ARSENIC TRIOXIDE ACCORD C/S.SOL.IN 1MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ARSENIC 1MG/ML
Το τριοξείδιο του αρσενικού ενδείκνυται για επαγωγή της ύφεσης και στερεοποίησης σε ενήλικες ασθενείς με:
-
Νεοδιαγνωσθείσα χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) (αριθμός λευκοκυττάρων, ≤10 x 103/µl) σε συνδυασμό με all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ATRA)
-
Υποτροπιάζουσα/δυσίατη οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) (η προηγούμενη θεραπεία θα έπρεπε να είχε συμπεριλάβει ρετινοειδές και χημειοθεραπεία)
η οποία χαρακτηρίζεται από την μετατόπιση t(15, 17) ή/και την παρουσία του άλφα γονιδίου ρετινοϊκού-οξέος-υποδοχέα προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (PML/RAR-άλφα).
Το ποσοστό ανταπόκρισης άλλων υπομορφών οξείας μυελογενούς λευχαιμίας στο τριοξείδιο του αρσενικού δεν έχει μελετηθεί.
Το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να χορηγείται υπό την παρακολούθηση γιατρού ο οποίος είναι εξοικειωμένος με την αντιμετώπιση περιστατικών οξείας λευχαιμίας, και οι ειδικές διαδικασίες παρακολούθησης που περιγράφονται στην παράγραφο 4.4 θα πρέπει να ακολουθούνται.
Δοσολογία
Η ίδια δόση συνιστάται για ενήλικες και ηλικιωμένους.
Νεοδιαγνωσθείσα χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL)
Πρόγραμμα θεραπείας επαγωγής
Το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση των 0,15 mg/kg/ημερησίως, έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση. Αν δεν έχει συμβεί πλήρης ύφεση σε διάστημα 60 ημερών, η χορήγηση των δόσεων πρέπει να διακοπεί.
Πρόγραμμα στερεοποίησης
Το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση των 0,15 mg/kg/ημερησίως,
5 ημέρες την εβδομάδα. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για 4 εβδομάδες υπό αγωγή και
4 εβδομάδες χωρίς αγωγή, για ένα σύνολο 4 κύκλων.
Υποτροπιάζουσα/δυσίατη οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL)
Πρόγραμμα θεραπείας επαγωγής
Το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε καθορισμένη δόση των
0,15 mg/kg/ημερησίως έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση (παρουσία βλαστών στον κυτταρικό μυελό των οστών σε ποσοστό μικρότερο του 5% και απουσία λευχαιμικών κυττάρων). Αν δεν έχει συμβεί πλήρης ύφεση μέχρι την ημέρα 50, η χορήγηση των δόσεων πρέπει να διακοπεί.
Πρόγραμμα στερεοποίησης
Η θεραπεία στερεοποίησης πρέπει να αρχίσει 3 έως 4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας επαγωγής. Το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση των
0,15 mg/kg/ημερησίως για 25 δόσεις. Αυτές θα χορηγούνται 5 ημέρες την εβδομάδα, και στη συνέχεια θα μεσολαβεί διακοπή δύο ημερών, σχήμα το οποίο θα επαναλαμβάνεται για 5 εβδομάδες.
Καθυστέρηση δοσολογίας, τροποποίηση και επανεκκίνηση
Η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί προσωρινά πριν από το προγραμματισμένο τέλος της θεραπείας, οποιαδήποτε στιγμή παρατηρηθεί βαθμός τοξικότητας 3 ή μεγαλύτερος με βάση τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του National Cancer Institute (Common Toxicity Criteria) και κριθεί ότι είναι πιθανό να σχετίζονται με τη θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν τέτοιες αντιδράσεις που θεωρείται ότι σχετίζονται με το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να ξαναρχίζουν τη θεραπεία μόνο μετά την υποχώρηση του τοξικού συμβάντος ή μετά την ανάρρωση σε κατάσταση γραμμής βάσης/αναφοράς της ανωμαλίας που οδήγησε στη διακοπή. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίζει στο 50% της προηγούμενης ημερήσιας δόσης. Αν το τοξικό συμβάν δεν επαναληφθεί μέσα σε 7 ημέρες από την επανεκκίνηση της θεραπείας στη μειωμένη δόση, η ημερήσια δοσολογία μπορεί να κλιμακωθεί πάλι στο 100% της αρχικής δόσης. Ασθενείς που παρουσιάζουν επανεμφάνιση της τοξικότητας πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία.
Για ΗΚΓ, ανωμαλίες ηλεκτρολυτών και ηπατοτοξικότητα, βλ. παράγραφο 4.4.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Εφόσον δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες ηπατικής δυσλειτουργίας και ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, συνιστάται προσοχή στη χρήση του τριοξειδίου του αρσενικού σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).
Νεφρική δυσλειτουργία
Εφόσον δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες νεφρικής δυσλειτουργίας, συνιστάται προσοχή στη χρήση του τριοξειδίου του αρσενικού σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του τριοξειδίου του αρσενικού σε παιδιά ηλικίας έως 17 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας 5 έως 16 ετών περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών.
Τρόπος χορήγησης
Το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως για 1-2 ώρες. Η διαδικασία της έγχυσης μπορεί να διαρκέσει παραπάνω από 4 ώρες σε περίπτωση που παρατηρηθούν αγγειοκινητικές αντιδράσεις. Δεν απαιτείται κεντρικός φλεβικός καθετήρας. Οι ασθενείς πρέπει να εισαχθούν στο
νοσοκομείο κατά το ξεκίνημα της θεραπείας λόγω συμπτωμάτων της ασθένειας και προς εξασφάλιση κατάλληλης παρακολούθησης.
Για οδηγίες σχετικά με την παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κλινικά ασταθείς ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) διατρέχουν υψηλό κίνδυνο και οι ηλεκτρολυτικές, γλυκαιμικές, αιματολογικές, ηπατικές, νεφρικές και ηλεκτροπηκτικές εξετάσεις για αυτούς τους ασθενείς πρέπει να ελέγχονται συχνότερα.
Σύνδρομο ενεργοποίησης λευκοκυττάρων (σύνδρομο διαφοροποίησης APL)
Το 27% των ασθενών που πάσχουν από οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL), στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας/δυσίατης νόσου, και υποβάλλονται σε θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού παρουσίασαν συμπτώματα παρόμοια με αυτά του συνδρόμου γνωστού ως σύνδρομο οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας ρετινοϊκού οξέος (RA-APL) ή σύνδρομο διαφοροποίησης APL που χαρακτηρίζεται από πυρετό, δύσπνοια, αύξηση σωματικού βάρους, πνευμονικά διηθήματα και πλευρικές ή περικαρδικές συλλογές, με ή χωρίς λευκοκυττάρωση. Το σύνδρομο αυτό μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με APL οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού και all trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA), σύνδρομο διαφοροποίησης APL παρατηρήθηκε στο 19% συμπεριλαμβανομένων 5 σοβαρών περιστατικών. Κατά την εμφάνιση των πρώτων ενδεικτικών συμπτωμάτων του συνδρόμου (αδικαιολόγητος πυρετός, δύσπνοια ή/και αύξηση του σωματικού βάρους, μη φυσιολογικά ακροαστικά ευρήματα στο θώρακα ή ακτινογραφικές ανωμαλίες), η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί προσωρινά και η χορήγηση υψηλών δόσεων στεροειδών (δεξαμεθαζόνη 10 mg χορηγείται ενδοφλεβίως δύο φορές ημερησίως) πρέπει να αρχίσει άμεσα, ανεξάρτητα από τον αριθμό των λευκοκυττάρων και να συνεχιστεί για τουλάχιστον 3 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να υποχωρήσουν τα σημεία και τα συμπτώματα. Εάν δικαιολογείται/απαιτείται κλινικά, συνιστάται επίσης ταυτόχρονη θεραπεία με διουρητικά. Η πλειονότητα των ασθενών δεν απαιτεί τη μόνιμη διακοπή της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού κατά τη διάρκεια της θεραπείας του συνδρόμου διαφοροποίησης APL. Μόλις υποχωρήσουν τα σημεία και συμπτώματα, η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού μπορεί να συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης δόσης κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών. Στη συνέχεια, υπό την απουσία επιδείνωσης της προηγούμενης τοξικότητας, το τριοξείδιο του αρσενικού θα μπορούσε να συνεχιστεί στην πλήρη δοσολογία. Στην περίπτωση επανεμφάνισης των συμπτωμάτων, το τριοξείδιο του αρσενικού θα πρέπει να μειωθεί στην προηγούμενη δοσολογία. Προκειμένου να αποφευχθεί η ανάπτυξη του συνδρόμου διαφοροποίησης APL κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής, πρεδνιζόνη (0,5 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής) μπορεί να χορηγηθεί από την ημέρα 1 της εφαρμογής του τριοξειδίου του αρσενικού μέχρι το τέλος της θεραπείας επαγωγής στους ασθενείς με APL. Δε συνιστάται η παράλληλη χρήση χημειοθεραπείας και στεροειδών καθώς δεν έχει δοκιμαστεί η παράλληλη χρήση στεροειδών και χημειοθεραπείας κατά τη διάρκεια της θεραπείας του συνδρόμου ενεργοποίησης λευκοκυττάρων που οφείλεται στο τριοξείδιο του αρσενικού. Η εμπειρία έπειτα από τη διάθεση του προϊόντος στην κυκλοφορία υποδηλώνει ότι παρόμοιο σύνδρομο ενδέχεται να παρουσιάσουν ασθενείς με άλλους τύπους κακοήθειας. Η παρακολούθηση και ο χειρισμός των ασθενών αυτών θα πρέπει να έχουν όπως περιγράφεται ανωτέρω.
Ανωμαλίες ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (ΗΚΓ)
Το τριοξείδιο του αρσενικού μπορεί να προκαλέσει παράταση των διαστημάτων QT και πλήρη κολποκοιλιακό αποκλεισμό. Η παράταση QT μπορεί να προκαλέσει έναν τύπο πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (torsade de pointes) η οποία μπορεί να αποβεί θανατηφόρα. Η προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QT. Ο κίνδυνος
πρόκλησης πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας σχετίζεται με το βαθμό παράτασης QT, τη συνακόλουθη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QT (όπως αντιαρρυθμικών τύπου Ia ή III (π.χ. quinidine, amiodarone, sotalol, dofetilide), αντιψυχωσικών (π.χ. thioridazine), αντικαταθλιπτικών (π.χ. amitriptyline), ορισμένων μακρολιδών (π.χ. erythromycin), ορισμένων αντιϊσταμινικών (π.χ. terfinadine ή astemizole), ορισμένων αντιβιοτικών κινολόνης (π.χ. sparfloxacin), ή άλλων μεμονωμένων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι μεγαλώνουν το διάστημα QT (π.χ. cisapride)), το ιστορικό πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας, την προϋπάρχουσα παράταση διαστήματος QT, τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, τη χορήγηση διουρητικών για την αποβολή καλίου, την αμφοτερικίνη Β ή άλλες συνθήκες που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Σε κλινικές δοκιμές, στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας/δυσίατης νόσου, το 40% των ασθενών που υποβαλλόταν σε θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού παρουσίασε τουλάχιστον μία καταγραφή ΗΚΓ με παράταση διαστήματος QT μετά την αποκατάσταση (QTc) μεγαλύτερη από 500 msec. Η παράταση του διαστήματος QTc παρατηρήθηκε 1 με 5 εβδομάδες έπειτα από την έγχυση τριοξείδιο του αρσενικού, και είχε επιστρέψει στη γραμμή βάσης μέχρι το πέρας 8 εβδομάδων έπειτα από την έγχυση τριοξειδίου του αρσενικού. Ένας ασθενής (ο οποίος υποβαλλόταν σε συνακόλουθη θεραπεία με πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της αμφοτερικίνης Β) παρουσίασε ασυμπτωματική πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία κατά τη διάρκεια θεραπείας επαγωγής με τριοξείδιο του αρσενικού λόγω υποτροπής του συνδρόμου APL. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με APL, 15,6% έδειξαν παράταση του QTc με το τριοξείδιο του αρσενικού σε συνδυασμό με ATRA (βλ. παράγραφο 4.8). Σε έναν νεοδιαγνωσθέντα ασθενή η θεραπεία επαγωγής τερματίστηκε λόγω σοβαρής παράτασης του διαστήματος QTc και ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών κατά την ημέρα 3 της θεραπείας επαγωγής.
Συστάσεις για τα ΗΚΓ και την παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών
Πριν την έναρξη της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, πρέπει να πραγματοποιηθεί ΗΚΓ 12 απαγωγών και να αξιολογηθούν ηλεκτρολύτες ορού (κάλιο, ασβέστιο και μαγνήσιο) και κρεατινίνη. Προϋπάρχουσες ηλεκτρολυτικές διαταραχές πρέπει να αποκατασταθούν και, εάν είναι δυνατόν, να διακοπεί η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που συντελούν στην παράταση του διαστήματος QT. Οι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου παράτασης του διαστήματος QTc ή με παράγοντες κινδύνου πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας θα πρέπει να βρίσκονται συνεχώς υπό καρδιακή παρακολούθηση (ΗΚΓ). Αν η τιμή διαστήματος QTc είναι μεγαλύτερη των 500 msec, τα μέτρα αποκατάστασης πρέπει να ολοκληρωθούν και να αξιολογηθεί εκ νέου το διάστημα QTc με μία σειρά από ΗΚΓ και, εάν διατίθεται, θα μπορούσε να ζητηθεί η συμβουλή ειδικού, πριν ληφθεί απόφαση για τη χρήση τριοξειδίου του αρσενικού. Κατά τη θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού, οι συγκεντρώσεις καλίου πρέπει να διατηρηθούν πάνω από 4 mEq/l και οι συγκεντρώσεις μαγνησίου πάνω από 1,8 mg/dl. Για τους ασθενείς που φτάνουν σε απόλυτη τιμή διαστήματος QT >500 msec πρέπει να πραγματοποιηθεί εκ νέου αξιολόγηση και να ληφθούν άμεσα μέτρα για την αποκατάσταση, αν υφίστανται, συνακόλουθων επικίνδυνων παραγόντων ενώ εξετάζεται ο κίνδυνος/το όφελος συνέχισης της θεραπείας σε σύγκριση με την αναστολή της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού. Αν παρατηρηθούν συγκοπή, ταχυκαρδία ή αρρυθμία, ο ασθενής πρέπει να εισαχθεί στο νοσοκομείο και να παρακολουθείται συνεχώς, πρέπει να αξιολογηθούν οι ηλεκτρολύτες, η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι η τιμή διαστήματος QTc να υποχωρήσει κάτω από 460 msec, οι ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών να αποκατασταθούν και να παύσουν τα συμπτώματα συγκοπής και αρρυθμίας. Μετά την ανάκαμψη, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης ημερήσιας δόσης. Εάν η παράταση QTc δεν επανεμφανιστεί εντός 7 ημερών από την επανέναρξη της θεραπείας στη μειωμένη δόση, η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού μπορεί να συνεχιστεί στα 0,11 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα για μια δεύτερη εβδομάδα. Η ημερήσια δόση μπορεί να κλιμακωθεί πίσω στο 100% της αρχικής δόσης εάν δεν συμβεί παράταση. Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση του τριοξειδίου του αρσενικού στην τιμή διαστήματος QTc κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Τα ΗΚΓ πρέπει να λαμβάνονται δύο φορές εβδομαδιαίως, και συχνότερα για κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά την επαγωγή και τη σταθεροποίηση.
Ηπατοτοξικότητα (βαθμού 3 ή μεγαλύτερη)
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, 63,2% ανέπτυξαν
βαθμού 3 ή 4 ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής ή στερεοποίησης με τριοξείδιο του αρσενικού σε συνδυασμό με ATRA (βλ. παράγραφο 4.8). Ωστόσο, οι τοξικές επιδράσεις επιλύθηκαν με την προσωρινή διακοπή είτε του τριοξειδίου του αρσενικού, είτε του ATRA
ή και των δύο. Η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί πριν το προγραμματισμένο τέλος της θεραπείας οποιαδήποτε στιγμή παρατηρηθεί ηπατοτοξικότητα βαθμού 3 ή μεγαλύτερη σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Μόλις η χολερυθρίνη ή/και η SGOT ή/και η αλκαλική φωσφατάση μειωθούν σε τιμές χαμηλότερες από 4 φορές το ανώτατο φυσιολογικό επίπεδο, η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης δόσης κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών. Στη συνέχεια, υπό την απουσία επιδείνωσης της προηγούμενης τοξικότητας, το τριοξείδιο του αρσενικού θα πρέπει να συνεχιστεί στην πλήρη δοσολογία. Στην περίπτωση επανεμφάνισης της ηπατοτοξικότητας, το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί μόνιμα.
Καθυστέρηση δοσολογίας και τροποποίηση
Η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί προσωρινά πριν από την προκαθορισμένη λήξη της σε οποιαδήποτε φάση παρατηρηθεί τοξικότητα βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του National Cancer Institute (Common Toxicity Criteria), η οποία κριθεί ότι πιθανώς σχετίζεται με τη θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού. (βλ. παράγραφο 4.2).
Εργαστηριακές δοκιμές
Τα ηλεκτρολυτικά, γλυκαιμικά, αιματολογικά, ηπατικά, νεφρικά και ηλεκτροπηκτικά επίπεδα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα, και συχνότερα για κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά τη φάση της επαγωγής και τουλάχιστον εβδομαδιαίως στη φάση της στερεοποίησης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Εφόσον δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες νεφρικής δυσλειτουργίας, συνιστάται προσοχή στη χρήση του τριοξειδίου του αρσενικού σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η εμπειρία με ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι ανεπαρκής ώστε να καθορίσει εάν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Δεν έχει μελετηθεί η χρήση του τριοξειδίου του αρσενικού σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Εφόσον δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες ηπατικής δυσλειτουργίας και ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, συνιστάται προσοχή στη χρήση του τριοξειδίου του αρσενικού σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4 σχετικά με την ηπατοτοξικότητα και παράγραφο 4.8). Η εμπειρία με ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι ανεπαρκής ώστε να καθορίσει εάν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση τριοξειδίου του αρσενικού σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η συγκεκριμένη ομάδα ασθενών απαιτεί προσοχή.
Υπερλευκοκυττάρωση
Η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη υπερλευκοκυττάρωσης
(≥10 x 103/μl) σε ορισμένους ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL. Δεν αποδείχτηκε ότι υπήρχε σχέση μεταξύ του γνωστού αριθμού λευκοκυττάρων (WBC) και της ανάπτυξης υπερλευκοκυττάρωσης. Επίσης, δεν προέκυψε συσχετισμός μεταξύ του αριθμού αναφοράς λευκοκυττάρων και της τιμής κορυφής WBC. Η υπερλευκοκυττάρωση δεν αντιμετωπίστηκε ποτέ με πρόσθετη χημειοθεραπεία και υποχώρησε με τη χρήση του τριοξειδίου του αρσενικού. Ο αριθμός WBC κατά τη στερεοποίηση δεν ήταν τόσο υψηλός όσο κατά τη θεραπεία επαγωγής και ανέρχονταν σε <10 x 103/μl, εκτός από την περίπτωση ενός ασθενούς με αριθμό WBC 22 x 103/μl κατά τη στερεοποίηση. Είκοσι ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL (50%) παρουσίασαν λευκοκυττάρωση. Ωστόσο, σε όλους αυτούς τους ασθενείς, ο αριθμός WBC παρουσίαζε μείωση ή είχε επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα πριν από την απομάκρυνση των λευχαιμικών κυττάρων από τον μυελό των οστών και δεν απαιτήθηκε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία ή λευκαφαίρεση. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL αναπτύχθηκε λευκοκυττάρωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής σε 35 από 74 (47%) ασθενείς (βλ.
παράγραφο 4.8). Ωστόσο, όλα τα περιστατικά αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς με θεραπεία με υδροξυουρία.
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL οι οποίοι αναπτύσσουν συνεχή λευκοκυττάρωση μετά την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να χορηγηθεί υδροξυουρία. Η υδροξυουρία πρέπει να συνεχιστεί σε μια δεδομένη δόση για να διατηρήσει τον αριθμό των λευκοκυττάρων
| WBC | Υδροξυουρία |
| 10-50 x 103/µl | 500 mg τέσσερις φορές την ημέρα |
| >50 x 103/µl | 1.000 mg τέσσερις φορές την ημέρα |
≤10 x 103/μl και ακολούθως να μειωθεί σταδιακά. Πίνακας 1 Σύσταση για έναρξη της υδροξυουρίας
Ανάπτυξη δεύτερων πρωτογενών κακοηθειών
Το δραστικό συστατικό του Arsenic trioxide Accord, τριοξείδιο του αρσενικού, είναι ένα καρκινογόνο για τον άνθρωπο. Παρακολουθείτε τους ασθενείς για την ανάπτυξη δεύτερων πρωτογενών κακοηθειών.
Εγκεφαλοπάθεια
Περιπτώσεις εγκεφαλοπάθειας αναφέρθηκαν με τη θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού. Εγκεφαλοπάθεια του Wernicke μετά από θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού αναφέρθηκε σε ασθενείς με ανεπάρκεια της βιταμίνης B1. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ανεπάρκειας B1 θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα εγκεφαλοπάθειας μετά την έναρξη τριοξειδίου του αρσενικού. Ορισμένες περιπτώσεις παρουσίασαν ανάκαμψη με τη χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης B1.
Έκδοχο με γνωστή δράση
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες αξιολογήσεις φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του τριοξειδίου του αρσενικού και άλλων θεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος QT/QTc, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία
Η παράταση QT/QTc αναμένεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, ενώ έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία, ή έχουν υποβληθεί σε θεραπεία, με φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία, όπως διουρητικά ή αμφοτερικίνη B, ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για εκδήλωση πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας. Συνιστάται προσοχή σε περίπτωση που το τριοξείδιο του αρσενικού χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν παράταση διαστήματος QT/QTc όπως μακρολίδες, αντιψυχωσικά θειοριδαζίνης, ή φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τους φαρμακευτικούς παράγοντες παράτασης του διαστήματος QT, παρέχονται στην Παράγραφο 4.4.
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηπατοτοξικές επιδράσεις
Ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, συνιστάται προσοχή όταν το τριοξείδιο του αρσενικού συγχορηγείται με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηπατοτοξικές επιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).
Άλλα αντιλευχαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα
Δεν γνωρίζουμε την επίδραση του τριοξειδίου του αρσενικού όσον αφορά την αποτελεσματικότητα άλλων αντιλευχαιμικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Λόγω του γονοτοξικού κινδύνου των ενώσεων αρσενικού (βλ. παράγραφο 5.3), οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά αντισυλληπτικά μέτρα και να ενημερώνονται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της λήψης του τριοξειδίου του αρσενικού και για 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Κύηση
Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι το τριοξείδιο του αρσενικού είναι εμβρυοτοξικό και τερατογόνο (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε έγκυες γυναίκες που χρησιμοποιούν τριοξείδιο του αρσενικού. Εάν το παρόν φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής βρεθεί σε κατάσταση εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια λήψης του φαρμάκου, πρέπει να ενημερωθεί για τις πιθανές βλαβερές συνέπειες στο έμβρυο.
Θηλασμός
Το αρσενικό απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Για το λόγο ότι υπάρχει πιθανότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω του τριοξειδίου του αρσενικού σε βρέφη και παιδιά που θηλάζουν, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του φαρμάκου και για δύο εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές ή μη-κλινικές μελέτες γονιμότητας με το τριοξείδιο του αρσενικού.
ν
Το τριοξείδιο του αρσενικού δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 και 4 (βάσει των Συνήθων Κριτηρίων Τοξικότητας) σε ποσοστό 37% των ασθενών με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ήταν υπεργλυκαιμία, υποκαλιαιμία, ουδετεροπενία και αυξημένη αλανίνη αμινοτρανσφεράση (ALT). Η λευκοκυττάρωση εκδηλώθηκε σε 50% των ασθενών με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL, όπως προέκυψε περισσότερο με βάση αιματολογικές αξιολογήσεις.
Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνές (1-10%) και όχι μη αναμενόμενες στην περίπτωση της υποτροπιάζουσας/δυσίατης νόσου. Αυτές οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στο
τριοξείδιο του αρσενικού συμπεριελάμβαναν το σύνδρομο διαφοροποίησης APL (3), λευκοκυττάρωση (3), παρατεταμένο διάστημα QT (4, 1 με κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου), κολπική μαρμαρυγή /κολπικό πτερυγισμό (1), υπεργλυκαιμία (2) και διάφορες άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αιμορραγία, λοιμώξεις, πόνο, διάρροια, ναυτία.
Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονταν στη θεραπεία σημείωσαν σταδιακή μείωση, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL ενδεχομένως λόγω της βελτίωσης της διαδικασίας της υποκείμενης νόσου. Οι ασθενείς παρουσίασαν ανοχή στη θεραπεία στερεοποίησης και συντήρησης με χαμηλότερη τοξικότητα σε σχέση με τη θεραπεία επαγωγής. Αυτό πιθανόν οφείλεται στη σύγχυση των ανεπιθύμητων ενεργειών από τη μη ελεγχόμενη διαδικασία της νόσου σε πρώιμο στάδιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και των αναρίθμητων συνακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων που απαιτούνται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και της νοσηρότητας.
Σε μια πολυκεντρική δοκιμή μη κατωτερότητας φάσης 3, που σύγκρινε το all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ATRA) συν χημειοθεραπεία με το ATRA συν τριοξείδιο του αρσενικού σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL (Μελέτη APL0406, βλ. επίσης παράγραφο 5.1), σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένης ηπατοτοξικότητας, θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας και παράτασης του διαστήματος QTc παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί στη μελέτη APL0406 σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς και σε κλινικές δοκιμές και/ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στον πίνακα 2 παρακάτω ως προτιμώμενος όρος κατά MedDRA ανά τάξη οργανικού συστήματος και συχνότητες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών του τριοξειδίου του αρσενικού σε 52 ασθενείς με επίμονο/υποτροπιάζων APL. Οι συχνότητες ορίζονται ως: (πολύ συχνές ≥1/10), (συχνές
≥1/100 έως <1/10), (όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 2
| Όλοι οι βαθμοί | Βαθμοί ≥ 3 | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσειςΈρπης ζωστήρας | Συχνές | Μη γνωστές |
| Σηψαιμία | Μη γνωστές | Μη γνωστές |
| Πνευμονία | Μη γνωστές | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | ||
| Εμπύρετη ουδετεροπενία | Συχνές | Συχνές |
| Λευκοκυττάρωση | Συχνές | Συχνές |
| Ουδετεροπενία | Συχνές | Συχνές |
| Πανκυτταροπενία | Συχνές | Συχνές |
| Θρομβοπενία | Συχνές | Συχνές |
| Αναιμία | Συχνές | Μη γνωστές |
| Όλοι οι βαθμοί | Βαθμοί ≥ 3 | |
| Λευκοπενία Λεμφοπενία | Μη γνωστέςΜη γνωστές | Μη γνωστές Μη γνωστές |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψηςΥπεργλυκαιμία ΠολύσυχνέςΥποκαλιαιμία ΠολύσυχνέςΥπομαγνησιαιμία ΠολύσυχνέςΥπερνατριαιμία ΣυχνέςΚετοξέωση ΣυχνέςΥπερμαγνησιαιμία ΣυχνέςΑφυδάτωση ΜηγνωστέςΚατακράτηση υγρών Μηγνωστές | Πολύ συχνές | |
| Πολύ συχνές | ||
| Συχνές | ||
| Συχνές | ||
| Συχνές | ||
| Μη γνωστές | ||
| Μη γνωστές | ||
| Μη γνωστές | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχέςΣυγχυτική κατάσταση | Μη γνωστές | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||
| Παραισθησία | Πολύ | Συχνές |
| συχνές | ||
| Ζάλη | Πολύ | Μη γνωστές |
| συχνές | ||
| Κεφαλαλγία | Πολύ συχνές | Μη γνωστές |
| Σπασμός | Συχνές | Μη γνωστές |
| Εγκεφαλοπάθεια, | Μη | Μη γνωστές |
| εγκεφαλοπάθεια του Wernicke | γνωστές | |
| Οφθαλμικές διαταραχέςΌραση θαμπή | Συχνές | Μη γνωστές |
| Καρδιακές διαταραχέςΤαχυκαρδία Περικαρδιακή συλλογήΚοιλιακές έκτακτες συστολές Καρδιακή ανεπάρκειαΚοιλιακή ταχυκαρδία | Πολύ συχνέςΣυχνές ΣυχνέςΜη γνωστέςΜη γνωστές | Συχνές |
| Συχνές | ||
| Μη γνωστές | ||
| Μη γνωστές | ||
| Μη γνωστές | ||
| Αγγειακές διαταραχές | ||
| Όλοι οι βαθμοί | Βαθμοί ≥ 3 | |
| ΑγγειίτιδαΥπόταση | ΣυχνέςΣυχνές | ΣυχνέςΜη γνωστές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιουΣύνδρομο διαφοροποίησης Πολύ Πολύ συχνές συχνέςΔύσπνοια Πολύ Συχνές συχνέςΥποξία Συχνές ΣυχνέςΥπεζωκοτική συλλογή Συχνές ΣυχνέςΠλευριτικός πόνος Συχνές ΣυχνέςΚυψελιδική αιμορραγία Συχνές Συχνές πνεύμοναΠνευμονίτιδα Μη Μη γνωστές γνωστές | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | ||
| Διάρροια | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Έμετος | Πολύ συχνές | Μη γνωστές |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | Μη γνωστές |
| Κοιλιακό άλγος | Συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Κνησμός | Πολύ συχνές | Μη γνωστές |
| Εξάνθημα | Πολύ συχνές | Μη γνωστές |
| Ερύθημα | Συχνές | Συχνές |
| Οίδημα προσώπου | Συχνές | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστούΜυαλγία Πολύ Συχνές συχνέςΑρθραλγία Συχνές ΣυχνέςΟστικός πόνος Συχνές Συχνές | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδώνΝεφρική ανεπάρκεια Συχνές | Μη γνωστές | |
| Γενικές διαταραχές και παθήσεις της οδού χορήγησηςΠυρεξία Πολύσυχνές | Συχνές | |
| Όλοι οι βαθμοί | Βαθμοί ≥ 3 | |
| Άλγος ΚόπωσηΟίδημαΘωρακικό άλγος Ρίγη | Πολύ συχνέςΠολύ συχνέςΠολύ συχνέςΣυχνές Συχνές | Συχνές Μη γνωστέςΜη γνωστέςΣυχνές Μη γνωστές |
| Παρακλινικές εξετάσεις | ||
| Αμινοτρανσφεράση της | Πολύ | Συχνές |
| αλανίνης αυξημένη | συχνές | |
| Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση | Πολύ | |
| αυξημένη | συχνές | Συχνές |
| Ηλεκτροκαρδιογράφημα, | Πολύ | |
| διάστημα QT παρατεταμένο | συχνές | Συχνές |
| Υπερχολερυθριναιμία | Συχνές | Συχνές |
| Κρεατινίνη αίματος αυξημένη | Συχνές | Μη γνωστές |
| Σωματικό βάρος αυξημένο | Συχνές | Μη γνωστές |
| Γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση | Μη γνωστές* | Μη γνωστές* |
| αυξημένη* |
*Στη μελέτη CALGB C9710, αναφέρθηκαν 2 περιστατικά αύξησης της γ-GT βαθμού ≥3 σε σύνολο 200 ασθενών που λάμβαναν κύκλους στερεοποίησης με τριοξείδιο του αρσενικού (κύκλος 1 και κύκλος 2)
έναντι κανενός στο σκέλος ελέγχου.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σύνδρομο διαφοροποίησης
Κατά τη χορήγηση του τριοξειδίου του αρσενικού, 14 από τους 52 ασθενείς στις μελέτες APL στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας νόσου παρουσίασαν ένα ή περισσότερα συμπτώματα συνδρόμου διαφοροποίησης APL με τα εξής χαρακτηριστικά: πυρετός, δύσπνοια, αύξηση βάρους, πνευμονικές διηθήσεις και υπεζωκοτικές ή περικαρδιακές εκχύσεις, με ή δίχως λευκοκυττάρωση (βλ.
παράγραφο 4.4.). Είκοσι επτά ασθενείς έπασχαν από λευκοκυττάρωση (WBC ≥ 10 x 103/µl) κατά την επαγωγή, 4 από τους οποίους σημείωσαν τιμές πάνω από 100.000/µl. Ο αριθμός αναφοράς λευκοκυττάρων (WBC) δεν σχετίζεται με την ανάπτυξη λευκοκυττάρωσης κατά τη μελέτη, ενώ δεν ήταν τόσο υψηλός κατά τη θεραπεία στερεοποίησης όσο κατά την επαγωγή. Στις μελέτες αυτές, η λευκοκυττάρωση δεν αντιμετωπίσθηκε με χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τη μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων συχνά υπερβαίνουν τις τιμές τοξικότητας που σχετίζονται με την λευκοκυττάρωση, καθώς καμία μέθοδος προσέγγισης δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική. Ένας ασθενής που υποβαλλόταν σε θεραπεία με το πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης πέθανε από εγκεφαλικό έμφραγμα που προκλήθηκε από λευκοκυττάρωση, ακολουθώντας τη θεραπεία με χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη μείωση του αριθμού WBC. Η συνιστώμενη προσέγγιση είναι η παρατήρηση πραγματοποιώντας μόνο επιλεκτική παρέμβαση.
Το ποσοστό θνησιμότητας σε ομάδα μελετών στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας νόσου όσον αφορά την αιμορραγία που σχετίζεται με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) ήταν πολύ υψηλό (>10%), και συμφωνούσε με το ποσοστό πρώιμης θνησιμότητας που αναφερόταν στη βιβλιογραφία.
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, σύνδρομο διαφοροποίησης παρατηρήθηκε στο 19% συμπεριλαμβανομένων 5 σοβαρών περιστατικών.
Από την εμπειρία διάθεσης του προϊόντος στην αγορά, ένα σύνδρομο διαφοροποίησης, όπως το σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος, έχει επίσης αναφερθεί για τη θεραπεία άλλων κακοηθειών εκτός του APL με το τριοξείδιο του αρσενικού.
Παράταση του διαστήματος QT
Το τριοξείδιο του αρσενικού μπορεί να προκαλέσει παράταση του διαστήματος QT (βλ.
παράγραφο 4.4). Η παράταση QT μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακή αρρυθμία τύπου πολύμορφης ΚΤ, η οποία μπορεί να αποβεί μοιραία. Ο κίνδυνος της πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας σχετίζεται με το βαθμό παράτασης QT, τη συνακόλουθη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QT, το ιστορικό πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας, προϋπάρχουσα παράταση διαστήματος QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, χορήγηση διουρητικών για την αποβολή του καλίου, ή άλλες συνθήκες που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Μία ασθενής (η οποία υποβαλλόταν σε συνακόλουθη θεραπεία με πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της αμφοτερικίνης Β) παρουσίασε ασυμπτωματική πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία κατά τη διάρκεια θεραπείας επαγωγής με τριοξείδιο του αρσενικού λόγω υποτροπής του συνδρόμου APL. Συνέχισε τη θεραπεία στερεοποίησης χωρίς περαιτέρω ενδείξεις παράτασης QT.
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, παράταση του QTc παρατηρήθηκε στο 15,6%. Σε έναν ασθενή η θεραπεία επαγωγής τερματίστηκε λόγω σοβαρής παράτασης του διαστήματος QTc και ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών κατά την ημέρα 3.
Περιφερική νευροπάθεια
Η περιφερική νευροπάθεια, η οποία χαρακτηρίζεται από παραισθησία/δυσαισθησία, είναι συνήθης και αρκετά γνωστή επίδραση του περιβαλλοντικού αρσενικού. Μόνο 2 ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL διέκοψαν τη θεραπεία σε αρχικό στάδιο λόγω αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας και ένας συνέχισε τη λήψη πρόσθετης ποσότητας τριοξειδίου του αρσενικού σύμφωνα με διαδοχικό πρωτόκολλο. Το σαράντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL παρουσίασε συμπτώματα που μπορεί να σχετίζονταν με τη νευροπάθεια. Τα περισσότερα ήταν ελαφριάς έως ήπιας μορφής και ήταν αναστρέψιμα με την παύση της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού.
Ηπατοτοξικότητα (βαθμού 3-4)
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL 63,2% ανέπτυξαν
βαθμού 3 ή 4 ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής ή στερεοποίησης με τριοξείδιο του αρσενικού σε συνδυασμό με ATRA. Ωστόσο, οι τοξικές επιδράσεις επιλύθηκαν με την προσωρινή διακοπή είτε του τριοξειδίου του αρσενικού, είτε του ATRA ή και των δύο (βλ. παράγραφο 4.4).
Αιματολογική και γαστρεντερική τοξικότητα
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, εμφανίστηκε γαστρεντερική τοξικότητα, βαθμού 3-4 ουδετεροπενία και βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενία, ωστόσο αυτές ήταν κατά 2,2 φορές λιγότερο συχνές σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού σε συνδυασμό με ATRA σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ATRA + χημειοθεραπεία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση που παρουσιαστούν συμπτώματα ενδεικτικά σοβαρής οξείας αρσενικής τοξικότητας (π.χ. σπασμοί, μυϊκή αδυναμία και σύγχυση), πρέπει να διακοπεί αμέσως η χορήγηση του τριοξειδίου του αρσενικού και να εξεταστεί το ενδεχόμενο χηλικής θεραπείας με χορήγηση πενικιλλαμίνης σε ημερήσια δόση ≤1 g ημερησίως. Η διάρκεια της θεραπείας με πενικιλλαμίνη πρέπει να αξιολογείται λαμβάνοντας υπόψη τις εργαστηριακές τιμές του αρσενικού στα ούρα. Για τους ασθενείς στους οποίους δεν είναι δυνατή η χορήγηση φαρμακευτικού προϊόντος από του στόματος, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης διμερκαπρόλης σε δόση 3 mg/kg ενδομυϊκά κάθε 4 ώρες, έως ότου υποχωρήσει οποιαδήποτε τοξικότητα απειλεί άμεσα τη ζωή του ασθενούς. Στη συνέχεια, μπορεί να ακολουθήσει θεραπεία με πενικιλλαμίνη σε ημερήσια δόση ≤1 g ημερησίως. Αν παρουσιαστεί διαταραχή στην πήξη του αίματος, συνιστάται η χορήγηση από το στόμα του χηλικού παράγοντα Dimercaptosuccinic Αcid Succimer (DCI) 10 mg/kg ή 350 mg/m2 κάθε 8 ώρες για 5 ημέρες και στη συνέχεια κάθε 12 ώρες για 2 εβδομάδες. Για τους ασθενείς με σοβαρή, οξεία υπερδοσολογία αρσενικού, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αιμοκάθαρσης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ARSENIC 1MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι νεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX27 Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης του τριοξειδίου του αρσενικού δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Το τριοξείδιο του αρσενικού προκαλεί in vitro μορφολογικές μεταβολές και πολυμερισμό του δεοξυριβονουκλεϊνικού οξέος (DNA), χαρακτηριστικά απόπτωσης των ανθρώπινων κυττάρων προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας ΝΒ4. Το τριοξείδιο του αρσενικού προκαλεί επίσης καταστροφή ή διάσπαση της πρωτεΐνης προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας/υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος-άλφα (PML/RAR άλφα) σύντηξης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με μη υψηλού κινδύνου APL
Το τριοξείδιο του αρσενικού έχει διερευνηθεί σε 77 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, σε μια ελεγχόμενη, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη μη κατωτερότητας Φάσης 3 που σύγκρινε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του τριοξειδίου του αρσενικού σε συνδυασμό με all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ATRA) με εκείνες του ATRA+χημειοθεραπεία (π.χ. ιδαρουβικίνη και μιτοξαντρόνη) (Μελέτη APL0406). Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα APL που επιβεβαιώθηκε από την παρουσία t(15, 17) ή PML-RARα μέσω RT-PCR ή μικρο-στικτής (micro speckled) πυρηνικής κατανομής PML στα λευχαιμικά κύτταρα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με μεταθέσεις παραλλαγής όπως t(11, 17) (PLZF/RARα). Ασθενείς με σημαντικές αρρυθμίες, ανωμαλίες του ΗΚΓ (συγγενές σύνδρομο μακρού QT, ιστορικό ή παρουσία κοιλιακής ή κολπικής ταχυαρρυθμίας, κλινικά σημαντική βραδυκαρδία σε ανάπαυση (<50 παλμοί ανά λεπτό), QTc >450 msec στο ΗΚΓ προσυμπτωματικού ελέγχου, αποκλεισμό δεξιού σκέλους συν αριστερό πρόσθιο ημιαποκλεισμό, διδεσμικό αποκλεισμό) ή νευροπάθεια αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας ATRA+ τριοξείδιο του αρσενικού έλαβαν από στόματος ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως και IV τριοξείδιο του αρσενικού στα 0,15 mg/kg ημερησίως μέχρι την CR. Κατά τη διάρκεια της στερεοποίησης, το ATRA χορηγήθηκε στην ίδια δόση για περιόδους
2 εβδομάδων υπό αγωγή και 2 εβδομάδων εκτός αγωγής για ένα σύνολο 7 κύκλων, και το τριοξείδιο του αρσενικού χορηγήθηκε στην ίδια δόση 5 ημέρες την εβδομάδα, 4 εβδομάδες υπό αγωγή και
4 εβδομάδες εκτός αγωγής, για ένα σύνολο 4 κύκλων. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας ATRA+χημειοθεραπεία έλαβαν IV ιδαρουβικίνη στα 12 mg/m2 κατά τις ημέρες 2, 4, 6 και 8 και από στόματος ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως μέχρι την CR. Κατά τη διάρκεια της στερεοποίησης, οι ασθενείς έλαβαν ιδαρουβικίνη στα 5 mg/m2 κατά τις ημέρες 1 έως 4 και ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες, στη συνέχεια IV μιτοξαντρόνη στα 10 mg/m2 κατά τις ημέρες 1 έως 5 και ATRA ξανά στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες, και τέλος μία εφάπαξ δόση ιδαρουβικίνης στα 12 mg/m2 και ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες. Κάθε κύκλος στερεοποίησης άρχιζε
στην αιματολογική ανάκαμψη από τον προηγούμενο κύκλο οριζόμενη ως απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων >1,5×109/l και αιμοπετάλια >100×109/l. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας ATRA+χημειοθεραπεία επίσης έλαβαν θεραπεία συντήρησης για έως 2 χρόνια, αποτελούμενη από 6-μερκαπτοπουρίνη στα 50 mg/m2 ημερησίως, ενδομυϊκή μεθοτρεξάτη στα 15 mg/m2 εβδομαδιαίως, και ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες κάθε 3 μήνες.
Τα βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον πίνακα 3 παρακάτω: Πίνακας 3
| Τελικό σημείο | ATRA + | ATRA + | Διάστημα | Τιμή P |
| τριοξείδιο | χημειοθεραπεία | εμπιστοσύνης | ||
| του | (n = 79) | (CI) | ||
| αρσενικού | [%] | |||
| (n = 77) | ||||
| [%] | ||||
| p<0,001 | ||||
| 95% CI | για μη κατωτερότητα | |||
| 2-ετής επιβίωση ελεύθερη συμβαμάτων (EFS) | 97 | 86 | για τη διαφορά, 2-22ποσοστια ίες μονάδες | p = 0,02για ανωτερότητα του ATRA+τριοξείδιο του |
| αρσενικού | ||||
| Αιματολογική πλήρης ύφεση (HCR) | 100 | 95 | p = 0,12 | |
| 2-ετής συνολική επιβίωση (OS) | 99 | 91 | p = 0,02 | |
| 2-ετής επιβίωση ελεύθερη νόσου (DFS) | 97 | 90 | p = 0,11 | |
| 2-ετής σωρευτική επίπτωση υποτροπής (CIR) | 1 | 6 | p = 0,24 |
APL = οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, ATRA = all-trans-ρετινοϊκό οξύ
Υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL
Η δράση του τριοξειδίου του αρσενικού εξετάστηκε σε 52 ασθενείς με APL, που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ανθρακυκλίνη και ρετινοειδή, σε δύο ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους, μη συγκριτικές μελέτες. Πρόκειται για μια κλινική ερευνητική μελέτη ενιαίου κέντρου (n=12) και μια πολυκεντρική μελέτη εννέα ιδρυμάτων (n=40). Οι ασθενείς στην πρώτη μελέτη έλαβαν μέση δόση 0,16 mg/kg/ημερησίως τριοξείδιο του αρσενικού (μεταξύ 0,06 έως 0,20 mg/kg/ημερησίως) και οι ασθενείς που συμμετείχαν στην πολυκεντρική μελέτη έλαβαν καθορισμένη δόση
0,15 mg/kg/ημερησίως. Το τριοξείδιο του αρσενικού χορηγούνταν ενδοφλεβίως για 1 έως 2 ώρες έως ότου εδραιωθεί η απουσία των λευχαιμικών κυττάρων από τον μυελό των οστών, μέσα σε διάστημα 60 ημερών. Οι ασθενείς που παρουσίασαν πλήρη ύφεση ακολούθησαν θεραπεία στερεοποίησης με τριοξείδιο του αρσενικού λαμβάνοντας 25 πρόσθετες δόσεις για διάστημα 5 εβδομάδων. Η έναρξη της θεραπείας στερεοποίησης πραγματοποιήθηκε 6 εβδομάδες (μεταξύ 3-8) μετά την επαγωγή στη μελέτη
ενιαίου κέντρου και 4 εβδομάδες (μεταξύ 3-6) στην πολυκεντρική μελέτη. Η πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων (CR) ορίστηκε από την απουσία ορατών λευχαιμικών κυττάρων στον μυελό των οστών και περιφερική αποκατάσταση των αιμοπεταλίων και των λευκοκυττάρων.
Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ενιαίου κέντρου παρουσίασαν υποτροπή μετά από 1-6 προγράμματα πριν τη θεραπεία και εκδηλώθηκε υποτροπή της νόσου σε 2 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Οι ασθενείς που συμμετείχαν στην πολυκεντρική μελέτη παρουσίασαν υποτροπή μετά από 1-4 προγράμματα πριν τη θεραπεία και εκδηλώθηκε υποστροφή της νόσου σε 5 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Η μέση ηλικία στη μελέτη ενιαίου κέντρου ήταν 33 ετών (μεταξύ 9 έως 75). Στην πολυκεντρική μελέτη, η μέση ηλικία ήταν 40 ετών (μεταξύ 5 έως 73).
Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα 4.
Πίνακας 4
| Δοκιμή ενιαίου κέντρουN=12 | Πολυκεντρική δοκιμήN=40 | |
| Δόση τριοξειδίου του αρσενικού, mg/kg/ημερησίως (μέση, κλίμακα) | 0,16 (0,06 – 0,20) | 0,15 |
| Πλήρης ύφεση | 11 (92%) | 34 (85%) |
| Χρόνος έως την υποχώρηση στον μυελό των οστών (μέσος) | 32 ημέρες | 35 ημέρες |
| Χρόνος έως την CR (μέσος) | 54 ημέρες | 59 ημέρες |
| Επιβίωση 18 μηνών | 67% | 66% |
Η μελέτη ενιαίου κέντρου περιελάμβανε 2 παιδιατρικούς ασθενείς (<18 ετών), στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων (CR). Η πολυκεντρική δοκιμή περιελάμβανε 5 παιδιατρικούς ασθενείς (<18 ετών), σε 3 από τους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων (CR). Στη θεραπεία δεν υποβλήθηκαν παιδιά κάτω των 5 ετών.
Σε θεραπεία παρακολούθησης μετά τη στερεοποίηση, 7 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ενιαίου κέντρου και 18 ασθενείς που συμμετείχαν στην πολυκεντρική μελέτη ακολούθησαν περαιτέρω θεραπεία συντήρησης με τριοξείδιο του αρσενικού. Τρεις ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη ενιαίου κέντρου και 15 ασθενείς που συμμετείχαν στην πολυκεντρική μελέτη υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού. Η εκτίμηση Kaplan-Meier για το μέσο διάστημα πλήρους υποχώρησης για τη μελέτη του ενιαίου κέντρου είναι 14 μήνες το οποίο δεν επιτεύχθηκε στην πολυκεντρική μελέτη. Κατά την τελευταία παρακολούθηση, 6 από τους 12 ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη του ενιαίου κέντρου βρίσκονταν στη ζωή με μέσο χρόνο παρακολούθησης 28 μήνες (μεταξύ 25 έως 29). Όσον αφορά την πολυκεντρική μελέτη 27 από τους 40 ασθενείς ήταν στη ζωή με μέσο χρόνο παρακολούθησης
16 μήνες (μεταξύ 9 έως 25). Οι εκτιμήσεις των Kaplan-Meier για διάστημα επιβίωσης 18 μηνών όσον αφορά την κάθε μελέτη απεικονίζονται παρακάτω.
100% 80% 60% 40% Σε κίνδ. Θάνατοι 18 μήνες 20% Ενιαίο Κέντρο 12 6 Πολυκεντρική Μελέτη 40 13 67% 66% 0% 0 6 12 18 24 30 36 μήνεςΗ κυτταρογενετική επιβεβαίωση της μετατροπής σε φυσιολογικό γονότυπο και ο εντοπισμός αλυσιδωτής αντίδρασης ανάστροφης τρανσκριπτάσης - πολυμεράσης (RT-PCR) της μεταγραφής του άλφα-PML/RAR σε φυσιολογικό απεικονίζονται στον ακόλουθο πίνακα 5.
Κυτταρογενετική μετά τη θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού
Πίνακας 5
| Πιλοτική δοκιμή ενιαίου κέντρουN με CR = 11 | Πολυκεντρική δοκιμή N με CR = 34 | |
| Συμβατική | ||
| Κυτταρογενετική [t(15, | ||
| 17)] | ||
| Απόν | 8 (73%) | 31 (91%) |
| Παρόν | 1 (9%) | 0% |
| Μη αξιολογήσιμο | 2 (18%) | 3 (9%) |
| RT-PCR για | ||
| άλφα-PML/RAR | ||
| Αρνητικό ΘετικόΜη αξιολογήσιμο | 8 (73%)3 (27%)0 | 27 (79%)4 (12%)3 (9%) |
Ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε όλες τις ηλικιακές ομάδες που εξετάστηκαν, μεταξύ 6 έως 75 ετών. Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν σχεδόν το ίδιο και στα δύο φύλα. Δεν έχει δοκιμαστεί η επίδραση του τριοξειδίου του αρσενικού στην παραλλαγή APL που περιέχει τις χρωμοσωματικές μεταθέσεις t(11, 17) και t(5, 17).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη. Από τους 7 ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών (εύρους 5 έως 16 ετών) σε θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού στη συνιστώμενη δόση των 0,15 mg/kg/ημέρα, 5 ασθενείς πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (βλ. παράγραφο 4.2).
Η ανόργανη, λυοφιλοποιημένη μορφή του τριοξειδίου του αρσενικού, όταν διαλύεται, σχηματίζει αμέσως το προϊόν υδρόλυσης αρσενικώδες οξύ (AsIII). Το AsIII είναι ο φαρμακολογικά δραστικός τύπος του τριοξειδίου του αρσενικού.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής (Vd) του AsIII είναι μεγάλος (>400 L) υποδεικνύοντας σημαντική κατανομή στους ιστούς με αμελητέα πρωτεϊνική σύνδεση. Ο Vd είναι επίσης εξαρτώμενος από το βάρος, αυξανόμενος με την αύξηση του σωματικού βάρους. Το συνολικό αρσενικό συσσωρεύεται κυρίως στο ήπαρ, στους νεφρούς και στην καρδιά και σε μικρότερο βαθμό στον πνεύμονα, στα μαλλιά και στους όνυχες.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός του τριοξειδίου του αρσενικού περιλαμβάνει την οξείδωση του αρσενικώδους οξέος AsIII, ο δραστικός τύπος του τριοξειδίου του αρσενικού, σε αρσενικό οξύ (AsV), καθώς επίσης την οξειδωτική μεθυλίωση σε μονομεθυλαρσονικό οξύ (ΜΜΑV) και σε διμεθυλαρσινικό οξύ (DΜΑV) από μεθυλτρανσφεράσες, κυρίως στο ήπαρ. Οι πεντασθενείς μεταβολίτες, ΜΜΑV και DΜΑV
εμφανίζονται αργά στο πλάσμα (περίπου 10-24 ώρες μετά την πρώτη χορήγηση τριοξειδίου του αρσενικού), αλλά εξαιτίας του μεγαλύτερου χρόνου ημίσειας ζωής, συσσωρεύονται περισσότερο έπειτα από πολλαπλές δόσεις σε σύγκριση με το AsIII. Η έκταση της συσσώρευσης αυτών των μεταβολιτών εξαρτάται από το δοσολογικό σχήμα. Κατά προσέγγιση η συσσώρευση κυμάνθηκε από 1,4 σε 8 φορές πολλαπλάσια έπειτα από πολλαπλή χορήγηση συγκρινόμενη με αυτή έπειτα από εφάπαξ δόση. Το AsV εμφανίζεται στο πλάσμα μόνο σε σχετικά χαμηλά επίπεδα.
In vitro ενζυματικές μελέτες με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα απεκάλυψαν ότι το τριοξείδιο του αρσενικού δεν έχει ανασταλτική δραστηριότητα στα υποστρώματα των βασικών ενζύμων του κυτοχρώματος P450 όπως τα 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Ουσίες που είναι υποστρώματα για αυτά τα ένζυμα του P450 δεν αναμένονται να αλληλεπιδρούν με το τριοξείδιο του αρσενικού.
Αποβολή
Περίπου το 15% της χορηγούμενης δόσης τριοξειδίου του αρσενικού απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο AsIII. Οι μεθυλιωμένοι μεταβολίτες του AsIII (ΜΜΑV, DΜΑV) απεκκρίνονται κατά κύριο λόγο στα ούρα. Η συγκέντρωση του AsIII στο πλάσμα ελαττώνεται από τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα με ένα διφασικό τρόπο με ένα μέσο τελικό χρόνο απομάκρυνσης ημίσειας ζωής των 10 έως 14 ωρών. Η ολική κάθαρση του AsIII μετά από εφάπαξ δόση εύρους 7 – 32 mg (χορηγούμενης ως 0.15 mg/kg) είναι 49 L/h και η νεφρική κάθαρση είναι 9 L/h. Η κάθαρση δεν εξαρτάται από το βάρος του ασθενούς ή τη χορηγούμενη δόση ως προς το δοσολογικό εύρος που μελετήθηκε. Οι υπολογιζόμενοι μέσοι τελικοί χρόνοι απομάκρυνσης ημίσειας ζωής των μεταβολιτών ΜΜΑV και DΜΑV είναι 32 ώρες και 72 ώρες αντίστοιχα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η κάθαρση του πλάσματος του AsIII δε μεταβλήθηκε σε ασθενείς με ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 – 80 mL/min) ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-49 mL/min). H κάθαρση του πλάσματος του AsIII σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 mL/min) ήταν 40% χαμηλότερη σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4.)
Η συστηματική έκθεση στους ΜΜΑV και DΜΑV έτεινε να είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η κλινική συνέπεια αυτού είναι άγνωστη αλλά δεν παρατηρήθηκε αυξημένη τοξικότητα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα που έχουν ελαφρά έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δείχνουν ότι τo AsIII ή AsV δε συσσωρεύεται μετά από εγχύσεις δύο φορές την εβδομάδα. Δεν παρατηρήθηκε καμία καθαρή τάση αύξησης της συστηματικής έκθεσης στα
AsIII, AsV, ΜΜΑV ή DΜΑV με τη μείωση του επιπέδου της ηπατικής λειτουργίας όπως εκτιμήθηκε από την AUC κανονικοποιημένης δόσης (ανά mg δόσης).
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Στη συνολική εφάπαξ δόση εύρους 7 έως 32 mg (χορηγούμενης ως 0,15 mg/kg), η συστηματική έκθεση (AUC) εμφανίζεται να είναι γραμμική. Η πτώση από τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του AsIII συμβαίνει με ένα διφασικό τρόπο και χαρακτηρίζεται από μία αρχική γρήγορη φάση κατανομής ακολουθούμενη από μία πιο αργή τελική φάση απομάκρυνσης. Μετά τη χορήγηση 0,15 mg/kg σε σχήμα καθημερινό (n = 6) ή δύο φορές την εβδομάδα (n = 3), παρατηρήθηκε περίπου διπλάσια συσσώρευση AsIII συγκριτικά με την εφάπαξ έγχυση. Αυτή η συσσώρευση ήταν ελαφρώς περισσότερη από την αναμενόμενη βάσει των αποτελεσμάτων της εφάπαξ δόσης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ARSENIC 1MG/ML
Νατρίου υδροξείδιο
Υδροχλωρικό οξύ, συμπυκνωμένο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με την ασυμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
4 χρόνια.
Μετά το πρώτο άνοιγμα
Μετά το άνοιγμα το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί άμεσα.
Μετά την αραίωση
Έχει καταδειχτεί χημική και φυσική σταθερότητα πριν από τη χρήση για 168 ώρες στους 25°C και στους 2 °C έως 8 °C. Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα. Αν δε χρησιμοποιηθεί άμεσα, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να ξεπερνούν τις 24 ώρες στους 2 °C - 8 °C, εκτός και αν η αραίωση πραγματοποιήθηκε σε ελεγχόμενες και εγκεκριμένες άσηπτες συνθήκες.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την αραίωση ή το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Διαυγές, άχρωμο φιαλίδιο από γυαλί τύπου Ι, σφραγισμένο με γκρι πώμα εισχώρησης ελαστομερούς τύπου χωρίς έλαιο σιλικόνης, κατασκευασμένο από βρωμοβουτύλιο και σφράγιση αλουμινίου με πλαστικό αποσπώμενο πώμα που περιέχει 10 ml πυκνού διαλύματος.
Τα φιαλίδια είναι συσκευασμένα σε πτυσσόμενο κουτί. Κάθε συσκευασία περιέχει 1, 5 ή 10 φιαλίδια.
Ενδέχεται να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Παρασκευή του Arsenic trioxide Accord
Πρέπει να εφαρμόζεται αυστηρά άσηπτη τεχνική κατά το χειρισμό του Arsenic trioxide Accord καθώς δεν περιέχεται συντηρητικό.
Το Arsenic trioxide Accord πρέπει να διαλύεται με 100 έως 250 ml ενέσιμου διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%), ή ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), αμέσως μετά την αφαίρεση από το φιαλίδιο. Πρέπει να χρησιμοποιούνται πλαστικοί ασκοί που δεν περιέχουν PVC. Προορίζεται για μία μόνο χρήση και οποιεσδήποτε ποσότητες του φιαλιδίου που δεν χρησιμοποιούνται πρέπει να απορρίπτονται κατάλληλα. Μην αποθηκεύετε ποσότητες που δεν χρησιμοποιούνται για μεταγενέστερη χορήγηση.
Το Arsenic trioxide Accord δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή.
Το Arsenic trioxide Accord πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια ένεση για 1-2 ώρες. Το διάστημα της έγχυσης μπορεί να παραταθεί και να διαρκέσει έως και 4 ώρες εάν παρατηρηθούν αγγειοκινητικές αντιδράσεις. Δεν απαιτείται κεντρικός φλεβικός καθετήρας.
Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. Όλα τα παρεντερικά διαλύματα πρέπει να εξετάζονται οπτικά για τυχόν σωματιδιακό υλικό ή αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Να μη χρησιμοποιείτε το παρασκεύασμα αν περιέχει ξένο σωματιδιακό υλικό.
Διαδικασία για ασφαλή απόρριψη
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν, αντικείμενα που έρχονται σε επαφή με το προϊόν, ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.