DABIGATRAN ETEXILATE/STADA CAPS 75MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - DABIGATRAN 75MG/CAP
Πρωτογενής πρόληψη των φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (ΦΘΕ) σε ενήλικους ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ολικής αρθροπλαστικής ισχίου ή χειρουργική επέμβαση ολικής αρθροπλαστικής γόνατος.
Θεραπεία των ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως ηλικία μικρότερη των 18 ετών.
Για τις κατάλληλες ανά ηλικία δοσολογικές μορφές, βλ. παράγραφο 4.2.
Δοσολογία
Τα καψάκια Dabigatran etexilate/Stada μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 8 ετών ή μεγαλύτερους οι οποίοι είναι ικανοί να καταπιούν τα καψάκια ολόκληρα.
Υπάρχουν άλλες κατάλληλες για την ηλικία δοσολογικές μορφές για τη θεραπεία παιδιών κάτω από 8 ετών.
Κατά την αλλαγή μεταξύ των σκευασμάτων, η συνταγογραφημένη δόση ενδέχεται να χρειάζεται να αλλάξει. Η δόση που αναφέρεται στον αντίστοιχο δοσολογικό πίνακα ενός σκευάσματος πρέπει να συνταγογραφείται με βάση το βάρος και την ηλικία του παιδιού.
Πρωτογενής πρόληψη ΦΘΕ σε ορθοπεδικό χειρουργείο
Οι συνιστώμενες δόσεις της ετεξιλικής δαβιγατράνης και η διάρκεια της θεραπείας για την πρωτογενή πρόληψη ΦΘΕ σε ορθοπεδικό χειρουργείο παρουσιάζονται στον πίνακα 1.
Πίνακας 1: Δοσολογικές συστάσεις και διάρκεια της θεραπείας για την πρωτογενή πρόληψη ΦΘΕ σε ορθοπεδικό χειρουργείο
| Έναρξη της θεραπείας κατά την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης 1-4 ώρες μετά το πέρας της χειρουργικήςεπέμβασης | Δόση συντήρησης που ξεκινά την πρώτη ημέρα μετά τη χειρουργική επέμβαση | Διάρκεια της δόσης συντήρησης | |
| Ασθενείς μετά από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αρθροπλαστικήςγόνατος | ένα καψάκιο των 110 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης | 220 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης μία φορά την ημέρα χορηγούμενα ως 2 καψάκια των 110 mg | 10 ημέρες |
| Ασθενείς μετά από εκλεκτική χειρουργικήεπέμβαση αρθροπλαστικής ισχίου | 28-35 ημέρες | ||
| Συνιστάται μείωση της δόσης | |||
| Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCL] 30-50 ml/λεπτό) | ένα καψάκιο των 75 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης | 150 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης μία φορά την ημέρα χορηγούμενα ως 2 καψάκια των 75 mg | 10 ημέρες (χειρουργική επέμβαση αρθροπλαστικής γόνατος) ή 28-35 ημέρες (χειρουργική επέμβαση αρθροπλαστικής ισχίου) |
| Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα βεραπαμίλη*, αμιωδαρόνη, κινιδίνη | |||
| Ασθενείς ηλικίας 75ετών ή άνω |
*Για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με βεραπαμίλη, βλ. Ειδικοί πληθυσμοί
Και για τις δύο περιπτώσεις χειρουργικών επεμβάσεων, εάν δεν διασφαλίζεται η αιμόσταση, η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει. Αν η αγωγή δεν ξεκινήσει την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης, τότε η αγωγή θα πρέπει να ξεκινήσει με 2 καψάκια μία φορά την ημέρα.
Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ετεξιλική δαβιγατράνη
Σε όλους τους ασθενείς και ειδικά στους ηλικιωμένους (> 75 ετών), καθώς η νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να είναι συχνή σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα:
-
Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να εκτιμάται υπολογίζοντας την κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) πριν από την έναρξη της θεραπείας με ετεξιλική δαβιγατράνη για να αποκλεισθούν ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (δηλαδή CrCL < 30 ml/min) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
-
Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει επίσης να εκτιμάται όταν υπάρχει υποψία μείωσης της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. υποογκαιμία, αφυδάτωση, και σε περίπτωση συγχορήγησης ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων).
Η μέθοδος που πρέπει να χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (CrCL σε ml/min) είναι η μέθοδος Cockcroft-Gault.
Παράλειψη δόσης
Συνιστάται η συνέχιση με τις εναπομένουσες ημερήσιες δόσεις της ετεξιλικής δαβιγατράνης την ίδια ώρα της επόμενης ημέρας.
Δε θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση για την αναπλήρωση των μεμονωμένων δόσεων που παραλείφθησαν.
Διακοπή της ετεξιλικής δαβιγατράνης
Η θεραπεία με ετεξιλική δαβιγατράνη δεν πρέπει να διακόπτεται χωρίς ιατρική συμβουλή. Θα πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς να επικοινωνούν με τον θεράποντα ιατρό εάν αναπτύξουν γαστρεντερικά συμπτώματα όπως δυσπεψία (βλ. παράγραφο 4.8).
Αλλαγή
Αγωγή με ετεξιλική δαβιγατράνη σε παρεντερικό αντιπηκτικό:
Συνιστάται να αναμένετε 24 ώρες μετά την τελευταία δόση προτού αλλάξετε αγωγή από ετεξιλική δαβιγατράνη σε κάποιο παρεντερικό αντιπηκτικό (βλ. παράγραφο 4.5).
Αγωγή με παρεντερικά αντιπηκτικά σε ετεξιλική δαβιγατράνη:
Η παρεντερική αντιπηκτική αγωγή θα πρέπει να διακοπεί και η ετεξιλική δαβιγατράνη θα πρέπει να ξεκινήσει 0-2 ώρες πριν από το χρονικό σημείο στο οποίο θα έπρεπε να χορηγηθεί η επόμενη δόση της εναλλακτικής θεραπείας, ή στο χρονικό σημείο της διακοπής σε περίπτωση συνεχούς θεραπείας (π.χ. ενδοφλέβια Μη Κλασματοποιημένη Ηπαρίνη (UFH)) (βλ. παράγραφο 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Η αγωγή με ετεξιλική δαβιγατράνη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 ml/min) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL 30-50 ml/min), συνιστάται μείωση της δόσης (βλ. πίνακα 1 παραπάνω και παραγράφους 4.4 και 5.1).
Ταυτόχρονη χρήση της ετεξιλικής δαβιγατράνης με ήπιους έως μέτριους αναστολείς της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης
(P-gp), δηλαδή αμιωδαρόνη, κινιδίνη ή βεραπαμίλη
Η δόση θα πρέπει να μειωθεί όπως υποδεικνύεται στον πίνακα 1 (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.5). Σε αυτή την περίπτωση η ετεξιλική δαβιγατράνη και αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να λαμβάνονται την ίδια ώρα.
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και ταυτόχρονη θεραπεία με βεραπαμίλη, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη μείωση της δόσης της ετεξιλικής δαβιγατράνης σε 75 mg την ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ηλικιωμένοι
Για ηλικιωμένους ασθενείς > 75 ετών, συνιστάται μείωση της δόσης (βλ. πίνακα 1 παραπάνω και παραγράφους 4.4 και 5.1).
Σωματικό βάρος
Υπάρχει πολύ περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σωματικό βάρος < 50 kg ή > 110 kg στη συνιστώμενη δοσολογία. Λαμβανομένων υπ’ όψιν των διαθέσιμων κλινικών και φαρμακοκινητικών δεδομένων δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2), αλλά συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).
Φύλο
Δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ετεξιλικής δαβιγατράνης στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη της πρωτογενούς πρόληψης της ΦΘΕ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ολικής αρθροπλαστικής ισχίου ή χειρουργική επέμβαση ολικής αρθροπλαστικής γόνατος.
Θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς
Για τη θεραπεία της ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς, η αγωγή θα πρέπει να ξεκινήσει μετά από αγωγή με παρεντερικό αντιπηκτικό για τουλάχιστον 5 ημέρες. Για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ, η αγωγή θα πρέπει να ξεκινήσει μετά από την προηγούμενη θεραπεία.
Τα καψάκια ετεξιλικής δαβιγατράνης πρέπει να λαμβάνονται δύο φορές την ημέρα, μία δόση το πρωί και μία δόση το βράδυ, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα. Το διάστημα μεταξύ των δόσεων πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο κοντά στις 12 ώρες.
Η συνιστώμενη δόση των καψακίων ετεξιλικής δαβιγατράνης βασίζεται στο βάρος και στην ηλικία του ασθενούς όπως παρουσιάζεται στον πίνακα 2. Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με το βάρος και την ηλικία καθώς προχωρά η θεραπεία.
Για συνδυασμούς βάρους και ηλικίας που δεν παρατίθενται στον δοσολογικό πίνακα δεν μπορεί να δοθεί δοσολογική σύσταση.
Πίνακας 2: Εφάπαξ και συνολικές ημερήσιες δόσεις ετεξιλικής δαβιγατράνης σε χιλιοστόγραμμα (mg) κατά βάρος σε κιλά (kg) και ηλικία σε έτη του ασθενούς
Συνδυασμοί βάρους/ηλικίας Εφάπαξ δόση σε mg Συνολική ημερήσια δόσησε mg Βάρος σε kg Ηλικία σε έτη 11 έως <13 8 έως <9 75 150 13 έως <16 8 έως <11 110 220 16 έως <21 8 έως <14 110 220 21 έως <26 8 έως <16 150 300 26 έως <31 8 έως <18 150 300 31 έως <41 8 έως <18 185 370 41 έως <51 8 έως <18 220 440 51 έως <61 8 έως <18 260 520 61 έως <71 8 έως <18 300 600 71 έως <81 8 έως <18 300 600 >81 10 έως <18 300 600 Εφάπαξ δόσεις που απαιτούν συνδυασμούς περισσότερων από ένα καψακίων: 300 mg: δύο καψάκια των 150 mg ή
τέσσερα καψάκια των 75 mg
260 mg: ένα καψάκιο των 110 mg συν ένα των 150 mg ή ένα καψάκιο των 110 mg συν δύο των 75 mg
220 mg: δύο καψάκια των 110 mg
185 mg: ένα καψάκιο των 75 mg συν ένα των 110 mg 150 mg: ένα καψάκιο των 150 mg ή
δύο καψάκια των 75 mg
Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Πριν από την έναρξη της αγωγής, πρέπει να αξιολογείται ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) με τη χρήση της εξίσωσης Schwartz (η μέθοδος που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της κρεατινίνης πρέπει να ελεγχθεί από τοπικό εργαστήριο).
Η θεραπεία με ετεξιλική δαβιγατράνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Οι ασθενείς με eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία στη δόση που ορίζεται σύμφωνα με τον πίνακα 2.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να εκτιμάται σε συγκεκριμένες κλινικές καταστάσεις όταν υπάρχει υποψία ότι η νεφρική λειτουργία μπορεί να μειωθεί ή να επιδεινωθεί (όπως υποογκαιμία, αφυδάτωση, καθώς και με τη συγχορήγηση ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων κ.λπ.).
Διάρκεια χρήσης
Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τη αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου.
Παράλειψη δόσης
Μια δόση ετεξιλικής δαβιγατράνης που έχει ξεχαστεί μπορεί να ληφθεί έως και 6 ώρες πριν την από επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Εντός χρονικού διαστήματος που είναι μικρότερο των 6 ωρών πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση, η χαμένη δόση θα πρέπει να παραλείπεται.
Δεν πρέπει να λαμβάνεται ποτέ διπλή δόση για την αναπλήρωση των μεμονωμένων δόσεων που παραλείφθησαν.
Διακοπή της ετεξιλικής δαβιγατράνης
Η θεραπεία με ετεξιλική δαβιγατράνη δεν πρέπει να διακόπτεται χωρίς ιατρική συμβουλή. Θα πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς ή στους φροντιστές τους να επικοινωνούν με τον θεράποντα ιατρό εάν ο ασθενής αναπτύξει γαστρεντερικά συμπτώματα όπως δυσπεψία (βλ. παράγραφο 4.8).
Αλλαγή
Αγωγή με ετεξιλική δαβιγατράνη σε παρεντερικό αντιπηκτικό:
Συνιστάται να αναμένετε 12 ώρες μετά την τελευταία δόση προτού αλλάξετε αγωγή από ετεξιλική δαβιγατράνη σε κάποιο παρεντερικό αντιπηκτικό (βλ. παράγραφο 4.5).
Αγωγή με παρεντερικά αντιπηκτικά σε ετεξιλική δαβιγατράνη:
Η παρεντερική αντιπηκτική αγωγή θα πρέπει να διακοπεί και η ετεξιλική δαβιγατράνη θα πρέπει να ξεκινήσει 0-2 ώρες πριν από το χρονικό σημείο στο οποίο θα έπρεπε να χορηγηθεί η επόμενη δόση της εναλλακτικής θεραπείας, ή στο χρονικό σημείο της διακοπής σε περίπτωση συνεχούς θεραπείας (π.χ. ενδοφλέβια Μη Κλασματοποιημένη Ηπαρίνη (UFH)) (βλ. Παράγραφο 4.5).
Αγωγή με ετεξιλική δαβιγατράνη σε ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (VKA):
Οι ασθενείς θα πρέπει να ξεκινήσουν VKA 3 ημέρες πριν από τη διακοπή της ετεξιλικής δαβιγατράνης. Καθώς η ετεξιλική δαβιγατράνη μπορεί να επηρεάσει την τιμή Διεθνούς Κανονικοποιημένου Λόγου (INR), ο INR θα αντανακλά καλύτερα την επίδραση του VKA μόνο αφού η ετεξιλική δαβιγατράνη έχει διακοπεί για τουλάχιστον 2 ημέρες. Έως τότε, οι τιμές INR θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.
VKA σε ετεξιλική δαβιγατράνη:
Ο VKA πρέπει να διακοπεί. Η ετεξιλική δαβιγατράνη μπορεί να χορηγηθεί μόλις ο INR είναι < 2,0. Τρόπος χορήγησης
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για από στόματος χρήση.
Τα καψάκια μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό, για να διευκολύνεται η μεταφορά στο στομάχι.
Θα πρέπει να δίνονται συστάσεις στους ασθενείς να μην ανοίγουν το καψάκιο καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για αιμορραγία (βλ. παραγράφους 5.2 και 6.6).
Για παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 8 ετών ή για μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς οι οποίοι έχουν δυσκολία στην κατάποση ή δεν ξέρουν πώς να καταπίνουν, διατίθενται στην αγορά άλλες κατάλληλες για την ηλικία δοσολογικές μορφές όπως:
-
Τα επικαλυμμένα κοκκία ετεξιλικής δαβιγατράνης τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών μόλις το παιδί είναι ικανό να καταπιεί μαλακή τροφή.
-
Η Ετεξιλική δαβιγατράνη κόνις και διαλύτης για πόσιμο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους.
-
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 ml/min) σε ενήλικους ασθενείς.
-
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 σε παιδιατρικούς ασθενείς
-
Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία
-
Βλάβη ή κατάσταση που θεωρείται ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου μείζονος αιμορραγίας. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει τρέχουσα ή πρόσφατη εξέλκωση γαστρεντερικού σωλήνα, παρουσία κακοήθων νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη κάκωση εγκεφάλου ή σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμού, πρόσφατη ενδοκράνια αιμορραγία, γνωστοί ή πιθανοί κιρσοί του οισοφάγου, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδονωτιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές.
-
Συγχορηγούμενη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά π.χ. μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (UFH), μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνες (ενοξαπαρίνη, δαλτηπαρίνη κ.λπ.), παράγωγα της ηπαρίνης (φονταπαρινούξη κ.λπ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, rivaroxaban, apixaban κ.λπ.) εκτός ειδικών περιπτώσεων. Αυτές αφορούν την αλλαγή της αντιπηκτικής αγωγής (βλ. παράγραφο 4.2), όταν δίνεται UFH σε δόσεις απαραίτητες για τη διατήρηση ανοιχτού ενός κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα ή όταν δίνεται UFH κατά τη διάρκεια κατάλυσης με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή (βλ. παράγραφο 4.5).
-
Ηπατική δυσλειτουργία ή ηπατική νόσος που αναμένεται να έχει οποιαδήποτε επίπτωση στην επιβίωση
-
Ταυτόχρονη θεραπεία με τους ακόλουθους ισχυρούς αναστολείς της P-gp: συστηματικώς χορηγούμενη κετοκοναζόλη, κυκλοσπορίνη, ιτρακοναζόλη, δρονεδαρόνη και ο συνδυασμός σταθερής δόσης γκλεκαπρεβίρης/πιμπρεντασβίρης (βλ. παράγραφο 4.5)
-
Προσθετικές καρδιακές βαλβίδες που απαιτούν αντιπηκτική αγωγή (βλ. παράγραφο 5.1).
Κίνδυνος αιμορραγίας
Η ετεξιλική δαβιγατράνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας ή με ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση μέσω αναστολής της συσσώρευσης αιμοπεταλίων. Αιμορραγία μπορεί να συμβεί σε οποιοδήποτε σημείο κατά τη θεραπεία. Μια ανεξήγητη πτώση στην αιμοσφαιρίνη και/ή στον αιματοκρίτη ή στην αρτηριακή πίεση θα πρέπει να οδηγήσει σε αναζήτηση του σημείου αιμορραγίας.
Για ενήλικους ασθενείς σε περιπτώσεις απειλητικής για τη ζωή ή ανεξέλεγκτης αιμορραγίας, όταν απαιτείται ταχεία αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης της δαβιγατράνης, διατίθεται ο ειδικός
παράγοντας αναστροφής ιδαρουσιζουμάμπη.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ιδαρουσιζουμάμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Η αιμοκάθαρση μπορεί να απομακρύνει την δαβιγατράνη. Για ενήλικους ασθενείς, το πρόσφατο ολικό αίμα ή το πρόσφατο κατεψυγμένο πλάσμα, το συμπύκνωμα παράγοντα πήξης (ενεργοποιημένου ή μη ενεργοποιημένου), τα συμπυκνώματα ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa ή αιμοπεταλίων αποτελούν άλλες δυνατές επιλογές (βλ. επίσης παράγραφο 4.9).
Η αγωγή με αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων όπως κλοπιδογρέλη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) ή μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), καθώς και η παρουσία οισοφαγίτιδας, γαστρίτιδας ή γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, αυξάνουν τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας.
Παράγοντες κινδύνου
Ο πίνακας 3 συνοψίζει παράγοντες που μπορεί να αυξάνουν τον αιμορραγικό κίνδυνο.
Πίνακας 3: Παράγοντες που μπορεί να αυξάνουν τον αιμορραγικό κίνδυνο.
| Παράγοντας κινδύνου | |
| Φαρμακοδυναμικοί και φαρμακοκινητικοί παράγοντες | Ηλικία ≥ 75 ετών |
| Παράγοντες που αυξάνουν τα επίπεδα της δαβιγατράνης στο πλάσμα | Μείζονες:Ελάσσονες: |
| Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) | |
| Ασθένειες/ καταστάσεις με ιδιαίτερους κινδύνους αιμορραγίας |
-
Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε ενήλικους ασθενείς (30-50 ml/min CrCL)
-
Συγχορήγηση ήπιου έως μέτριου αναστολέα της P-gp (π.χ. αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη και ticagrelor, βλ. παράγραφο 4.5)
-
Χαμηλό σωματικό βάρος (< 50 kg) σε ενήλικους ασθενείς
-
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ και άλλοι αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων όπως κλοπιδογρέλη
-
ΜΣΑΦ
-
SSRI ή SNRI
-
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεάσουν την αιμόσταση
-
Συγγενείς ή επίκτητες διαταραχές πηκτικότητας
-
Θρομβοπενία ή λειτουργικές ανωμαλίες αιμοπεταλίων
-
Πρόσφατη βιοψία, μείζον τραύμα
-
Βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα
-
Οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα ή γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σε ενήλικους ασθενείς < 50 kg (βλ. παράγραφο 5.2).
Η ταυτόχρονη χρήση της ετεξιλικής δαβιγατράνης με αναστολείς της P-gp δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς, αλλά μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).
Προφυλάξεις και διαχείριση του κινδύνου αιμορραγίας
Για τη διαχείριση αιμορραγικών επιπλοκών, βλ. επίσης παράγραφο 4.9.
Αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου
Η παρουσία βλαβών, καταστάσεων, διαδικασιών και/ή φαρμακολογικής θεραπείας (όπως ΜΣΑΦ, αντιαιμοπεταλιακά, SSRI και SNRI, βλ. παράγραφο 4.5) που αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας απαιτεί προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι του κινδύνου. Η ετεξιλική δαβιγατράνη θα πρέπει να χορηγείται μόνο εάν το όφελος υπερτερεί των αιμορραγικών κινδύνων.
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ενεργή μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα και ενδοκρανιακό απόστημα (βλ. παράγραφο 5.1). Σε αυτούς τους ασθενείς, η ετεξιλική δαβιγατράνη θα πρέπει να χορηγείται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί των αιμορραγικών κινδύνων.
Στενή κλινική επιτήρηση
Στενή επιτήρηση για σημεία αιμορραγίας ή αναιμίας συνιστάται καθ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, ιδιαίτερα εάν συνδυάζονται παράγοντες κινδύνου (βλ. πίνακα 3 παραπάνω). Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται όταν η ετεξιλική δαβιγατράνη συγχορηγείται με βεραπαμίλη, αμιωδαρόνη, κινιδίνη ή κλαριθρομυκίνη (αναστολείς της P-gp) και ιδιαίτερα στην εμφάνιση αιμορραγίας, ιδίως σε ασθενείς που εμφανίζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.5).
Στενή επιτήρηση για σημεία αιμορραγίας συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή με ΜΣΑΦ (βλ. παράγραφο 4.5).
Διακοπή της ετεξιλικής δαβιγατράνης
Ασθενείς που αναπτύσσουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να διακόπτουν την ετεξιλική δαβιγατράνη (βλ. επίσης παράγραφο 4.3).
Όταν εμφανιστούν σοβαρές αιμορραγίες, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται, η προέλευση της αιμορραγίας πρέπει να διερευνάται και μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης του ειδικού παράγοντα αναστροφής (ιδαρουσιζουμάμπη) σε ενήλικους ασθενείς. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ιδαρουσιζουμάμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η αιμοκάθαρση μπορεί να απομακρύνει τη δαβιγατράνη.
Χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων
Το ενδεχόμενο χορήγησης ενός αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (PPI) μπορεί να εξεταστεί για την πρόληψη της γαστρεντερικής αιμορραγίας. Στην περίπτωση παιδιατρικών ασθενών, πρέπει να ακολουθούνται οι συστάσεις της τοπικής επισήμανσης για τους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.
Εργαστηριακές παράμετροι πήξης
Παρόλο που αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί γενικώς τακτική αντιπηκτική παρακολούθηση, η μέτρηση της σχετιζόμενης με τη δαβιγατράνη αντιπηκτικότητας μπορεί να είναι χρήσιμη προκειμένου να ανιχνευθεί η υπερβολικά υψηλή έκθεση στη δαβιγατράνη παρουσία πρόσθετων παραγόντων κινδύνου. Ο χρόνος αραιωμένης θρομβίνης (dTT), ο χρόνος πήξεως μετρούμενος με εκαρίνη (ECT) και ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) μπορεί να παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες, αλλά τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω της διακύμανσης μεταξύ των εξετάσεων (βλ. παράγραφο 5.1).
Η δοκιμασία διεθνούς κανονικοποιημένου λόγου (INR) είναι αναξιόπιστη σε ασθενείς υπό θεραπεία με ετεξιλική δαβιγατράνη και έχουν αναφερθεί ψευδώς θετικές αυξήσεις του INR. Επομένως, δεν θα πρέπει να διεξάγονται δοκιμασίες INR.
Ο πίνακας 4 δείχνει τα όρια των δοκιμασιών πήξης στην κατώτερη συγκέντρωση για ενήλικους ασθενείς που μπορεί να σχετίζονται με έναν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Τα αντίστοιχοι όρια για παιδιατρικούς ασθενείς δεν είναι γνωστά (βλ. παράγραφο 5.1).
Πίνακας 4: Όρια των δοκιμασιών πήξης στην κατώτερη συγκέντρωση για ενήλικους ασθενείς που
μπορεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
| Δοκιμασία (τιμή κατώτερης | Ουδός |
| dTT [ng/ml] | > 67 |
| ECT [x-φορές το ανώτερο φυσιολογικό | Δεν υπάρχουν δεδομένα |
| aPTT [x-φορές το ανώτερο | > 1,3 |
| INR | Δεν θα πρέπει να διεξάγεται |
Χρήση ινωδολυτικών φαρμακευτικών προϊόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου
Το ενδεχόμενο χρήσης ινωδολυτικών φαρμακευτικών προϊόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να εξεταστεί εάν ο ασθενής έχει τιμή dTT, ECT ή aPTT που δεν υπερβαίνει το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) σύμφωνα με το τοπικό εύρος αναφοράς.
Εγχειρήσεις και επεμβάσεις
Ασθενείς που λαμβάνουν ετεξιλική δαβιγατράνη και υπόκεινται σε εγχείρηση ή επεμβατικές διαδικασίες διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία. Επομένως, οι χειρουργικές επεμβάσεις μπορεί να απαιτούν προσωρινή διακοπή της ετεξιλικής δαβιγατράνης.
Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η θεραπεία διακόπτεται προσωρινά για επεμβάσεις και χρειάζεται παρακολούθηση της αντιπηκτικής δραστηριότητας. Η κάθαρση της δαβιγατράνης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να διαρκέσει περισσότερο χρόνο (βλ. παράγραφο 5.2). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από οποιαδήποτε επεμβατική πράξη. Σε τέτοιες περιπτώσεις μια δοκιμασία πήξης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1) μπορεί να βοηθήσει να καθοριστεί το εάν είναι ακόμα διαταραγμένη η αιμόσταση.
Επείγουσα εγχείρηση ή επείγουσες επεμβατικές πράξεις
Η ετεξιλική δαβιγατράνη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Όταν απαιτείται ταχεία αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης διατίθεται ειδικός παράγοντας αναστροφής (ιδαρουσιζουμάμπη) στη δαβιγατράνη για ενήλικους ασθενείς. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ιδαρουσιζουμάμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Η αιμοκάθαρση μπορεί να απομακρύνει τη δαβιγατράνη.
Η θεραπεία αναστροφής με δαβιγατράνη εκθέτει τους ασθενείς στο θρομβωτικό κίνδυνο της υποκείμενης νόσου τους. Η θεραπεία με ετεξιλική δαβιγατράνη μπορεί να ξαναρχίσει 24 ώρες μετά τη χορήγηση ιδαρουσιζουμάμπης, εάν ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός και έχει επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση.
Υποξεία εγχείρηση/επεμβάσεις
Η ετεξιλική δαβιγατράνη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Μια εγχείρηση/επέμβαση θα πρέπει να αναβάλλεται, εάν είναι δυνατόν, για τουλάχιστον 12 ώρες μετά την τελευταία δόση. Εάν η εγχείρηση δεν μπορεί να καθυστερήσει ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να είναι αυξημένος. Αυτός ο κίνδυνος αιμορραγίας θα πρέπει να αξιολογείται σε σχέση με το επείγον της επέμβασης.
Εκλεκτική εγχείρηση
Εάν είναι δυνατόν, η ετεξιλική δαβιγατράνη θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές πράξεις. Σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας ή σε μείζονα εγχείρηση όπου μπορεί να απαιτείται πλήρης αιμόσταση, εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της ετεξιλικής δαβιγατράνης 2-4 ημέρες πριν από την εγχείρηση.
Ο πίνακας 5 συνοψίζει τους κανόνες διακοπής πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές πράξεις για ενήλικους ασθενείς.
Πίνακας 5: Κανόνες διακοπής πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές πράξεις για ενήλικες ασθενείς.
| Νεφρική | Εκτιμώμενος | Η ετεξιλική δαβιγατράνη θα πρέπει να διακόπτεται πριν από | |
| λειτουργία | χρόνος ημισείας | την εκλεκτική εγχείρηση | |
| (CrCLσε ml/min) | ζωής (ώρες) | ||
| Υψηλός κίνδυνος αιμορραγίας ή μείζων επέμβαση | Συνήθης κίνδυνος | ||
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 ημέρες πριν | 24 ώρες πριν |
| ≥ 50 - < 80 | ~ 15 | 2-3 ημέρες πριν | 1-2 ημέρες πριν |
| ≥ 30 - < 50 | ~ 18 | 4 ημέρες πριν | 2-3 ημέρες πριν (> 48 ώρες) |
Οι κανόνες διακοπής πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές πράξεις για παιδιατρικούς ασθενείς συνοψίζονται στον πίνακα 6.
Πίνακας 6: Κανόνες διακοπής πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές πράξεις για παιδιατρικούς ασθενείς
| Νεφρική λειτουργία(eGFR σε ml/min/1,73 m2) | Η δαβιγατράνη να διακόπτεται πριν την εκλεκτική χειρουργική επέμβαση |
| >80 | 24 ώρες πριν |
| 50 - 80 | 2 ημέρες πριν |
| <50 | Αυτοί οι ασθενείς δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 4.3). |
Αναισθησία με ενδορραχιαία έγχυση/επισκληρίδιος αναισθησία/οσφυονωτιαία παρακέντηση
Διαδικασίες όπως η αναισθησία με ενδορραχιαία έγχυση μπορεί να χρειάζονται πλήρη αιμοστατική λειτουργία.
Ο κίνδυνος των ραχιαίων ή επισκληρίδιων αιματωμάτων μπορεί να είναι αυξημένος σε περιπτώσεις τραυματικής ή επαναλαμβανόμενης παρακέντησης και από την παρατεταμένη χρήση των επισκληρίδιων καθετήρων. Μετά από την αφαίρεση ενός καθετήρα, θα πρέπει να παρέλθει χρονικό διάστημα τουλάχιστον 2 ωρών πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης ετεξιλικής δαβιγατράνης. Για αυτούς τους ασθενείς απαιτείται συχνή παρακολούθηση για νευρολογικά σημεία και συμπτώματα ραχιαίων ή επισκληρίδιων αιματωμάτων.
Μετεγχειρητική φάση
Η αγωγή με ετεξιλική δαβιγατράνη θα πρέπει να ξαναξεκινήσει μετά την επεμβατική πράξη ή τη χειρουργική επέμβαση το συντομότερο δυνατόν εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει και έχει επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση.
Ασθενείς με κίνδυνο αιμορραγίας ή ασθενείς με κίνδυνο υπερβολικής έκθεσης, ιδίως ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (βλ. επίσης πίνακα 3), πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο θνησιμότητας κατά τη χειρουργική επέμβαση και με εγγενείς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για την ετεξιλική δαβιγατράνη σε αυτούς τους ασθενείς και ως εκ τούτου αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.
Χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση της ετεξιλικής δαβιγατράνης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε
χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου. Ως εκ τούτου, η αγωγή δεν συνιστάται.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα > 2 ULN αποκλείσθηκαν από τις κύριες κλινικές δοκιμές. Δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία από τη θεραπεία για αυτήν την υποομάδα του πληθυσμού των ασθενών και ως εκ τούτου η χρήση της ετεξιλικής δαβιγατράνης δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό. Αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή ηπατική νόσο που αναμένεται να έχει οποιαδήποτε επίπτωση στην επιβίωση (βλ. παράγραφο 4.3).
Αλληλεπίδραση με επαγωγείς της P-gp
Η ταυτόχρονη χορήγηση επαγωγέων της P-gp αναμένεται να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της δαβιγατράνης στο πλάσμα και θα πρέπει να αποφεύγονται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
Τα άμεσα δρώντα από του στόματος αντιπηκτικά (DOAC), συμπεριλαμβανομένου της ετεξιλικής δαβιγατράνης δεν συνιστώνται σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Πιο συγκεκριμένα σε ασθενείς που είναι θετικοί και στις τρεις δοκιμασίες ελέγχου (αντιπηκτικό του λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και αντισώματα έναντι της β2 - γλυκοπρωτεΐνης Ι), η θεραπεία με DOAC ενδέχεται να συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υποτροπιαζόντων θρομβωτικών επεισοδίων, σε σύγκριση με θεραπεία των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ.
Ασθενείς με ενεργό καρκίνο (παιδιατρικά ΦΘΕ)
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια για παιδιατρικούς ασθενείς με ενεργό καρκίνο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Για ορισμένους πολύ ειδικούς παιδιατρικούς ασθενείς, π.χ. ασθενείς με νόσο του λεπτού εντέρου όπου η απορρόφηση μπορεί να επηρεάζεται, θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση αντιπηκτικού με χορήγηση μέσω της παρεντερικής οδού.
Αλληλεπιδράσεις μεταφορέα
Η ετεξιλική δαβιγατράνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της P-gp. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της P-gp (βλ. πίνακα 7) αναμένεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της δαβιγατράνης στο πλάσμα.
Εάν δεν υπάρξει εξειδικευμένη οδηγία, απαιτείται στενή κλινική επιτήρηση (παρακολούθηση για σημεία αιμορραγίας ή αναιμίας) όταν τη δαβιγατράνη συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς της P-gp. Μειώσεις της δόσης ενδέχεται να απαιτούνται σε συνδυασμό με ορισμένους αναστολείς της P-gp (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4 και 5.1).
Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3)
Αναστολείς της P-gp
Πίνακας 7: Αλληλεπιδράσεις μεταφορέα
| Κετοκοναζόλη | Η κετοκοναζόλη αύξησε τις συνολικές τιμές AUC0-∞ και Cmax της δαβιγατράνης κατά 2,38 φορές και 2,35 φορές, αντίστοιχα, μετά από μονή από του στόματος δόση 400 mg και κατά 2,53 φορές και 2,49 φορές, αντίστοιχα, μετά απόπολλαπλή από του στόματος δόση 400 mg κετοκοναζόλης μία φορά την ημέρα. |
| Δρονεδαρόνη | Όταν η ετεξιλική δαβιγατράνη και η δρονεδαρόνη χορηγήθηκαν την ίδια στιγμή οι συνολικές τιμές AUC0-∞ και Cmax της δαβιγατράνης αυξήθηκαν κατά περίπου 2,4 φορές και 2,3 φορές, αντίστοιχα, μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσης 400 mg δρονεδαρόνης δύο φορές ημερησίως, και περίπου 2,1 φορές και 1,9φορές, αντίστοιχα, μετά από μία μονή δόση των 400 mg. |
| Ιτρακοναζόλη,κυκλοσπορίνη | Με βάση τα αποτελέσματα in vitro, μπορεί να αναμένεται παρόμοια επίδραση όπως με την κετοκοναζόλη. |
| Γκλεκαπρεβίρη/ πιμπρεντασβίρη | Η ταυτόχρονη χρήση της ετεξιλικής δαβιγατράνης με τον συνδυασμό σταθερής δόσης των αναστολέων της P-gp γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει την έκθεση της δαβιγατράνης και μπορεί να αυξήσειτον κίνδυνο αιμορραγίας. |
| Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται | |
| Tacrolimus | Έχει βρεθεί in vitro ότι το tacrolimus έχει παρόμοιο επίπεδο ανασταλτικής δράσης στην P-gp όπως αυτό που παρατηρείται με την ιτρακοναζόλη και την κυκλοσπορίνη. Η ετεξιλική δαβιγατράνη δεν έχει μελετηθεί κλινικά μαζί με tacrolimus. Ωστόσο, περιορισμένα κλινικά στοιχεία από άλλο υπόστρωμα της P-gp (everolimus) υποδεικνύουν ότι η αναστολή της P-gp από το tacrolimus είναι ηπιότερη σε σχέση με αυτή που παρατηρείται με ισχυρούς αναστολείς τηςP-gp. |
| Συστάσεις προσοχής που πρέπει να τηρούνται σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης (βλ. παραγράφους 4.2 και4.4) | |
| Βεραπαμίλη | Όταν η ετεξιλική δαβιγατράνη (150 mg) συγχορηγήθηκε με βεραπαμίλη από του στόματος, η Cmax και η AUC της δαβιγατράνης αυξήθηκαν, αλλά το μέγεθος αυτής της αλλαγής ποικίλλει ανάλογα με τον χρόνο της χορήγησης και τη μορφή της βεραπαμίλης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). |
| Η μέγιστη αύξηση της έκθεσης σε δαβιγατράνη παρατηρήθηκε με την πρώτη δόση μιας μορφής άμεσης απελευθέρωσης της βεραπαμίλης χορηγούμενης μία ώρα πριν από την πρόσληψη της ετεξιλικής δαβιγατράνης (αύξηση της Cmax κατά περίπου 2,8 φορές και της AUC κατά περίπου 2,5 φορές). Η επίδραση μειώθηκε σταδιακά με τη χορήγηση μιας μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης (αύξηση της Cmax κατά περίπου 1,9 φορές και της AUC κατά περίπου 1,7 φορές) ή χορήγηση πολλαπλών δόσεων της βεραπαμίλης (αύξηση της Cmax κατά περίπου 1,6 φορές και της AUC κατά περίπου 1,5 φορές).Δεν παρατηρήθηκε κάποια σημαντική αλληλεπίδραση όταν η βεραπαμίλη χορηγήθηκε 2 ώρες μετά την ετεξιλική δαβιγατράνη (αύξηση της Cmax κατά περίπου 1,1 φορές και της AUC κατά περίπου 1,2 φορές). Αυτό εξηγείται απότην ολοκληρωμένη απορρόφηση της δαβιγατράνης μετά από 2 ώρες. | |
| Αμιωδαρόνη | Όταν η ετεξιλική δαβιγατράνη συγχορηγήθηκε με εφάπαξ δόση 600 mg αμιωδαρόνης από του στόματος, η έκταση και ο ρυθμός της απορρόφησης της αμιωδαρόνης και του ενεργού μεταβολίτη DEA ήταν ουσιαστικά αμετάβλητα. Η AUC και η Cmax της δαβιγατράνης αυξήθηκαν κατά περίπου 1,6 φορές και 1,5 φορές, αντίστοιχα. Δεδομένου του μεγάλου χρόνου ημιζωής της αμιωδαρόνης, η δυνατότητα αλληλεπίδρασης μπορεί να υφίσταται γιαεβδομάδες μετά τη διακοπή της αμιωδαρόνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). |
| Κινιδίνη | Η κινιδίνη χορηγήθηκε σε δόση 200 mg κάθε δεύτερη ώρα μέχρι συνολικής δόσης 1.000 mg. Η ετεξιλική δαβιγατράνη δόθηκε δύο φορές την ημέρα για 3 συνεχόμενες ημέρες, ενώ την τρίτη ημέρα δόθηκε είτε με, είτε χωρίς κινιδίνη. Οι τιμές AUCτ,ss και Cmax,ss της δαβιγατράνης αυξήθηκαν κατά μέσο όρο 1,53φορές και 1,56 φορές, αντίστοιχα με ταυτόχρονη χορήγηση κινιδίνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). |
| Κλαριθρομυκίνη | Όταν η κλαριθρομυκίνη (500 mg 2 φορές την ημέρα) χορηγήθηκε μαζί με ετεξιλική δαβιγατράνη σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε αύξηση της AUCκατά περίπου 1,19 φορές και της Cmax κατά περίπου 1,15 φορές. |
| Ticagrelor | Όταν μία εφάπαξ δόση 75 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης συγχορηγήθηκε ταυτόχρονα με μία δόση φόρτισης 180 mg ticagrelor, η AUC και η Cmax της δαβιγατράνης αυξήθηκαν κατά 1,73 φορές και 1,95 φορές, αντίστοιχα. Μετά από πολλαπλές δόσεις ticagrelor 90 mg b.i.d. η αύξηση της έκθεσης στη δαβιγατράνη είναι 1,56 φορές και 1,46 φορές για τη Cmax και την AUC, αντίστοιχα.Η ταυτόχρονη χορήγηση μιας δόσης φόρτισης 180 mg ticagrelor και 110 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης (σε σταθεροποιημένη κατάσταση) αύξησε την AUCτ,ss και τη Cmax,ss της δαβιγατράνης κατά 1,49 φορές και 1,65 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την ετεξιλική δαβιγατράνη χορηγούμενο μόνο του. Όταν μια δόση φόρτισης 180 mg ticagrelor χορηγήθηκε 2 ώρες μετά από τη χορήγηση 110 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης (σε σταθεροποιημένη κατάσταση), η αύξηση της AUCτ,ss και της Cmax,ss της δαβιγατράνης μειώθηκε κατά 1,27 φορές και 1,23 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την ετεξιλική δαβιγατράνη χορηγούμενο μόνο του. Αυτή η σταδιακή πρόσληψη είναι ο συνιστώμενος τρόπος χορήγησης για την έναρξη του ticagrelor με δόση εφόδου.Η ταυτόχρονη χορήγηση 90 mg ticagrelor b.i.d. (δόση συντήρησης) με 110 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης αύξησε την προσαρμοσμένη AUCτ,ss και Cmax,ss της δαβιγατράνης κατά 1,26 φορές και 1,29 φορές αντίστοιχα, σε σύγκριση με τηνετεξιλική δαβιγατράνη χορηγούμενο μόνο του. |
| Ποσακοναζόλη | Η ποσακοναζόλη επίσης αναστέλλει σε κάποιο βαθμό την P-gp, αλλά δεν έχει μελετηθεί κλινικά. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν την ετεξιλικήδαβιγατράνη συγχορηγείται με ποσακοναζόλη. |
| Επαγωγείς της P-gp | |
| Η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να αποφεύγεται. | |
| π.χ. ριφαμπικίνη, St John’s wort (Hypericum perforatum), καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνη | Η ταυτόχρονη χορήγηση αναμένεται να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις δαβιγατράνης.Η προ-χορήγηση του επαγωγέα ριφαμπικίνη σε δόση των 600 mg μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες μείωσε το συνολικό μέγιστο της δαβιγατράνης και τη συνολικής έκθεση κατά 65,5 % και 67 %, αντίστοιχα. Η επίδραση της επαγωγής μειώθηκε με αποτέλεσμα έκθεση στη δαβιγατράνη πλησίον του σημείου αναφοράς κατά την ημέρα 7 μετά από διακοπή της αγωγής με ριφαμπικίνη. Δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση στη βιοδιαθεσιμότητα μετά από άλλες 7ημέρες. |
| Αναστολείς πρωτεάσης όπως η ριτοναβίρη | |
| Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται | |
| π.χ. η ριτοναβίρη και συνδυασμοί της μεάλλους αναστολείς πρωτεάσης | Αυτοί επηρεάζουν την P-gp (είτε ως επαγωγείς είτε ως αναστολείς). Δεν έχουν μελετηθεί και ως εκ τούτου δε συνιστώνται για ταυτόχρονη αγωγή με την ετεξιλική δαβιγατράνη. |
| Υπόστρωμα της P-gp | |
| Διγοξίνη | Σε μια μελέτη που διεξήχθη με 24 υγιή άτομα, όταν την ετεξιλική δαβιγατράνησυγχορηγήθηκε με διγοξίνη, δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στη διγοξίνη ούτε κλινικά σχετικές μεταβολές στην έκθεση στη δαβιγατράνη. |
Αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα
Δεν υπάρχει καθόλου ή υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία με τις παρακάτω αγωγές οι οποίες μπορεί
να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας όταν χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα με την ετεξιλική δαβιγατράνη: αντιπηκτικά όπως μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (UFH), μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνες (LMWH) και παράγωγα ηπαρίνης (fondaparinux, desirudin), θρομβολυτικά φαρμακευτικά προϊόντα και ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, rivaroxaban ή άλλα από του στόματος αντιπηκτικά (βλ. παράγραφο 4.3) και αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα όπως ανταγωνιστές υποδοχέων GPIIb/IIIa, τικλοπιδίνη, prasugrel, ticagrelor, δεξτράνη και σουλφινπυραζόνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (UFH) μπορεί να χορηγηθεί σε δόσεις αναγκαίες να διατηρήσει έναν κεντρικό φλεβικό ή αρτηριακό καθετήρα ανοιχτό ή κατά τη διάρκεια κατάλυσης με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή (βλ. παράγραφο 4.3).
Πίνακας 8: Αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα
| ΜΣΑΦ | Τα ΜΣΑΦ χορηγούμενα για βραχυχρόνια αναλγησία έχει καταδειχθεί ότι δεν σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με ετεξιλική δαβιγατράνη. Με χρόνια χρήση σε μία φάσης ΙΙΙ κλινική δοκιμή η οποία συνέκρινε τη δαβιγατράνη και τη βαρφαρίνη για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (RE-LY), τα ΜΣΑΦ αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας κατά 50%περίπου τόσο για την ετεξιλική δαβιγατράνη όσο και για τη βαρφαρίνη. |
| Κλοπιδογρέλη | Σε νέους υγιείς άνδρες εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση της ετεξιλικής δαβιγατράνης και της κλοπιδογρέλης δεν οδήγησε σε περαιτέρω παράταση των χρόνων αιμορραγίας τριχοειδών σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη. Επιπρόσθετα, οι τιμές AUCτ,ss και Cmax,ss της δαβιγατράνης και οι μετρήσεις πηκτικότητας για την επίδραση της δαβιγατράνη ή την αναστολή συσσώρευσης αιμοπεταλίων ως μέτρο της δράσης της κλοπιδογρέλης παρέμειναν ουσιαστικά αμετάβλητες σε σύγκριση με συνδυασμένη θεραπεία και τις αντίστοιχες μονοθεραπείες. Με μια δόση φόρτισης των 300 mg ή600 mg κλοπιδογρέλης, οι τιμές AUCτ,ss και Cmax,ss της δαβιγατράνης αυξήθηκαν περίπου κατά 30-40 % (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) | Η συγχορήγηση ASA και 150 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης δύο φορές την ημέρα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για οποιαδήποτε αιμορραγία από 12 % έως 18 % και 24 % με 81 mg και 325 mg ASA, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο4.4). |
| Μικρού Μοριακού Βάρους Ηπαρίνες (LMWH) | Η ταυτόχρονη χρήση μικρού μοριακού βάρους ηπαρινών, όπως η ενοξαπαρίνη, και της ετεξιλικής δαβιγατράνης δεν έχουν διερευνηθεί συγκεκριμένα. Μετά την αλλαγή από 3-ήμερη αγωγή με 40 mg ενοξαπαρίνης μία φορά την ημέρα υποδορίως, 24 ώρες μετά την τελευταία δόση της ενοξαπαρίνης η έκθεση σε δαβιγατράνη ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από ό,τι αυτή μετά τη χορήγηση της ετεξιλικής δαβιγατράνης (μονή δόση των 220 mg) μόνη της. Παρατηρήθηκε μια υψηλότερη αντι-FXa/FIIa δραστηριότητα μετά τη χορήγηση ετεξιλικής δαβιγατράνης με προθεραπεία ενοξαπαρίνης σε σύγκριση με αυτή μετά την αγωγή με ετεξιλική δαβιγατράνη μόνο. Αυτό θεωρείται ότι οφείλεται στη μεταγενέστερη επίδραση της αγωγής με ενοξαπαρίνη και εκτιμάται ως μηκλινικά σχετικό. Άλλες αντιπηκτικές δοκιμασίες σχετιζόμενες με δαβιγατράνη δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά από την προθεραπεία της ενοξαπαρίνης. |
Άλλες αλληλεπιδράσεις
Πίνακας 9: Άλλες αλληλεπιδράσεις
Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) ή εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SNRI)
| SSRI, SNRI | Οι SSRI και οι SNRI αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας σε όλες τις ομάδες θεραπείας σε μία φάσης ΙΙΙ κλινική δοκιμή η οποία συνέκρινε τη δαβιγατράνη και τη βαρφαρίνη για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (RE-LY). |
| Ουσίες που επηρεάζουν το γαστρικό pH | |
| Παντοπραζόλη | Όταν η ετεξιλική δαβιγατράνη συγχορηγήθηκε με παντοπραζόλη, παρατηρήθηκε μείωση στην AUC της δαβιγατράνης κατά 30 % περίπου. Η παντοπραζόλη και άλλοι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPI) συγχορηγήθηκαν με δαβιγατράνη σε κλινικές δοκιμές και με τη συγχορηγούμενη αγωγή PPI δεν παρατηρήθηκε μείωση της αποτελεσματικότητας της ετεξιλικής δαβιγατράνης. |
| Ρανιτιδίνη | Η χορήγηση ρανιτιδίνης μαζί με ετεξιλική δαβιγατράνη δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην έκταση της απορρόφησης της δαβιγατράνης. |
Αλληλεπιδράσεις που συνδέονται με την ετεξιλική δαβιγατράνη και το μεταβολικό προφίλ της δαβιγατράνης.
Η ετεξιλική δαβιγατράνη και η δαβιγατράνη δεν μεταβολίζονται από το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 και δεν έχουν in vitro επιδράσεις στα ένζυμα του ανθρώπινου κυτοχρώματος Ρ450. Ως εκ τούτου, σχετικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα δεν αναμένονται με τη δαβιγατράνη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Dabigatran etexilate/Stada.
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση του Dabigatran etexilate/Stada σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.
Το Dabigatran etexilate/Stada δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα στην επίδραση της δαβιγατράνης στα βρέφη κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια αγωγής με Dabigatran etexilate/Stada.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία από ανθρώπους.
Σε μελέτες σε πειραματόζωα παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα των θηλέων με τη μορφή μείωσης των εμφυτεύσεων και αύξησης της απώλειας πριν την εμφύτευση στα 70 mg/kg (που αντιπροσωπεύει ένα υψηλότερο κατά 5 φορές επίπεδο έκθεσης πλάσματος σε σύγκριση με τους ασθενείς). Δεν παρατηρήθηκαν άλλες επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλέων. Δεν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα
των αρρένων. Σε δόσεις οι οποίες ήταν τοξικές στις μητέρες (αντιστοιχούν σε ένα υψηλότερο κατά 5-10 φορές επίπεδο έκθεσης πλάσματος σε σύγκριση με τους ασθενείς), μια μείωση στο σωματικό βάρος του εμβρύου και στη βιωσιμότητα του εμβρύου παράλληλα με αύξηση της ποικιλότητας στα έμβρυα παρατηρήθηκαν σε επίμυες και κονίκλους. Στην προ- και μετά-γεννητική μελέτη, παρατηρήθηκε αύξηση στην εμβρυϊκή θνησιμότητα σε δόσεις οι οποίες ήταν τοξικές στις μητέρες (δόση που αντιστοιχούσε σε επίπεδο έκθεσης πλάσματος 4 φορές υψηλότερο από ό,τι παρατηρήθηκε σε ασθενείς).
ν
Η ετεξιλική δαβιγατράνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η ετεξιλική δαβιγατράνη έχει αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές συνολικά σε 64.000 ασθενείς περίπουꞏαπό αυτούς, περίπου 35.000 ασθενείς έλαβαν αγωγή με την ετεξιλική δαβιγατράνη.
Σε ενεργά ελεγχόμενες δοκιμές πρόληψης ΦΘΕ 6.684 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 150 mg ή 220 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης την ημέρα.
Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα ήταν οι αιμορραγίες οι οποίες εμφανίσθηκαν περίπου στο 14 % των ασθενών. Η συχνότητα των μειζόνων αιμορραγιών (συμπεριλαμβανομένων των αιμορραγιών στο σημείο του τραύματος) είναι μικρότερη από 2 %.
Παρόλο που στις κλινικές μελέτες ήταν σπάνιες σε συχνότητα, μείζονες ή σοβαρές αιμορραγίες μπορεί να εκδηλωθούν και, ανεξαρτήτως του σημείου εντόπισης, μπορεί να οδηγήσουν σε αναπηρία, απειλητικές για τη ζωή ή ακόμα και θανατηφόρες εκβάσεις.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο πίνακας 10 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομημένες ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) και συχνότητα με χρήση της ακόλουθης σύμβασης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 10: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| SOC / Προτιμώμενος όρος | Συχνότητα |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
| Αιμοσφαιρίνη μειωμένη | Συχνές |
| Αναιμία | Όχι συχνές |
| Αιματοκρίτης μειωμένος | Όχι συχνές |
| Θρομβοπενία | Σπάνιες |
| Ουδετεροπενία | Μη γνωστές |
| Ακοκκιοκυττάρωση | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Υπερευαισθησία στο φάρμακο | Όχι συχνές |
| Αναφυλακτική αντίδραση | Σπάνιες |
| Αγγειοοίδημα | Σπάνιες |
| Κνίδωση | Σπάνιες |
| Εξάνθημα | Σπάνιες |
| Κνησμός | Σπάνιες |
| Βρογχόσπασμος | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Ενδοκρανιακή αιμορραγία | Σπάνιες |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Αιμάτωμα | Όχι συχνές |
| Αιμορραγία τραύματος | Όχι συχνές |
| Αιμορραγία | Σπάνιες |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | |
| Επίσταξη | Όχι συχνές |
| Αιμόπτυση | Σπάνιες |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | |
| Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα | Όχι συχνές |
| Αιμορραγία του ορθού | Όχι συχνές |
| Αιμορροϊδική αιμορραγία | Όχι συχνές |
| Διάρροια | Όχι συχνές |
| Ναυτία | Όχι συχνές |
| Έμετος | Όχι συχνές |
| Έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένου του έλκους του οισοφάγου | Σπάνιες |
| Γαστροοισοφαγίτιδα | Σπάνιες |
| Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση | Σπάνιες |
| Κοιλιακό άλγος | Σπάνιες |
| Δυσπεψία | Σπάνιες |
| Δυσφαγία | Σπάνιες |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική / Δοκιμασία ηπατικήςλειτουργίας μη φυσιολογική | Συχνές |
| Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη | Όχι συχνές |
| Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη | Όχι συχνές |
| Ηπατικά ένζυμα αυξημένα | Όχι συχνές |
| Υπερχολερυθριναιμία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Αιμορραγία δέρματος | Όχι συχνές |
| Αλωπεκία | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Αίμαρθρο | Όχι συχνές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Ουρογεννητική αιμορραγία συμπεριλαμβανομένης της αιματουρίας | Όχι συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Αιμορραγία της θέσης ένεσης | Σπάνιες |
| Αιμορραγία της θέσης καθετηριασμού | Σπάνιες |
| Αιματηρό έκκριμα | Σπάνιες |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | |
| Αιμορραγικός τραυματισμός | Όχι συχνές |
| Αιμάτωμα μετά από επέμβαση | Όχι συχνές |
| Αιμορραγία μετά από επέμβαση | Όχι συχνές |
| Μετεγχειρητικό έκκριμα | Όχι συχνές |
| Έκκριση από τραύμα | Όχι συχνές |
| Αιμορραγία στη θέση τομής | Σπάνιες |
| Μετεγχειρητική αναιμία | Σπάνιες |
| Χειρουργικοί και άλλοι ιατρικοί χειρισμοί | |
| Παροχέτευση τραύματος | Σπάνιες |
| Μετεγχειρητική παροχέτευση | Σπάνιες |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αιμορραγικές αντιδράσεις
Λόγω του φαρμακολογικού τρόπου δράσης, η χρήση της ετεξιλικής δαβιγατράνης μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λανθάνουσας ή έκδηλης αιμορραγίας από οποιονδήποτε ιστό ή όργανο. Τα σημεία, τα συμπτώματα και η βαρύτητα (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρου έκβασης) θα ποικίλλουν ανάλογα με τη θέση και τον βαθμό ή την έκταση της αιμορραγίας και/ή της αναιμίας. Στις κλινικές μελέτες, αιμορραγίες των βλεννογόνων (π.χ. γαστρεντερικές, ουρογεννητικές) παρατηρήθηκαν πιο συχνά
κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με τη ετεξιλική δαβιγατράνη σε σύγκριση με τη θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (VKA). Επομένως, επιπρόσθετα στην επαρκή κλινική επιτήρηση, οι εργαστηριακές εξετάσεις αιμοσφαιρίνης/αιματοκρίτη έχουν αξία στην ανίχνευση της λανθάνουσας αιμορραγίας. Ο κίνδυνος αιμορραγιών μπορεί να είναι αυξημένος σε ορισμένες ομάδες ασθενών π.χ. σε εκείνους τους ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και/ή λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή η οποία επηρεάζει την αιμόσταση ή ισχυρούς αναστολείς της P-gp (βλ. παράγραφο 4.4 Κίνδυνος αιμορραγίας). Οι αιμορραγικές επιπλοκές μπορεί να παρουσιαστούν ως αδυναμία, ωχρότητα, ζάλη, κεφαλαλγία ή ανεξήγητο οίδημα, δύσπνοια και ανεξήγητη καταπληξία.
Γνωστές αιμορραγικές επιπλοκές όπως σύνδρομο διαμερισματοποίησης και οξεία νεφρική ανεπάρκεια λόγω υποαιμάτωσης και νεφροπάθεια σχετιζόμενη με αντιπηκτικά σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου έχουν αναφερθεί με την ετεξιλική δαβιγατράνη. Συνεπώς, η πιθανότητα αιμορραγίας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση της κατάστασης σε οποιονδήποτε ασθενή υπό αντιπηκτική αγωγή. Ένας ειδικός παράγοντας αναστροφής για τη δαβιγατράνη, η ιδαρουσιζουμάμπη, διατίθεται σε περίπτωση ανεξέλεγκτης αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.9).
Ο πίνακας 11 δείχνει τον αριθμό (%) των ασθενών που εμφάνισαν την ανεπιθύμητη ενέργεια αιμορραγία κατά τη διάρκεια της αγωγής για την ένδειξη της πρωτογενούς πρόληψης ΦΘΕ μετά από χειρουργική επέμβαση αρθροπλαστικής ισχίου ή γονάτου στις δύο κύριες κλινικές δοκιμές, ανάλογα με τη δόση.
Πίνακας 11: Αριθμός (%) των ασθενών που εμφάνισαν την ανεπιθύμητη ενέργεια αιμορραγία
| Ετεξιλική δαβιγατράνη150 mg | Ετεξιλική δαβιγατράνη 220 mgN (%) | ΕνοξαπαρίνηN (%) | |
| Άτομα που έλαβαν αγωγή | 1.866 (100,0) | 1.825 (100,0) | 1.848 (100,0) |
| Μείζονες αιμορραγίες | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Οποιαδήποτε αιμορραγία | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Ακοκκιοκυττάρωση και ουδετεροπενία
Ακοκκιοκυττάρωση και ουδετεροπενία έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής χρήσης της ετεξιλικής δαβιγατράνης. Επειδή αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες στο πλαίσιο της επιτήρησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά από έναν πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι δυνατό να προσδιοριστεί η συχνότητά τους αξιόπιστα. Ο ρυθμός αναφοράς εκτιμήθηκε ως 7 συμβάντα ανά 1 εκατομμύριο ανθρωποέτη ασθενών για την ακοκκιοκυττάρωση και ως 5 συμβάντα ανά 1 εκατομμύριο ανθρωποέτη ασθενών για την ουδετεροπενία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια της ετεξιλικής δαβιγατράνης στη θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς μελετήθηκε σε δύο δοκιμές φάσης III (DIVERSITY και 1160.108). Συνολικά,
328 παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν αγωγή με την ετεξιλική δαβιγατράνη. Οι ασθενείς έλαβαν προσαρμοσμένες ως προς την ηλικία και το βάρος δόσεις μιας κατάλληλης για την ηλικία μορφής της ετεξιλικής δαβιγατράνης.
Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας στα παιδιά αναμένεται να είναι το ίδιο όπως στους ενήλικες.
Συνολικά, 26 % από τους παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με την ετεξιλική δαβιγατράνη για ΦΘΕ και για πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο πίνακας 12 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν από τις μελέτες στη θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς. Είναι ταξινομημένες ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) και συχνότητα με χρήση της ακόλουθης σύμβασης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 12: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Συχνότητα | |
| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος / Προτιμώμενος όρος. | θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
| Αναιμία | Συχνές |
| Αιμοσφαιρίνη μειωμένη | Όχι συχνές |
| Θρομβοπενία | Συχνές |
| Αιματοκρίτης μειωμένος | Όχι συχνές |
| Ουδετεροπενία | Όχι συχνές |
| Ακοκκιοκυττάρωση | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Υπερευαισθησία στο φάρμακο | Όχι συχνές |
| Εξάνθημα | Συχνές |
| Κνησμός | Όχι συχνές |
| Αναφυλακτική αντίδραση | Μη γνωστές |
| Αγγειοοίδημα | Μη γνωστές |
| Κνίδωση | Συχνές |
| Βρογχόσπασμος | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Ενδοκρανιακή αιμορραγία | Όχι συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Αιμάτωμα | Συχνές |
| Αιμορραγία | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | |
| Επίσταξη | Συχνές |
| Αιμόπτυση | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | |
| Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα | Όχι συχνές |
| Κοιλιακό άλγος | Όχι συχνές |
| Διάρροια | Συχνές |
| Δυσπεψία | Συχνές |
| Ναυτία | Συχνές |
| Αιμορραγία του ορθού | Όχι συχνές |
| Αιμορροϊδική αιμορραγία | Μη γνωστές |
| Έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένου του έλκους του οισοφάγου | Μη γνωστές |
| Γαστροοισοφαγίτιδα | Όχι συχνές |
| Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση | Συχνές |
| Έμετος | Συχνές |
| Δυσφαγία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική / Δοκιμασίαηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική | Μη γνωστές |
| Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη | Όχι συχνές |
| Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη | Όχι συχνές |
| Ηπατικά ένζυμα αυξημένα | Συχνές |
| Υπερχολερυθριναιμία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Αιμορραγία δέρματος | Όχι συχνές |
| Αλωπεκία | Συχνές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Αίμαρθρο | Μη γνωστές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Ουρογεννητική αιμορραγία συμπεριλαμβανομένης τηςαιματουρίας | Όχι συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Αιμορραγία της θέσης ένεσης | Μη γνωστές |
| Αιμορραγία της θέσης καθετηριασμού | Μη γνωστές |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | |
| Αιμορραγικός τραυματισμός | Όχι συχνές |
| Αιμορραγία στη θέση τομής | Μη γνωστές |
Αιμορραγικές αντιδράσεις
Σε δύο δοκιμές φάσης III για την ένδειξη θεραπεία της ΦΘΕ και θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς, συνολικά 7 ασθενείς (2,1 %) είχαν ένα μείζον αιμορραγικό επεισόδιο, 5 ασθενείς (1,5 %) ένα κλινικά σχετικό μη μείζον αιμορραγικό επεισόδιο και 75 ασθενείς (22,9 %) ένα έλασσον αιμορραγικό επεισόδιο. Η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν συνολικά υψηλότερη στην ηλικιακή ομάδα μεγαλύτερης ηλικίας (12 έως < 18 ετών: 28,6 %) από ό,τι στις νεαρότερες ηλικιακές ομάδες (γέννηση έως < 2 ετών: 23,3 %, 2 έως < 12 ετών: 16,2 %). Μείζονες ή σοβαρές αιμορραγίες, ανεξαρτήτως του σημείου εντόπισης, μπορεί να οδηγήσουν σε αναπηρία, απειλητικές για τη ζωή ή ακόμα και θανατηφόρες εκβάσεις.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: https://www.eof.gr
https://www.kitrinikarta.gr
Δόσεις της ετεξιλικής δαβιγατράνης πέραν των συνιστωμένων εκθέτουν τον ασθενή σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, δοκιμασίες πήξης μπορούν να βοηθήσουν να προσδιορισθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας (βλ. παραγράφους
4,4 και 5.1). Μια βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία dTT ή επαναλαμβανόμενες μετρήσεις dTT επιτρέπουν την πρόβλεψη του χρόνου μέχρι τον οποίο θα επιτευχθούν συγκεκριμένα επίπεδα δαβιγατράνης (βλ. παράγραφο 5.1), επίσης σε περίπτωση που έχουν ξεκινήσει επιπρόσθετα μέτρα π.χ. αιμοδιάλυση.
Η υπερβολική αντιπηκτική δράση μπορεί να απαιτεί διακοπή της αγωγής με ετεξιλική δαβιγατράνη. Εφόσον η δαβιγατράνη αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού, θα πρέπει να διατηρηθεί επαρκής διούρηση. Καθώς η πρόσδεση πρωτεϊνών είναι χαμηλή, η δαβιγατράνη μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοδιύλισηςꞏ υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία που να δείχνει το πρακτικό όφελος αυτής της προσέγγισης σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.2).
Διαχείριση αιμορραγικών επιπλοκών
Σε περίπτωση αιμορραγικών επιπλοκών, η αγωγή με την ετεξιλική δαβιγατράνη θα πρέπει να διακόπτεται και να διερευνάται η αιτία της αιμορραγίας. Ανάλογα με την κλινική κατάσταση, θα πρέπει να δίνεται
κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή, όπως χειρουργική αιμόσταση και αντικατάσταση όγκου αίματος, κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού,
Για ενήλικους ασθενείς σε περιπτώσεις όπου απαιτείται ταχεία αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης της δαβιγατράνης, διατίθεται ειδικός παράγοντας αναστροφής (ιδαρουσιζουμάμπη) που ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση της δαβιγατράνης. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ιδαρουσιζουμάμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Τα συμπυκνώματα των παραγόντων πήξης (ενεργοποιημένα ή μη) ή ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa μπορεί να ληφθούν υπόψη. Υπάρχει περιορισμένη πειραματική τεκμηρίωση που στηρίζει τον ρόλο αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στην αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης της δαβιγατράνης, αλλά τα δεδομένα για τη χρησιμότητά τους στο κλινικό περιβάλλον καθώς επίσης και για τον πιθανό κίνδυνο αντιδραστικής θρομβοεμβολής είναι πολύ περιορισμένα. Οι δοκιμασίες πήξης ενδέχεται να γίνουν αναξιόπιστες έπειτα από χορήγηση των προτεινόμενων συμπυκνωμάτων των παραγόντων πήξης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την ερμηνεία αυτών των δοκιμασιών. Επίσης, θα πρέπει δίνεται προσοχή στη χορήγηση συμπυκνωμάτων αιμοπεταλίων σε περιπτώσεις όπου υπάρχει θρομβοπενία ή έχουν χρησιμοποιηθεί αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα μακράς δράσης. Κάθε συμπτωματική θεραπεία θα πρέπει να δίνεται σύμφωνα με την κρίση του ιατρού.
Με βάση την κατά τόπους διαθεσιμότητα, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η συμβουλή ενός ειδικού στην πήξη σε περιπτώσεις μειζόνων αιμορραγιών.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - DABIGATRAN 75MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης, κωδικός ATC: B01AE07.
Μηχανισμός δράσης
Η ετεξιλική δαβιγατράνη είναι ένα μικρομοριακό προφάρμακο το οποίο δεν επιδεικνύει καμία φαρμακολογική δραστικότητα. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η ετεξιλική δαβιγατράνη απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται σε δαβιγατράνη μέσω υδρόλυσης καταλυόμενης από εστεράση στο πλάσμα και το ήπαρ. Η δαβιγατράνη είναι ένας δραστικός, ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος άμεσος αναστολέας της θρομβίνης και είναι το κύριο δραστικό συστατικό στο πλάσμα.
Εφόσον η θρομβίνη (πρωτεάση σερίνης) καθιστά δυνατή τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες κατά τη διεργασία της πήξης, η αναστολή της εμποδίζει τη δημιουργία θρόμβου. Η δαβιγατράνη αναστέλλει την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη η οποία είναι δεσμευμένη στο ινώδες και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη θρομβίνη.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μελέτες σε πειραματόζωα in vivo και ex vivo έχουν καταδείξει αντιθρομβωτική αποτελεσματικότητα και αντιπηκτική δραστικότητα της δαβιγατράνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και της ετεξιλικής δαβιγατράνης μετά την από του στόματος χορήγηση σε διάφορα μοντέλα θρόμβωσης σε ζώα.
Υπάρχει μια καθαρή συσχέτιση ανάμεσα στη συγκέντρωση της δαβιγατράνης στο πλάσμα και στον βαθμό της αντιπηκτικής δράσης με βάση τις μελέτες φάσης ΙΙ. Η δαβιγατράνη παρατείνει τον χρόνο θρομβίνης (ΤΤ), τον χρόνο πήξεως μετρούμενο με εκαρίνη (ECT) και τον χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)
Η βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία χρόνου αραιωμένης θρομβίνης (dTT) παρέχει μία εκτίμηση της συγκέντρωσης της δαβιγατράνης στο πλάσμα η οποία μπορεί να συγκριθεί με τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις της δαβιγατράνης στο πλάσμα. Όταν η βαθμονομημένη δοκιμασία dTT έχει ως αποτέλεσμα μια συγκέντρωση της δαβιγατράνης στο πλάσμα στο όριο ή κάτω του ορίου ποσοτικοποίησης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πραγματοποίησης μιας πρόσθετης δοκιμασίας
πήξης όπως ΤΤ, ECT ή aPTT.
Η δοκιμασία ECT μπορεί να παράσχει μία άμεση μέτρηση της δραστηριότητας των άμεσων αναστολέων της θρομβίνης.
Η δοκιμασία aPTT είναι ευρέως διαθέσιμη και παρέχει μία προσεγγιστική ένδειξη της αντιπηκτικής έντασης που επιτυγχάνεται με τη δαβιγατράνη. Ωστόσο, η δοκιμασία aPTT έχει περιορισμένη ευαισθησία και δεν είναι κατάλληλη για ακριβή ποσοτικοποίηση της αντιπηκτικής δράσης, ειδικά σε υψηλές συγκεντρώσεις της δαβιγατράνης στο πλάσμα. Παρόλο που οι υψηλές τιμές aPTT θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, μια υψηλή τιμή aPTT υποδεικνύει ότι υπάρχει αντιπηκτική δράση.
Σε γενικές γραμμές, μπορεί να υποτεθεί ότι αυτές οι μετρήσεις της αντιπηκτικής δραστηριότητας μπορεί να αντικατοπτρίζουν τα επίπεδα της δαβιγατράνης και μπορεί να παρέχουν καθοδήγηση για την εκτίμηση του αιμορραγικού κινδύνου, δηλ. υπέρβαση της 90ής ποσοστιαίας τιμής των κατώτερων επιπέδων συγκέντρωσης της δαβιγατράνης (trough) ή μια δοκιμασία πήξης όπως το aPTT μετρημένη στην κατώτερη συγκέντρωση (trough) (για όρια του aPTT βλ. παράγραφο 4.4, πίνακα 4) θεωρείται ότι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Πρωτογενής πρόληψη ΦΘΕ σε ορθοπεδικό χειρουργείο
Ο γεωμετρικός μέσος της μέγιστης συγκέντρωσης της δαβιγατράνης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση (μετά την ημέρα 3), που μετρήθηκε περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση 220 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης, ήταν 70,8 ng/ml, με εύρος 35,2-162 ng/ml (25ο-75ο ποσοστιαίο εύρος). Ο γεωμετρικός μέσος της κατώτερης συγκέντρωσης (trough) της δαβιγατράνης, που μετρήθηκε στο τέλος του διαστήματος μεταξύ των δόσεων (δηλαδή 24 ώρες μετά από μια δόση 220 mg δαβιγατράνης), ήταν κατά μέσο όρο 22,0 ng/ml, με εύρος 13,0-35,7 ng/ml (25ο-75ο ποσοστιαίο εύρος).
Σε μια ειδική μελέτη αποκλειστικά σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης, CrCL 30-50 ml/min) που έλαβαν θεραπεία με ετεξιλική δαβιγατράνη 150 mg εφάπαξ ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος της κατώτερης συγκέντρωσης (trough) της δαβιγατράνης, που μετρήθηκε στο τέλος του διαστήματος μεταξύ των δόσεων, ήταν κατά μέσο όρο 47,5 ng/ml, με εύρος 29,6-72,2 ng/ml (25ο- 75ο ποσοστιαίο εύρος).
Σε ασθενείς υπό αγωγή για την πρόληψη των ΦΘΕ μετά από χειρουργική επέμβαση αρθροπλαστικής ισχίου ή γόνατος με 220 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης μία φορά ημερησίως,
-
η 90η ποσοστιαία τιμή των συγκεντρώσεων της δαβιγατράνης στο πλάσμα ήταν 67 ng/ml, μετρημένη σε κατώτερες συγκεντρώσεις (trough) (20-28 ώρες μετά την προηγούμενη δόση) (βλ.παραγράφους 4.4 και 4.9),
-
η 90η ποσοστιαία τιμή του aPTT σε κατώτερες συγκεντρώσεις (trough) (20-28 ώρες μετά την προηγούμενη δόση) ήταν 51 δευτερόλεπτα, το οποίο θα ήταν 1,3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο.
Ο ECT δεν μετρήθηκε σε ασθενείς υπό αγωγή για την πρόληψη των ΦΘΕ μετά από χειρουργική επέμβαση αρθροπλαστικής ισχίου ή γόνατος με 220 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης μία φορά ημερησίως
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Εθνοτική προέλευση
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικώς σχετικές εθνοτικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, Αφρο-αμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων ασθενών.
Κλινικές δοκιμές προφύλαξης ΦΘΕ μετά από μείζονα χειρουργική επέμβαση αρθροπλαστικής
Σε 2 μεγάλες τυχαιοποιημένες, παραλλήλων ομάδων, διπλές-τυφλές, δοκιμές επιβεβαίωσης δόσης, ασθενείς που υπεβλήθησαν σε εκλεκτική μείζονα ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση (μία ομάδα για επέμβαση αρθροπλαστικής γόνατος και μία για επέμβαση αρθροπλαστικής ισχίου) έλαβαν 75 mg ή
110 mg ετεξιλικής δαβιγατράνης εντός 1-4 ωρών από τη χειρουργική επέμβαση ακολουθούμενα από 150 ή 220 mg μία φορά ημερησίως κατόπιν, ενώ η αιμόσταση είχε διασφαλιστεί, ή ενοξαπαρίνη 40 mg κατά την ημέρα πριν από τη χειρουργική επέμβαση και κατόπιν ημερησίως.
Στη δοκιμή RE-MODEL (αρθροπλαστική γόνατος) η θεραπεία διήρκεσε για 6-10 ημέρες και στη δοκιμή RE-NOVATE (αρθροπλαστική ισχίου) για 28-35 ημέρες. Συνολικά έλαβαν θεραπεία 2.076 ασθενείς (γόνατο) και 3.494 (ισχίο), αντίστοιχα.
Η συνολική Φλεβική Θρομβοεμβολή (συμπεριλαμβανομένων της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), της εγγύς και άπω εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ), συμπτωματικής ή ασυμπτωματικής όπως αυτή διαγνώστηκε με προγραμματισμένη φλεβογραφία) και η θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας αποτέλεσαν το κύριο τελικό σημείο και για τις δύο μελέτες. Η συνολική μείζων Φλεβική Θρομβοεμβολή (συμπεριλαμβανομένων της ΠΕ και της εγγύς ΕΒΦΘ, συμπτωματικής ή ασυμπτωματικής όπως αυτή διαγνώστηκε με προγραμματισμένη φλεβογραφία) και η θνησιμότητα συσχετιζόμενη με τη Φλεβική Θρομβοεμβολή αποτέλεσε ένα δευτερεύον τελικό σημείο και θεωρείται ότι έχει καλύτερη κλινική σχέση.
Τα αποτελέσματα και των δύο μελετών έδειξαν ότι η αντιθρομβωτική επίδραση της ετεξιλικής δαβιγατράνης 220 mg και 150 mg ήταν στατιστικά μη κατώτερη από αυτή της ενοξαπαρίνης στα συνολικά ΦΘΕ και στη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας. Η σημειακή εκτίμηση για τη συχνότητα της μείζονος ΦΘΕ και η σχετιζόμενη με ΦΘΕ θνησιμότητα για τη δόση των 150 mg ήταν ελαφρώς χειρότερη από της ενοξαπαρίνης (πίνακας 13). Καλύτερα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν με τη δόση των 220 mg όπου η σημειακή εκτίμηση για μείζονα ΦΘΕ ήταν ελαφρώς καλύτερη από της ενοξαπαρίνης (πίνακας 13).
Οι κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε πληθυσμό ασθενών με μέση ηλικία > 65 ετών.
Δεν υπήρχαν διαφορές στα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στις κλινικές μελέτες φάσης 3 μεταξύ ανδρών και γυναικών.
Στον πληθυσμό ασθενών που μελετήθηκε στη RE-MODEL και στη RE-NOVATE (5.539 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή), το 51 % υπέφερε από συνοδό υπέρταση, το 9 % από συνοδό διαβήτη, το 9 % από συνοδό στεφανιαία νόσο και το 20 % είχε ιστορικό φλεβικής ανεπάρκειας. Καμία από αυτές τις νόσους δεν είχε αντίκτυπο στις επιδράσεις της δαβιγατράνης στην πρόληψη ΦΘΕ ή στις συχνότητες των αιμορραγιών.
Τα δεδομένα για τα τελικά σημεία της μείζονος Φλεβικής Θρομβοεμβολής και της σχετιζόμενης με ΦΘΕ θνησιμότητας ήταν ομοιογενή σε σχέση με το κύριο τελικό σημείο για την αποτελεσματικότητα και παρουσιάζονται στον πίνακα 13.
Τα δεδομένα για το τελικό σημείο συνολική Φλεβική Θρομβοεμβολή και θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας παρουσιάζονται στον πίνακα 14. Τα δεδομένα για το τελικό σημείο τεκμηριωμένη μείζων αιμορραγία παρουσιάζονται στον πίνακα 15 κατωτέρω.
Πίνακας 13: Ανάλυση μείζονος Φλεβικής Θρομβοεμβολής και σχετιζόμενης με ΦΘΕ θνησιμότητας κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας στις μελέτες ορθοπεδικής χειρουργικής επέμβασης RE-MODEL και RE-NOVATE
| Δοκιμή | Ετεξιλική δαβιγατράνη 220 mg | Ετεξιλική δαβιγατράνη 150 mg | Ενοξαπαρίνη 40 mg |
| RE-NOVATE (ισχίο) | |||
| N | 909 | 888 | 917 |
| Συχνότητες εμφάνισης | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Λόγος κινδύνου σεσχέση με την | 0,78 | 1,09 | |
| 95 % Διάστημα | 0,48, 1,27 | 0,70, 1,70 | |
| RE-MODEL (γόνατο) | |||
| N | 506 | 527 | 511 |
| Συχνότητες εμφάνισης | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Λόγος κινδύνου σε σχέση με την | 0,73 | 1,08 | |
| 95 % Διάστημα | 0,36, 1,47 | 0,58, 2,01 |
Πίνακας 14: Ανάλυση της συνολικής Φλεβικής Θρομβοεμβολής και της θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας στις μελέτες ορθοπεδικής χειρουργικής επέμβασης RE-MODEL και RE-NOVATE
| Δοκιμή | Ετεξιλική δαβιγατράνη 220 mg | Ετεξιλική δαβιγατράνη 150 mg | Ενοξαπαρίνη 40 mg |
| RE-NOVATE (ισχίο) | |||
| N | 880 | 874 | 897 |
| Συχνότητες εμφάνισης (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Λόγος κινδύνου σεσχέση με την | 0,9 | 1,28 | |
| 95 % Διάστημα | (0,63, 1,29) | (0,93, 1,78) | |
| RE-MODEL (γόνατο) | |||
| N | 503 | 526 | 512 |
| Συχνότητες εμφάνισης | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Λόγος κινδύνου σε σχέση με την ενοξαπαρίνη | 0,97 | 1,07 | |
| 95 % Διάστημα Εμπιστοσύνης | (0,82, 1,13) | (0,92, 1,25) | |
Πίνακας 15: Μείζονα αιμορραγικά επεισόδια από αγωγή στις μεμονωμένες μελέτες RE- MODEL και RE-NOVATE
| Δοκιμή | Ετεξιλική δαβιγατράνη 220 mg | Ετεξιλική δαβιγατράνη 150 mg | Ενοξαπαρίνη 40 mg |
| RE-NOVATE (ισχίο) | |||
| Ασθενείς υπό αγωγή N | 1.146 | 1.163 | 1.154 |
| Αριθμός μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων N (%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL (γόνατο) | |||
| Ασθενείς υπό αγωγή N | 679 | 703 | 694 |
| Αριθμός μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων N (%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Κλινικές μελέτες για την πρόληψη της θρομβοεμβολής σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες
Μια μελέτη φάσης ΙΙ εξέτασε την ετεξιλική δαβιγατράνη και τη βαρφαρίνη σε συνολικά 252 ασθενείς με πρόσφατη χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης με μηχανική βαλβίδα καρδιάς (δηλαδή κατά την παραμονή στο νοσοκομείο) και σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μηχανική αντικατάσταση καρδιακής βαλβίδας περισσότερο από τρεις μήνες πριν. Τα περισσότερα θρομβοεμβολικά επεισόδια (κυρίως αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και συμπτωματική/ασυμπτωματική θρόμβωση προσθετικών βαλβίδων) και τα περισσότερα αιμορραγικά επεισόδια παρατηρήθηκαν με την ετεξιλική δαβιγατράνη σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Στους πρόσφατα μετεγχειρητικούς ασθενείς, μείζων αιμορραγία εκδηλώθηκε κυρίως ως αιμορραγική περικαρδιακή συλλογή, ειδικά σε ασθενείς που ξεκίνησαν πρώιμα την ετεξιλική δαβιγατράνη (δηλαδή την 3η ημέρα) μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης καρδιακής βαλβίδας (βλ. παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Κλινικές δοκιμές προφύλαξης ΦΘΕ μετά από μείζονα χειρουργική επέμβαση αρθροπλαστικής
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ετεξιλική δαβιγατράνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων για την ένδειξη της πρωτογενούς πρόληψης ΦΘΕ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ολικής αρθροπλαστικής ισχίου ή χειρουργική επέμβαση ολικής αρθροπλαστικής γόνατος (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς
Η μελέτη DIVERSITY διενεργήθηκε για να καταδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ετεξιλικής δαβιγατράνης σε σύγκριση με το πρότυπο περίθαλψης (SOC) για τη θεραπεία της ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως ηλικία μικρότερη των 18 ετών. Η μελέτη σχεδιάστηκε ως μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων ομάδων, μη κατωτερότητας. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν τυχαιοποιήθηκαν σύμφωνα με μια αναλογία 2:1 είτε σε μια κατάλληλη για την ηλικία μορφή (καψάκια, επικαλυμμένα κοκκία ή πόσιμο διάλυμα) της ετεξιλικής δαβιγατράνης (δόσεις προσαρμοσμένες ως προς την ηλικία και το βάρος) είτε στο SOC που περιλάμβανε χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες (LMWH) ή ανταγωνιστές της βιταμίνης K (VKA) ή φονταπαρινούξη (1 ασθενής ηλικίας 12 ετών). Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ένα σύνθετο τελικό σημείο ασθενών με πλήρη διάλυση του θρόμβου, απαλλαγή από υποτροπιάζουσα ΦΘΕ και απαλλαγή από θνησιμότητα σχετιζόμενη με ΦΘΕ. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιλάμβαναν ενεργή μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα και ενδοκρανιακό απόστημα.
Συνολικά, 267 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν. Από αυτούς, 176 έλαβαν αγωγή με ετεξιλική δαβιγατράνη και 90 ασθενείς σύμφωνα με το SOC (1 τυχαιοποιημένος ασθενής δεν έλαβε αγωγή). 168 ασθενείς ήταν ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών, 64 ασθενείς 2 έως κάτω των 12 ετών και 35 ασθενείς ήταν ηλικίας μικρότερης των 2 ετών.
Από τους 267 τυχαιοποιημένους ασθενείς, 81 ασθενείς (45,8 %) στην ομάδα της ετεξιλικής δαβιγατράνης και 38 ασθενείς (42,2 %) στην ομάδα του SOC πληρούσαν τα κριτήρια για το σύνθετο τελικό σημείο (πλήρης διάλυση του θρόμβου, απαλλαγή από υποτροπιάζουσα ΦΘΕ και απαλλαγή από σχετιζόμενη με θνησιμότητα ΦΘΕ). Η αντίστοιχη διαφορά συχνότητας κατέδειξε τη μη κατωτερότητα της ετεξιλικής δαβιγατράνης ως προς το SOC. Συνεπή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης γενικά σε όλες τις υποομάδες: δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην επίδραση της θεραπείας για τις υποομάδες κατά ηλικία, φύλο, περιοχή και παρουσία ορισμένων παραγόντων κινδύνου. Για τα 3 διαφορετικά ηλικιακά στρώματα, οι αναλογίες των ασθενών που πληρούσαν το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας στις ομάδες ετεξιλικής δαβιγατράνης και SOC, αντίστοιχα, ήταν 13/22 (59,1 %) και 7/13 (53,8 %) για τους ασθενείς από τη γέννηση έως < 2 ετών, 21/43 (48,8 %) και 12/21 (57,1 %) για τους ασθενείς ηλικίας 2 έως < 12 ετών και 47/112 (42,0 %) και 19/56 (33,9 %) για τους ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών.
Τεκμηριωμένες μείζονες αιμορραγίες αναφέρθηκαν για 4 ασθενείς (2,3 %) στην ομάδα της ετεξιλικής δαβιγατράνης και 2 ασθενείς (2,2 %) στην ομάδα του SOC. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στον χρόνο μέχρι το πρώτο μείζον αιμορραγικό επεισόδιο. 38 ασθενείς (21,6 %) στο σκέλος της ετεξιλικής δαβιγατράνης και 22 ασθενείς (24,4 %) στο σκέλος του SOC είχαν οποιοδήποτε τεκμηριωμένο αιμορραγικό επεισόδιο, τα περισσότερα από τα οποία κατηγοριοποιήθηκαν ως ελάσσονα. Το συνδυασμένο τελικό σημείο του τεκμηριωμένου μείζονος αιμορραγικού επεισοδίου (MBE) ή της κλινικά σχετικής μη μείζονος (CRNM) αιμορραγίας (κατά τη διάρκεια της αγωγής) αναφέρθηκε για 6 (3,4 %) ασθενείς στην ομάδα της ετεξιλικής δαβιγατράνης και 3 (3,3 %) ασθενείς στην ομάδα του SOC.
Μια ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους, ασφάλειας, προοπτική, κοόρτης, πολυκεντρική μελέτη φάσης III (1160.108) διενεργήθηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας της ετεξιλικής δαβιγατράνης για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως ηλικία μικρότερη των 18 ετών. Οι ασθενείς που απαιτούσαν περαιτέρω αντιπηκτική αγωγή λόγω της παρουσίας κλινικού παράγοντα κινδύνου μετά την ολοκλήρωση της αρχικής αγωγής για επιβεβαιωμένη ΦΘΕ (για τουλάχιστον 3 μήνες) ή μετά την ολοκλήρωση της μελέτης DIVERSITY επιτράπηκε να συμπεριληφθούν στη μελέτη.
Οι επιλέξιμοι ασθενείς έλαβαν προσαρμοσμένες ως προς την ηλικία και το βάρος δόσεις μιας κατάλληλης για την ηλικία μορφής (καψάκια, επικαλυμμένα κοκκία ή πόσιμο διάλυμα) της ετεξιλικής δαβιγατράνης μέχρι την υποχώρηση του κλινικού παράγοντα κινδύνου ή έως ένα μέγιστο χρονικό διάστημα 12 μηνών. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία της μελέτης συμπεριλάμβαναν την υποτροπή της ΦΘΕ, μείζονα και
ελάσσονα αιμορραγικά επεισόδια και τη θνησιμότητα (συνολική και σχετιζόμενη με θρομβωτικά ή θρομβοεμβολικά επεισόδια) στους 6 και 12 μήνες. Τα συμβάντα έκβασης τεκμηριώθηκαν από μια ανεξάρτητη τυφλοποιημένη επιτροπή τεκμηρίωσης.
Συνολικά, 214 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτηꞏ μεταξύ αυτών, 162 ασθενείς στο ηλικιακό στρώμα 1 (ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών), 43 ασθενείς στο ηλικιακό στρώμα 2 (ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών) και 9 ασθενείς στο ηλικιακό στρώμα 3 (από τη γέννηση έως ηλικία μικρότερη των 2 ετών). Κατά τη διάρκεια της περιόδου λήψης της αγωγής, 3 ασθενείς (1,4 %) είχαν μια επιβεβαιωμένη μέσω τεκμηρίωσης υποτροπιάζουσα ΦΘΕ εντός των πρώτων 12 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας.
Επιβεβαιωμένα μέσω τεκμηρίωσης αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της περιόδου λήψης της αγωγής αναφέρθηκαν για 48 ασθενείς (22,5 %) εντός των πρώτων 12 μηνών. Η πλειονότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν ελάσσονα. Σε 3 ασθενείς (1,4 %), ένα επιβεβαιωμένο μέσω τεκμηρίωσης μείζον αιμορραγικό επεισόδιο συνέβη εντός των πρώτων 12 μηνών. Για 3 ασθενείς (1,4 %), επιβεβαιωμένη μέσω τεκμηρίωσης CRNM αιμορραγία αναφέρθηκε εντός των πρώτων 12 μηνών.
Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι κατά τη διάρκεια λήψης της αγωγής. Κατά τη διάρκεια της περιόδου λήψης της αγωγής, 3 ασθενείς (1,4 %) ανέπτυξαν μεταθρομβωτικό σύνδρομο (PTS) ή παρουσίασαν επιδείνωση του PTS εντός των πρώτων 12 μηνών.
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η ετεξιλική δαβιγατράνη μετατρέπεται ταχέως και πλήρως σε δαβιγατράνη, το οποίο είναι η δραστική μορφή στο πλάσμα. Ο διαχωρισμός του προφαρμάκου ετεξιλικής δαβιγατράνης με υδρόλυση καταλυόμενη από εστεράση στη δραστική μορφή δαβιγατράνης αποτελεί την κύρια μεταβολική αντίδραση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της δαβιγατράνης μετά την από του στόματος χορήγηση της ετεξιλικής δαβιγατράνης ήταν περίπου 6,5 %.
Μετά από του στόματος χορήγηση της ετεξιλικής δαβιγατράνης σε υγιείς εθελοντές, το φαρμακοκινητικό προφίλ της δαβιγατράνης στο πλάσμα χαρακτηρίζεται από ταχεία αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος με επιτευχθείσα Cmax μεταξύ 0,5 και 2,0 ώρες μετά τη χορήγηση.
Απορρόφηση
Μια μελέτη που εκτιμά τη μετεγχειρητική απορρόφηση της ετεξιλικής δαβιγατράνης, 1-3 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, κατέδειξε σχετικά αργή απορρόφηση σε σύγκριση με αυτή που εμφανίζεται σε υγιείς εθελοντές, δείχνοντας ένα ήπιο προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου χωρίς υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος επιτυγχάνονται σε 6 ώρες μετά τη χορήγηση κατά τη μετεγχειρητική περίοδο εξαιτίας συμβαλλόντων παραγόντων όπως η αναισθησία, η γαστρεντερική πάρεση και χειρουργικών επιδράσεων ανεξάρτητων του από του στόματος φαρμακευτικού προϊόντος. Σε μια περαιτέρω μελέτη καταδείχθηκε ότι βραδεία και καθυστερημένη απορρόφηση εμφανίζεται συνήθως μόνο την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης. Τις επόμενες ημέρες η απορρόφηση της δαβιγατράνης είναι ταχεία με μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος οι οποίες επιτυγχάνονται 2 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.
Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της ετεξιλικής δαβιγατράνης αλλά καθυστερεί το χρόνο μέχρι τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα κατά 2 ώρες.
Η Cmax και η AUC ήταν ανάλογες της δόσης.
Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί κατά 75 % μετά από μια εφάπαξ δόση και κατά 37 % σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε σύγκριση με τη μορφή του καψακίου αναφοράς όταν τα σφαιρίδια λαμβάνονται χωρίς το κέλυφος Υδροξυπροπυλμεθυλκυτταρίνης (HMPC) του καψακίου. Συνεπώς, η ακεραιότητα των καψακίων HMPC θα πρέπει πάντα να διατηρείται στην κλινική χρήση προκειμένου να αποφευχθεί η ακούσια αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας της ετεξιλικής δαβιγατράνης (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Παρατηρήθηκε χαμηλή (34-35 %) ανεξάρτητη των συγκεντρώσεων σύνδεση της δαβιγατράνης στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος. Ο όγκος κατανομής της δαβιγατράνης των 60-70 l υπερέβη τον
συνολικό όγκο ύδατος του οργανισμού υποδεικνύοντας μέτρια κατανομή της δαβιγατράνης στους ιστούς. Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός και η απέκκριση της δαβιγατράνης μελετήθηκαν μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ραδιοσημασμένης δαβιγατράνης σε υγιή άρρενα άτομα. Μετά από μία ενδοφλέβια δόση, η ραδιενέργεια που προερχόταν από τη δαβιγατράνη απεκκρίθηκε κυρίως από τα ούρα (85 %). Η απέκκριση από τα κόπρανα υπολογίσθηκε στο 6 % της χορηγηθείσας δόσης. Η ανάκτηση της συνολικής ραδιενέργειας κυμάνθηκε στο 88-94 % της χορηγηθείσας δόσης 168 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η δαβιγατράνη υπόκειται σε σύζευξη σχηματίζοντας φαρμακολογικά δραστικά ακυλγλυκουρονίδια. Υπάρχουν τέσσερα ισομερή θέσης, 1-Ο, 2-Ο, 3-Ο, 4-Ο-ακυλγλυκουρονίδιο, το καθένα από τα οποία αντιστοιχεί σε λιγότερο από 10 % της συνολικής δαβιγατράνης στο πλάσμα. Ίχνη άλλων μεταβολιτών ήταν ανιχνεύσιμα μόνο με αναλυτικές μεθόδους υψηλής ευαισθησίας. Η δαβιγατράνη αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητο στα ούρα, σε ρυθμό περίπου 100 ml/min που αντιστοιχεί στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης.
Αποβολή
Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της δαβιγατράνης έδειξαν διεκθετική μείωση με μέσο τελικό χρόνο ημισείας ζωής 11 ώρες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα. Μετά από πολλαπλές δόσεις παρατηρήθηκε τελικός χρόνος ημισείας ζωής 12-14 ωρών περίπου. Ο χρόνος ημισείας ζωής ήταν ανεξάρτητος της δόσης. Εάν η νεφρική λειτουργία είναι διαταραγμένη όπως φαίνεται στον πίνακα 16, ο χρόνος ημισείας ζωής παρατείνεται.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική ανεπάρκεια
Σε μελέτες φάσης Ι η έκθεση (AUC) στη δαβιγατράνη μετά την από του στόματος χορήγηση της ετεξιλικής δαβιγατράνης είναι περίπου 2,7 φορές υψηλότερη σε ενήλικους εθελοντές με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCL μεταξύ 30 και 50 ml/min) από ό,τι σε αυτούς χωρίς νεφρική ανεπάρκεια.
Σε ένα μικρό αριθμό ενηλίκων εθελοντών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCL 10-30 ml/min), η έκθεση (AUC) στη δαβιγατράνη ήταν περίπου 6 φορές υψηλότερη και ο χρόνος ημιζωής περίπου 2 φορές μεγαλύτερος από ό,τι παρατηρήθηκε σε πληθυσμό χωρίς νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).
Πίνακας 16: Χρόνος ημιζωής της συνολικής δαβιγατράνης σε υγιή άτομα και άτομα με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία
| Ρυθμός σπειραματικής διήθησης (CrCL)[ml/min] | Μέσος g (gCV %, εύρος) χρόνος ημισείας ζωής [h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7 %, 11,0-21,6) |
| ≥ 50 - < 80 | 15,3 (42,7 %, 11,7-34,1) |
| ≥ 30 - < 50 | 18,4 (18,5 %, 13,3-23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3 %, 21,6-35,0) |
Επιπροσθέτως, η έκθεση στη δαβιγατράνη (στο κατώτερο και στο μέγιστο επίπεδο) αξιολογήθηκε σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη φαρμακοκινητική μελέτη ανοικτής ετικέτας σε ασθενείς με ΜΒΚΜ με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (που ορίζεται ως κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] 15-30 ml/min) που λάμβαναν ετεξιλική δαβιγατράνη 75 mg δύο φορές την ημέρα.
Αυτή η αγωγή είχε ως αποτέλεσμα γεωμετρικό μέσο της κατώτερης συγκέντρωσης 155 ng/ml (gCV 76,9 %), που μετρήθηκε αμέσως πριν τη χορήγηση της επόμενης δόσης και γεωμετρικό μέσο της μέγιστης συγκέντρωσης 202 ng/ml (gCV 70,6 %) που μετρήθηκε δύο ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης.
Η κάθαρση της δαβιγατράνης με αιμοδιύλιση διερευνήθηκε σε 7 ενήλικους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) χωρίς κολπική μαρμαρυγή. Η διύλιση διενεργήθηκε με ρυθμό ροής διαλύματος
700 ml/min, διάρκεια τεσσάρων ωρών και ρυθμό ροής αίματος είτε 200 ml/min ή 350-390 ml/min. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα την απομάκρυνση του 50 % έως 60 % των ελεύθερων ή ολικών συγκεντρώσεων δαβιγατράνης, αντίστοιχα. Η ποσότητα της ουσίας που υποβλήθηκε σε κάθαρση μέσω διύλισης είναι ανάλογη με το ρυθμό ροής αίματος έως ένα ρυθμό ροής αίματος 300 ml/min. Η αντιπηκτική δραστηριότητα της δαβιγατράνης μειώθηκε με τις μειώσεις των συγκεντρώσεων πλάσματος και η σχέση φαρμακοκινητικής/ φαρμακοδυναμικής δεν επηρεάστηκε από τη διαδικασία.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες φάσης Ι με ηλικιωμένα άτομα έδειξαν αύξηση από 40 έως 60 % στην AUC και περισσότερο από 25 % στη Cmax σε σύγκριση με νεαρά άτομα. Η επίδραση από την έκθεση στη δαβιγατράνη ανάλογα με την ηλικία επιβεβαιώθηκε στη μελέτη RE-LY με την κατώτερη συγκέντρωση κατά 31 % περίπου υψηλότερη για άτομα ≥ 75 ετών και κατά περίπου 22 % χαμηλότερο κατώτερο επίπεδο για άτομα < 65 έτη σε σύγκριση με άτομα ηλικίας μεταξύ 65 και 75 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν διαπιστώθηκε καμία μεταβολή στην έκθεση στο δαβιγατράνη σε 12 ενήλικα άτομα με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh B) σε σύγκριση με 12 μάρτυρες (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Σωματικό βάρος
Οι κατώτερες συγκεντρώσεις της δαβιγατράνης ήταν περίπου 20 % χαμηλότερες σε ενήλικους ασθενείς με σωματικό βάρος > 100 kg σε σύγκριση με 50-100 kg. Η πλειονότητα (80,8 %) των ατόμων ήταν στην κατηγορία των ≥ 50 kg και < 100 kg χωρίς να εντοπιστεί σαφής διαφορά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα διαθέσιμα για ενήλικους ασθενείς < 50 kg.
Φύλο
Η έκθεση στη δραστική ουσία σε μελέτες πρωτογενούς πρόληψης ΦΘΕ ήταν περίπου 40 % με 50 % υψηλότερη σε γυναίκες ασθενείς και δεν συνιστάται καμία ρύθμιση της δόσης.
Εθνοτική προέλευση
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές δια-εθνοτικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, Αφρο-αμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων ασθενών ως προς τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική της δαβιγατράνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η από του στόματος χορήγηση της ετεξιλικής δαβιγατράνης σύμφωνα με τον καθορισμένο από το πρωτόκολλο δοσολογικό αλγόριθμο οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρείται στους ενήλικες με ΕΒΦΘ/ΠΕ. Με βάση τη συγκεντρωτική ανάλυση των φαρμακοκινητικών δεδομένων των μελετών DIVERSITY και 1160.108, οι παρατηρούμενες εκθέσεις στο κατώτερο επίπεδο γεωμετρικού μέσου ήταν 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml και 99,1 ng/ml σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΦΘΕ ηλικίας 0 έως < 2 ετών, 2 έως < 12 ετών και 12 έως < 18 ετών, αντίστοιχα.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
In vitro μελέτες αλληλεπίδρασης δεν έχουν δείξει καμία αναστολή ή επαγωγή των κύριων ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450. Αυτό έχει επιβεβαιωθεί από in vivo μελέτες με υγιείς εθελοντές, οι οποίοι δεν έδειξαν καμία αλληλεπίδραση ανάμεσα σε αυτήν την αγωγή και στις παρακάτω δραστικές ουσίες: ατορβαστατίνη (CYP3A4), διγοξίνη (αλληλεπίδραση μεταφορέα P-gp) και δικλοφαινάκη (CYP2C9).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - DABIGATRAN 75MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου Τρυγικό οξύ
Αραβικό κόμμι Υπρομελλόζη 2910
Διμεθικόνη 350 Τάλκης
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Κέλυφος καψακίου Καρραγενάνη Χλωριούχο κάλιο
Διοξείδιο τιτανίου (E-171) Υπρομελλόζη 2910
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30ºC.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Aluminum/OPA-ALU-PVC διάτρητες κυψέλες μονής δόσης των 10 × 1 σκληρών καψακίων. Κάθε κουτί περιέχει 10, 30 ή 60 σκληρά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Όταν βγάζετε τα καψάκια Dabigatran etexilate/Stada από τη συσκευασία κυψέλης, παρακαλείσθε να ακολουθείτε τις κάτωθι οδηγίες:
-
Κάθε ξεχωριστή κυψέλη θα πρέπει να απομακρύνεται από την ταινία κυψέλης σκίζοντας κατά μήκος της διάτρητης γραμμής.
-
Το πίσω φύλλο της κυψέλης θα πρέπει να αποκολλάται και το καψάκιο μπορεί να απομακρυνθεί.
-
Τα σκληρά καψάκια δεν θα πρέπει να πιέζονται μέσα από το φύλλο της κυψέλης.
-
Το φύλλο της κυψέλης θα πρέπει να ανοίγεται μόνο όταν χρειασθεί να ληφθεί ένα σκληρό καψάκιο.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.