BLINCYTO PS.SOL.INF 38,5 MCG/VIAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX07.

Μηχανισμός δράσης

Η μπλινατουμομάμπη είναι ένα αμφιειδικό (bispecific) μόριο στρατολόγησης Τ-κυττάρων, το οποίο συνδέεται ειδικά στο CD19 που εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων Β-κυτταρικής σειράς προέλευσης και το CD3 που εκφράζεται στην επιφάνεια των Τ-κυττάρων. Ενεργοποιεί τα ενδογενή Τ-κύτταρα συνδέοντας το CD3 στο σύμπλεγμα του υποδοχέα Τ-κυττάρων (TCR) με το CD19 που ανευρίσκεται στα καλοήθη και κακοήθη Β-κύτταρα. Η αντικαρκινική δράση της ανοσοθεραπείας με μπλινατουμομάμπη δεν εξαρτάται από τα Τ-κύτταρα που φέρουν ένα ειδικό TCR ή τα πεπτιδικά αντιγόνα που παρουσιάζονται από τα καρκινικά κύτταρα αλλά είναι από τη φύση της πολυκλωνική

και ανεξάρτητη από μόρια του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου (HLA) στα κύτταρα-στόχους. Η μπλινατουμομάμπη μεσολαβεί για τον σχηματισμό μίας κυτταρολυτικής σύναψης μεταξύ του

Τ-κυττάρου και του καρκινικού κυττάρου, απελευθερώνοντας πρωτεολυτικά ένζυμα για την καταστροφή τόσο πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων-στόχων όσο και κυττάρων-στόχων σε κατάσταση αδράνειας. Η μπλινατουμομάμπη σχετίζεται με παροδική αύξηση των μορίων κυτταρικής προσκόλλησης, παραγωγή κυτταρολυτικών πρωτεϊνών, απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτταροκινών και πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων, έχοντας ως αποτέλεσμα την εξάλειψη των CD19+ κυττάρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σταθερές ανοσολογικές-φαρμακοδυναμικές ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν στους υπό μελέτη ασθενείς. Κατά τη διάρκεια της συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης σε διάστημα 4 εβδομάδων, η φαρμακοδυναμική ανταπόκριση χαρακτηρίστηκε από ενεργοποίηση και αρχική ανακατανομή των Τ-κυττάρων, ταχεία ένδεια περιφερικών Β-κυττάρων και παροδική αύξηση των κυτταροκινών.

Η ανακατανομή των περιφερικών Τ-κυττάρων (δηλ., προσκόλληση των Τ-κυττάρων στο ενδοθήλιο αιμοφόρων αγγείων ή/και διαμετανάστευσή τους στον ιστό) παρατηρήθηκε μετά την έναρξη της έγχυσης της μπλινατουμομάμπης ή την κλιμάκωση της δόσης. Τα επίπεδα των Τ-κυττάρων μειώθηκαν αρχικά εντός 1 έως 2 ημερών και στη συνέχεια επανήλθαν στα επίπεδα αναφοράς εντός 7 έως 14 ημερών στην πλειονότητα των ασθενών. Αύξηση των επιπέδων των Τ-κυττάρων πάνω από τις τιμές αναφοράς (επέκταση Τ-κυττάρων) παρατηρήθηκε σε λίγους ασθενείς.

Τα επίπεδα περιφερικών Β-κυττάρων μειώθηκαν ταχέως σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε δόσεις ≥ 5 mcg/m²/ημέρα ή ≥ 9 mcg/ημέρα στην πλειονότητα των ασθενών. Δεν παρατηρήθηκε αποκατάσταση των επιπέδων των περιφερικών Β-κυττάρων κατά τη διάρκεια των

2 εβδομάδων της περιόδου χωρίς θεραπεία μεταξύ των κύκλων θεραπείας. Ατελής ένδεια B-κυττάρων παρατηρήθηκε σε δόσεις 0,5 mcg/m²/ημέρα και 1,5 mcg/m²/ημέρα και σε κάποιους μη ανταποκριθέντες σε υψηλότερες δόσεις.

Δεν πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις περιφερικών λεμφοκυττάρων σε παιδιά.

Πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις κυτταροκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α και IFN-γ, και τα επίπεδα των IL-6, IL-10 και IFN-γ ήταν τα πιο αυξημένα.

Παροδικές αυξήσεις των επιπέδων των κυτταροκινών παρατηρήθηκαν κατά τις πρώτες 2 ημέρες μετά την έναρξη της έγχυσης της μπλινατουμομάμπης. Τα αυξημένα επίπεδα κυτταροκινών επανήλθαν στα επίπεδα αναφοράς εντός 24 έως 48 ωρών κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Σε επακόλουθους κύκλους θεραπείας, αύξηση των επιπέδων των κυτταροκινών παρατηρήθηκε σε λιγότερους ασθενείς με χαμηλότερη ένταση σε σύγκριση με τις αρχικές 48 ώρες του πρώτου κύκλου θεραπείας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αρνητική στο χρωμόσωμα Philadelphia, υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων

Συνολικά 456 ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) εκ πρόδρομων Β-κυττάρων εκτέθηκαν στο BLINCYTO κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ που περιγράφονται παρακάτω.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BLINCYTO σε σύγκριση με τη καθιερωμένη (SOC) χημειοθεραπεία αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ (TOWER). Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 ετών και είχαν κατάσταση ECOG ≤ 2 με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων (είχαν

> 5% βλάστες στον μυελό των οστών και είτε υποτροπή σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο μετά από αλλογενή HSCT είτε μη αντιμετωπισθείσα πρώτη υποτροπή με διάρκεια αρχικής ύφεσης < 12 μήνες, είτε ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία θεραπεία).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν BLINCYTO ή 1 από 4 προκαθορισμένα, επιλεγμένα από τον ερευνητή, καθιερωμένα βασικά χημειοθεραπευτικά σχήματα. Η τυχαιοποίηση ήταν διαστρωματωμένη με βάση την ηλικία (ηλικία < 35 ετών έναντι ηλικίας ≥ 35 ετών), την προηγούμενη θεραπεία διάσωσης (ναι έναντι όχι) και την προηγούμενη αλλογενή HSCT (ναι έναντι όχι), σύμφωνα με την αξιολόγηση που πραγματοποιήθηκε κατά την παροχή της συγκατάθεσης. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της μελέτης ήταν καλά εξισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων (βλ. πίνακα 7).

Πίνακας 7. Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της μελέτης φάσης ΙΙΙ

(TOWER)

alloHSCT = αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων

Το BLINCYTO χορηγήθηκε ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση. Κατά τον πρώτο κύκλο, η αρχική δόση ήταν 9 mcg/ημέρα για την εβδομάδα 1, στη συνέχεια 28 mcg/ημέρα για τις υπόλοιπες 3 εβδομάδες. Η δόση-στόχος των 28 mcg/ημέρα χορηγήθηκε στον κύκλο 2 και στους επακόλουθους κύκλους, ξεκινώντας κατά την ημέρα 1 κάθε κύκλου. Ρύθμιση της δόσης μπορούσε να γίνει σε περίπτωση εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Από τους 267 ασθενείς που έλαβαν BLINCYTO, ο μέσος αριθμός ολοκληρωθέντων κύκλων θεραπείας ήταν 2,0, ενώ από τους 109 ασθενείς που έλαβαν την καθιερωμένη χημειοθεραπεία, ο μέσος αριθμός κύκλων θεραπείας ήταν 1,3.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Η διάμεση OS ήταν 4,0 μήνες

(95% CI: 2,9, 5,3) στο σκέλος της καθιερωμένης χημειοθεραπείας σε σύγκριση με 7,7 μήνες

(95% CI: 5,6, 9,6) στο σκέλος του BLINCYTO. Ο σχετικός κίνδυνος (95% CI) ήταν 0,71 (0,55, 0,93) μεταξύ των σκελών θεραπείας, ευνοώντας το BLINCYTO και υποδεικνύοντας μία μείωση κατά 29% του σχετικού κινδύνου στο σκέλος του BLINCYTO (τιμή p = 0,012 (διαστρωματωμένος έλεγχος

λογαριθμικής σειράς)), βλ. εικόνα 1. Καταδείχθηκε συνέπεια στα αποτελέσματα της OS σε υποομάδες των παραγόντων διαστρωμάτωσης.

Συνεπή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά την περικοπή δεδομένων στο χρονικό σημείο της HSCT, η διάμεση OS, με περικοπή των δεδομένων στο χρονικό σημείο της HSCT, ήταν 6,9 μήνες

(95% CI: 5,3, 8,8) στην ομάδα του BLINCYTO και 3,9 μήνες (95% CI: 2,8, 4,9) στην ομάδα της

συνήθους θεραπείας (HR: 0,66, 95% CI: 0,50, 0,88, τιμή p = 0,004). Το ποσοστό θνησιμότητας μετά την αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων μεταξύ των ανταποκριθέντων ασθενών που δεν έλαβαν αντιλευχαιμική θεραπεία ήταν 10/38 (26,3%, 95% CI: 13,4, 43,1) στην ομάδα του BLINCYTO και 3/12 (25%, 95% CI: 5,5, 57,2) στο σκέλος της καθιερωμένης χημειοθεραπείας, ενώ το ποσοστό θνησιμότητας στις 100 ημέρες μετά από την αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων ήταν 4/38 (12,4%, 95% CI: 4,8%, 29,9%) στο σκέλος του BLINCYTO και 0/12 (0%, 95% CI: δεν εκτιμήθηκε) στο σκέλος της καθιερωμένης χημειοθεραπείας. Δεδομένα αποτελεσματικότητας από άλλα καταληκτικά σημεία της μελέτης συνοψίζονται στον πίνακα 8.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 1. Καμπύλη συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier

Μήνες

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Ο κάθε εξαιρέσιμος ασθενής έχει σημειωθεί με μια κάθετη μπάρα l.

Πίνακας 8. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με αρνητική στο χρωμόσωμα Philadelphia, υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων (TOWER)

α Η CR ορίστηκε ως ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών ≤ 5%, απουσία ενδείξεων νόσου και πλήρης ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος (αιμοπετάλια > 100.000/μικρολίτρο και απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων [ANC] > 1.000/μικρολίτρο).

β Η CRh* (πλήρης ύφεση με μερική αιματολογική ανάκτηση) ορίστηκε ως ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών ≤ 5%, απουσία ενδείξεων της νόσου και μερική ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος (αιμοπετάλια > 50.000/μικρολίτρο και ANC > 500/μικρολίτρο).

γ Η CRi (πλήρης ύφεση με ελλιπή αιματολογική ανάκτηση) ορίστηκε ως ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών ≤ 5%, απουσία ενδείξεων της νόσου και ατελή ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος (αιμοπετάλια > 100.000/μικρολίτρο ή ANC > 1.000/μικρολίτρο).

δ Ο χρόνος EFS υπολογίστηκε από το χρονικό σημείο της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία αξιολόγησης της νόσου και υποδεικνύει υποτροπή μετά την επίτευξη CR/CRh*/CRi ή τον θάνατο, όποιο είναι προγενέστερο. Οι ασθενείς που δεν καταφέρνουν να επιτύχουν CR/CRh*/CRi εντός 12 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας θεωρείται ότι απέτυχαν θεραπείας και τους αποδίδεται διάρκεια EFS 1 ημέρας.

ε Η ανταπόκριση MRD (ελάχιστη υπολειμματική νόσος) ορίστηκε ως MRD με τη βοήθεια της PCR ή της κυτταρομετρίας ροής < 1 × 10-4.

στ Ασθενείς που πέτυχαν CR/CRh*/CRi και είχαν αξιολογήσιμη εκτίμηση της MRD μετά την έναρξη της μελέτης.

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής

Σε αυτή τη μελέτη ανοιχτού σχεδιασμού, η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL) που αναφέρθηκε από τους ασθενείς μετρήθηκε με τη χρήση του Ερωτηματολογίου Ποιότητας Ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου – 30 Βασικές Ερωτήσεις (EORTC QLQ-C30). Σε μία post-hoc ανάλυση ευαισθησίας, σε σύγκριση με την καθιερωμένη θεραπεία, το BLINCYTO συστηματικά καθυστέρησε το χρόνο έως την κλινικά σημαντική επιδείνωση της HRQoL (επιδείνωση ≥ 10 βαθμούς από την τιμή έναρξης ) ως προς τη συνολική κατάσταση της υγείας [διάμεση τιμή, BLINCYTO έναντι καθιερωμένης θεραπείας: 8,1 μήνες έναντι 1,0 μήνα,

HR = 0,60 (95% CI = 0,42, 0,85)], τις κλίμακες λειτουργικότητας, τις κλίμακες συμπτωμάτων και τα

μεμονωμένα ζητήματα. Επειδή τα αποτελέσματα της ποιότητας ζωής που σχετίζονται με την υγεία βασίζονται σε μία post-hoc ανάλυση ευαισθησίας, θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Το BLINCYTO αξιολογήθηκε επίσης σε μία ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους φάσης II με 189 ασθενείς (MT103-211). Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 ετών με αρνητική στο χρωμόσωμα Philadelphia, υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) εκ πρόδρομων Β-κυττάρων (υποτροπιάζουσα με διάρκεια αρχικής ύφεσης ≤ 12 μήνες με την πρώτη θεραπεία διάσωσης, ή υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική μετά την πρώτη θεραπεία διάσωσης, ή υποτροπιάζουσα εντός 12 μηνών από αλλογενή HSCT και με ≥ 10% βλάστες στον μυελό των οστών).

Η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή, η δόση του BLINCYTO ανά κύκλο θεραπείας και η οδός χορήγησης ήταν πανομοιότυπες με τις αντίστοιχες της μελέτης φάσης ΙΙΙ. Οι ασθενείς λάμβαναν ήδη υποχρεωτική θεραπεία προφύλαξης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού που αποτελείται από ενδορραχιαίο σχήμα σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του νοσηλευτικού ιδρύματος ή τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες εντός 1 εβδομάδας πριν από την έναρξη θεραπείας με BLINCYTO. Το BLINCYTO χορηγείτο ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση. Κατά τον πρώτο κύκλο, η αρχική δόση ήταν 9 mcg/ημέρα για την εβδομάδα 1, στη συνέχεια 28 mcg/ημέρα για τις υπόλοιπες 3 εβδομάδες. Η στοχευόμενη δόση των 28 mcg/ημέρα χορηγείτο στον κύκλο 2 και στους επακόλουθους κύκλους, ξεκινώντας κατά την ημέρα 1 κάθε κύκλου. Ρύθμιση της δόσης μπορούσε να γίνει σε περίπτωση εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Ο πληθυσμός που έλαβε θεραπεία περιλάμβανε 189 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 1 έγχυση BLINCYTO. Ο μέσος αριθμός κύκλων ανά ασθενή ήταν 1,6. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο BLINCYTO αλλά αργότερα υποτροπίασαν είχαν την επιλογή να λάβουν εκ νέου θεραπεία με BLINCYTO. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 39 έτη (εύρος: 18 έως 79 έτη, συμπεριλαμβανομένων 25 ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών), 64 από τους 189 (33,9%) είχαν υποβληθεί σε HSCT πριν λάβουν BLINCYTO και 32 από τους

189 (16,9%) είχαν λάβει περισσότερες από 2 προηγούμενες θεραπείες διάσωσης.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ποσοστό πλήρους ύφεσης / πλήρους ύφεσης με μερική αιματολογική αποκατάσταση (CR/CRh*) εντός 2 κύκλων θεραπείας με το BLINCYTO. Από τους 189 ασθενείς,

81 ασθενείς (42,9%) πέτυχαν CR/CRh* εντός των πρώτων 2 κύκλων θεραπείας, ενώ οι περισσότερες ανταποκρίσεις (64 από τις 81) εμφανίστηκαν εντός 1 κύκλου θεραπείας. Στον πληθυσμό των ηλικιωμένων ασθενών (ηλικία ≥ 65 ετών), 11 από τους 25 ασθενείς (44,0%) πέτυχαν CR/CRh* εντός των πρώτων 2 κύκλων θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8 για την ασφάλεια σε ηλικιωμένους ασθενείς). Τέσσερις ασθενείς πέτυχαν CR κατά τη διάρκεια των κύκλων σταθεροποίησης, με αποτέλεσμα συγκεντρωτικό ποσοστό CR 35,4% (67/189, διάστημα εμπιστοσύνης 95% : 28,6% - 42,7%). Τριάντα δύο από τους 189 (17%) ασθενείς υποβλήθηκαν σε αλλογενή HSCT υπό CR/CRh* που προκλήθηκε με BLINCYTO (βλ. πίνακα 9).

Πίνακας 9. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με αρνητική στο χρωμόσωμα Philadelphia υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων (MT103-211)

1 Η CR ορίστηκε ως ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών ≤ 5% βλάστες στον μυελό των οστών, απουσία ενδείξεων νόσου και πλήρης ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος

(αιμοπετάλια > 100.000/μικρολίτρο και απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων [ANC] > 1.000/μικρολίτρο).

2 Η CRh* ορίστηκε ως ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών ≤ 5% βλάστες στον μυελό των οστών, απουσία ενδείξεων της νόσου και μερική ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος

(αιμοπετάλια > 50.000/μικρολίτρο και ANC > 500/μικρολίτρο).

3 Ο υποπλαστικός ή απλαστικός μυελός των οστών χωρίς βλάστες οριζόταν ως ≤ 5% βλάστες στον μυελό των οστών, απουσία ενδείξεων της νόσου, ανεπαρκής ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος: αιμοπετάλια ≤ 50.000/μικρολίτρο ή/και ANC ≤ 500/μικρολίτρο.

4 Η μερική ύφεση ορίστηκε ως ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών 6% έως 25% με τουλάχιστον 50% μείωση από τα επίπεδα αναφοράς.

5 Η υποτροπή ορίστηκε ως αιματολογική υποτροπή (βλάστες στον μυελό των οστών περισσότερο από 5% έπειτα από CR) ή εξωμυελική υποτροπή.

Σε μία προκαθορισμένη διερευνητική ανάλυση, 60 από τους 73 αξιολογήσιμους ως προς την MRD ασθενείς με CR/CRh* (82,2%) είχαν επίσης ανταπόκριση MRD (ορίζεται ως MRD μέσω PCR

< 1 × 10^-4).

Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη αλλογενή HSCT είχαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης με εκείνους που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη HSCT, οι ηλικιωμένοι ασθενείς είχαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης με τους νεότερους ασθενείς και δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στα ποσοστά ύφεσης με βάση των αριθμό των γραμμών προηγούμενης θεραπείας διάσωσης.

Στους ασθενείς με εξωμυελική νόσο χωρίς προσβολή ΚΝΣ/ χωρίς προσβολή όρχεων (ορίζεται ως τουλάχιστον 1 βλάβη ≥ 1,5 cm) κατά την αρχική εκτίμηση (N=8/189), τα ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης (25% [διάστημα εμπιστοσύνης 95% CI: 3,2-65,1]) ήταν χαμηλότερα σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς ενδείξεις εξωμυελικής νόσου (N = 181, 43,6% [διάστημα εμπιστοσύνης 95% CI: 36,3 - 51,2]) (βλ. εικόνα 2).

Οι ασθενείς με το μέγιστο φορτίο όγκου, όπως μετρήθηκε από το ποσοστό βλαστοκυττάρων αναφοράς στον μυελό των οστών (≥ 90%), εμφάνισαν κλινικά σημαντική ανταπόκριση με ποσοστό CR/CRh* 21,6% (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 12,9 - 32,7) (βλ. εικόνα 2). Οι ασθενείς με χαμηλό φορτίο όγκου (< 50%) εμφάνισαν την καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με BLINCYTO με ποσοστό CR/CRh* 72,9% (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 59,7 - 83,6).

Εικόνα 2. Δενδρόγραμμα του ποσοστού CR/CRh* κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων κύκλων για τη μελέτη MT103-211 (σύνολο κύριας ανάλυσης)

n = αριθμός ασθενών που πέτυχαν CR ή CRh* στους 2 πρώτους κύκλους θεραπείας στην προκαθορισμένη υποομάδα.

Ν = συνολικός αριθμός ασθενών στην προκαθορισμένη υποομάδα.

Θετική στο χρωμόσωμα Philadelphia υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων σε ενήλικες ασθενείς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BLINCYTO αξιολογήθηκαν σε μια ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους φάσης II (ALCANTARA). Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 ετών με θετική στο χρωμόσωμα Philadelphia ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων, οι οποίοι είχαν υποτροπιάσει ή εμφανίσει ανθεκτικότητα σε τουλάχιστον 1 δεύτερης γενιάς ή μεταγενέστερο αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI), ή είχαν παρουσιάσει δυσανεξία σε δεύτερης γενιάς TKI και δυσανεξία ή ανθεκτικότητα στη μεσυλική ιματινίμπη.

Το BLINCYTO χορηγήθηκε ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση. Κατά τον πρώτο κύκλο, η αρχική δόση ήταν 9 mcg/ημέρα για την εβδομάδα 1 και, στη συνέχεια 28 mcg/ημέρα για τις υπόλοιπες

3 εβδομάδες. Η δόση των 28 mcg/ημέρα χορηγείτο στον κύκλο 2 και στους επακόλουθους κύκλους, ξεκινώντας κατά την ημέρα 1 κάθε κύκλου. Ρύθμιση της δόσης μπορούσε να γίνει σε περίπτωση εμφάνισης ανεπιθύμητωνενεργειών. Ο πληθυσμός υπό θεραπεία περιλάμβανε 45 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία έγχυση BLINCYTO. Ο μέσος αριθμός κύκλων θεραπείας ήταν 2,2 (βλ. πίνακα 10 για τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης).

Πίνακας 10. Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της μελέτης φάσης ΙΙ (ALCANTARA)

α Αριθμός ασθενών που απέτυχαν στη θεραπεία με πονατινίμπη = 23 (51,1%) β alloHSCT = αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων γ όπως αξιολογήθηκαν κεντρικά

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό CR/CRh* εντός 2 κύκλων θεραπείας με BLINCYTO. Δεκαέξι από τους 45 (35,6%) ασθενείς πέτυχαν CR/CRh* εντός των πρώτων 2 κύκλων θεραπείας. Εκ των 16 ασθενών με CR/CRh* στους πρώτους 2 κύκλους, 12 από τους 14 (85,7%) ασθενείς με CR και 2 από τους 2 (100%) ασθενείς με CRh* πέτυχαν επίσης πλήρη ανταπόκριση MRD (βλ. πίνακα 11).

Δύο ασθενείς πέτυχαν CR κατά τη διάρκεια των επόμενων κύκλων, με αποτέλεσμα συγκεντρωτικό ποσοστό CR 35,6% (16 από 45, 95% CI: 21,9 – 51,2). Πέντε από τους 16 (31,3%) ασθενείς υποβλήθηκαν σε αλλογενή HSCT υπό CR/CRh* που προκλήθηκε με BLINCYTO.

Πίνακας 11. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με θετική στο χρωμόσωμα Philadelphia υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) εκ πρόδρομων Β-κυττάρων (ALCANTARA)

α Η CR ορίστηκε ως ποσοστό βλαστών στον μυελό των οστών ≤ 5%, απουσία ενδείξεων νόσου και πλήρης ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος (αιμοπετάλια > 100.000/μικρολίτρο και απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων [ANC] > 1.000/μικρολίτρο).

β Η CRh* ορίστηκε ως ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών ≤ 5%, απουσία ενδείξεων της νόσου και μερική ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος (αιμοπετάλια > 50.000/μικρολίτρο και

ANC > 500/μικρολίτρο).

γ Η CRi (πλήρης ύφεση με ελλιπή αιματολογική ανάκτηση) ορίστηκε ως ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών ≤ 5%, απουσία ενδείξεων της νόσου και ατελή ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος (αιμοπετάλια > 100.000/μικρολίτρο ή ANC > 1.000/μικρολίτρο).

δ Ο υποπλαστικός ή απλαστικός μυελός των οστών χωρίς βλάστες οριζόταν ως ≤ 5% βλάστες στον μυελό των οστών, απουσία ενδείξεων της νόσου, ανεπαρκής ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος: αιμοπετάλια ≤ 50.000/μικρολίτρο ή/και ANC ≤ 500/μικρολίτρο.

ε Η μερική ύφεση ορίστηκε ως ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών 6% έως 25% με τουλάχιστον 50% μείωση από τα επίπεδα αναφοράς.

στ Η πλήρης απόκριση ως προς την MRD ορίστηκε ως η απουσία ανιχνεύσιμης MRD που επιβεβαιώθηκε με μέθοδο ελέγχου, με ελάχιστη ευαισθησία 10-4.

ζ Η υποτροπή ορίστηκε ως αιματολογική υποτροπή (βλάστες στον μυελό των οστών περισσότερο από 5% έπειτα από CR) ή εξωμυελική υποτροπή.

η ΜΕ = μη εκτιμώμενο.

Οι ασθενείς με το μέγιστο φορτίο όγκου, όπως μετρήθηκε από το ποσοστό βλαστοκυττάρων αναφοράς στον μυελό των οστών (≥ 50%), εμφάνισαν κλινικά σημαντική ανταπόκριση με ποσοστό CR/CRh* 26,5% (95% CI: 12,9 – 44,4). Οι ασθενείς με χαμηλό φορτίο όγκου (< 50%) εμφάνισαν την καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με BLINCYTO με ποσοστό CR/CRh* 63,6% (95% CI: 30,8 – 89,1). Για τους ασθενείς με υψηλό αριθμό περιφερικών λευκών αιμοσφαιρίων (≥ 3,0 × 10⁹/L), το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 27,3% (95% CI: 10,7 – 50,2), ενώ το ποσοστό ανταπόκρισης για όσους είχαν χαμηλότερο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων (< 3,0 × 10⁹/L) ήταν 43,5% (95% CI: 23,2 - 65,5).

Οι επιδράσεις της θεραπείας στις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. κατάσταση μετάλλαξης, αριθμός προηγούμενων TKI, προηγούμενη κατάσταση HSCT και υποτροπή χωρίς προηγούμενη HSCT) συμφωνούσαν σε γενικές γραμμές με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό. Οι ασθενείς με μετάλλαξη T315I, άλλες μεταλλάξεις ή επιπλέον κυτταρογενετικές ανωμαλίες ανταποκρίθηκαν με παρόμοιο ποσοστό συγκριτικά με όσους δεν είχαν αυτές τις μεταλλάξεις ή ανωμαλίες.

Θετική για ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BLINCYTO σε ενήλικες ασθενείς με θετική για MRD ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων αξιολογήθηκαν σε μια ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους φάσης ΙΙ (BLAST). Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 ετών χωρίς προηγούμενη HSCT, είχαν λάβει τουλάχιστον 3 σύνολα (block) τυπικής θεραπείας εφόδου για ΟΛΛ, βρίσκονταν σε πλήρη αιματολογική ύφεση (οριζόμενη ως βλάστες < 5% στον μυελό των οστών, απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων ≥ 1.000/μικρολίτρο, αιμοπετάλια ≥ 50.000/μικρολίτρο και τιμές

αιμοσφαιρίνης ≥ 9 g/dl) και είχαν μοριακή ανθεκτικότητα ή μοριακή υποτροπή (οριζόμενη ως MRD ≥ 10^-3), βλ. πίνακα 12. Η κατάσταση MRD κατά τη διαδικασία διαλογής προσδιορίστηκε από αναρροφήσεις μυελού των οστών με χρήση κυτταρομετρίας ροής ή αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR), με ελάχιστη ευαισθησία 10^-4 βάσει εκτιμήσεων των τοπικών κέντρων. Στη

συνέχεια, ένα κεντρικό εργαστήριο επιβεβαίωσε τα επίπεδα της MRD μέσω PCR. Η τελική ερμηνεία των αποτελεσμάτων της MRD ακολούθησε τις κατευθυντήριες οδηγίες της Κοινοπραξίας EuroMRD.

Πίνακας 12. Δημογραφικά χαρακτηριστικά και τιμές κατά την έναρξη στη μελέτη της MRD

(BLAST)

* Αξιολογήθηκε κεντρικά με μέθοδο ελέγχου, με ελάχιστη ευαισθησία 10^-4

Το BLINCYTO χορηγήθηκε ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση. Οι ασθενείς λάμβαναν BLINCYTO με σταθερή δόση 15 mcg/m²/ημέρα (ισοδύναμη με τη συνιστώμενη δόση των 28 mcg/ημέρα) για όλους τους κύκλους θεραπείας. Οι ασθενείς λάμβαναν έως και 4 κύκλους θεραπείας. Ρύθμιση της δόσης μπορούσε να γίνει σε περίπτωση εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Ο πληθυσμός υπό θεραπεία περιλάμβανε 116 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία έγχυση BLINCYTO. Ο μέσος αριθμός των ολοκληρωμένων κύκλων θεραπείας ήταν 1,8 (εύρος: 1 έως 4).

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν πλήρη απόκριση ως προς την MRD εντός ενός κύκλου θεραπείας με BLINCYTO. Ογδόντα οκτώ από τους 113 (77,9%) αξιολογήσιμους ασθενείς πέτυχαν πλήρη απόκριση ως προς την MRD μετά από έναν κύκλο θεραπείας, βλ. πίνακα 13. Δύο συμμετέχοντες πέτυχαν πλήρη απόκριση ως προς την MRD με

1 πρόσθετο κύκλο BLINCYTO. Τα ποσοστά απόκρισης ως προς την MRD ανά υποομάδα ηλικίας και

κατάσταση MRD κατά την έναρξη της μελέτης ήταν σταθερά με τα αποτελέσματα στο συνολικό πληθυσμό. Η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS) σε ασθενείς με αρνητική στο χρωμόσωμα Philadelphia ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων στους 18 μήνες με σήμανση για HSCT ή χημειοθεραπεία μετά το BLINCYTO ήταν 54% (33%, 70%). Η RFS στους 18 μήνες χωρίς σήμανση για HSCT ή χημειοθεραπεία μετά το BLINCYTO ήταν 53% (44%, 62%).

Πίνακας 13. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με θετική ως προς την MRD ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων (BLAST)

α Η πλήρης απόκριση ως προς την MRD ορίστηκε ως η απουσία ανιχνεύσιμης MRD που επιβεβαιώθηκε με μέθοδο ελέγχου, με ελάχιστη ευαισθησία 10-4.

β Εκατόν δεκατρείς ασθενείς (97,4%, 113/116) περιλήφθηκαν στο σύνολο πλήρους ανάλυσης του κύριου καταληκτικού σημείου.

ΟΛΛ εκ πρόδρομων B-κυττάρων στη φάση σταθεροποίησης

Η αποτελεσματικότητα του BLINCYTO στη φάση σταθεροποίησης της θεραπείας της ΟΛΛ εκ πρόδρομων B-κυττάρων σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς αξιολογήθηκε στη μελέτη E1910 και στη μελέτη 20120215. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη E1910 περιγράφονται πιο κάτω και οι μελέτες παιδιατρικών και νεαρών ενηλίκων περιγράφονται στην παράγραφο για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Στη μελέτη E1910 (20129152), η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BLINCYTO αξιολογήθηκαν σε μια φάσης III, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε ενήλικους ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη, αρνητική στο χρωμόσωμα Philadelphia ΟΛΛ εκ πρόδρομων B-κυττάρων. Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία εφόδου. Μετά την έφοδο, οι ασθενείς σε αιματολογική πλήρη ύφεση (CR) ή CR με ελλιπή ανάκτηση των επιπέδων των κυττάρων του περιφερικού αίματος (CRi) συνέχισαν στη μελέτη και έλαβαν εντατικοποιημένη χημειοθεραπεία. Μετά την εντατικοποίηση της θεραπείας, 286 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ή ανατέθηκαν στη λήψη BLINCYTO εναλλάξ με χημειοθεραπεία σταθεροποίησης (n = 152) ή στη λήψη καθιερωμένης (SOC) χημειοθεραπείας σταθεροποίησης μόνο (n = 134). Τα σχήματα χημειοθεραπείας που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη E1910 ήταν βασισμένα στο πρωτόκολλο UKALL12/ECOG2993. Κάθε σκέλος έλαβε θεραπεία συντήρησης με συνολική διάρκεια θεραπείας 2,5 ετών μετά την έναρξη της εντατικοποίησης. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με την κατάσταση MRD (η αρνητικότητα για MRD ορίστηκε ως < 1 × 10^-4), την ηλικία (< 55 ετών έναντι ≥ 55 ετών), την κατάσταση CD20, τη χρήση ριτουξιμάμπης και την πρόθεση για λήψη αλλογενούς μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων (SCT).

Η θεραπεία της μελέτης στο σκέλος του BLINCYTO αποτελείτο από 4 κύκλους μπλινατουμομάμπης και 4 κύκλους χημειοθεραπείας στην ακόλουθη σειρά. Περιλάμβανε 2 κύκλους BLINCYTO (κάθε κύκλος αποτελείτο από BLINCYTO σε δόση 28 mcg/ημέρα χορηγούμενη ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση για 28 ημέρες, με διάστημα 14-ημερών άνευ θεραπείας μεταξύ των κύκλων), στη συνέχεια

3 κύκλους χημειοθεραπείας σταθεροποίησης, έναν τρίτο κύκλο BLINCYTO ακολουθούμενο από έναν επιπλέον κύκλο χημειοθεραπείας σταθεροποίησης και στη συνέχεια έναν τέταρτο κύκλο BLINCYTO. Σε μια post-hoc ανάλυση ασθενών που δεν έλαβαν HSCT, παρατηρήθηκε αριθμητικά μεγαλύτερη OS σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν 4 κύκλους έναντι 1-2 κύκλων BLINCYTO στην πρώτη γραμμή σταθεροποίησης. Οι ασθενείς έλαβαν κατά μέσο όρο 3,04 κύκλους BLINCYTO. Εάν ένας ασθενής προχώρησε σε αλλογενή SCT, συστήθηκε θερμά οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε μπλινατουμομάμπη να λάβουν και τους δύο κύκλους θεραπείας με μπλινατουμομάμπη προτού προχωρήσουν σε αλλογενή SCT. Το σκέλος SOC της μελέτης αποτελείτο από 4 κύκλους

χημειοθεραπείας σταθεροποίησης. Οι ασθενείς σε κάθε σκέλος έλαβαν τον ίδιο αριθμό κύκλων και δόσεων χημειοθεραπείας σταθεροποίησης. Οι ασθενείς που ήταν τυχαιοποιημένοι στο σκέλος SOC μπορούσαν να προχωρήσουν κατευθείαν σε αλλογενή SCT ή σε χημειοθεραπεία σταθεροποίησης.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας. Πληροφορίες σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά παρέχονται στον πίνακα 14.

Πίνακας 14. Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά (E1910)

α SOC = Καθιερωμένη φροντίδα.

β αλλογενής SCT = αλλογενής μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς που ήταν MRD-αρνητικοί. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS) σε ασθενείς που ήταν MRD-αρνητικοί, την OS και την RFS σε ασθενείς που ήταν MRD-θετικοί.

Η μελέτη κατέδειξε βελτίωση στην OS και στην RFS. Στον πίνακα 15 παρέχονται οι στρωματοποιημένες αναλογίες κινδύνου και οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier για την OS και την RFS σε ασθενείς που ήταν MRD-αρνητικοί, MRD-θετικοί και σε όλους τους ασθενείς συνδυαστικά ανεξαρτήτως κατάστασης MRD. Στην εικόνα 3 παρέχεται το διάγραμμα Kaplan Meier για την OS σε ασθενείς που ήταν MRD-αρνητικοί. Στην εικόνα 4 παρέχεται το διάγραμμα Kaplan Meier για την OS σε όλους τους ασθενείς συνδυαστικά ανεξαρτήτως κατάστασης MRD.

Διαστρωματωμένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης (Log Rank): p = 0,001 Αναλογία κινδύνου (95% CI) από διαστρωματωμένη παλινδρόμηση Cox: 0,44 (0,25, 0,76)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο:

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 3. Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς που ήταν MRD-αρνητικοί κατά την τυχαιοποίηση (πριν από την έναρξη σταθεροποίησης) (E1910)

Έτη

SOC = καθιερωμένη φροντίδα, KM = Kaplan-Meier, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, N = αριθμός ασθενών στο σύνολο ανάλυσης. Οι εξαιρέσεις υποδεικνύονται από την κατακόρυφη γραμμή.

Αναλογία κινδύνου (95% CI) από διαστρωματωμένη παλινδρόμηση Cox:

0,47 (0,30, 0,74)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο:

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 4. Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς που ήταν MRD-θετικοί ή MRD-αρνητικοί συνδυαστικά κατά την τυχαιοποίηση (πριν από την έναρξη σταθεροποίησης) (E1910)

Έτη

SOC = καθιερωμένη φροντίδα, KM = Kaplan-Meier, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, N = αριθμός ασθενών στο σύνολο ανάλυσης. Οι εξαιρέσεις υποδεικνύονται από την κατακόρυφη γραμμή.

Πίνακας 15. Συνολική επιβίωση και επιβίωση χωρίς υποτροπή σε MRD-αρνητικούς και MRD-θετικούς ασθενείς (E1910)

Το πλήρες σύνολο ανάλυσης περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν ή ανατέθηκαν σε θεραπεία οι οποίοι αξιολογούνται κεντρικά ως MRD-αρνητικοί ή MRD-θετικοί μετά την έφοδο και την εντατικοποίηση της χημειοθεραπείας. CI = διάστημα εμπιστοσύνης. Η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS) υπολογίζεται από τον χρόνο της τυχαιοποίησης ή εγγραφής έως την υποτροπή ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Η συνολική επιβίωση (OS) υπολογίζεται από τον χρόνο της τυχαιοποίησης ή της εγγραφής έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία.

Οι MRD-θετικοί ορίζονται ως έχοντες τιμή MRD ≥ 1 × 10^-4 και οι MRD-αρνητικοί ορίζονται ως έχοντες τιμή ΜRD < 1 × 10^-4.

α Τα έτη υπολογίζονται ως ημέρες από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία συμβάματος/εξαίρεσης, διαιρεμένες με 365,25.

β Ο χρόνος έως την εξαίρεση μετρά τον χρόνο παρακολούθησης που υπολογίζεται με αντιστροφή της ένδειξης κατάστασης για εξαιρέσεις και συμβάματα.

γ Οι εκτιμήσεις της αναλογίας κινδύνου προκύπτουν από διαστρωματωμένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox. Μια αναλογία κινδύνου < 1,0 υποδεικνύει χαμηλότερο μέσο ποσοστό θανάτων και μεγαλύτερη επιβίωση για τους ασθενείς στο σκέλος του BLINCYTO σε σχέση με τους ασθενείς στο σκέλος SOC.

δ Οι εκτιμήσεις της αναλογίας κινδύνου προκύπτουν από διαστρωματωμένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox. Μια αναλογία κινδύνου < 1,0 υποδεικνύει χαμηλότερο μέσο ποσοστό συμβαμάτων και μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς υποτροπή για τους ασθενείς στο σκέλος του BLINCYTO σε σχέση με τους ασθενείς στο σκέλος SOC.

ε Τα έτη υπολογίζονται ως ημέρες από την ημερομηνία τυχαιοποίησης ή εγγραφής έως την ημερομηνία συμβάματος/εξαίρεσης, διαιρεμένες με 365,25.

στ Οι εκτιμήσεις της αναλογίας κινδύνου προκύπτουν από διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Μια αναλογία κινδύνου < 1,0 υποδεικνύει χαμηλότερο μέσο ποσοστό θανάτων και μεγαλύτερη επιβίωση για τους ασθενείς στο σκέλος του BLINCYTO σε σχέση με τους ασθενείς στο σκέλος SOC.

ζ Οι εκτιμήσεις της αναλογίας κινδύνου προκύπτουν από διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Μια αναλογία κινδύνου < 1,0 υποδεικνύει χαμηλότερο μέσο ποσοστό συμβαμάτων και μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς υποτροπή για τους ασθενείς στο σκέλος του BLINCYTO σε σχέση με τους ασθενείς στο σκέλος SOC.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BLINCYTO έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με αρνητική στο χρωμόσωμα Philadelphia, υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ

πρόδρομων Β-κυττάρων σε δύο μελέτες ανοιχτού σχεδιασμού: μια μελέτη ενός σκέλους φάσης I/II (MT103-205) και μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη φάσης III (20120215).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BLINCYTO σε σύγκριση με την καθιερωμένη (SOC) χημειοθεραπεία σταθεροποίησης αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη (20120215). Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς ήταν ηλικίας μεταξύ 28 ημερών και 18 ετών με υψηλού κινδύνου πρώτη υποτροπή αρνητικής στο χρωμόσωμα Philadelphia ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων και είχαν < 25% βλάστες στον μυελό των οστών. Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου ορίστηκαν σύμφωνα με κριτήρια IntReALL. Οι ασθενείς με κλινικά σχετική παθολογία του ΚΝΣ που έχρηζαν θεραπείας (π.χ. ασταθής επιληψία) ή με ενδείξεις τρέχουσας συμμετοχής του ΚΝΣ από την ΟΛΛ αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς εντάχθηκαν και τυχαιοποιήθηκαν μετά από θεραπεία εφόδου και 2 σύνολα (block) χημειοθεραπείας σταθεροποίησης.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν BLINCYTO ή ένα τρίτο σύνολο (block) καθιερωμένης χημειοθεραπείας σταθεροποίησης (Σταθεροποίηση υψηλού κινδύνου 3, HC3). Οι ασθενείς στο σκέλος του BLINCYTO έλαβαν έναν κύκλο BLINCYTO ως συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 15 mcg/m²/ημέρα επί 4 εβδομάδες (η μέγιστη ημερήσια δόση δεν έπρεπε να υπερβαίνει τα 28 mcg/ημέρα). Ρύθμιση της δόσης μπορούσε να γίνει σε περίπτωση εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε κατά ηλικία (< 1 έτους, 1 έως 9 ετών και > 9 ετών), κατά την κατάσταση του μυελού των οστών που προσδιορίστηκε στο τέλος του δευτέρου συνόλου χημειοθεραπείας σταθεροποίησης και κατά την κατάσταση MRD που προσδιορίστηκε στο τέλος της φάσης εφόδου (βλάστες < 5% με επίπεδο MRD < 10^-3, βλάστες < 5% με επίπεδο MRD ≥ 10^-3 και βλάστες ≥ 5% και < 25%). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της μελέτης ήταν καλά εξισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων (βλ. πίνακα 16). Κανένας ασθενής δεν είχε προηγούμενη HSCT.

Πίνακας 16. Δημογραφικά χαρακτηριστικά και τιμές κατά την έναρξη στη μελέτη 20120215

N = αριθμός ασθενών στο σύνολο ανάλυσης, n = αριθμός ασθενών με δεδομένα παρατηρήσεων,

MRD = ελάχιστη υπολειμματική νόσος, PCR = αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς συμβάματα (EFS). Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς συμβάματα (EFS) για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BLINCYTO σε σύγκριση με καθιερωμένη χημειοθεραπεία σταθεροποίησης. Οι επιδράσεις της θεραπείας στις υποομάδες (π.χ. ηλικία, φορτίο όγκου/κατάσταση MRD, χρόνος από την πρώτη διάγνωση μέχρι την υποτροπή) συμφωνούσαν σε γενικές γραμμές με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό. Δείτε την εικόνα 5 και τον πίνακα 17 για τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της κύριας ανάλυσης από τη μελέτη 20120215.

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Μήνες

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 5. Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς συμβάματα

GRH2386 v1

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HC3 = Σταθεροποίηση υψηλού κινδύνου 3, N = αριθμός ασθενών στο σύνολο ανάλυσης, NE = μη αξιολογήσιμο.

Πίνακας 17. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς με υψηλού κινδύνου πρώτη υποτροπή ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων (20120215)

Σημείωση: Δεδομένα αποτελεσματικότητας από την κύρια ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων

17 Ιουλίου 2019).

α Ο χρόνος της EFS υπολογίστηκε από τον χρόνο της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία υποτροπής ή από φορτίο όγκου με βλάστες ≥ 5% και < 25% μετά την επίτευξη πλήρους ύφεσης (CR), αποτυχία επίτευξης CR στο τέλος της θεραπείας, δευτεροπαθή κακοήθεια ή θάνατο λόγω οποιασδήποτε αιτίας, όποιο από αυτά προκύψει πρώτο.

β ΜΕ = μη εκτιμώμενο.

γ Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο του Cox.

δ Η ενημερωμένη αναλογία κινδύνου για τη συνολική επιβίωση (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων14 Σεπτεμβρίου 2020) ήταν 0,33 (95% CI: 0,15 έως 0,72).

ε Η τιμή p προέκυψε με χρήση ενός διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς.

στ Το καταληκτικό σημείο δεν ελέγχθηκε επίσημα. Η τιμή p δεν προσαρμόστηκε για πολλαπλότητα.

ζ Η ανταπόκριση MRD (ελάχιστη υπολειμματική νόσος) ορίστηκε ως MRD με τη βοήθεια της PCR < 1 × 10-4.

η n1: αριθμός ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση MRD αφού είχαν στην αρχική αξιολόγηση MRD ≥ 10-4 ή

< 10^-4, n2: αριθμός ασθενών που αξιολογήθηκαν.

θ Η τιμή p προέκυψε με χρήση ελέγχου Cochran Mantel Haenszel.

Ο συνολικός διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για την EFS ήταν 51,9 μήνες (95% CI: 47,2, 62,1). Σε ασθενείς που έλαβαν την καθιερωμένη χημειοθεραπεία σταθεροποίησης (HC3), η εκτίμηση 5 ετών κατά Kaplan-Meier της EFS ήταν 27,6% (95% CI: 16,2, 40,3) σε σύγκριση με 57,8% (95% CI: 42,5,

70,4) σε ασθενείς που έλαβαν BLINCYTO και η αναλογία κινδύνου (95% CI) ήταν 0,35 (0,20, 0,61).

Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για την OS ήταν 55,2 μήνες για τον συνολικό πληθυσμό και ήταν παρόμοιος μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η εκτίμηση 5 ετών κατά Kaplan-Meier της OS ήταν 41,4% (95% CI: 26,3 έως 55,9) στο σκέλος χημειοθεραπείας (HC3) και 78,4% (95% CI: 64,2 έως

87,4) στο σκέλος του BLINCYTO και η αναλογία κινδύνου (95% CI) ήταν 0,33 (0,16, 0,66). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι τη μεταμόσχευση ήταν 1,7 μήνες (εύρος: 1 έως 4 μήνες) στο σκέλος της HC3 και 1,9 μήνες (εύρος: 1 έως 3 μήνες) στο σκέλος του BLINCYTO.

Αναφέρθηκε μια αριθμητικά υψηλότερη επίπτωση alloHSCT μετά την έναρξη της μελέτης στο σκέλος του BLINCYTO σε σύγκριση με το σκέλος της HC3: 82,5% των συμμετεχόντων (47 από τους 57) στο σκέλος της HC3 και 94,4% των συμμετεχόντων (51 από τους 54) στο σκέλος του BLINCYTO. Στο σκέλος της HC3, 39 από τους 57 συμμετέχοντες (68,4%) έλαβαν μόσχευμα ενόσω βρίσκονταν σε πλήρη ύφεση, ενώ 51 από τους 54 συμμετέχοντες (94,4%) στο σκέλος του BLINCYTO έλαβαν μόσχευμα ενόσω βρίσκονταν σε πλήρη ύφεση.

Στο χρονικό σημείο των 100 ημερών μετά τη μεταμόσχευση, τα ποσοστά θνησιμότητας έφθασαν το

3,9% (95% CI: 1,0 έως 14,8) στο σκέλος του BLINCYTO και 5,1% (95% CI: 1,3 έως 19,0) στο

σκέλος χημειοθεραπείας (HC3). Ο διάμεσος χρόνος έως τον θάνατο κατά Kaplan-Meier ήταν 1.558,0 ημέρες στο σκέλος της HC3 (95% CI: 431,0 ημέρες έως ΜΕ) και δεν επετεύχθη στο σκέλος της μπλινατουμομάμπης (95% CI: ΜE, ΜE).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BLINCYTO αξιολογήθηκαν επίσης σε μια ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους σε 93 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) εκ πρόδρομων Β-κυττάρων (δεύτερη ή μεταγενέστερη υποτροπή στο μυελό των οστών, σε οποιαδήποτε υποτροπή στο μυελό των οστών μετά από αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ή ανθεκτική σε άλλες θεραπείες, και επιπλέον με

> 25% βλάστες στο μυελό των οστών) (MT103-205). Η μελέτη περιλάμβανε δύο μέρη, ένα μέρος προσδιορισμού της δόσης για τον καθορισμό του κατάλληλου δοσολογικού σχήματος και ακολούθως ένα μέρος προσδιορισμού της αποτελεσματικότητας, με χρήση του εν λόγω δοσολογικού σχήματος.

Το BLINCYTO χορηγήθηκε ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση. Στο μέρος της μελέτης που αφορούσε τον προσδιορισμό της δόσης, αξιολογήθηκαν δόσεις έως και 30 mcg/m²/ημέρα. Η συνιστώμενη δόση για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και επέκτασης της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) καθορίστηκε στα 5 mcg/m²/ημέρα για τις ημέρες 1-7 και στα 15 mcg/m²/ημέρα για τις ημέρες 8-28 για τον κύκλο 1, καθώς και στα 15 mcg/m²/ημέρα για τις ημέρες 1-28 για τους επακόλουθους κύκλους. Ρύθμιση της δόσης μπορούσε να γίνει σε περίπτωση εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο BLINCYTO αλλά αργότερα υποτροπίασαν είχαν την επιλογή να λάβουν εκ νέου θεραπεία με BLINCYTO.

Ο πληθυσμός που έλαβε θεραπεία (στα μέρη της μελέτης που αφορούσαν τον προσδιορισμό της δόσης, την επέκταση της φαρμακοκινητικής και την αποτελεσματικότητα) περιλάμβανε 70 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 1 έγχυση του BLINCYTO στη συνιστώμενη δόση. Ο μέσος αριθμός κύκλων θεραπείας ήταν 1,5. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 8 έτη (εύρος: 7 μήνες έως 17 χρόνια), 40 από τους 70 (57,1%) είχαν υποβληθεί σε αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων πριν τη χορήγηση του BLINCYTO, ενώ 39 από τους 70 (55,7%) παρουσίασαν ανθεκτική νόσο. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν υψηλό αρχικό φορτίο νόσου

(≥ 50% λευχαιμικούς βλάστες στο μυελό των οστών) με διάμεση τιμή βλαστών στο μυελό των οστών

75,5%.

Είκοσι από τους 70 ασθενείς (28,6%) πέτυχαν CR/CRh* εντός των 2 πρώτων κύκλων θεραπείας, ενώ οι 17 από τους 20 (85%) εμφάνισαν ανταπόκριση εντός του πρώτου κύκλου της θεραπείας. Τέσσερις ασθενείς πέτυχαν Μ1 στο μυελό των οστών, αλλά δεν ικανοποίησαν τα κριτήρια ανάκτησης του αριθμού των κυττάρων του περιφερικού αίματος για CR ή CRh*. Έντεκα από τους 20 ασθενείς (55%) που πέτυχαν CR/CRh* υποβλήθηκαν σε αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Η CR/CRh* για ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών ήταν 40,0% (4/10), για ασθενείς ηλικίας 2 έως 6 ετών ήταν 30% (6/20) και για ασθενείς ηλικίας 7 έως 17 ετών ήταν 25,0% (10/40).

Τρεις ασθενείς ηλικίας < 1 έτους που ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία και χωρίς προηγούμενη αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων έλαβαν έναν κύκλο του BLINCYTO σε δόση των 5-15 mcg/m²/ημέρα. Κανένας από τους 3 ασθενείς ηλικίας < 1 έτους δεν πέτυχε CR/CRh*, 1 ασθενής παρουσίασε πρόοδο νόσου (συνολική επιβίωση 2,3 μήνες) και 2 κρίθηκαν μη ανταποκριθέντες (συνολική επιβίωση 1,1 μήνες και 8,7 μήνες, αντίστοιχα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε βρέφη ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στο συνολικό παιδιατρικό πληθυσμό. Βλ. πίνακα 18 για τα δεδομένα αποτελεσματικότητας.

Πίνακας 18. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας < 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων (MT103-205)

α Η CR ορίστηκε ως μυελός Μ1 (ποσοστό βλαστών στον μυελό των οστών ≤ 5%), απουσία ενδείξεων κυκλοφορούντων βλαστών ή εξωμυελικής νόσου και πλήρης ανάκτηση του αριθμού των κυττάρων του περιφερικού αίματος (αιμοπετάλια > 100.000/μικρολίτρο και απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων

[ANC] > 1.000/μικρολίτρο) και απουσία υποτροπής εντός 28 ημερών.

β Η CRh* ορίστηκε ως Μ1 στο μυελό (ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών ≤ 5%), απουσία ενδείξεων κυκλοφορούντων βλαστών ή εξωμυελικής νόσου και μερική ανάκτηση του αριθμού των κυττάρων του περιφερικού αίματος (αιμοπετάλια > 50.000/μικρολίτρο και απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων

[ANC] > 500/μικρολίτρο), καθώς και απουσία υποτροπής εντός 28 ημερών.

γ Πλήρης ανταπόκριση MRD. Μη ανιχνεύσιμη ένδειξη λευχαιμικών κυττάρων με τη βοήθεια της PCR ή της κυτταρομετρίας ροής.

δ n1: αριθμός ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση MRD και την αντίστοιχη κατάσταση ύφεσης, n2: αριθμός ασθενών που πέτυχαν την αντίστοιχη κατάσταση ύφεσης. Ένας ανταποκριθείς ασθενής σε CR /CRh* με ελλιπή δεδομένα για MRD θεωρήθηκε μη ανταποκριθείς με βάση την MRD.

ε Η υποτροπή ορίστηκε ως αιματολογική υποτροπή (βλάστες στο μυελό των οστών περισσότερο από 25% έπειτα από CR) ή εξωμυελική υποτροπή.

στ Περιλαμβάνονται μόνο ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) σε ύφεση CR/CRh* (χωρίς τη χορήγηση αντιλευχαιμικών παραγόντων πριν την HSCT).

Η φαρμακοκινητική της μπλινατουμομάμπης φαίνεται να είναι γραμμική σε ένα δοσολογικό εύρος από 5 έως 90 mcg/m²/ημέρα (περίπου ισοδύναμο με 9-162 mcg/ημέρα) σε ενηλίκους ασθενείς. Μετά από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στον ορό (Css) επιτεύχθηκε εντός μίας ημέρας και παρέμεινε σταθερή σε συνάρτηση με τον χρόνο. Η αύξηση της μέσης τιμής της Css ήταν περίπου αναλογική με τη δόση στο εύρος που ελέγχθηκε. Στις κλινικές δόσεις των

9 mcg/ημέρα και των 28 mcg/ημέρα για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής ΟΛΛ, η μέση (SD) Css ήταν 228 (356) pg/ml και 616 (537) pg/ml, αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική της μπλινατουμομάμπης σε ασθενείς με θετική ως προς την MRD ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων ήταν παρόμοια με την αντίστοιχη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ. Η φαρμακοκινητική της μπλινατουμομάμπης στη φάση σταθεροποίησης σε ενήλικες με ΟΛΛ εκ πρόδρομων B-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με νεοδιαγνωσμένη ΟΛΛ και με πρώτη υποτροπή ΟΛΛ, ήταν παρόμοια σε ενήλικους ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ.

Κατανομή

Ο εκτιμώμενος μέσος (SD) όγκος κατανομής με βάση την τελική φάση (Vz) ήταν 5,27 (4,37) l με τη συνεχή ενδοφλέβια έγχυση της μπλινατουμομάμπης.

Βιομετασχηματισμός

Η μεταβολική οδός της μπλινατουμομάμπης δεν έχει χαρακτηριστεί. Όπως και άλλοι πρωτεϊνικοί θεραπευτικοί παράγοντες, η μπλινατουμομάμπη αναμένεται να αποδομείται σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών.

Αποβολή

Η εκτιμώμενη μέση (SD) συστηματική κάθαρση με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε ασθενείς που λάμβαναν μπλινατουμομάμπη σε κλινικές μελέτες ήταν 3,10 (2,94) l/ώρα. Ο μέσος (SD) χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 2,20 (1,34) ώρες. Αμελητέες ποσότητες μπλινατουμομάμπης αποβάλλονταν στα ούρα στις ελεγχθείσες κλινικές δόσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της μπλινατουμομάμπης με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνότητα, την κατάσταση ως προς το χρωμόσωμα Philadelphia ή την ήπια (ολική χολερυθρίνη ≤ ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους [ULN] και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Το εμβαδόν επιφανείας σώματος (0,4 έως 2,9 m²) επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της μπλινατουμομάμπης, το οποίο υποστηρίζει τη χορήγηση δόσης σε συνάρτηση με το ΕΕΣ σε ασθενείς βάρους < 45 kg.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες φαρμακοκινητικής της μπλινατουμομάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής κατέδειξαν μία περίπου διπλάσια διαφορά στη μέση τιμή κάθαρσης της μπλινατουμομάμπης μεταξύ των ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, επειδή παρατηρήθηκαν υψηλά επίπεδα διακύμανσης μεταξύ των ασθενών (CV% έως και 98,4%) και οι τιμές κάθαρσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία βρίσκονταν ουσιαστικά εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, δεν αναμένεται κλινικά σημαντικός αντίκτυπος της νεφρικής λειτουργίας στις κλινικές εκβάσεις. Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπλινατουμομάμπης δεν έχει μελετηθεί.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες φαρμακοκινητικής με χρήση της μπλινατουμομάμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση της μπλινατουμομάμπης αξιολογήθηκε με ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, έναντι φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας, με τη χρήση των κριτηρίων που καθορίζονται από την Ομάδα Εργασίας Οργανικής Δυσλειτουργίας του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της μπλινατουμομάμπης μεταξύ ασθενών με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και ασθενών με φυσιολογική λειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπλινατουμομάμπης δεν έχει μελετηθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της μπλινατουμομάμπης φαίνεται να είναι γραμμική σε ένα δοσολογικό εύρος από 5 έως 30 mcg/m²/ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς. Στις συνιστώμενες δόσεις των 5 και

15 mcg/m²/ημέρα για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής ΟΛΛ εκ πρόδρομων

B-κυττάρων, η μέση (SD) τιμή συγκέντρωσης σταθερής κατάστασης (Css) ήταν 162 (179) και

533 (392) pg/ml, αντίστοιχα. Ο εκτιμώμενος μέσος (SD) όγκος κατανομής (Vz), η κάθαρση (CL) και η τελική ημίσεια ζωή (t1/2,z) ήταν 4,14 (3,32) L/m², 1,65 (1,62) L/hr/m² και 2,14 (1,44) ώρες, αντίστοιχα.

Η φαρμακοκινητική της μπλινατουμομάμπης στη φάση σταθεροποίησης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ εκ πρόδρομων B-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με πρώτη υποτροπή της ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων, ήταν παρόμοια σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ πρόδρομων Β-κυττάρων.

Κόνις

Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ (Ε330) Διυδρική τρεαλόζη Υδροχλωρική λυσίνη Πολυσορβικό 80 (E433)

Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) Διάλυμα (σταθεροποιητικό)

Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ (Ε330) Υδροχλωρική λυσίνη Πολυσορβικό 80 (E433)

Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) Ενέσιμο ύδωρ

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Φιαλίδια που δεν έχουν ανοιχθεί

5 χρόνια Ανασυσταθέν διάλυμα

Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχουν καταδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C – 8°C ή για 4 ώρες σε θερμοκρασία ≤ 27°C.

Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος ανασύστασης αποκλείει τους κινδύνους μικροβιακής μόλυνσης, το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να αραιώνεται αμέσως. Εάν δεν αραιωθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Αραιωμένο διάλυμα (έτοιμος σάκος έγχυσης)

Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχουν καταδειχθεί για 10 ημέρες σε θερμοκρασία

2°C – 8°C ή για 96 ώρες σε θερμοκρασία ≤ 27°C.

Από μικροβιολογικής άποψης, οι έτοιμοι σάκοι έγχυσης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθούν αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να είναι πάνω από 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C – 8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Θα πρέπει να φυλάσσεται και να μεταφέρεται σε ψυγείο (2°C – 8°C).

Δεν θα πρέπει να καταψύχεται.

Θα πρέπει να διατηρείται στα φιαλίδια στην αρχική συσκευασία του, προκειμένου να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Κάθε συσκευασία του BLINCYTO περιέχει 1 φιαλίδιο κόνις για πυκνό διάλυμα και διάλυμα για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και 1 φιαλίδιο διαλύματος (σταθεροποιητικό):

• 38,5 μικρογραμμάρια μπλινατουμομάμπη κόνις σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα (ελαστομερές ελαστικό), προστατευτικό κάλυμμα (αλουμίνιο) και αποσπώμενο καπάκι, και

• 10 ml διάλυμα σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα (ελαστομερές ελαστικό), προστατευτικό κάλυμμα (αλουμίνιο) και αποσπώμενο καπάκι.

και άλλος χειρισμός

Άσηπτη προετοιμασία

Θα πρέπει να διασφαλίζεται άσηπτος χειρισμός κατά την προετοιμασία της έγχυσης. Η προετοιμασία του BLINCYTO θα πρέπει:

• να πραγματοποιείται υπό άσηπτες συνθήκες από εκπαιδευμένο προσωπικό σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ιδιαίτερα ως προς την άσηπτη προετοιμασία παρεντερικών προϊόντων.

• να προετοιμάζεται σε θάλαμο νηματικής ροής ή θάλαμο βιολογικής ασφάλειας με τη χρήση των συνήθων προφυλάξεων για τον ασφαλή χειρισμό ενδοφλέβιων παραγόντων.

  Είναι πολύ σημαντικό να ακολουθούνται αυστηρά οι οδηγίες για την προετοιμασία και τη χορήγηση που παρέχονται σε αυτή την παράγραφο, προκειμένου να ελαχιστοποιούνται τα σφάλματα φαρμακευτικής αγωγής (συμπεριλαμβανομένων της υποδοσολογίας και της υπερδοσολογίας).

  Άλλες οδηγίες

  • Το BLINCYTO είναι συμβατό με σάκους έγχυσης / κασέτες αντλίας από πολυολεφίνη, PVC χωρίς φθαλικό δι-αιθυλεξυλ εστέρα (χωρίς DEHP) ή συμπολυμερές αιθυλενίου και οξικού βινυλίου (EVA).

  • Στο τέλος της έγχυσης, κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

    Προετοιμασία του διαλύματος προς έγχυση

    Είναι επίσης απαραίτητα και αυτά τα υλικά, αλλά δεν περιλαμβάνονται στη συσκευασία:

  • Στείρες σύριγγες μίας χρήσης

  • Βελόνα(-ες) 21-23 gauge (συνιστώμενη)

  • Ενέσιμο ύδωρ

  • Σάκος έγχυσης με 250 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)

    • Για την ελαχιστοποίηση του αριθμού των άσηπτων μεταφορών, χρησιμοποιήστε ένα προγεμισμένο σάκο έγχυσης των 250 ml. Οι υπολογισμοί των δόσεων του BLINCYTO βασίζονται σε συνήθη υπερπλήρωση όγκου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) μεταξύ 265 και 275 ml.

    • Χρησιμοποιείτε μόνο σάκους έγχυσης / κασέτες αντλίας από πολυολεφίνη, PVC χωρίς φθαλικό δι-αιθυλεξυλ-εστέρα (χωρίς DEHP) ή συμπολυμερές αιθυλενίου και οξικού βινυλίου.

  • Ενδοφλέβιος καθετήρας από πολυολεφίνη, PVC χωρίς DEHP ή EVA, με ενσωματωμένο, στείρο, μη πυρογενές φίλτρο χαμηλής δέσμευσης πρωτεϊνών με μέγεθος πόρων 0,2 μm.

    • Βεβαιωθείτε ότι ο καθετήρας είναι συμβατός με την αντλία έγχυσης.

  Πραγματοποιήστε ανασύσταση του BLINCYTO με ενέσιμο ύδωρ. Μην πραγματοποιήσετε ανασύσταση των φιαλιδίων BLINCYTO με το διάλυμα (σταθεροποιητικό).

  Για πλήρωση του ενδοφλέβιου καθετήρα, χρησιμοποιήστε μόνο το διάλυμα στον σάκο που περιέχει το ΤΕΛΙΚΟ παρασκευασμένο διάλυμα BLINCYTO προς έγχυση. Μην εισάγετε στη γραμμή έγχυσης ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).

  Ανασύσταση του BLINCYTO

  1. Καθορίστε τον αριθμό των φιαλιδίων BLINCYTO που απαιτούνται για μια δόση και τη διάρκεια της έγχυσης.

  2. Με τη χρήση μίας σύριγγας, πραγματοποιήστε ανασύσταση κάθε φιαλιδίου του BLINCYTO κόνις για πυκνό διάλυμα με τη χρήση 3 ml ενέσιμου ύδατος. Κατευθύνετε το νερό κατά μήκος των τοιχωμάτων του φιαλιδίου BLINCYTO και όχι απευθείας επάνω στην λυοφιλοποιημένη κόνι.

     • Μην πραγματοποιήσετε ανασύσταση του BLINCYTO κόνις για πυκνό διάλυμα με το διάλυμα (σταθεροποιητικό).

     • Από την προσθήκη του ενέσιμου ύδατος στην κόνι για πυκνό διάλυμα προκύπτει συνολικός όγκος 3,08 ml με τελική συγκέντρωση BLINCYTO 12,5 mcg/ml.

  3. Στροβιλίστε ελαφρά το περιεχόμενο για να αποφευχθεί η υπερβολική δημιουργία αφρού.

     • Μην ανακινήσετε το φιαλίδιο.

  4. Ελέγξτε οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα για την ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμού κατά τη διάρκεια της ανασύστασης και πριν από την προετοιμασία του σάκου έγχυσης. Το διάλυμα που προκύπτει θα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο.

     • Μη χρησιμοποιήσετε το διάλυμα εάν είναι θολό ή έχει ίζημα.

       Προετοιμασία του σάκου έγχυσης BLINCYTO

       Επαληθεύστε τη συνταγογραφημένη δόση και τη διάρκεια της έγχυσης για κάθε σάκο έγχυσης BLINCYTO. Για ελαχιστοποίηση των σφαλμάτων, χρησιμοποιήστε τους συγκεκριμένους όγκους που περιγράφονται στους πίνακες 19 και 20 για την παρασκευή του σάκου έγχυσης BLINCYTO.

     • Πίνακας 19 για ασθενείς με βάρος μεγαλύτερο ή ίσο με 45 kg

     • Πίνακας 20 για ασθενείς με βάρος μικρότερο από 45 kg

  1. Χρησιμοποιήστε έναν σάκο έγχυσης προγεμισμένο με 250 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) όπου συνήθως περιέχει συνολικό όγκο μεταξύ 265 και 275 ml.

  2. Για την επίστρωση του σάκου έγχυσης, με τη χρήση μίας σύριγγας, μεταφέρετε άσηπτα 5,5 ml του διαλύματος (σταθεροποιητικό) στον σάκο έγχυσης. Αναμίξτε με απαλές κινήσεις το περιεχόμενο του σάκου για να αποφευχθεί η δημιουργία αφρού. Απορρίψτε το υπόλοιπο διάλυμα (σταθεροποιητικό).

  3. Με τη χρήση μίας σύριγγας, μεταφέρετε άσηπτα τον απαιτούμενο όγκο ανασυσταθέντος διαλύματος BLINCYTO στο σάκο έγχυσης που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) και το διάλυμα (σταθεροποιητικό). Αναμίξτε με απαλές κινήσεις τo περιεχόμενo του σάκου για να αποφευχθεί η δημιουργία αφρού.

     • Ανατρέξτε στον πίνακα 19 για ασθενείς με βάρος μεγαλύτερο ή ίσο με 45 kg για τον συγκεκριμένο όγκο ανασυσταθέντος BLINCYTO.

     • Ανατρέξτε στον πίνακα 20 για ασθενείς με βάρος μικρότερο από 45 kg (δόση βασισμένη στο ΕΕΣ) για τον συγκεκριμένο όγκο ανασυσταθέντος BLINCYTO.

     • Απορρίψτε το φιαλίδιο που περιέχει τυχόν μη χρησιμοποιημένο ανασυσταθέν διάλυμα

       BLINCYTO.

  4. Αφαιρέστε τον αέρα από τον σάκο έγχυσης. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για χρήση με περιπατητική αντλία έγχυσης.

  5. Υπό άσηπτες συνθήκες, συνδέστε τον ενδοφλέβιο καθετήρα στον σάκο έγχυσης με το ενσωματωμένο στείρο φίλτρο με μέγεθος πόρων 0,2 micron. Βεβαιωθείτε ότι ο ενδοφλέβιος καθετήρας είναι συμβατός με την αντλία έγχυσης.

  6. Εισάγετε στη γραμμή ενδοφλέβιας έγχυσης μόνο το διάλυμα στον σάκο που περιέχει το ΤΕΛΙΚΟ παρασκευασθέν διάλυμα BLINCYTO προς έγχυση.

  7. Φυλάξτε το διάλυμα σε ψυγείο σε θερμοκρασία 2°C - 8°C εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως.

  Πίνακας 19. Για ασθενείς με βάρος 45 kg και άνω: όγκος ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), διαλύματος (σταθεροποιητικού) και ανασυσταθέντος BLINCYTO για προσθήκη στον σάκο έγχυσης

  Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)(όγκος έναρξης)			250 ml(συνήθης όγκος υπερπλήρωσης 265 έως275 ml)
  Διάλυμα (σταθεροποιητικό) (σταθερός όγκος για διάρκειες έγχυσης 24, 48, 72 και 96 ωρών)			5,5 ml
  Διάρκεια έγχυσης	Δόση	Ρυθμός έγχυσης	Ανασυσταθέν BLINCYTO
  			Όγκος	Φιαλίδια
  24 ώρες	9 mcg/ημέρα	10 ml/ώρα	0,83 ml	1
  	28 mcg/ημέρα	10 ml/ώρα	2,6 ml	1
  48 ώρες	9 mcg/ημέρα	5 ml/ώρα	1,7 ml	1
  	28 mcg/ημέρα	5 ml/ώρα	5,2 ml	2
  72 ώρες	9 mcg/ημέρα	3,3 ml/ώρα	2,5 ml	1
  	28 mcg/ημέρα	3,3 ml/ώρα	8 ml	3
  96 ώρες	9 mcg/ημέρα	2,5 ml/ώρα	3,3 ml	2
  	28 mcg/ημέρα	2,5 ml/ώρα	10,7 ml	4

  Πίνακας 20. Για ασθενείς με βάρος κάτω των 45 kg: όγκος ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), διαλύματος (σταθεροποιητικού) και ανασυσταθέντος BLINCYTO για προσθήκη στον σάκο έγχυσης

  Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)(όγκος έναρξης)				250 ml(συνήθης όγκος υπερπλήρωσης 265 έως275 ml)
  Διάλυμα (σταθεροποιητικό) (σταθερός όγκος για διάρκειες έγχυσης 24, 48, 72 και 96 ωρών)				5,5 ml
  Διάρκεια έγχυσης	Δόση	Ρυθμός έγχυσης	ΕΕΣ (m2)*	Ανασυσταθέν BLINCYTO
  				Όγκος	Φιαλίδια
  24 ώρες	5 mcg/m2/ημέρα	10 ml/ώρα	1,5 – 1,59	0,7 ml	1
  			1,4 – 1,49	0,66 ml	1
  			1,3 – 1,39	0,61 ml	1
  			1,2 – 1,29	0,56 ml	1
  			1,1 – 1,19	0,52 ml	1
  			1 – 1,09	0,47 ml	1
  			0,9 – 0,99	0,43 ml	1
  			0,8 – 0,89	0,38 ml	1
  			0,7 – 0,79	0,33 ml	1
  			0,6 – 0,69	0,29 ml	1
  			0,5 – 0,59	0,24 ml	1
  			0,4 – 0,49	0,2 ml	1
  24 ώρες	15 mcg/m2/ημέρα	10 ml/ώρα	1,5 – 1,59	2,1 ml	1
  			1,4 – 1,49	2 ml	1
  			1,3 – 1,39	1,8 ml	1
  			1,2 – 1,29	1,7 ml	1
  			1,1 – 1,19	1,6 ml	1
  			1 – 1,09	1,4 ml	1
  			0,9 – 0,99	1,3 ml	1
  			0,8 – 0,89	1,1 ml	1
  			0,7 – 0,79	1 ml	1
  			0,6 – 0,69	0,86 ml	1
  			0,5 – 0,59	0,72 ml	1
  			0,4 – 0,49	0,59 ml	1

  Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)(όγκος έναρξης)				250 ml(συνήθης όγκος υπερπλήρωσης 265 έως275 ml)
  Διάλυμα (σταθεροποιητικό) (σταθερός όγκος για διάρκειες έγχυσης 24, 48, 72 και 96 ωρών)				5,5 ml
  Διάρκεια έγχυσης	Δόση	Ρυθμός έγχυσης	ΕΕΣ (m2)*	Ανασυσταθέν BLINCYTO
  				Όγκος	Φιαλίδια
  48 ώρες	5 mcg/m2/ημέρα	5 ml/ώρα	1,5 – 1,59	1,4 ml	1
  			1,4 – 1,49	1,3 ml	1
  			1,3 – 1,39	1,2 ml	1
  			1,2 – 1,29	1,1 ml	1
  			1,1 – 1,19	1 ml	1
  			1 – 1,09	0,94 ml	1
  			0,9 – 0,99	0,85 ml	1
  			0,8 – 0,89	0,76 ml	1
  			0,7 – 0,79	0,67 ml	1
  			0,6 – 0,69	0,57 ml	1
  			0,5 – 0,59	0,48 ml	1
  			0,4 – 0,49	0,39 ml	1
  48 ώρες	15 mcg/m2/ημέρα	5 ml/ώρα	1,5 – 1,59	4,2 ml	2
  			1,4 – 1,49	3,9 ml	2
  			1,3 – 1,39	3,7 ml	2
  			1,2 – 1,29	3,4 ml	2
  			1,1 – 1,19	3,1 ml	2
  			1 – 1,09	2,8 ml	1
  			0,9 – 0,99	2,6 ml	1
  			0,8 – 0,89	2,3 ml	1
  			0,7 – 0,79	2 ml	1
  			0,6 – 0,69	1,7 ml	1
  			0,5 – 0,59	1,4 ml	1
  			0,4 – 0,49	1,2 ml	1

  Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)(όγκος έναρξης)				250 ml(συνήθης όγκος υπερπλήρωσης 265 έως275 ml)
  Διάλυμα (σταθεροποιητικό) (σταθερός όγκος για διάρκειες έγχυσης 24, 48, 72 και 96 ωρών)				5,5 ml
  Διάρκεια έγχυσης	Δόση	Ρυθμός έγχυσης	ΕΕΣ (m2)*	Ανασυσταθέν BLINCYTO
  				Όγκος	Φιαλίδια
  72 ώρες	5 mcg/m2/ημέρα	3,3 ml/ώρα	1,5 – 1,59	2,1 ml	1
  			1,4 – 1,49	2 ml	1
  			1,3 – 1,39	1,8 ml	1
  			1,2 – 1,29	1,7 ml	1
  			1,1 – 1,19	1,6 ml	1
  			1 – 1,09	1,4 ml	1
  			0,9 – 0,99	1,3 ml	1
  			0,8 – 0,89	1,1 ml	1
  			0,7 – 0,79	1 ml	1
  			0,6 – 0,69	0,86 ml	1
  			0,5 – 0,59	0,72 ml	1
  			0,4 – 0,49	0,59 ml	1
  72 ώρες	15 mcg/m2/ημέρα	3,3 ml/ώρα	1,5 – 1,59	6,3 ml	3
  			1,4 – 1,49	5,9 ml	3
  			1,3 – 1,39	5,5 ml	2
  			1,2 – 1,29	5,1 ml	2
  			1,1 – 1,19	4,7 ml	2
  			1 – 1,09	4,2 ml	2
  			0,9 – 0,99	3,8 ml	2
  			0,8 – 0,89	3,4 ml	2
  			0,7 – 0,79	3 ml	2
  			0,6 – 0,69	2,6 ml	1
  			0,5 – 0,59	2,2 ml	1
  			0,4 – 0,49	1,8 ml	1

  Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)(όγκος έναρξης)				250 ml(συνήθης όγκος υπερπλήρωσης 265 έως275 ml)
  Διάλυμα (σταθεροποιητικό) (σταθερός όγκος για διάρκειες έγχυσης 24, 48, 72 και 96 ωρών)				5,5 ml
  Διάρκεια έγχυσης	Δόση	Ρυθμός έγχυσης	ΕΕΣ (m2)*	Ανασυσταθέν BLINCYTO
  				Όγκος	Φιαλίδια
  96 ώρες	5 mcg/m2/ημέρα	2,5 ml/ώρα	1,5 – 1,59	2,8 ml	1
  			1,4 – 1,49	2,6 ml	1
  			1,3 – 1,39	2,4 ml	1
  			1,2 – 1,29	2,3 ml	1
  			1,1 – 1,19	2,1 ml	1
  			1 – 1,09	1,9 ml	1
  			0,9 – 0,99	1,7 ml	1
  			0,8 – 0,89	1,5 ml	1
  			0,7 – 0,79	1,3 ml	1
  			0,6 – 0,69	1,2 ml	1
  			0,5 – 0,59	0,97 ml	1
  			0,4 – 0,49	0,78 ml	1
  96 ώρες	15 mcg/m2/ημέρα	2,5 ml/ώρα	1,5 – 1,59	8,4 ml	3
  			1,4 – 1,49	7,9 ml	3
  			1,3 – 1,39	7,3 ml	3
  			1,2 – 1,29	6,8 ml	3
  			1,1 – 1,19	6,2 ml	3
  			1 – 1,09	5,7 ml	3
  			0,9 – 0,99	5,1 ml	2
  			0,8 – 0,89	4,6 ml	2
  			0,7 – 0,79	4 ml	2
  			0,6 – 0,69	3,4 ml	2
  			0,5 – 0,59	2,9 ml	2
  			0,4 – 0,49	2,3 ml	1

  ΕΕΣ = εμβαδόν επιφάνειας σώματος

  *Η ασφάλεια της χορήγησης του BLINCYTO για ΕΕΣ μικρότερο από 0,4 m² δεν έχει τεκμηριωθεί.