DEMOTAXEL C.SO.S.INF 20MG/0,5 ML VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - DEMOTAXEL 20MG/0,5 ML
Καρκίνος του μαστού
Tο Demotaxel σε συνδυασμό με doxorubicin και κυκλοφωσφαμίδη ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ασθενών με εγχειρήσιμο και θετικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού
Το Demotaxel σε συνδυασμό με doxorubicin ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνωμα του μαστού οι οποίες δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για αυτή τη νόσο.
Το Demotaxel ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνωμα του μαστού μετά την αποτυχία κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Η προηγούμενη χημειοθεραπεία θα πρέπει να είχε συμπεριλάβει ανθρακυκλίνη ή αλκυλιωτικό παράγοντα.
To Demotaxel σε συνδυασμό με trastuzumab ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2 και οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο.
Το Demotaxel σε συνδυασμό με capecitabine ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνo του μαστού μετά την αποτυχία κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Η προηγούμενη θεραπεία θα πρέπει να είχε συμπεριλάβει κάποια ανθρακυκλίνη.
Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Το Demotaxel ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό μη- μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, μετά την αποτυχία προηγούμενης χημειοθεραπείας.
Tο Demotaxel σε συνδυασμό με cisplatin ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μη- χειρουργήσιμο, τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για αυτή τη νόσο.
Καρκίνος του προστάτη
Το Demotaxel σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με ορμονοάντοχο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη.
Aδενοκαρκίνωμα στομάχου
Το Demotaxel σε συνδυασμό με cisplatin και 5-fluorouracil ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα στομάχου, συμπεριλαμβανομένου του αδενοκαρκινώματος της γαστροοισοφαγικής συμβολής, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο.
Καρκίνος κεφαλής και τραχήλου
Το Demotaxel σε συνδυασμό με cisplatin και 5-fluorouracil ενδείκνυται για τη θεραπεία εισαγωγής των ασθενών με τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου.
Η χρήση της docetaxel θα πρέπει να περιορίζεται σε μονάδες ειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και θα πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη γιατρού εξειδικευμένου στη χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας (βλ. παράγραφο 6.6).
Συνιστώμενη δόση
Σε καρκίνο του μαστού, σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, σε καρκίνο του στομάχου και σε καρκίνο κεφαλής και τραχήλου μπορεί να χρησιμοποιηθεί η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή, η οποία συνίσταται στην από του στόματος χορήγηση κορτικοστεροειδών, όπως 16 mg δεξαμεθαζόνης ημερησίως (π.χ. 8 mg δύο φορές την ημέρα) για 3 ημέρες, αρχίζοντας 1 ημέρα πριν από τη χορήγηση της docetaxel, εκτός εάν αυτό αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.4). Προληπτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί G-CSF προκειμένου να μετριαστεί ο κίνδυνος αιματολογικής τοξικότητας. Σε καρκίνο του προστάτη, όπου γίνεται συνδυασμένη χρήση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης, το προκαταρκτικό φαρμακευτικό σχήμα που συνιστάται είναι 8 mg δεξαμεθαζόνης από του στόματος, 12 ώρες, 3 ώρες και 1 ώρα πριν από την έγχυση docetaxel (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η docetaxel χορηγείται ως έγχυση 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες.
Καρκίνος του μαστού
Στην επικουρική θεραπεία εγχειρήσιμου και θετικού ως προς λεμφαδένες καρκίνου του μαστού η συνιστώμενη δοσολογία docetaxel είναι 75 mg/m2 χορηγούμενη 1 ώρα μετά από τη χορήγηση 50 mg/m2 doxorubicin και 500 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους (βλ. επίσης
«Τροποποίηση της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής»).
Για τη θεραπεία ασθενών με τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού η συνιστώμενη δόση docetaxel χορηγούμενη ως μονοθεραπεία είναι 100 mg/m2. Ως θεραπεία πρώτης γραμμής η docetaxel χορηγείται σε δόση 75 mg/m2 σε συνδυασμό με doxorubicin (50 mg/m2).
Σε συνδυασμό με trastuzumab η συνιστώμενη δόση docetaxel είναι 100 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες, με την trastuzumab χορηγούμενη εβδομαδιαίως. Στην κεντρική μελέτη, η αρχική έγχυση docetaxel άρχισε την επόμενη ημέρα από την πρώτη δόση trastuzumab. Οι επόμενες δόσεις docetaxel χορηγήθηκαν αμέσως μετά από την ολοκλήρωση της έγχυσης trastuzumab, εφόσον η προηγηθείσα δόση trastuzumab είχε γίνει καλά ανεκτή. Για τη δόση και τη χορήγηση της trastuzumab, βλέπε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην trastuzumab.
Σε συνδυασμό με capecitabine, η συνιστώμενη δόση docetaxel είναι 75 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες, συνδυαζόμενη με 1.250 mg/m2 capecitabine δύο φορές ημερησίως (μέσα σε 30 λεπτά μετά από ένα γεύμα) για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από μία εβδομάδα διακοπής. Για τον υπολογισμό της δόσης capecitabine σύμφωνα με την επιφάνεια σώματος βλέπε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην capecitabine.
Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Στους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία προκειμένου για την αντιμετώπιση μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι 75 mg/m2 docetaxel ακολουθούμενο από 75 mg/m2 cisplatin για 30-60 λεπτά. Για τη θεραπεία μετά από αποτυχία προηγούμενης χημειοθεραπείας που βασίζεται σε λευκόχρυσο, η συνιστώμενη δόση είναι 75 mg/m2 ως μονοθεραπεία.
Καρκίνος του προστάτη
Η συνιστώμενη δόση είναι 75 mg/m2 docetaxel. 5 mg πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης χορηγούνται από του στόματος, 2 φορές ημερησίως, συνεχώς (βλέπε παράγραφο 5.1).
Aδενοκαρκίνωμα στομάχου
Η συνιστώμενη δόση docetaxel είναι 75 mg/m2 ως έγχυση 1 ώρας, που ακολουθείται από cisplatin 75 mg/m2 ως έγχυση 1 έως 3 ωρών (και τα δύο μόνο την πρώτη ημέρα), που ακολουθούνται από 5- fluorouracil 750 mg/m2 ημερησίως που χορηγούνται ως 24ωρη συνεχής έγχυση για 5 ημέρες, ξεκινώντας από το τέλος της έγχυσης cisplatin. Η αγωγή επαναλαμβάνεται κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προκαταρκτική αγωγή με αντιεμετικά και κατάλληλη ενυδάτωση για τη χορήγηση cisplatin. Προληπτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί G-CSF προκειμένου να μετριαστεί ο κίνδυνος αιματολογικής τοξικότητας (βλ. επίσης Τροποποίηση της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής).
Καρκίνος κεφαλής και τραχήλου
Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προκαταρκτική αγωγή με αντιεμετικά και κατάλληλη ενυδάτωση (πριν από τη χορήγηση cisplatin και μετά από αυτή). Προληπτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί G-CSF προκειμένου να μετριαστεί ο κίνδυνος αιματολογικής τοξικότητας. Όλοι οι ασθενείς που είναι στο σκέλος της docetaxel και στις δύο μελέτες, TAX 323 και TAX 324, έλαβαν προληπτικά αντιβιοτικά.
Εισαγωγική χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (ΤΑΧ 323).
Για τη θεραπεία εισαγωγής του μη-εγχειρήσιμου τοπικά προχωρημένου πλακώδους καρκινώματος κεφαλής και τραχήλου (SCCHN), η συνιστώμενη δόση της docetaxel είναι 75 mg/m2 ως έγχυση διάρκειας 1 ώρας ακολουθούμενη από cisplatin 75 mg/m2 εντός 1 ώρας, κατά την 1η ημέρα, ακολουθούμενη από 5-fluorouracil ως μία συνεχή έγχυση 750 mg/m2 την ημέρα για πέντε ημέρες. Αυτό το σχήμα χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους θεραπείας. Έπειτα από τη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν ακτινοθεραπεία.
Εισαγωγική χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από χημειοακτινοθεραπεία (ΤΑΧ 324)
Για τη θεραπεία εισαγωγής ασθενών με τοπικά προχωρημένο (πρακτικά μη-εγχειρήσιμο, χαμηλής πιθανότητας για ίαση μέσω εγχείρησης και στοχεύοντας τη διατήρηση του οργάνου) πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (SCCHN), η συνιστώμενη δόση της docetaxel είναι 75 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κατά την 1η ημέρα, ακολουθούμενη από cisplatin 100 mg/m2 χορηγούμενη με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών έως 3 ώρες, ακολουθούμενη από 5- fluorouracil ως συνεχής έγχυση 1.000 mg/m2 ημερησίως από την 1η έως την 4η ημέρα. Αυτό το σχήμα χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες για 3 κύκλους θεραπείας. Μετά από τη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν χημειοακτινοθεραπεία.
Σχετικά με τις ρυθμίσεις της δόσης της cisplatin και της 5-fluorouracil, βλέπε την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
Τροποποίηση της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής
Γενικά
H docetaxel πρέπει να χορηγείται όταν ο αρχικός αριθμός των ουδετεροφίλων είναι
≥ 1.500 κύτταρα/mm3. Σε ασθενείς οι οποίοι κατά τη θεραπεία με docetaxel παρουσίασαν είτε εμπύρετη ουδετεροπενία, αριθμό ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm3 για περισσότερο από μία εβδομάδα, είτε σοβαρές ή αθροιστικές δερματικές αντιδράσεις ή σοβαρή περιφερική νευροπάθεια η δόση της docetaxel θα πρέπει να μειώνεται από 100 mg/m2 σε 75 mg/m2 ή/και από 75 σε 60 mg/m2. Εάν ένας ασθενής συνεχίζει να παρουσιάζει τις αντιδράσεις αυτές κατά τη χορήγηση 60 mg/m2, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.
Επικουρική θεραπεία καρκίνου του μαστού
Στην κεντρική μελέτη, στους ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει επικουρική θεραπεία για καρκίνο του μαστού και έχουν παρουσιάσει επιπεπλεγμένη ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανόμενης της παρατεταμένης ουδετεροπενίας, της εμπύρετης ουδετεροπενίας ή της λοίμωξης), συστήθηκε να χρησιμοποιηθεί G-CSF για να παράσχει προληπτικά κάλυψη (π.χ. από την 4η έως την 11η ημέρα) σε όλους τους επόμενους κύκλους. Ασθενείς οι οποίοι συνέχιζαν να παρουσιάζουν αυτήν την αντίδραση έπρεπε να παραμένουν στο G-CSF και να μειωθεί η δόση docetaxel στα 60 mg/m2. Ωστόσο, στην κλινική πράξη η ουδετεροπενία μπορούσε να εμφανιστεί νωρίτερα. Γι’ αυτό, η χρήση του G-CSF θα πρέπει να εξετάζεται σε συνάρτηση του κινδύνου ουδετεροπενίας της ασθενούς και των σύγχρονων συστάσεων. Στις ασθενείς που παρουσιάζεται στοματίτιδα 3ου ή 4ου Βαθμού πρέπει να μειώνεται η δόση στα 60 mg/m2.
Σε συνδυασμό με cisplatin
Σε ασθενείς στους οποίους αρχικά η δόση ήταν 75 mg/m2 docetaxel σε συνδυασμό με cisplatin και των οποίων οι κατώτερες τιμές των αιμοπεταλίων κατά τον προηγούμενο κύκλο της θεραπείας είναι <
25.000 κύτταρα/mm3 ή σε ασθενείς που παρουσιάζουν εμπύρετη ουδετεροπενία ή σε ασθενείς με σοβαρή, μη-αιματολογική τοξικότητα, η δόση της docetaxel στους επόμενους κύκλους πρέπει να μειωθεί σε 65 mg/m2. Σχετικά με την τροποποίηση της δόσης της cisplatin, ανατρέξτε στην αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
Σε συνδυασμό με capecitabine
Για τις τροποποιήσεις της δόσης της capecitabine, βλέπε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην capecitabine.
Για ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν την πρώτη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 2 η οποία επιμένει κατά την επόμενη αγωγή με docetaxel/capecitabine, η αγωγή πρέπει να καθυστερήσει μέχρι η τοξικότητα να μειωθεί σε Βαθμό 0-1 και να συνεχιστεί με χορήγηση του 100% της αρχικής δόσης.
Για ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν τη δεύτερη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 2 ή την πρώτη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 3, οποιαδήποτε χρονική περίοδο κατά τη διάρκεια του θεραπευτικού κύκλου, η θεραπεία πρέπει να καθυστερήσει μέχρι η τοξικότητα να υποχωρήσει σε Βαθμό 0-1, και μετά θα πρέπει να επαναληφθεί η θεραπεία με 55 mg/m2 docetaxel.
Για κάθε επακόλουθη εμφάνιση τοξικότητας ή για κάθε τοξικότητα Βαθμού 4, η δόση της docetaxel θα πρέπει να διακοπεί.
Για τις τροποποιήσεις της δόσης της trastuzumab, βλέπε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην trastuzumab.
Σε συνδυασμό με cisplatin και 5-fluorouracil
Εάν παρουσιαστεί επεισόδιο εμπύρετης ουδετεροπενίας, παρατεταμένης ουδετεροπενίας ή ουδετεροπενικής λοίμωξης παρόλη τη χρήση G-CSF, η δόση του docetaxel θα πρέπει να ελαττωθεί από 75 mg/m2 σε 60 mg/m2. Εάν παρουσιαστούν επακόλουθα επεισόδια επιπεπλεγμένης ουδετεροπενίας η δόση του docetaxel θα πρέπει να μειωθεί από 60 mg/m2 σε 45 mg/m2. Σε περίπτωση θρομβοπενίας Βαθμού 4 η δόση docetaxel θα πρέπει να ελαττωθεί από 75 σε 60 mg/m 2. Δεν θα πρέπει να επαναχορηγούνται σε ασθενείς επακόλουθοι κύκλοι docetaxel μέχρις ότου τα ουδετερόφιλα επανέλθουν σε επίπεδο > 1.500 κύτταρα/mm3 και τα αιμοπετάλια επανέλθουν στο επίπεδο των >
100.000 κύτταρα/mm3. Διακόψτε τη θεραπεία εάν αυτές οι τοξικότητες εμμένουν (βλ. παράγραφο 4.4).
Συνιστώμενες δοσολογικές τροποποιήσεις για τοξικότητες σε ασθενείς υπό αγωγή με docetaxel σε συνδυασμό με cisplatin και 5-fluorouracil (5-FU):
| Τοξικότητα | Τροποποίηση δόσης |
| Διάρροια Βαθμού 3 | Πρώτο επεισόδιο: μείωση δόσης 5-FU κατά 20%.Δεύτερο επεισόδιο: στη συνέχεια μείωση της δόσης docetaxel κατά 20%. |
| Διάρροια Βαθμού 4 | Πρώτο επεισόδιο: μείωση δόσης docetaxel και 5-FU κατά 20%.Δεύτερο επεισόδιο: διακοπή αγωγής. |
| Στοματίτιδα/βλεννογονίτιδα Βαθμού 3 | Πρώτο επεισόδιο: μείωση δόσης 5-FU κατά 20%.Δεύτερο επεισόδιο: διακοπή μόνο της 5-FU, σε όλους τους επακόλουθους κύκλους.Τρίτο επεισόδιο: μείωση της δόσης docetaxel κατά 20%. |
| Στοματίτιδα/βλεννογονίτιδα Βαθμού 4 | Πρώτο επεισόδιο: διακοπή μόνο της 5-FU, σε όλους τους επακόλουθους κύκλους.Δεύτερο επεισόδιο: μείωση της δόσης docetaxel κατά 20% |
Για τις προσαρμογές της δόσης στη cisplatin και στην 5-fluorouracil, βλ. την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
Στις κεντρικές μελέτες SCCHN σε ασθενείς, οι οποίοι εμφάνιζαν επιπεπλεγμένη ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένων παρατεταμένης ουδετεροπενίας, εμπύρετης ουδετεροπενίας ή λοίμωξης), υπήρχε σύσταση για τη χρήση G-CSF για την παροχή προφυλακτικής κάλυψης (π.χ. ημέρα 6-15) σε όλους τους επακόλουθους κύκλους.
Ειδικές κατηγορίες πληθυσμών:
Ασθενείς με ηπατική βλάβη
Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα για τη docetaxel ως μονοθεραπεία 100 mg/m2, σε ασθενείς με αύξηση τόσο στις τιμές των τρανσαμινασών (ALΤ και/ή AST) 1,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα (ULN) όσο και στις τιμές της αλκαλικής φωσφατάσης 2,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα, η προτεινόμενη δοσολογία της docetaxel είναι 75 mg/m2 (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης στο πλάσμα > ULN και/ή τιμές ALT και AST 3,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα και τιμές της αλκαλικής φωσφατάσης 6 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση της δόσεως και η docetaxel δεν πρέπει να χορηγείται, εκτός εάν είναι
απολύτως ενδεικνυόμενο. Σε συνδυασμό με cisplatin και 5-fluorouracil για τη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα στομάχου, η κεντρική κλινική μελέτη απέκλεισε ασθενείς με ALT και/ή AST > 1,5
× ULN σε συνδυασμό με αλκαλική φωσφατάση > 2,5 × ULN, και χολερυθρίνη > 1 × ULN. Για αυτούς τους ασθενείς, δεν μπορεί να συστηθεί μείωση της δόσης και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η docetaxel εκτός εάν ενδείκνυται αυστηρώς. Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία υπό αγωγή με docetaxel σε συνδυασμό στις άλλες ενδείξεις.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Demotaxel στο ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα σε παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμη αποδειχθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Demotaxel στον παιδιατρικό πληθυσμό στις ενδείξεις του καρκίνου του μαστού, του μη- μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του προστάτη, του γαστρικού καρκινώματος και του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου, εξαιρουμένου του λιγότερο διαφοροποιημένου ρινοφαρυγγικού καρκινώματος τύπου ΙΙ και ΙΙΙ.
Ηλικιωμένοι
Με βάση μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε, δεν προκύπτει η ανάγκη ειδικών οδηγιών για τη χρήση της docetaxel σε υπερηλίκους. Κατά τον συνδυασμό με capecitabine, σε ασθενείς 60 ετών και άνω, συνιστάται μείωση της αρχικής δόσης της capecitabine στο 75% (βλέπε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην capecitabine).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Η docetaxel δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αρχικό αριθμό ουδετεροφίλων < 1.500 κύτταρα/mm3.
Η docetaxel δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, δεδομένου ότι δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Επίσης ισχύουν οι αντενδείξεις των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, όταν αυτά συνδυάζονται με docetaxel.
Σε καρκίνο του μαστού και σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή η οποία συνίσταται στην από του στόματος χορήγηση κορτικοστεροειδών, όπως 16 mg dexamethasone ημερησίως (δηλ. 8 mg BID), για 3 ημέρες αρχίζοντας 1 ημέρα πριν από τη χορήγηση της docetaxel, εκτός αν αυτό αντενδείκνυται, δύναται να περιορίσει την κατακράτηση υγρών και τη σοβαρότητα αυτής, καθώς επίσης και τη σοβαρότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Σε καρκίνο του προστάτη η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή είναι 8 mg δεξαμεθαζόνης από του στόματος, 12 ώρες, 3 ώρες και 1 ώρα πριν από την έγχυση docetaxel (βλέπε παράγραφο 4.2).
Αιματολογία
Η ουδετεροπενία είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια της docetaxel. Ο αριθμός των ουδετεροφίλων πέφτει στις κατώτερες τιμές (ναδίρ) κατά μέσον όρο την έβδομη ημέρα μετά τη χορήγηση της docetaxel, όμως αυτό το διάστημα μπορεί να είναι μικρότερο σε ασθενείς στους οποίους έχει προηγηθεί εντατική θεραπευτική αγωγή. Κατά τη διάρκεια της αγωγής με docetaxel πρέπει να διεξάγεται συχνά πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Η docetaxel θα πρέπει να επαναχορηγείται στους ασθενείς όταν ο αριθμός των ουδετεροφίλων επανέλθει σε ένα επίπεδο ≥ 1.500/mm3 (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σε περίπτωση σοβαρής ουδετεροπενίας (< 500 ουδετερόφιλα/mm3 για επτά ή περισσότερες ημέρες) κατά την πορεία μίας συνεδρίας με docetaxel, συνιστάται μείωση της δοσολογίας για τους επόμενους κύκλους θεραπείας ή η χρήση κατάλληλης συμπτωματικής αγωγής για την αντιμετώπισή της (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σε ασθενείς υπό αγωγή με docetaxel σε συνδυασμό με cisplatin και 5-fluorouracil (TCF), εμπύρετη ουδετεροπενία και ουδετεροπενική λοίμωξη παρουσιάστηκε σε χαμηλότερα ποσοστά όταν οι ασθενείς λάμβαναν προληπτικά G-CSF. Ασθενείς υπό αγωγή με TCF θα πρέπει να λαμβάνουν προληπτικά G-CSF προκειμένου να μετριαστεί ο κίνδυνος επιπεπλεγμένης ουδετεροπενίας (εμπύρετη ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή ουδετεροπενική λοίμωξη). Ασθενείς που λαμβάνουν TCF θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας ιδιαιτέρως κατά τη διάρκεια της πρώτης και της δεύτερης έγχυσης. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να παρατηρηθούν μέσα σε λίγα λεπτά από την έναρξη της χορήγησης της docetaxel, συνεπώς θα πρέπει να είναι διαθέσιμα τα απαραίτητα μέσα για την αντιμετώπιση υπότασης και βρογχόσπασμου. Στην περίπτωση εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας, τα ήπια συμπτώματα, όπως έξαψη ή εντοπισμένες δερματικές αντιδράσεις, δεν απαιτούν διακοπή της θεραπείας. Ωστόσο, σοβαρές αντιδράσεις όπως σοβαρή υπόταση, βρογχόσπασμος ή γενικευμένο εξάνθημα/ερύθημα, απαιτούν άμεση διακοπή της χορήγησης της docetaxel και κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση. Ασθενείς που έχουν παρουσιάσει σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας δεν θα πρέπει να υποβληθούν ξανά σε αγωγή με docetaxel.
Δερματικές αντιδράσεις
Παρατηρήθηκε εντοπισμένο δερματικό ερύθημα των άκρων (παλάμες των χεριών και πέλματα των ποδιών) με οίδημα ακολουθούμενο από απολέπιση. Αναφέρθηκαν σοβαρά συμπτώματα, όπως εξανθήματα ακολουθούμενα από απολέπιση, τα οποία οδήγησαν σε προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της αγωγής με docetaxel (βλέπε παράγραφο 4.2).
Κατακράτηση υγρών
Ασθενείς με σοβαρή κατακράτηση υγρών όπως υπεζωκοτική συλλογή, περικαρδιακή συλλογή και ασκίτη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς που τους έχουν χορηγηθεί 100 mg/m2 docetaxel ως μονοθεραπεία και έχουν τιμές τρανσαμινασών (ALΤ και/ή AST) 1,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα και ταυτοχρόνως εμφανίζουν τιμές αλκαλικής φωσφατάσης 2,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα (ULN), υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών όπως θάνατοι λόγω τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας και γαστρεντερικής αιμορραγίας που μπορεί να είναι θανατηφόρα, εμπύρετης ουδετεροπενίας, λοιμώξεων, θρομβοπενίας, στοματίτιδας και εξασθένισης. Συνεπώς, η προτεινόμενη δοσολογία της docetaxel σε ασθενείς με υψηλές τιμές στις εξετάσεις που διεξάγονται για τον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας (LFTs) είναι 75 mg/m2 και αυτές οι εξετάσεις (LFTs) πρέπει να διεξάγονται στην αρχή της θεραπείας και πριν την έναρξη κάθε κύκλου (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σε ασθενείς με υψηλές τιμές χολερυθρίνης στο πλάσμα και/ή τιμές ALT και AST 3,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα και οι οποίοι ταυτοχρόνως εμφανίζουν τιμές αλκαλικής φωσφατάσης 6 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση της δόσεως και η docetaxel δεν θα πρέπει να χορηγείται, εκτός εάν είναι απολύτως ενδεικνυόμενο.
Σε ασθενείς με επίπεδα χολερυθρίνης > ULN και/ή ALT και AST 3,5 φορές > ULN, ταυτόχρονα με επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό 6 φορές > ULN, δεν μπορεί να συστηθεί μείωση της δόσης και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η docetaxel εκτός εάν ενδείκνυται αυστηρώς.
Σε συνδυασμό με cisplatin και 5-fluorouracil για τη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα στομάχου, η κεντρική κλινική μελέτη απέκλεισε ασθενείς με ALT και/ή AST > 1,5 × ULN σε συνδυασμό με αλκαλική φωσφατάση > 2,5 × ULN, και χολερυθρίνη > 1 × ULN. Για αυτούς τους ασθενείς, δεν μπορεί να συστηθεί μείωση της δόσης και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η docetaxel εκτός εάν ενδείκνυται αυστηρώς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ηπατική βλάβη που έλαβαν θεραπεία docetaxel σε συνδυασμό στις άλλες ενδείξεις.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας που έλαβαν θεραπεία docetaxel.
Νευρικό σύστημα
Η ανάπτυξη σοβαρής περιφερικής νευροτοξικότητας απαιτεί μείωση της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2).
Kαρδιοτοξικότητα
Καρδιακή ανεπάρκεια έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν docetaxel σε συνδυασμό με trastuzumab, ιδιαίτερα μετά από χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη (doxorubicin ή epirubicin). Αυτή μπορεί να είναι μέτρια έως σοβαρή και έχει σχετιστεί με θάνατο (βλ. παράγραφο 4.8).
Όταν οι ασθενείς είναι υποψήφιοι για θεραπεία με docetaxel σε συνδυασμό με trastuzumab θα πρέπει να υποβάλλονται σε αρχική αξιολόγηση της καρδιάς. Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται περαιτέρω κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. κάθε τρεις μήνες), προκειμένου να βοηθήσει στην αναγνώριση των ασθενών που αναπτύσσουν καρδιακή δυσλειτουργία. Για περισσότερες λεπτομέρειες, ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην trastuzumab.
Άλλες προειδοποιήσεις
Πρέπει να λαμβάνονται μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας τόσο από τους άνδρες όσο και από τις γυναίκες και για τους άνδρες τουλάχιστον για 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6).
Επιπρόσθετες προφυλάξεις ως προς τη χρήση στην επικουρική θεραπεία καρκίνου του μαστού
Επιπεπλεγμένη ουδετεροπενία
Σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν επιπεπλεγμένη ουδετεροπενία (παρατεταμένη ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία ή λοίμωξη) θα πρέπει να εξετασθεί η χρήση G-CSF και η μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Γαστρεντερικές αντιδράσεις
Συμπτώματα όπως πρώιμο κοιλιακό άλγος και ευαισθησία, πυρετός, διάρροια με ή χωρίς ουδετεροπενία μπορεί να είναι πρώιμες εκδηλώσεις σοβαρής τοξικότητας από το γαστρεντερικό και πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται άμεσα.
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας καθώς και κατά την περίοδο παρακολούθησης.
Λευχαιμία
Σε ασθενείς που λαμβάνουν docetaxel, doxorubicin και κυκλοφωσφαμίδη (TAC), ο κίνδυνος
εμφάνισης όψιμης μυελοδυσπλασίας ή μυελογενούς λευχαιμίας απαιτεί αιματολογική παρακολούθηση.
Ασθενείς με λεμφαδένες 4+
Η σχέση οφέλους/κινδύνου για το TAC σε ασθενείς με λεμφαδένες 4+ δεν έχει καθοριστεί πλήρως κατά την ενδιάμεση ανάλυση (βλ. παράγραφο 5.1).
Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα στοιχεία αναφορικά με τη χρήση της docetaxel σε συνδυασμό με doxorubicin και κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 70 ετών.
Σε μια μελέτη για καρκίνο του προστάτη, από τους 333 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε docetaxel κάθε 3 εβδομάδες, οι 209 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών ή και μεγαλύτεροι και οι 68 ασθενείς ήταν ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών. Στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η docetaxel κάθε 3 εβδομάδες, η επίπτωση αλλοίωσης των νυχιών που σχετίζεται με τη θεραπεία εμφανίστηκε σε ποσοστό ≥ 10% των ασθενών που ήταν ηλικίας 65 ετών ή και μεγαλύτεροι έναντι των νεότερων ασθενών. Η επίπτωση πυρετού, διάρροιας, ανορεξίας και περιφερικού οιδήματος που σχετίζεται με τη θεραπεία εμφανίστηκε σε ποσοστό ≥ 10% των ασθενών που ήταν ηλικίας 75 ετών ή και μεγαλύτεροι έναντι εκείνων που ήταν ηλικίας μικρότερης των 65 ετών.
Μεταξύ των 300 (221 ασθενείς από τη μελέτη φάσης ΙΙΙ και 79 ασθενείς από τη μελέτη φάσης ΙΙ) ασθενών υπό αγωγή με docetaxel σε συνδυασμό με cisplatin και 5-fluorouracil στη μελέτη για τον καρκίνο του στομάχου, 74 ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι και 4 ασθενείς ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Η επίπτωση των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν μεγαλύτερη στους ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεότερους. Η επίπτωση των παρακάτω ανεπιθύμητων ενεργειών (όλοι οι Βαθμοί): λήθαργος, στοματίτιδα, ουδετεροπενική λοίμωξη παρουσιάστηκε σε ποσοστά ≥ 10%, υψηλότερα σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερους σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς.
Ηλικιωμένοι ασθενείς υπό αγωγή με TCF θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι ο μεταβολισμός της docetaxel μπορεί να τροποποιηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών οι οποίες επάγουν, αναστέλλουν ή μεταβολίζονται (και επομένως μπορεί να προκαλέσουν ανταγωνιστική αναστολή του ενζύμου) από το κυτόχρωμα P450-3Α όπως ciclosporine, terfenadine, ketoconazole, erythromycin και troleandomycin. Κατά συνέπεια, πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη συγχορήγηση της docetaxel με τα προαναφερθέντα φαρμακευτικά προϊόντα, διότι υπάρχει πιθανότητα σημαντικής αλληλεπίδρασης.
Η docetaxel συνδέεται εκτεταμένα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (> 95%). Αν και η πιθανότητα in vivo αλληλεπίδρασης της docetaxel με ταυτοχρόνως συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν έχει διερευνηθεί επίσημα, in vitro μελέτες αλληλεπίδρασης της docetaxel με παράγοντες που συνδέονται ισχυρά με τις πρωτεΐνες, όπως erythromycine, diphenhydramine, propranolol, propafenone, phenytoin, salicylate, sulfamethoxazole και sodium valproate, έδειξαν ότι δεν επηρεάζουν την πρωτεϊνική σύνδεση της docetaxel. Επιπροσθέτως, η dexamethasone δεν επηρεάζει την πρωτεϊνική σύνδεση της docetaxel. Η docetaxel δεν επηρεάζει την πρωτεϊνική σύνδεση της διγιτοξίνης.
Οι φαρμακοκινητικές της docetaxel, της doxorubicin και της κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγησή τους. Περιορισμένα δεδομένα από μια μη-ελεγχόμενη μελέτη ήταν ενδεικτικά μιας αλληλεπίδρασης μεταξύ της docetaxel και της carboplatin. Κατά τον συνδυασμό με docetaxel, η κάθαρση της carboplatin ήταν κατά 50% περίπου υψηλότερη συγκρινόμενη με τις τιμές που είχαν αναφερθεί κατά τη μονοθεραπεία με carboplatin.
Η φαρμακοκινητική της docetaxel σε παρουσία πρεδνιζόνης μελετήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Η docetaxel μεταβολίζεται από το CYP3A4 ενώ η πρεδνιζόνη είναι γνωστό ότι επάγει το CYP3A4. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική επίδραση της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της docetaxel.
Η docetaxel πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. αναστολείς της πρωτεάσης, όπως ριτοναβίρη, αντιμυκητιασικά των αζολών, όπως κετοκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη). Σε μία μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων που διεξήχθη σε ασθενείς, οι οποίοι ελάμβαναν κετοκοναζόλη και docetaxel φάνηκε ότι η κάθαρση της docetaxel μειώθηκε στο μισό από την κετοκοναζόλη, ενδεχομένως λόγω του ότι το CYP3A4 συμμετέχει στην κύρια (μόνη) μεταβολική οδό της docetaxel. Μπορεί να παρουσιαστεί μειωμένη ανοχή της docetaxel, ακόμη και σε μικρότερες δόσεις.
Δεν υπάρχουν πληροφορίες από τη χρήση της docetaxel σε έγκυες γυναίκες. Σε αρουραίους και κουνέλια φάνηκε ότι η docetaxel είναι εμβρυοτοξική και μειώνει τη γονιμότητα στους αρουραίους. Όπως και άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα έτσι και η docetaxel μπορεί να προκαλέσει βλάβες στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε εγκύους. Κατά συνέπεια, η docetaxel δεν πρέπει να χορηγείται στην περίοδο της εγκυμοσύνης εκτός εάν ενδείκνυται σαφώς.
Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας/αντισύλληψη:
Οι γυναίκες που βρίσκονται σε ηλικία τεκνοποίησης και λαμβάνουν docetaxel πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να ειδοποιούν εγκαίρως το γιατρό τους σε περίπτωση που αυτό συμβεί.
Πρέπει να χρησιμοποιείται μία αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Σε μη-κλινικές μελέτες, η docetaxel παρουσιάζει γονοτοξικότητα και μπορεί να επηρεάσει την ανδρική γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Επομένως, σε άνδρες που λαμβάνουν docetaxel συστήνεται να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια και για 6 μήνες μετά τη θεραπεία και να συμβουλευτούν σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος πριν τη θεραπεία.
Γαλουχία
Η docetaxel είναι μία λιπόφιλη ουσία αλλά δεν είναι γνωστό κατά πόσο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Συνεπώς, λόγω της πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο νεογνό, ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της αγωγής με docetaxel.
ν
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκε ότι είναι πιθανό ή δυνατό να συνδέονται με τη χορήγηση της docetaxel συλλέχθηκαν από:
1.312 και 121 ασθενείς έλαβαν 100 mg/m2 και 75 mg/m2 docetaxel ως μονοθεραπεία, αντίστοιχα.
258 ασθενείς που έλαβαν docetaxel σε συνδυασμό με doxorubicin.
406 ασθενείς που έλαβαν docetaxel σε συνδυασμό με cisplatin.
92 ασθενείς αντιμετωπίσθηκαν με την docetaxel σε συνδυασμό με την trastuzumab
255 ασθενείς που έλαβαν docetaxel σε συνδυασμό με capecitabine
332 ασθενείς που έλαβαν docetaxel σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη
(παρουσιάζονται οι κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αγωγή).
744 ασθενείς που έλαβαν docetaxel σε συνδυασμό με doxorubicin και cyclophosphamide (παρουσιάζονται οι κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αγωγή).
300 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα στομάχου (221 p ασθενείς από τη μελέτη φάσης ΙΙΙ και 79 ασθενείς από τη μελέτη φάσης ΙΙ) που λάμβαναν docetaxel σε συνδυασμό με cisplatin και 5- fluorouracil (εμφανίστηκαν κλινικά σημαντικές σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες).
174 και 251 ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου υπό αγωγή με docetaxel σε συνδυασμό με cisplatin και 5-fluorouracil (παρουσιάζονται οι κλινικώς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αγωγή).
Οι ενέργειες αυτές περιγράφονται εφαρμόζοντας τα Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας του National Cancer Institute (NCI) (Βαθμός 3 = G3, Βαθμός 3-4 = G3/4, Βαθμός 4 = G4), την ορολογία COSTART και MedDRA. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη-γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις της docetaxel μόνο είναι: ουδετεροπενία (η οποία ήταν αντιστρεπτή και μη-αθροιστική, ο διάμεσος χρόνος για την πτώση στην ελάχιστη τιμή ήταν 7 ημέρες και η διάμεση διάρκεια της σοβαρής ουδετεροπενίας (< 500 ουδετερόφιλα/mm3) ήταν 7 ημέρες), αναιμία, αλωπεκία, ναυτία, έμετος, στοματίτιδα, διάρροια και εξασθένηση. Η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών της docetaxel μπορεί να αυξηθεί όταν η docetaxel χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.
Για το συνδυασμό με την trastuzumab παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες (όλοι οι Βαθμοί) που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 10%. Παρατηρήθηκε αυξημένο ποσοστό σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (40% έναντι 31%) και ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4 (34% έναντι 23%) στο σκέλος του συνδυασμού με την trastuzumab συγκρινόμενο με την docetaxel ως μονοθεραπεία.
Για το συνδυασμό με capecitabine, παρουσιάζονται οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αγωγή (≥ 5%) και αναφέρθηκαν σε μία δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με καρκίνο μαστού στις οποίες είχε αποτύχει η θεραπεία με ανθρακυκλίνη (βλέπε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που αναφέρεται στην capecitabine).
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούνται συχνά με docetaxel: Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Η εμφάνιση σοβαρής περιφερικής νευροτοξικότητας απαιτεί ελάττωση της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Ήπια έως μέτρια νευροαισθητικά σημεία που χαρακτηρίζονται από παραισθησία, δυσαισθησία ή άλγος συμπεριλαμβανομένου αισθήματος καύσου. Νευροκινητικά φαινόμενα που χαρακτηρίζονται κυρίως από αδυναμία.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Αναστρέψιμες δερματικές αντιδράσεις παρατηρήθηκαν και χαρακτηρίστηκαν γενικά ως ήπιες ή μέτριες. Αντιδράσεις χαρακτηριζόμενες από εξάνθημα στο οποίο συμπεριλαμβάνονται εντοπισμένα εξανθήματα κυρίως στα πόδια και στα χέρια (συμπεριλαμβανόμενου σοβαρού συνδρόμου χειρός- ποδός), όπως επίσης και στους βραχίονες, το πρόσωπο ή το θώρακα και συχνά συνοδεύονται από κνησμό. Γενικά τα εξανθήματα εμφανίζονται εντός μιας εβδομάδας από την έγχυση docetaxel. Λιγότερο συχνά αναφέρθηκαν σοβαρά συμπτώματα, όπως εξανθήματα ακολουθούμενα από απολέπιση, τα οποία σπανίως οδήγησαν σε προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της αγωγής με docetaxel
(βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Σοβαρές διαταραχές στα νύχια που χαρακτηρίζονται από υπόχρωση ή υπέρχρωση και ορισμένες φορές από άλγος και ονυχόλυση.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Οι αντιδράσεις στην θέση έγχυσης ήταν γενικά ήπιες και συμπεριέλαβαν υπέρχρωση, φλεγμονή, ερυθρότητα ή ξηρότητα του δέρματος, φλεβίτιδα ή εξαγγείωση και φλεβική εξοίδηση.
Έχει αναφερθεί κατακράτηση υγρών συμπεριλαμβανομένων συμβαμάτων όπως περιφερικό οίδημα και λιγότερο συχνά υπεζωκοτική συλλογή, περικαρδιακή συλλογή, ασκίτης και αύξηση βάρους. To περιφερικό οίδημα συνήθως αρχίζει από τα κάτω άκρα και μπορεί να γενικευθεί μαζί με αύξηση βάρους 3 κιλών ή παραπάνω. Η κατακράτηση υγρών είναι αθροιστική όσον αφορά τη συχνότητα και τη σοβαρότητα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν γενικά εμφανιστεί λίγα λεπτά μετά την έναρξη της έγχυσης της docetaxel ενώ συνήθως ήταν ήπιες έως μέτριες. Τα συχνότερα αναφερθέντα συμπτώματα είναι έξαψη, εξάνθημα με ή χωρίς κνησμό, σφίξιμο στο στήθος, οσφυαλγία, δύσπνοια και πυρετός ή ρίγη. Οι σοβαρές αντιδράσεις χαρακτηρίστηκαν από υπόταση και/ή βρογχόσπασμο ή γενικευμένο εξάνθημα/ερύθημα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Demotaxel100 mg/m² ως μονοθεραπεία
| Κατηγορίες οργανικών συστημάτων κατά MedDRA | Πολύ συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις≥ 10% των ασθενών | Συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 1 έως < 10% των ασθενών | Όχι συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις≥ 0.1 έως <1% των ασθενών |
| Παρακλινικές εξετάσεις | G3/4 Αύξηση της χολερυθρίνης αίματος (< 5%),G3/4 Αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης αίματος (< 4%),G3/4 Αύξηση της AST (< 3%),G3/4 Αύξηση της AST (< 2%) | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Αρρυθμία (G3/4: 0,7%) | Καρδιακήανεπάρκεια | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία (G4: 76,4%),Αναιμία (G3/4: 8,9%), Εμπύρετη ουδετεροπενία | Θρομβοπενία (G4: 0.2%) | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (G3: 4,1%), Περιφερική κινητική νευροπάθεια (G3/4: 4%),Δυσγευσία (σοβαρή: 0,07%) | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, τουθώρακα και του | Δύσπνοια (σοβαρή: 2,7%) |
| μεσοθωράκιου | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Στοματίτιδα (G3/4: 5,3%),Διάρροια (G3/4: 4%),Ναυτία (G3/4: 4%),Έμετος (G3/4: 3%) | Δυσκοιλιότητα (σοβαρή: 0,2%), Κοιλιακό άλγος (σοβαρό: 1%), Αιμορραγίαγαστρεντερικού σωλήνα (σοβαρή: 0,3%) | Οισοφαγίτιδα (σοβαρή: 0,4%) |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία,Δερματικές αντιδράσεις (G3/4: 5,9%),Διαταραχές των ονύχων (σοβαρές: 2,6%) | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυαλγία (σοβαρή: 1.4%) | Αρθραλγία | |
| Διαταραχές τουμεταβολισμού και της θρέψης | Ανορεξία | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοιμώξεις (G3/4: 5.7%; συμπεριλαμβανομένηςτης σηψαιμίας και της πνευμονίας, θανατηφόρες στο 1,7%των περιπτώσεων) | Λοίμωξη σχετιζόμενη με G4 ουδετεροπενία (G3/4: 4,6%) | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση, Υπέρταση,Αιμορραγία | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κατακράτηση υγρών (σοβαρή: 6,5%); Εξασθένηση(σοβαρή: 11,2%); Άλγος | Αντιδράσεις στην θέση έγχυσης,Θωρακικό άλγος πουδεν σχετίζεται με την καρδιά (σοβαρό: 0,4%) | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Υπερευαισθησία (G3/4: 5,3%) |
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Σπάνιες: Αιμορραγικά επεισόδια συνδεόμενα με Βαθμού 3/4 θρομβοπενία.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Δεδομένα αναστρεψιμότητας είναι διαθέσιμα για το 35,3% των ασθενών που ανέπτυξαν νευροτοξικότητα μετά τη χορήγηση μονοθεραπείας docetaxel 100 mg/m2. Αυτά τα περιστατικά αναστράφηκαν αυτομάτως εντός 3 μηνών.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ σπάνιες: μία περίπτωση αλωπεκίας η οποία δεν ήταν αναστρέψιμη στο τέλος της μελέτης. Το 73% των δερματικών αντιδράσεων ήταν αναστρέψιμες μέσα σε 21 ημέρες.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Η διάμεση αθροιστική δόση έως τη διακοπή της θεραπείας ήταν πάνω από 1.000 mg/m2 και ο διάμεσος χρόνος έως την αναστροφή της κατακράτησης υγρών ήταν 16,4 εβδομάδες (εύρος 0 έως 42 εβδομάδες). Η έναρξη μέτριας και σοβαρής κατακράτησης υγρών καθυστερεί σε ασθενείς που
υποβλήθηκαν σε προκαταρκτική αγωγή (διάμεση αθροιστική δόση: 818,9 mg/m2) σε σύγκριση με ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε προκαταρκτική αγωγή (διάμεση αθροιστική δόση: 489,7 mg/m 2). Εντούτοις, έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια των πρώτων κύκλων της θεραπείας.
Demotaxel 75 mg/m²ως μονοθεραπεία
| Κατηγορίες οργανικώνσυστημάτων κατά MedDRA | Πολύ συχνές απιθύμητεςαντιδράσεις ≥ 10% των ασθενών | Συχνές ανεπιθύμητεςαντιδράσεις ≥ 1 έως < 10% των ασθενών |
| Παρακλινικές εξετάσεις | G3/4 Αύξηση της χολερυθρίνης αίματος (< 2%) | |
| Καρδιακές διαταραχές | Αρρυθμία (όχι σοβαρή) | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία (G4: 54,2%),Αναιμία (G3/4: 0,8%),Θρομβοπενία (G4: 1,7%) | Εμπύρετη ουδετεροπενία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (G3/4: 0,8%) | Περιφερική κινητική νευροπάθεια (G3/4: 2,5%) |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία (G3/4: 3,3%),Στοματίτιδα (G3/4: 1,7%),Έμετος (G3/4: 0,8%),Διάρροια (G3/4: 1,7%) | Δυσκοιλιότητα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία,Δερματικές αντιδράσεις (G3/4: 0,8%) | Διαταραχές των ονύχων (σοβαρές: 0,8%) |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυαλγία | |
| Διαταραχές του μεταβολισμούκαι της θρέψης | Ανορεξία | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοιμώξεις (G3/4: 5%) | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Εξασθένηση (σοβαρή: 12,4%),Κατακράτηση υγρών (σοβαρή: 0,8%),Άλγος | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία (όχι σοβαρή) |
Demotaxel 75 mg/m² σε συνδυασμό με doxorubicin
| Κατηγορίες οργανικών συστημάτων κατάMedDRA | Πολύ συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις≥ 10% των ασθενών | Συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 1 έως< 10% των ασθενών | Όχι συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 0.1 έως< 1% των ασθενών |
| Παρακλινικές εξετάσεις | G3/4 Αύξηση της χολερυθρίνης αίματος (< 2,5%),G3/4 Αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσηςαίματος (< 2,5%) | G3/4 Αύξηση της AST (< 1%);G3/4 Αύξηση της AST (< 1%) |
| Καρδιακές διαταραχές | Καρδιακή ανεπάρκεια,Αρρυθμία (όχι σοβαρή) | ||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία (G4: 91,7%),Αναιμία (G3/4: 9,4%), Εμπύρετη υδετεροπενία,Θρομβοπενία (G4: 0,8%) | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Περιφερική αισθητική Νευροπάθεια(G3: 0,4%) | Περιφερική κινητική νευροπάθεια(G3/4: 0,4%) | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία (G3/4: 5%);Στοματίτιδα (G3/4: 7.8%);Διάρροια (G3/4: 6.2%);Έμετος (G3/4: 5%); Δυσκοιλιότητα | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού. | Αλωπεκία; Διαταραχές των ονύχων (σοβαρές: 0.4%);Δερματικές αντιδράσεις (όχισοβαρές) | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυαλγία | ||
| Διαταραχές τουμεταβολισμού και της θρέψης | Ανορεξία | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη (G3/4: 7.8%) | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση | ||
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις της οδού χορήγησης | Εξασθένηση (σοβαρή: 8,1%);Κατακράτηση υγρών(σοβαρή: 1,2%); Άλγος | Αντιδράσεις στην θέσηέγχυσης | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Υπερευαισθησία (G3/4: 1.2%) |
Demotaxel 75 mg/m² σε συνδυασμό με cisplatin
| Κατηγορίες οργανικώνσυστημάτων κατά MedDRA | Πολύ συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις≥ 10% των ασθενών | Συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 1 έως< 10% των ασθενών | Όχι συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 0.1 έως< 1% των ασθενών |
| Παρακλινικέςεξετάσεις | G3/4 Αύξηση τηςχολερυθρίνης αίματος | G3/4 Αύξηση της ALT(0,5%), |
| 2,1%),G3/4 Αύξηση της ALT (1,3%) | G3/4 Αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσηςαίματος (0,3%) | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Αρρυθμία (G3/4: 0,7%) | Καρδιακή ανεπάρκεια | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία G4: 1,5%),Αναιμία (G3/4: 6,9%), Θρομβοπενία (G4:0,5%) | Εμπύρετη ουδετεροπενία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (G3: 3,7%);Περιφερική κινητική νευροπάθεια (G3/4:2%) | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία (G3/4: 9,6%),Έμετος (G3/4: 7,6%), Διάρροια (G3/4: 6,4%),Στοματίτιδα (G3/4: 2%) | Δυσκοιλιότητα | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία,Διαταραχές των ονύχων (σοβαρές: 0,7%),Δερματικέςαντιδράσεις (G3/4: 0,2%) | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυαλγία (σοβαρή: 0,5%) | ||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και τηςθρέψης | Ανορεξία | ||
| Λοιμώξεις καιπαρασιτώσεις | Λοίμωξη (G3/4: 5,7%) | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση (G3/4: 0,7%) | ||
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις της οδού χορήγησης | Εξασθένηση (σοβαρή: 9,9%),Κατακράτηση υγρών (σοβαρή: 0,7%),Πυρετός (G3/4: 1.2%) | Αντιδράσεις στην θέση έγχυσης,Άλγος | |
| Διαταραχές τουανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία (G3/4: 2,5%) |
Demotaxel 100 mg/m² σε συνδυασμό με trastuzumab
| Κατηγορίες οργανικών συστημάτων κατά MedDRA | Πολύ συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 10% των ασθενών | Συχνέςανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 1 |
| έως < 10% των ασθενών | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αύξηση σωματικού βάρους | |
| Καρδιακές διαταραχές | Καρδιακήανεπάρκεια | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία (G3/4: 32%);Εμπύρετη ουδετεροπενία (συμπεριλαμβάνεται η ουδετεροπενία που σχετίζεται με τον πυρετό και τη χρήσηαντιβιοτικών) ή ουδετεροπενική σηψαιμία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Παραισθησία, κεφαλαλγία, δυσγευσία, υπαισθησία | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Αυξημένη δακρύρροια, επιπεφυκίτιδα | |
| Διαταραχές του αναπνευστικούσυστήματος του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Επίσταξη, φαρυγγολαρυγγικόάλγος, ρινοφαρυγγίτιδα, δύσπνοια, βήχας, ρινόρροια | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία, διάρροια, έμετος, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος | |
| Διαταραχές του δέρματος καιτου υποδόριου ιστού | Αλωπεκία, ερύθημα, εξάνθημα,διαταραχές των ονύχων | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυαλγία, αρθραλγία, άλγος στα άκρα, οστικός πόνος, οσφυαλγία | |
| Διαταραχές του μεταβολισμούκαι της θρέψης | Ανορεξία | |
| Αγγειακές διαταραχές | Λεμφοοίδημα | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Εξασθένηση, περιφερικό οίδημα, πυρετός, κόπωση, φλεγμονή βλεννογόνου, άλγος, νόσος ομοιάζουσα με γρίπη, θωρακικόάλγος, ρίγη | Λήθαργος |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία |
Καρδιακές διαταραχές
Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε στο 2,2% των ασθενών που έλαβαν docetaxel μαζί με trastuzumab συγκρινόμενη με 0% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε docetaxel ως μονοθεραπεία. Στο σκέλος της docetaxel μαζί με trastuzumab ποσοστό 64% έλαβαν προηγουμένως ανθρακυκλίνη ως επικουρική θεραπεία σε σύγκριση με ποσοστό 55% στο σκέλος της docetaxel,ως μονοθεραπεία.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές: Η τοξικότητα του αίματος ήταν αυξημένη στους ασθενείς που έλαβαν trastuzumab και docetaxel συγκρινόμενη με την docetaxel ως μονοθεραπεία (32% ουδετεροπενία Βαθμού 3/4 έναντι 22%, εφαρμόζοντας τα κριτήρια NCI-CTC). Αυτό είναι πιθανό να αποτελεί υποεκτίμηση της κατάστασης εφόσον η docetaxel μόνη της σε δόση 100 mg/m2 είναι γνωστό ότι οδηγεί σε ουδετεροπενία στο 97% των ασθενών, 76% Βαθμού 4, με βάση τις χαμηλότερες αιματολογικές εξετάσεις. Η συχνότητα εμπύρετης ουδετεροπενίας/ουδετεροπενικής σηψαιμίας επίσης αυξήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν Herceptin μαζί με docetaxel (23% έναντι 17% των ασθενών που έλαβαν docetaxel ως μονοθεραπεία).
Demotaxel 75 mg/m² σε συνδυασμό με capecitabine
| Κατηγορίες οργανικών συστημάτων κατά MedDRA | Πολύ συχνές ανεπιθύμητεςαντιδράσεις ≥ 10% των ασθενών | Συχνές ανεπιθύμητεςαντιδράσεις ≥ 1 έως < 10% των ασθενών |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Μειωμένο σωματικό βάρος, G3/4 Αύξηση τηςχολερυθρίνης αίματος (9%) | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικούκαι του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία (G3/4: 63%),Αναιμία (G3/4: 10%) | Θρομβοπενία (G3/4: 3%) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Δυσγευσία (G3/4: < 1%), Παραισθησία (G3/4: < 1%) | Ζάλη, Κεφαλαλγία (G3/4: < 1%),Περιφερική νευροπάθεια |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Δακρύρροια αυξημένη | |
| Διαταραχές του αναπνευστικούσυστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Φαρυγγολαρυγγικό άλγος (G3/4: 2%) | Δύσπνοια (G3/4: 1%),Βήχας (G3/4: < 1%), Επίσταξη (G3/4: < 1%) |
| Διαταραχές τουγαστρεντερικού | Στοματίτιδα (G3/4: 18%),Διάρροια (G3/4: 14%),Ναυτία (G3/4: 6%),Έμετος (G3/4: 4%),Δυσκοιλιότητα (G3/4: 1%), Κοιλιακό άλγος (G3/4: 2%),Δυσπεψία | Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, Ξηροστομία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Σύνδρομο χειρός-ποδός παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (G3/4: 24%),Αλωπεκία (G3/4: 6%);Διαταραχές των ονύχων (G3/4: 2%) | Δερματίτιδα,Ερυθηματώδες εξάνθημα (G3/4: < 1%),Δυσχρωματισμός ονύχων, Ονυχόλυση (G3/4: 1%) |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | Μυαλγία (G3/4: 2%);Αρθραλγία (G3/4: 1%) | Άλγος στα άκρα (G3/4: < 1%), Οσφυαλγία (G3/4: 1%) |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Ανορεξία (G3/4: 1%), Μειωμένη όρεξη | Αφυδάτωση (G3/4: 2%) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Καντιντίαση του στόματος(G3/4: < 1%) | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Εξασθένηση (G3/4: 3%),Πυρετός (G3/4: 1%),Κόπωση/αδυναμία (G3/4: 5%), Περιφερικό οίδημα (G3/4: 1%) | Λήθαργος, Άλγος |
Demotaxel 75 mg/m² σε συνδυασμό με prednisone ή prednisolone
| Κατηγορίες οργανικών συστημάτων κατά MedDRA | Πολύ συχνές ανεπιθύμητεςαντιδράσεις ≥ 10% των ασθενών | Συχνές ανεπιθύμητεςαντιδράσεις ≥ 1 έως < 10% των ασθενών |
| Καρδιακές διαταραχές | Μείωση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας της καρδιάς(G3/4: 0,3%) | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικούκαι του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία (G3/4: 32%),Αναιμία (G3/4: 4,9%) | Θρομβοπενία (G3/4: 0,6%),Εμπύρετη ουδετεροπενία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (G3/4: 1,2%),Δυσγευσία (G3/4: 0%) | Περιφερική κινητική νευροπάθεια (G3/4: 0%) |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Δακρύρροια αυξημένη (G3/4: 0,6%) |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα καιτου μεσοθωράκιου | Επίσταξη (G3/4: 0%),Δύσπνοια (G3/4: 0,6%),Βήχας (G3/4: 0%) | |
| Διαταραχέςτου γαστρεντερικού | Ναυτία (G3/4: 2,4%),Διάρροια (G3/4: 1,2%), Στοματίτιδα/Φαρυγγίτιδα (G3/4:0,9%),Έμετος (G3/4: 1,2%) | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία,Διαταραχές των ονύχων (όχι σοβαρές) | Αποφολιδωτικό εξάνθημα (G3/4: 0,3%) |
| Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία (G3/4: 0,3%),Μυαλγία (G3/4: 0,3%) | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Ανορεξία (G3/4: 0,6%) | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη (G3/4: 3,3%) | |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση (G3/4: 3,9%),Κατακράτηση υγρών (σοβαρή:0,6%) | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία (G3/4: 0,6%) |
Demotaxel 75 mg/m² σε συνδυασμό με doxorubicin και cyclophosphamide
| Κατηγορίες οργανικών συστημάτων κατά MedDRA | Πολύ συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 10% των ασθενών | Συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 1 έως < 10% των ασθενών | Όχι συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥0.1 έως < 1% των ασθενών |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αύξηση ή μείωση σωματικούβάρους (G3/4: 0,3%) | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Αρρυθμία (G3/4: 0,1%), Συμφορητική καρδιακήανεπάρκεια | ||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Αναιμία (G3/4: 4,3%),Ουδετεροπενία (G3/4: 65,5%),Θρομβοπενία (G3/4: 2,0%),Εμπύρετη ουδετεροπενία | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Δυσγευσία (G3/4: 0,7%); Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (G3/4: 0%) | Περιφερική κινητική νευροπάθεια (G3/4: 0%);Νευροφλοιώδεις (G3/4: 0.3%);Νευροπαρεγκεφαλιδικές (G3/4: 0.1%) | Συγκοπή (G3/4: 0%) |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Αυξημένη δακρύρροια (G3/4: 0,1%),Επιπεφυκίτιδα (G3/4: 0,3%) | ||
| Διαταραχές του | Βήχας (G3/4: 0%) |
| αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία (G3/4: 5,1%),Στοματίτιδα (G3/4: 7,1%),Έμετος (G3/4: 4,3%),Διάρροια (G3/4: 3,2%),Δυσκοιλιότητα (G3/4: 0,4%) | Κοιλιακό άλγος (G3/4: 0,5%) | Κολίτιδα /εντερίτιδα / διάτρηση του παχέος εντέρου |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία,Διαταραχή του δέρματος (G3/4: 0,7%),Διαταραχές των ονύχων (G3/4: 0,4%) | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυαλγία (G3/4: 0,8%),Αρθραλγία (G3/4: 0,4%) | ||
| Διαταραχές τουμεταβολισμού και της θρέψης | Ανορεξία (G3/4: 2,2%) | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη (G3/4: 3,2%),Ουδετεροπενικήλοίμωξη. Δεν υπήρχαν θάνατοι από σήψη. | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Αγγειοδιαστολή (G3/4: 0.9%) | Υπόταση (G3/4: 0%) | Φλεβίτιδα (G3/4: 0%);Λεμφοίδημα (G3/4: 0%) |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Εξασθένηση (G3/4: 11%),Πυρετός (G3/4: 1,2%),Περιφερικό οίδημα (G3/4: 0,4%) | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Υπερευαισθησία (G3/4: 1,1%) | ||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού | Αμηνόρροια |
Καρδιακές Διαταραχές
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ) (2.3% μέσα σε 70 μήνες διάμεσο χρόνο παρακολούθησης) έχει επίσης αναφερθεί. Ένας ασθενής σε κάθε σκέλος θεραπείας, κατέληξε λόγω έκπτωσης της καρδιακής λειτουργίας.
Διαταραχές του Νευρικού Συστήματος
Κατά τη διάρκεια του διάμεσου χρόνου παρακολούθησης των 55 μηνών παρατηρήθηκε ότι η περιφερική αισθητική νευροπάθεια συνεχιζόταν σε 9 από τους 73 ασθενείς με περιφερική αισθητική νευροπάθεια στο τέλος της χημειοθεραπείας.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Κατά τη διάρκεια του διάμεσου χρόνου παρακολούθησης των 55 μηνών παρατηρήθηκε ότι η αλωπεκία συνεχιζόταν σε 22 από τους 687 ασθενείς με αλωπεκία στο τέλος της χημειοθεραπείας.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Κατά τη διάρκεια του διάμεσου χρόνου παρακολούθησης των 55 μηνών παρατηρήθηκε ότι το περιφερικό οίδημα συνεχιζόταν σε 18 από τους 112 ασθενείς με περιφερικό οίδημα στο τέλος της χημειοθεραπείας.
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Κατά τη διάρκεια του διάμεσου χρόνου παρακολούθησης των 55 μηνών παρατηρήθηκε ότι η αμηνόρροια συνεχιζόταν σε 133 από τους 233 ασθενείς με αμηνόρροια στο τέλος της χημειοθεραπείας.
Demotaxel 75 mg/m² σε συνδυασμό με cisplatin και 5-fluorouracil για το αδενοκαρκίνωμα στομάχου
| Κατηγορίες οργανικώνσυστημάτων κατά MedDRA | Πολύ συχνές ανεπιθύμητεςαντιδράσεις ≥ 10% των ασθενών | Συχνές ανεπιθύμητεςαντιδράσεις ≥ 1 έως < 10% των ασθενών |
| Καρδιακές διαταραχές | Αρρυθμία (G3/4: 1,0%) | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικούκαι του λεμφικού συστήματος | Αναιμία (G3/4: 20,9%),Ουδετεροπενία (G3/4: 83,2%),Θρομβοπενία (G3/4: 8,8%), Εμπύρετη ουδετεροπενία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (G3/4: 8,7%) | Ζάλη (G3/4: 2,3%),Περιφερική κινητική νευροπάθεια (G3/4: 1,3%) |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Αυξημένη δακρύρροια (G3/4:0%) | |
| Διαταραχές του ωτός καιτου λαβυρίνθου | Έκπτωση της ακουστικήςοξύτητας (G3/4: 0%) | |
| Διαταραχέςτου γαστρεντερικού | Διάρροια (G3/4: 19,7%),Ναυτία (G3/4: 16%),Στοματίτιδα (G3/4: 23,7%),Έμετος (G3/4: 14,3%) | Δυσκοιλιότητα (G3/4: 1,0%), Γαστρεντερικό άλγος (G3/4:1,0%),Οισοφαγίτιδα/δυσφαγία/οδυνο- φαγία (G3/4: 0,7%) |
| Διαταραχές του δέρματος καιτου υποδόριου ιστού | Αλωπεκία (G3/4: 4,0%) | Κνησμώδες εξάνθημα (G3/4:0,7%), Διαταραχές των ονύχων (G3/4:0,7%),Δερματική απολέπιση (G3/4:0%) |
| Διαταραχές του μεταβολισμούκαι της θρέψης | Ανορεξία (G3/4: 11,7%) | |
| Λοιμώξειςκαι παρασιτώσεις | Ουδετεροπενική λοίμωξη, Λοίμωξη (G3/4: 11,7%) | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Λήθαργος (G3/4: 19,0%),Πυρετός (G3/4: 2,3%), Κατακράτηση υγρών (σοβαρή/απειλητική για τηζωή:1%) | |
| Διαταραχές τουανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία (G3/4: 1,7%) |
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Εμπύρετη ουδετεροπενία και ουδετεροπενική λοίμωξη παρουσιάστηκε σε 17,2% και 13,5% των ασθενών αντίστοιχα, ανεξάρτητα από τη χρήση G-CSF. Το G-CSF χρησιμοποιήθηκε για δευτερογενή πρόληψη σε 19,3% των ασθενών (10,7% των κύκλων). Εμπύρετη ουδετεροπενία και ουδετεροπενική λοίμωξη παρουσιάστηκε σε 12,1% και 3,4% των ασθενών αντίστοιχα όταν οι ασθενείς έλαβαν προληπτικά G-CSF, σε 15,6% και 12,9% των ασθενών χωρίς προληπτική χρήση G-CSF (βλ.παράγραφο 4.2).
Demotaxel 75 mg/m² σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη για καρκίνο κεφαλής και τραχήλου
Εισαγωγή χημειοθεραπείας ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (ΤΑΧ 323)
| Κατηγορίες οργανικών συστημάτων κατά MedDRA | Πολύ συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις≥ 10% των ασθενών | Συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις≥ 1 έως < 10% των ασθενών | Όχι συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις≥ 0.1έως < 1% των ασθενών |
| Παρακλινικέςεξετάσεις | Αύξηση σωματικούβάρους | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Ισχαιμία του μυοκαρδίου (G3/4:1,7%) | Αρρυθμία (G3/4: 0,6%) | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία (G 3/4: 76,3%), Αναιμία (G3/4: 9,2%),Θρομβοπενία (G 3/4: 5,2%) | Εμπύρετη ουδετεροπενία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Δυσγευσία/Παροσμία, Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (G 3/4:0,6%) | Ζάλη | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Αυξημένη δακρύρροια, Επιπεφυκίτιδα | ||
| Διαταραχές του ωτόςκαι του λαβυρίνθου | Έκπτωση τηςακουστικής οξύτητας | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία (G 3/4: 0,6%), Στοματίτιδα (G 3/4: 4,0%),Διάρροια (G 3/4: 2,9%),Έμετος (G 3/4: 0,6%) | Δυσκοιλιότητα, Οισοφαγίτιδα / δυσφαγία / οδυνοφαγία (G 3/4: 0,6%),Κοιλιακό άλγος, Δυσπεψία,Αιμορραγία γαστρεντερικούσωλήνα (G3/4: 0.6%) | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία (G 3/4: 10,9%) | Κνησμώδες εξάνθημα, Ξηροδερμία, Απολέπιση (G3/4:0.6%) | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυαλγία (G3/4: 0.6%) | ||
| Διαταραχές τουμεταβολισμού και της | Ανορεξία (G3/4:0.6%) |
| θρέψης | |||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη (G3/4: 6,3%),Ουδετεροπενική λοίμωξη | ||
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται Κύστειςκαι πολύποδες) | Καρκινικό άλγος (G3/4:0,6%) | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Φλεβική διαταραχή(G3/4: 0.6%) | ||
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις της οδού χορήγησης | Λήθαργος (G3/4: 3.4%),Πυρεξία(G 3/4: 0,6%),Κατακράτηση υγρών, Οίδημα | ||
| Διαταραχές τουανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία (όχι σοβαρή) |
Εισαγωγή χημειοθεραπείας ακολουθούμενη από χημειοακτινοθεραπεία (ΤΑΧ 324)
| Κατηγορίες οργανικών συστημάτων κατά MedDRA | Πολύ συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 10% των ασθενών | Συχνές ανεπιθύμητεςαντιδράσεις ≥ 1 έως< 10% των ασθενών | Όχι συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ 0.1 έως< 1% των ασθενών |
| Παρακλινικέςεξετάσεις | Μείωση σωματικούβάρους | Αύξηση σωματικούβάρους | |
| Καρδιακές διαταραχές | Αρρυθμία (G3/4:2.0%) | Ισχαιμία τουμυοκαρδίου | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία (G3/4: 83.5%);Αναιμία (G3/4: 12.4%);Θρομβοκυτταροπενία (G3/4: 4.0%)Εμπύρετη ουδετεροπενία | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Δυσγευσία/Παροσμία (G3/4: 0.4%)Περιφερική αισθητικήνευροπάθεια (G3/4: 1.2%) | Ζάλη (G3/4: 2.0%)Περιφερική κινητική νευροπάθεια (G3/4: 0.4%) | |
| Οφθαλμικέςδιαταραχές | Αυξημένη δακρύρροια | Επιπεφυκίτιδα | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας(G3/4: 1.2%) |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία (G3/4: 13.9%) Στοματίτιδα (G3/4: 20.7%)Έμετος (G3/4: 8.4%); Διάρροια (G3/4: 6.8%)Οισοφαγίτιδα/δυσφαγία/ οδυνοφαγία (G3/4: 12.0%)Δυσκοιλιότητα (G3/4: 0.4%) | Δυσπεψία (G3/4: 0.8%)Γαστρεντερικό άλγος (G3/4: 1.2%);Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (G3/4: 0.4%) | |
| Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού | Αλωπεκία (G3/4: 4.0%)Κνησμώδες εξάνθημα | Ξηροδερμία, απολέπιση | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυαλγία (G3/4: 0.4%) | ||
| Διαταραχές τουμεταβολισμού και της θρέψης | Ανορεξία (G3/4: 12.0%) | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη (G3/4: 3.6%) | Ουδετεροπενική λοίμωξη | |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονταικύστεις καιπολύποδες) | Καρκινικό άλγος (G3/4: 1.2%) | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Φλεβική διαταραχή | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Λήθαργος (G3/4: 4.0%)Πυρεξία (G3/4: 3.6%) Κατακράτηση υγρών (G3/4: 1.2)Οίδημα (G3/4: 1.2%) | ||
| Διαταραχές τουανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία |
Εμπειρία μετά την κυκλοφορία
Καρδιακές διαταραχές
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις εμφράγματος του μυοκαρδίου.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Αναφέρθηκαν καταστολή του μυελού των οστών καθώς και άλλες αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Έχει αναφερθεί διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (DIC), συχνά σε συνδυασμό με σηψαιμία ή πολυοργανική ανεπάρκεια.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κατά τη χορήγηση docetaxel σπάνια έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις σπασμών ή παροδικής απώλειας της συνείδησης. Οι αντιδράσεις αυτές εμφανίζονται μερικές φορές κατά τη διάρκεια της έγχυσης του φαρμακευτικού προϊόντος.
Οφθαλμικές διαταραχές
Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παροδικών διαταραχών της όρασης (λάμψεις, σκότωμα) οι οποίες κατά κανόνα εμφανίστηκαν κατά την έγχυση του φαρμακευτικού προϊόντος και σε συνδυασμό με αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Αυτές ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της έγχυσης. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις δακρύρροιας με ή χωρίς επιπεφυκίτιδα καθώς και περιπτώσεις απόφραξης του δακρυϊκού πόρου έχοντας ως επακόλουθο την εμφάνιση υπερβολικών δακρύων.
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ωτοτοξικότητας, έκπτωσης της ακουστικής οξύτητας και/ή απώλεια ακοής.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, διάμεσος πνευμονία και πνευμονική ίνωση έχουν αναφερθεί σπανίως. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονίτιδας από ακτινοβολία σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα ακτινοθεραπεία.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Σπάνια έχουν αναφερθεί περιστατικά αφυδάτωσης ως συνέπεια γαστρεντερικών συμβαμάτων, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, ισχαιμική κολίτιδα, κολίτιδα και ουδετεροπενική εντεροκολίτιδα. Σπάνια αναφέρθηκαν περιπτώσεις ειλεού και εντερικής απόφραξης.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί με docetaxel περιπτώσεις δερματικού ερυθυματώδους λύκου και φυσαλιδώδους εξανθήματος όπως πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να έχουν συμβάλλει άλλοι παράλληλοι παράγοντες στην ανάπτυξη αυτών των φαινομένων. Μεταβολές ομοιάζουσες με σκληρόδερμα, των οποίων συνήθως προηγούνταν το περιφερικό λεμφοοίδημα έχουν αναφερθεί με την docetaxel.
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη-καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας μυελογενούς λευχαιμίας και μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου σχετιζόμενα με docetaxel όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και/ή ακτινοθεραπεία.
Αγγειακές διαταραχές
Σπάνια έχουν αναφερθεί φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Αντίδραση ανάμνησης από ακτινοβολία έχει αναφερθεί σπανίως.
Η κατακράτηση υγρών δεν συνοδεύτηκε από οξέα περιστατικά ολιγουρίας ή υπότασης. Αφυδάτωση και πνευμονικό οίδημα σπάνια αναφέρθηκαν.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Έχουν αναφερθεί ορισμένα περιστατικά αναφυλακτικής καταπληξίας, μερικές φορές θανατηφόρα.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατίτιδας, μερικές φορές θανατηφόρες κυρίως σε ασθενείς με προϋπάρχουσες διαταραχές του ήπατος.
Υπήρξαν κάποιες αναφορές υπερδοσολογίας. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για τη λήψη υπερβολικής δόσης docetaxel. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να νοσηλεύεται σε ειδική μονάδα κάτω από στενή παρακολούθηση των ζωτικών λειτουργιών. Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, μπορεί να αναμένεται επίταση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι κύριες αναμενόμενες επιπλοκές υπερδοσολογίας συνίστανται σε καταστολή του μυελού των οστών, περιφερική νευροτοξικότητα και βλεννογονίτιδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπευτικώς G-CSF το συντομότερο δυνατό αφού γίνει αντιληπτή η υπερδοσολογία. Άλλα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα θα πρέπει να λαμβάνονται, όπως απαιτείται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - DEMOTAXEL 20MG/0,5 ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φυτικά αλκαλοειδή και άλλα φυσικά προϊόντα (Ταξάνες), κωδικός ATC: L01CD 02
Προκλινικά δεδομένα
Η docetaxel είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας που δρα προάγοντας την συγκρότηση της τουμπουλίνης προς σταθερούς μικροσωληνίσκους και αναστέλλει την αποδιάταξή τους, προκαλώντας σημαντική ελάττωση της ελεύθερης τουμπουλίνης. Η σύνδεση της docetaxel στους μικροσωληνίσκους δεν μεταβάλλει τον αριθμό των πρωτονηματίων.
Έχει δειχθεί in vitro ότι η docetaxel διαρρηγνύει το μικροσωληναριακό δίκτυο των κυττάρων το οποίο είναι απαραίτητο για ζωτικές, μιτωτικές και μεσοφασικές κυτταρικές λειτουργίες.
Η docetaxel έδειξε in vitro κυτταροτοξική δράση σε κυτταρικές σειρές προερχόμενες από διάφορους όγκους ποντικών ή ανθρώπου, καθώς επίσης και σε προσφάτως αφαιρεθέντες ανθρώπινους όγκους σε κλωνογενείς δοκιμασίες. Η docetaxel επιτυγχάνει υψηλές ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις με μακρό χρόνο παραμονής στο κύτταρο. Επιπροσθέτως, η docetaxel βρέθηκε ότι είναι δραστική σε μερικές, αλλά όχι σε όλες τις κυτταρικές σειρές, οι οποίες χαρακτηρίζονται από αυξημένη έκφραση της p- γλυκοπρωτεΐνης ελεγχόμενης από το γονίδιο που ευθύνεται για την ανάπτυξη πολλαπλής αντίστασης σε φάρμακα (multidrug resistance). In vivo, η δράση της docetaxel είναι ανεξάρτητη από το θεραπευτικό σχήμα και έχει ευρύ φάσμα αντινεοπλασματικής δράσης σε μοσχεύματα προχωρημένων όγκων ποντικών ή ανθρώπων.
Κλινικά δεδομένα
Καρκίνος του μαστού
Το Demotaxel σε συνδυασμό με doxorubicin και cyclophosphamide: επικουρική θεραπεία
Τα δεδομένα από μια πολυκεντρική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη υποστηρίζουν τη χρήση της docetaxel ως επικουρική θεραπεία ασθενών με εγχειρήσιμο και θετικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού και KPS ≥ 80%, ηλικίας 18-70 ετών. Μετά τη στρωματοποίηση βάσει του αριθμού των θετικών λεμφαδένων (1-3, 4+), 1491 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 75 mg/m2 docetaxel μία ώρα μετά από τη χορήγηση 50 mg/m2 doxorubicin και 500 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης (σκέλος TAC) ή 50 mg/m2 doxorubicin ακολουθούμενο από 500 mg/m2 fluorouracil και 500 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης (σκέλος FAC). Και τα δύο σχήματα χορηγήθηκαν εφάπαξ κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους. Η docetaxel χορηγήθηκε με έγχυση, διάρκειας μίας ώρας, ενώ όλα τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν bolus ενδοφλεβίως κατά την 1η ημέρα. Το G- CSF χορηγήθηκε ως δευτερεύουσα προφύλαξη σε ασθενείς που παρουσίασαν επιπεπλεγμένη
ουδετεροπενία (εμπύρετη ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή λοίμωξη). Οι ασθενείς που ήταν στο σκέλος TAC έλαβαν αντιβιοτική προφυλακτική θεραπεία με ciprofloxacin 500 mg, από του στόματος, δύο φορές ημερησίως για 10 ημέρες, αρχίζοντας από την 5η ημέρα του κάθε κύκλου ή αντίστοιχο αντιβιοτικό.
Και στα δύο σκέλη, μετά από τον τελευταίο κύκλο χημειοθεραπείας, οι ασθενείς που είχαν θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων ή/και προγεστερόνης έλαβαν 20 mg ταμοξιφένης ημερησίως για 5 χρόνια. Η επικουρική θεραπεία ακτινοβολίας καθορίσθηκε σύμφωνα με τις επίκαιρες κατευθυντήριες οδηγίες των συμμετεχόντων ιδρυμάτων και εφαρμόστηκε σε 69% των ασθενών που έλαβαν TAC και σε 72% των ασθενών που έλαβαν FAC.
Διεξήχθη μια ενδιάμεση ανάλυση με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τους 55 μήνες. Αποδείχθηκε σημαντικά μεγαλύτερη, ελεύθερη νόσου, επιβίωση στο σκέλος TAC σε σύγκριση με το σκέλος FAC. Η συχνότητα υποτροπών στα 5 χρόνια μειώθηκε στους ασθενείς που έλαβαν το TAC έναντι εκείνων που έλαβαν το FAC (25% έναντι 32%, αντίστοιχα), ήτοι απόλυτη μείωση του κινδύνου σε ποσοστό 7% (p = 0,001). Επίσης η συνολική επιβίωση στα 5 χρόνια αυξήθηκε σημαντικά με το TAC σε σύγκριση με το FAC (87% έναντι 81%, αντίστοιχα), ήτοι απόλυτη μείωση του κινδύνου θανάτου σε ποσοστό 6% (p = 0,008). Αναλύθηκαν οι υποπληθυσμοί των ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν με το TAC σύμφωνα με τους προοπτικά καθορισμένους σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες:
| Επιβίωση ελεύθερης νόσου | Συνολική επιβίωση | ||||||
| Υποσύνολο ασθενών | Αριθμός ασθενών | Αναλογία κινδύνου** | 95% CI | p = | Αναλογία κινδύνου** | 95% CI | p = |
| Αριθμός | |||||||
| θετικών | |||||||
| λεμφαδένων | |||||||
| Συνολικά | 745 | 0.72 | 0.59-0.88 | 0.001 | 0.70 | 0.53-0.91 | 0.008 |
| 1-3 | 467 | 0.61 | 0.46-0.82 | 0.0009 | 0.45 | 0.29-0.70 | 0.0002 |
| 4+ | 278 | 0.83 | 0.63-1.08 | 0.17 | 0.94 | 0.66-1.33 | 0.72 |
*Αναλογία κινδύνου μικρότερη από 1 δεικνύει ότι το TAC συνδέεται με μεγαλύτερη επιβίωση, ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση έναντι του FAC
H ευεργετική επίδραση του TAC δεν αποδείχθηκε στους ασθενείς με 4 ή και περισσότερους θετικούς λεμφαδένες (37% του πληθυσμού) κατά το στάδιο της ενδιάμεσης ανάλυσης. Η επίδραση φαίνεται ότι είναι λιγότερο έκδηλη από ό,τι σε ασθενείς με 1-3 θετικούς λεμφαδένες. Σε αυτό το στάδιο της ανάλυσης η αναλογία οφέλους/κινδύνου δεν καθορίστηκε τελείως στους ασθενείς με 4 ή και περισσότερους θετικούς λεμφαδένες.
Το Demotaxel ως μονοθεραπεία
Δύο τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, οι οποίες περιελάμβαναν σύνολο 326 ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού στις οποίες είχε αποτύχει θεραπεία με αλκυλιωτικούς παράγοντες ή 392 ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού στις οποίες είχε αποτύχει θεραπεία με ανθρακυκλίνες, πραγματοποιήθηκαν με χορήγηση της docetaxel στη συνιστώμενη δοσολογία και το σχήμα 100 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες.
Στις ασθενείς στις οποίες είχε αποτύχει η θεραπεία με αλκυλιωτικούς παράγοντες, η docetaxel συγκρίθηκε με τη doxorubicin (75 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες). Χωρίς να επηρεάσει το συνολικό χρόνο επιβίωσης (15 μήνες για τη docetaxel έναντι 14 μηνών για τη doxorubicin, p = 0,38) ή το χρόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου (27 εβδομάδες για τη docetaxel έναντι 23 εβδομάδων για τη doxorubicin, p = 0,54), η docetaxel αύξησε το ποσοστό ανταπόκρισης (52% έναντι 37%, p = 0,01) και ελάττωσε το χρόνο ανταπόκρισης (12 εβδομάδες έναντι 23 εβδομάδων, p = 0,007). Τρεις ασθενείς (2%) που ελάμβαναν docetaxel διέκοψαν τη θεραπεία λόγω κατακράτησης υγρών, ενώ 15 ασθενείς (9%) που
ελάμβαναν doxorubicin διέκοψαν τη θεραπεία λόγω καρδιακής τοξικότητας (τρεις περιπτώσεις μοιραίας συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας).
Στις ασθενείς στις οποίες είχε αποτύχει θεραπεία με ανθρακυκλίνες, η docetaxel συγκρίθηκε έναντι του συνδυασμού mitomycin C και vinblastine (12 mg/m2 κάθε 6 εβδομάδες και 6 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες). Η docetaxel αύξησε το ποσοστό ανταπόκρισης (33% έναντι 12%, p < 0,0001), παρέτεινε το χρόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου (19 εβδομάδες έναντι 11 εβδομάδων p = 0,0004) και παρέτεινε τη συνολική επιβίωση (11 μήνες έναντι 9 μηνών p = 0,01).
Κατά τη διάρκεια των δύο αυτών μελετών φάσης ΙΙΙ, τα χαρακτηριστικά ασφαλείας της docetaxel ήταν σε συμφωνία με τα χαρακτηριστικά ασφαλείας που παρατηρήθηκαν κατά τις μελέτες φάσης ΙΙ (βλ. παράγραφο 4.8).
Μία ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ διενεργήθηκε για να συγκρίνει τη μονοθεραπεία με docetaxel με την paclitaxel στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε ασθενείς των οποίων η προηγούμενη θεραπεία είχε συμπεριλάβει ανθρακυκλίνη. Ένα σύνολο 449 ασθενών τυχαιοποιήθηκε ώστε να λαμβάνει είτε μονοθεραπεία με docetaxel, 100 mg/m2 έγχυση σε 1 ώρα, είτε paclitaxel, 175 mg/m2 έγχυση σε 3 ώρες. Και οι δύο αγωγές χορηγήθηκαν κάθε 3 εβδομάδες.
Χωρίς να επηρεαστεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αξιολόγησης, συνολικό ποσοστό απόκρισης (32% έναντι 25%, p = 0,10), η docetaxel παρέτεινε το διάμεσο χρόνο εξέλιξης της νόσου (24,6 εβδομάδες έναντι 15,6 εβδομάδων, p < 0,01) και τη διάμεση επιβίωση (15,3 μήνες έναντι 12,7 μηνών, p = 0,03). Παρατηρήθηκαν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 έως 4 με τη μονοθεραπεία με docetaxel (55,4%) σε σύγκριση με το paclitaxel (23,0%).
Το Demotaxel σε συνδυασμό με doxorubicin
Πραγματοποιήθηκε μία μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία περιελάμβανε 429 ασθενείς με μεταστατική νόσο που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και στην οποία χορηγήθηκε doxorubicin (50 mg/m2) σε συνδυασμό με docetaxel (75 mg/m2) (σκέλος ΑΤ) έναντι doxorubicin (60 mg/m2) σε συνδυασμό με cyclophosphamide (600 mg/m2) (σκέλος ΑC). Και τα δύο δοσολογικά σχήματα χορηγήθηκαν την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες.
Το χρονικό διάστημα έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στο σκέλος AT έναντι του αντίστοιχου στο σκέλος ΑC, p = 0,0138. Η διάμεση τιμή του TTP ήταν 37,3 εβδομάδες (95% CI: 33,4 – 42,1) στο σκέλος AT και 31,9 εβδομάδες (95% CI: 27,4 – 36,0) στο σκέλος AC.
Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος ΑΤ έναντι του αντίστοιχου στο σκέλος ΑC, p = 0,009. To ΟRR ήταν 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) στο σκέλος ΑΤ έναντι 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) στο σκέλος AC.
Στη μελέτη αυτή, στο σκέλος ΑΤ παρουσιάστηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ουδετεροπενίας (90% έναντι 68,6%), εμπύρετης ουδετεροπενίας (33,3% έναντι 10%), λοίμωξης (8%
έναντι 2,4%), διάρροιας (7,5% έναντι 1,4%), αδυναμίας (8,5% έναντι 2,4%) και άλγους (2,8% έναντι 0%) σε σχέση με το σκέλος AC. Από την άλλη πλευρά, στο σκέλος AC σημειώθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής αναιμίας (15,8% έναντι 8,5%) σε σχέση με το σκέλος AT, και επιπλέον, υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής καρδιακής τοξικότητας: συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (3,8% έναντι 2,8%), απόλυτη μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας ≥ 20% (13,1% έναντι 6,1%), απόλυτη μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας ≥ 30% (6,2% έναντι 1,1%). Τοξικοί θάνατοι σημειώθηκαν σε 1 ασθενή στο σκέλος ΑΤ (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) και σε 4 ασθενείς στο σκέλος AC (1 λόγω σηπτικού shock και 3 λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας).
Η ποιότητα ζωής, όπως αξιολογήθηκε με το ερωτηματολόγιο EORTC ήταν συγκρίσιμη και σταθερή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και της συνέχειας της παρακολούθησης και στα δύο σκέλη.
Το Demotaxel σε συνδυασμό με trastuzumab
Η docetaxel σε συνδυασμό με την trastuzumab μελετήθηκε για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2 και οι οποίες προηγουμένως δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Τυχαιοποιήθηκαν 186 ασθενείς να λάβουν docetaxel (100 mg/m2) μαζί με trastuzumab ή χωρίς αυτή. Προηγουμένως 60% των ασθενών έλαβαν συμπληρωματικά χημειοθεραπεία βασιζόμενη στην ανθρακυκλίνη. Ο συνδυασμός docetaxel με trastuzumab ήταν αποτελεσματικός σε ασθενείς οι οποίες είτε είχαν λάβει προηγουμένως συμπληρωματικά ανθρακυκλίνες είτε όχι. Η κύρια μέθοδος δοκιμασίας που χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η θετικότητα HER2 σε αυτήν την κεντρική μελέτη ήταν η ανοσοϊστοχημεία (IHC). Μία μειονότητα των ασθενών αξιολογήθηκε, εφαρμόζοντας τη φθορίζουσα υβριδοποίηση in-situ (FISH). Σε αυτήν τη μελέτη, 87% των ασθενών είχαν νόσο 3+ κατά IHC και 95% των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν νόσο 3+ κατά IHC ή/και FISH θετικό. Στον ακόλουθο πίνακα αναφέρονται περιληπτικά τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα:
| Παράμετρος | Docetaxel μαζί με trastuzumab1 n = 92 | Docetaxel1 n = 94 |
| Ποσοστό ανταπόκρισης(95% CI) | 61%(50-71) | 34%(25-45) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (μήνες) (95% CI) | 11.4(9.2-15.0) | 5.1(4.4-6.2) |
| Διάμεσος TTP (μήνες)(95% CI) | 10.6(7.6-12.9) | 5.7(5.0-6.5) |
| Διάμεση επιβίωση (μήνες) (95% CI) | 30.52 (26.8-ne) | 22.12(17.6-28.9) |
TTP = Χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου, “ne” δεικνύει ότι δεν ήταν δυνατό να υπολογιστεί ή δεν έχει ακόμη επιτευχθεί.
1Πλήρης ανάλυση (Πρόθεση-Προς-Θεραπεία)
2 Υπολογισθείσα διάμεση επιβίωση
Το Demotaxel σε συνδυασμό με capecitabine
Στοιχεία από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ υποστηρίζουν τη χρήση της docetaxel σε συνδυασμό με capecitabine, για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο μαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, η οποία συμπεριλάμβανε μια ανθρακυκλίνη. Σ΄αυτή τη δοκιμή, 255 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με docetaxel (75 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες) και capecitabine (1250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής). 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με docetaxel (100 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες). Η επιβίωση υπερείχε στο σκέλος συνδυασμού docetaxel
+ capecitabine (p = 0,0126). Η διάμεση τιμή της επιβίωσης ήταν 442 ημέρες (docetaxel + capecitabine) έναντι 352 ημερών (μονοθεραπεία με docetaxel). Το ποσοστό της συνολικής αντικειμενικής ανταπόκρισης στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού (αξιολόγηση ερευνητή), ήταν 41,6% (docetaxel + capecitabine) έναντι 29,7% (μονοθεραπεία docetaxel): p = 0,0058. Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου υπερείχε στο σκέλος συνδυασμού docetaxel + capecitabine (p < 0,0001). Η διάμεση τιμή του χρόνου μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 186 ημέρες (docetaxel + capecitabine) έναντι 128 ημερών (μονοθεραπεία με docetaxel).
Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με ή χωρίς ακτινοθεραπεία
Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ, σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου (12,3 εβδομάδες έναντι 7 εβδομάδων) και η ολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτεροι για τη docetaxel στα 75 mg/m2 σε σύγκριση με την Βέλτιστη Υποστηρικτική Αγωγή (Best Supportive Care, BSC). Επίσης το ποσοστό επιβίωσης στον 1-χρόνο ήταν σημαντικά μεγαλύτερο για τη docetaxel (40%) έναντι της BSC (16%). Έγινε μικρότερη χρήση οπιοειδών αναλγητικών (p < 0,01), μη-οπιοειδών αναλγητικών (p < 0,01), άλλης φαρμακευτικής αγωγής για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της νόσου (p = 0,06) και ακτινοθεραπείας (p < 0,01) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με docetaxel 75 mg/m2 σε σύγκριση με αυτούς της BSC. Στους αξιολογήσιμους ασθενείς το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 6,8% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 26,1 εβδομάδες.
Το Demotaxel σε συνδυασμό με σκευάσματα λευκοχρύσου σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία
Σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, 1218 ασθενείς με μη-εγχειρήσιμο, μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα σταδίου ΙΙΙΒ ή ΙV, με KPS 70% ή μεγαλύτερo και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για αυτή τη νόσο, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε 75 mg/m2 docetaxel (Τ) ως έγχυση 1 ώρας άμεσα ακολουθούμενη από 75 mg/m2 cisplatin (Cis) για 30-60 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες (TCis), 75 mg/m2 docetaxel ως έγχυση 1 ώρας σε συνδυασμό με carboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml.min) για 30-60 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες είτε σε 25 mg/m2 vinorelbine (V) χορηγούμενη για 6-10 λεπτά κατά την 1η, 8η, 15η, 22η ημέρα ακολουθούμενη από 100 mg/m2 cisplatin κατά την 1η ημέρα επαναλαμβανόμενων κάθε 4 εβδομάδες κύκλων (VCis).
Στον ακόλουθο πίνακα απεικονίζονται τα στοιχεία επιβίωσης, ο διάμεσος χρόνος για την εξέλιξη της νόσου και τα ποσοστά ανταπόκρισης για τα δύο σκέλη της μελέτης:
| TCisn = 408 | VCisn = 404 | Στατιστική επεξεργασία | |
| Συνολική επιβίωση (Πρωτεύον καταληκτικό σημείο):Διάμεση επιβίωση (μήνες) Μονοετής επιβίωση (%)Διετής επιβίωση (%) | 11.34621 | 10.14114 | Αναλογία κινδύνου: 1.122[97.2% CI: 0.937; 1.342]*Διαφορά στην αγωγή: 5.4% [95% CI: -1.1; 12.0]Διαφορά στην αγωγή: 6.2% [95% CI: 0.2; 12.3] |
| Διάμεσος χρόνος για την εξέλιξη της νόσου (εβδομάδες): | 22.0 | 23.0 | Αναλογία κινδύνου: 1.032[95% CI: 0.876; 1.216] |
| Συνολικόποσοστό ανταπόκρισης (%): | 31.6 | 24.5 | Διαφορά στην αγωγή: 7.1%[95% CI: 0.7; 13.5] |
*: Oι τιμές έχουν διορθωθεί ως προς τις πολλαπλές συγκρίσεις και ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης (στάδιο της ασθένειας και περιοχή που γίνεται η θεραπεία) βάσει του ποσοστού του πληθυσμού των ασθενών το οποίο μπορεί να αξιολογηθεί.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν μεταβολή του άλγους, συνολική βαθμολογία ποιότητας ζωής με βάση το EuroQoL-5D, Κλίμακα Συμπτωμάτων του Καρκίνου του Πνεύμονα και μεταβολές της κατάστασης ικανότητας κατά Karnofsky. Tα αποτελέσματα αυτών των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων ήταν υποστηρικτικά των αντίστοιχων των πρωτευόντων καταληκτικών σημείων.
Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού docetaxel/carboplatin δεν μπόρεσε να αποδειχθεί ισοδύναμη αλλά ούτε και κατώτερη συγκρινόμενη με αυτή του συνδυασμού θεραπείας αναφοράς vinorelbine/cisplatin.
Καρκίνος του προστάτη
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της docetaxel σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη σε ασθενείς με ορμονοάντοχο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 1006 ασθενείς με KPS
≥ 60 στις ακόλουθες ομάδες αγωγής:
Docetaxel 75 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 10 κύκλους.
Docetaxel 30 mg/m2 χορηγούμενο εβδομαδιαίως τις πρώτες 5 εβδομάδες σε ένα κύκλο 6 εβδομάδων για 5 κύκλους.
Mitoxantrone 12 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 10 κύκλους.
Και τα τρία δοσολογικά σχήματα χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με 5 mg πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης, 2 φορές ημερησίως, συνεχώς.
Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείτο η docetaxel κάθε 3 εβδομάδες παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με εκείνους στους οποίους χορηγήθηκε μιτοξανθρόνη. Η αύξηση της επιβίωσης που φάνηκε στο εβδομαδιαίο σκέλος της docetaxel δεν ήταν στατιστικώς σημαντική συγκρινόμενη με το σκέλος ελέγχου της μιτοξανθρόνης. Στον ακόλουθο πίνακα παρατίθενται περιληπτικά τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας των σκελών της docetaxel έναντι του σκέλους ελέγχου:
| Καταληκτικό σημείο | Docetaxelκάθε 3 εβδομάδες | Docetaxelκάθε εβδομάδα | Mitoxantrone κάθε 3 εβδομάδες |
| Αριθμός ασθενών | 335 | 334 | 337 |
| Διάμεση επιβίωση | 18.9 | 17.4 | 16.5 |
| (μήνες) | |||
| 95% CI | (17.0-21.2) | (15.7-19.0) | (14.4-18.6) |
| Αναλογία κινδύνου | 0.761 | 0.912 | -- |
| 95% CI | (0.619-0.936) | (0.747-1.113) | -- |
| Τιμή p†* | 0.0094 | 0.3624 | -- |
| Αριθμός ασθενών | 291 | 282 | 300 |
| Ποσοστό ανταπόκρισης | |||
| PSA** (%) | 45.4 | 47.9 | 31.7 |
| 95% CI | (39.5-51.3) | (41.9-53.9) | (26.4-37.3) |
| Τιμή p* | 0.0005 | <0.0001 | -- |
| Αριθμός ασθενών | 153 | 154 | 157 |
| Ποσοστό ανταπόκρισης | |||
| άλγους (%) | 34.6 | 31.2 | 21.7 |
| 95% CI | (27.1-42.7) | (24.0-39.1) | (15.5-28.9) |
| Τιμή p* | 0.0107 | 0.0798 | -- |
| Αριθμός ασθενών | 141 | 134 | 137 |
| Ποσοστό ανταπόκρισης | |||
| όγκου (%) | 12.1 | 8.2 | 6.6 |
| 95% CI | (7.2-18.6) | (4.2-14.2) | (3.0-12.1) |
| Τιμή p* | 0.1112 | 0.5853 | -- |
† Δοκιμασία στρωματοποίησης log rank
* Ουδός για στατιστική σημαντικότητα = 0,0175
** PSA: Ειδικό αντιγόνο του προστάτη
Δεδομένου του γεγονότος ότι η docetaxel χορηγούμενη κάθε εβδομάδα εμφάνισε ελαφρώς καλύτερα χαρακτηριστικά ασφάλειας έναντι της docetaxel χορηγούμενης κάθε 3 εβδομάδες, είναι πιθανό συγκεκριμένοι ασθενείς να μπορεί να ωφεληθούν από τη χορήγηση της docetaxel κάθε εβδομάδα.
Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας ως προς τη συνολική ποιότητα ζωής.
Αδενοκαρκίνωμα στομάχου
Μία πολυκεντρική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διενεργήθηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της docetaxel για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα στομάχου, συμπεριλαμβανομένου του αδενοκαρκινώματος της γαστροοισοφαγικής συμβολής, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Ένα σύνολο 445 ασθενών με KPS > 70 υπό αγωγή είτε με docetaxel (T) (75 mg/m 2 την 1η ημέρα) σε συνδυασμό με cisplatin (C) (75 mg/m2 την 1η ημέρα) και 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 ημερησίως για 5 ημέρες) ή cisplatin (100 mg/m2 την 1η ημέρα) και 5-fluorouracil (1000 mg/m2 ημερησίως για 5 ημέρες). Η διάρκεια του θεραπευτικού κύκλου ήταν 3 εβδομάδες για το TCF σκέλος και 4 εβδομάδες για το CF σκέλος. Ο διάμεσος αριθμός των κύκλων που χορηγούνται ανά ασθενή ήταν 6 (με ένα εύρος από 1-16) για το TCF σκέλος συγκρινόμενο με το 4 (με εύρος από 1-12) για το CF σκέλος. O χρόνος για την εξέλιξη της νόσου (Time to progression (TTP)) ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αξιολόγησης. Η μείωση του κινδύνου εξέλιξης ήταν 32,1% και συνδεόταν με ένα σημαντικά μεγαλύτερο TTP (p = 0,0004) προς όφελος του σκέλους TCF. Η συνολική επιβίωση ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη (p = 0,0201) για το σκέλος TCF με μείωση κινδύνου της θνησιμότητας 22,7%. Τα συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:
Αποτελεσματικότητα της docetaxel στη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα στομάχου
| Τελικό σημείο | TCFn = 221 | CFn = 224 |
| Διάμεσος TTP (μήνες) (95% CI)Αναλογία κινδύνου (95% CI)* Τιμή p | 5.6(4.86-5.91) | 3.7(3.45-4.47) |
| 1.473(1.189-1.825)0.0004 | ||
| Διάμεσος χρόνος επιβίωσης (μήνες) (95% CI)Εκτίμηση 2 ετών (%) Αναλογία κινδύνου (95% CI)* Τιμή p | 9.2(8.38-10.58)18.4 | 8.6(7.16-9.46)8.8 |
| 1.293(1.041-1.606)0.0201 | ||
| Συνολικό ποσοστό απόκρισης (CR+PR) (%)Τιμή p | 36.7 | 25.4 |
| 0.0106 | ||
| Εξέλιξη της νόσου ως καλύτερη συνολικά απόκριση (%) | 16.7 | 25.9 |
* Δοκιμασία στρωματοποίησης log-rank
Η ανάλυση των υποομάδων όπως αυτές ορίστηκαν με βάση την ηλικία, το γένος και τη φυλή ήταν με συνέπεια προς όφελος του σκέλους TCF σε σύγκριση με το σκέλος CF.
Μία ενημερωμένη ανάλυση επιβίωσης που διενεργήθηκε με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τους 41,6 μήνες δεν έδειξε πλέον μία στατιστικά σημαντική διαφορά, αν και πάντα προς όφελος του TCF
δοσολογικού σχήματος και έδειξε ότι το όφελος του TCF έναντι του CF παρατηρήθηκε ξεκάθαρα στο διάστημα παρακολούθησης μεταξύ 18 και 30 μηνών.
Συνολικά, η ποιότητα ζωής και τα αποτελέσματα κλινικού οφέλους έδειξαν με συνέπεια βελτίωση προς όφελος του σκέλους TCF. Ασθενείς υπό αγωγή με TCF είχαν μεγαλύτερο χρόνο για το 5% της οριστικής επιδείνωσης της συνολικής κατάστασης της υγείας στο ερωτηματολόγιο QLQ-C30 (p = 0,0121) και μεγαλύτερο χρόνο για την οριστική επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης κατά Karnofsky (p = 0,0088) σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό αγωγή με CF.
Καρκίνος κεφαλής και τραχήλου
Εισαγωγή χημειοθεραπείας ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (ΤΑΧ 323)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της docetaxel στη θεραπεία εισαγωγής ασθενών με πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (SCCHN) αξιολογήθηκε σε μία φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, ανοικτής αγωγής τυχαιοποιημένη μελέτη (TAX323). Σε αυτή τη μελέτη, 358 ασθενείς με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο SCCHN και κατάσταση απόδοσης κατά WHO 0 ή 1, τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα δύο σκέλη της θεραπείας. Οι ασθενείς που ήταν στο σκέλος της docetaxel έλαβαν 75 mg/m2 docetaxel (T), ακολουθούμενη από cisplatin (P) 75 mg/m2 ακολουθούμενη από 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 την ημέρα ως μία συνεχή έγχυση για 5 ημέρες. Το σχήμα αυτό χορηγείτο κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους θεραπείας σε περίπτωση παρατήρησης τουλάχιστον μίας ελάσσονος ανταπόκρισης (≥ 25% μείωση του δισδιάστατα μετρημένου μεγέθους του όγκου) μετά από 2 κύκλους θεραπείας. Κατά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας, με ένα ελάχιστο μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων και ένα μέγιστο μεσοδιάστημα 7 εβδομάδων, οι ασθενείς των οποίων η νόσος δεν εμφάνισε εξέλιξη έλαβαν ακτινοθεραπεία (RT) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του νοσοκομείου για 7 εβδομάδες (TPF/RT). Οι ασθενείς που ήταν στο σκέλος της υπό σύγκριση ουσίας, έλαβαν cisplatin (Ρ) 100 mg/m2 ακολουθούμενη από 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 την ημέρα για 5 ημέρες. Αυτό το σχήμα χορηγείτο κάθε τρεις εβδομάδες για 4 κύκλους θεραπείας σε περίπτωση παρατήρησης τουλάχιστον μίας ελάσσονος ανταπόκρισης (≥ 25% μείωση του δισδιάστατα μετρημένου μεγέθους του όγκου) έπειτα από 2 κύκλους θεραπείας. Κατά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας, με ένα ελάχιστο μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων και ένα μέγιστο μεσοδιάστημα 7 εβδομάδων, οι ασθενείς των οποίων η νόσος δεν εμφάνισε εξέλιξη έλαβαν ακτινοθεραπεία (RT) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του νοσοκομείου για 7 εβδομάδες (PF/RT). Τοπικοπεριοχική θεραπεία με ακτινοβολία χορηγείτο είτε με ένα συμβατικό κλάσμα (1,8 Gy - 2,0 Gy άπαξ ημερησίως, 5 ημέρες την εβδομάδα για μία συνολική δόση 66 έως 70 Gy), είτε με επιταχυμένα/υπερκλασματοποιημένα σχήματα ακτινοθεραπείας (δις ημερησίως, με ένα ελάχιστο μεσοδιάστημα 6 ωρών, 5 ημέρες την εβδομάδα). Για τα επιταχυμένα σχήματα υπήρχε σύσταση για μία συνολική δόση 70 Gy και για τα υπερκλασματοποιημένα σχήματα για μία συνολική δόση 74 Gy. Η χειρουργική εκτομή επιτρεπόταν έπειτα από τη χημειοθεραπεία, και πριν ή μετά την ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς στο σκέλος TPF έλαβαν αντιβιοτική προφυλακτική θεραπεία με ciprofloxacin 500 mg από του στόματος δις ημερησίως για 10 ημέρες, ξεκινώντας κατά την ημέρα 5 κάθε κύκλου, ή το ισοδύναμο αυτού. Το κύριο καταληκτικό σημείο αξιολόγησης αυτής της μελέτης, η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS), ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στο σκέλος TPF σε σύγκριση με το σκέλος PF, p = 0,0042 (διάμεση PFS: 11,4 μήνες έναντι 8,3 μηνών, αντίστοιχα) με έναν συνολικό διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 33,7 μηνών. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη υπέρ του σκέλους TPF σε σύγκριση με το σκέλος PF (διάμεση OS: 18,6 μήνες έναντι 14,5 μηνών, αντίστοιχα) με μία μείωση κατά 28% του κινδύνου θνησιμότητας, p = 0,0128. Η αποτελεσματικότητα παρουσιάζεται στον πιο κάτω πίνακα.
Αποτελεσματικότητα της docetaxel στη θεραπεία εισαγωγής των ασθενών με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο SCCHN (Ανάλυση Πρόθεσης-Προς-Θεραπεία)
| Τελικό σημείο | Docetaxel + Cis + 5-FUn = 177 | Cis + 5-FU n = 181 |
| Διάμεση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση(μήνες) (95% CI)Προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου (95% CI)*Τιμή p | 11.4(10.1-14.0) | 8.3(7.4-9.1) |
| 0.70(0.55-0.89)0.0042 | ||
| Διάμεση επιβίωση (μήνες) (95% CI) | 18.6(15.7-24.0) | 14.5(11.6-18.7) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)**Τιμή p | 0.72(0.56-0.93)0.0128 | |
| Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία (%)(95% CI)*** Τιμή p | 67.8(60.4-74.6) | 53.6(46.0-61.0) |
| 0.006 | ||
| Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση στη θεραπεία της μελέτης [χημειοθεραπεία +/- ακτινοθεραπεία] (%)(95% CI)*** Τιμή p | 72.3(65.1-78.8) | 58.6(51.0-65.8) |
| 0.006 | ||
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία ± ακτινοθεραπεία (μήνες) (95% CI)Αναλογία κινδύνου (95% CI)**Τιμή p | n = 12815.7(13.4-24.6) | n = 10611.7(10.2-17.4) |
| 0.72(0.52-0.99)0.0457 | ||
Μία αναλογία κινδύνου μικρότερη του 1 ευνοεί το συνδυασμό docetaxel + cisplatin + 5-FU
* Μοντέλο Cox (προσαρμογή για εστία πρωτοπαθούς όγκου, κλινικά στάδια Τ και Ν και κατάσταση ικανότητας σύμφωνα με τον Π.Ο.Υ.)
** Δοκιμασία log-rank
*** Δοκιμασία Chi-square
Παράμετροι ποιότητας ζωής
Οι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με TPF εμφάνισαν σημαντικά μικρότερη επιδείνωση στη συνολική βαθμολογία υγείας σε σύγκριση με εκείνους που αντιμετωπίστηκαν με PF (p = 0,01, με χρήση της κλίμακας EORTC QLQ-C30).
Παράμετροι κλινικού οφέλους
Η κλίμακα κατάστασης απόδοσης, για τις υποκλίμακες κεφαλής και τραχήλου (PSS-HN) που σχεδιάστηκαν για να μετρήσουν τη δυνατότητα κατανόησης του λόγου, την ικανότητα του ασθενούς να τρώει σε δημόσιο χώρο και την κανονικότητα της διατροφής, ευνοούσε σημαντικά το σκέλος TPF σε σύγκριση με το PF.
Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης κατά WHO ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στο σκέλος TPF σε σύγκριση με το σκέλος PF. Η βαθμολογία της έντασης του άλγους βελτιώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας και στις δύο ομάδες, υποδηλώνοντας επαρκή αντιμετώπιση του άλγους.
-
Εισαγωγή χημειοθεραπείας ακολουθούμενη από χημειοακτινοθεραπεία (ΤΑΧ 324)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της docetaxel στη θεραπεία εισαγωγής ασθενών με τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (SCCHN) αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής αγωγής, φάσης ΙΙΙ μελέτη (TAX324). Σε αυτή τη μελέτη,
501 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο SCCHN και κατάσταση απόδοσης κατά WHO 0 ή 1, τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα δύο σκέλη της θεραπείας. Τον πληθυσμό της μελέτης αποτελούσαν ασθενείς με πρακτικά μη-εγχειρήσιμη νόσο, ασθενείς με μικρή πιθανότητα ίασης μέσω εγχείρησης και ασθενείς που στόχευαν σε διατήρηση του οργάνου. Η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας απευθυνόταν μόνο στα τελικά σημεία επιβίωσης ενώ η επιτυχία διατήρησης του οργάνου δεν είχε εξετασθεί τυπικά. Οι ασθενείς που ήταν στο σκέλος της docetaxel έλαβαν 75 mg/m2 docetaxel (T) με ενδοφλέβια έγχυση την 1η ημέρα ακολουθούμενη από cisplatin (P) 100 mg/m 2, χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών έως 3 ώρες, ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 1000 mg/m2/ημέρα 5-fluorouracil (F) από την 1η έως την 4η ημέρα. Τα σχήματα επαναλαμβάνονταν κάθε 3 εβδομάδες για 3 κύκλους θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς των οποίων η νόσος δεν εμφάνισε εξέλιξη έλαβαν χημειοακτινοθεραπεία (CRT) σύμφωνα με το πρωτόκολλο (TPF/CRT). Οι ασθενείς που ήταν στο σκέλος της υπό σύγκριση ουσίας, έλαβαν cisplatin (Ρ) 100 mg/m2 χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών έως 3 ώρες κατά την 1η ημέρα, ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 1000 mg/m2/ημέρα 5-fluorouracil (F) από την 1η έως την 5η ημέρα. Τα σχήματα επαναλαμβάνονταν κάθε 3 εβδομάδες για 3 κύκλους θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς των οποίων η νόσος δεν εμφάνισε εξέλιξη έλαβαν CRT σύμφωνα με το πρωτόκολλο (PF/CRT).
Οι ασθενείς που ανήκαν και στα δύο σκέλη της θεραπείας επρόκειτο να λάβουν CRT για 7 εβδομάδες ακολουθούμενη από εισαγωγή χημειοθεραπείας με ένα ελάχιστο μεσοδιάστημα 3 εβδομάδων και όχι αργότερα από 8 εβδομάδες μετά από την έναρξη του τελευταίου κύκλου (22η – 56η ημέρα του τελευταίου κύκλου). Κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας χορηγείτο carboplatin (AUC 1,5) εβδομαδιαία με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας μίας ώρας για 7 δόσεις το μέγιστο. Η ακτινοβολία μεταδιδόταν με εξοπλισμό πολύ υψηλής τάσης, εφαρμόζοντας εφάπαξ ημερήσια κλασματοποίηση (2 Gy την ημέρα, 5 ημέρες την εβδομάδα για 7 εβδομάδες, συνολικής δόσης 70-72 Gy). Η επέμβαση στην αρχική θέση της νόσου ή/και του τραχήλου μπορούσε να εξετασθεί οποιαδήποτε στιγμή μετά από την ολοκλήρωση της CRT. Όλοι οι ασθενείς της μελέτης που ανήκαν στο σκέλος της docetaxel έλαβαν προληπτικά αντιβιοτικά. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας αυτής της μελέτης, η συνολική επιβίωση (OS) ήταν σημαντικά μακρύτερο (δοκιμασία log-rank, p = 0,0058) συγκρίνοντας το σχήμα με την docetaxel έναντι του PF (διάμεση OS: 70,6 έναντι 30,1 μήνες, αντίστοιχα), με μια μείωση κατά 30% του κινδύνου θνησιμότητας σε σύγκριση με το PF (αναλογία κινδύνου (HR) = 0,70, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) = 0,54-0,90) με συνολικό διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 41,9 μήνες. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο, PFS, έδειξε μια μείωση κατά 29% του κινδύνου της εξέλιξης ή του θανάτου και βελτίωση 22 μηνών στη διάμεση PFS (35,5 μήνες για το σχήμα TPF και 13,1 για το PF). Αυτό ήταν επίσης στατιστικά σημαντικό με αναλογία κινδύνου 0,71, 95% CI 056,-0,90, δοκιμασία log-rank, p = 0,004. Στον ακόλουθο πίνακα παρουσιάζονται τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα.
Αποτελεσματικότητα της docetaxel στη θεραπεία εισαγωγής των ασθενών με τοπικά προχωρημένο SCCHN (Ανάλυση Πρόθεσης-Προς-Θεραπεία)
| Τελικό σημείο | Docetaxel + Cis + 5-FUn = 255 | Cis + 5-FUn = 246 |
| Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95 % CI)Αναλογία κινδύνου: (95 % CI)*Τιμή p | 70.6(49.0-NA) | 30.1(20.9-51.5) |
| 0.70(0.54-0.90)0.0058 | ||
| Διάμεση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (μήνες)(95 % CI)Αναλογία κινδύνου: | 35.5(19.3-NA) | 13.1(10.6 - 20.2) |
| 0.71 | ||
| (95 % CI)** Τιμή p | (0.56 - 0.90)0.004 | |
| Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (CR + PR) στη χημειοθεραπεία (%)(95 % CI)***Τιμή p | 71.8(65.8-77.2) | 64.2(57.9-70.2) |
| 0.070 | ||
| Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (CR + PR) στη θεραπεία της μελέτης [χημειοθεραπεία +/- χημειοακτινοθεραπεία] (%)(95 % CI)*** Τιμή p | 76.5(70.8-81.5) | 71.5(65.5-77.1) |
| 0.209 | ||
Μια αναλογία κινδύνου μικρότερη του 1 ευνοεί το συνδυασμό docetaxel + cisplatin + fluorouracil
* Μη-προσαρμοσμένη δοκιμασία log-rank
** Μη-προσαρμοσμένη δοκιμασία log-rank, χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις
*** Δοκιμασία Chi-square, χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις ΝΑ: Δεν εφαρμόζεται
Η φαρμακοκινητική της docetaxel έχει μελετηθεί σε ενήλικες καρκινοπαθείς μετά από χορήγηση 20- 115 mg/m2 κατά τη διάρκεια μελετών φάσης Ι. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της docetaxel είναι ανεξάρτητα της δόσης και ακολουθούν ένα τριδιαμερισματικό φαρμακοκινητικό μοντέλο με χρόνους ημιζωής για τις φάσεις α, β και γ, 4 min, 36 min και 11,1 h, αντιστοίχως. H βραδεία τελευταία φάση οφείλεται, εν μέρει, σε σχετικώς βραδεία εκροή της docetaxel από το περιφερικό διαμέρισμα. Μετά από τη χορήγηση δόσης 100 mg/m2 με έγχυση μίας ώρας η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 3,7 μg/ml και η αντίστοιχη τιμή AUC 4,6 h.μg/ml. Οι μέσες τιμές για τη συνολική κάθαρση και τον όγκο κατανομής στη σταθεροποιημένη φάση (steady state) ήταν 21 l/h/m2 και 113 1, αντιστοίχως. Η μεταβολή της συνολικής κάθαρσης, που οφείλεται σε ιδιοσυγκρασιακούς παράγοντες, ήταν περίπου 50%. Η docetaxel συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό μεγαλύτερο από 95%.
Μια μελέτη με 14C-docetaxel διεξήχθη σε τρεις καρκινοπαθείς. Η docetaxel απομακρύνθηκε, σε επτά ημέρες, τόσο στα ούρα όσο και στα κόπρανα, μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού της ομάδας του τριτοταγούς βουτυλεστέρα στο κυτόχρωμα P450. Η απέκκριση από τα ούρα και τα κόπρανα ήταν περίπου 6% και 75% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αντιστοίχως. Σχεδόν 80% της ραδιενέργειας που ανακτάται στα κόπρανα απεκκρίνεται κατά τη διάρκεια του πρώτου 48ωρου με τη μορφή ενός κύριου και τριών δευτερευόντων ανενεργών μεταβολιτών καθώς και σε πολύ μικρές ποσότητες αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος.
Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμών διεξήχθη με τη docetaxel σε 577 ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που υπολογίστηκαν με βάση το μοντέλο πλησίαζαν πολύ εκείνες που υπολογίστηκαν από τις μελέτες της φάσης Ι. Η φαρμακοκινητική της docetaxel δεν επηρεάστηκε από την ηλικία ή το φύλο του ασθενούς. Σε έναν μικρό αριθμό ασθενών (n = 23) με τα δεδομένα των κλινικών εξετάσεων να υποδηλώνουν μία ήπια προς μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (τιμές ALT, AST 1,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα σε συνδυασμό με τιμές αλκαλικής φωσφατάσης 2,5 φορές μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα), η ολική κάθαρση ήταν κατά μέσο όρο 27% χαμηλότερη (βλ. παράγραφο 4.2). Η κάθαρση της docetaxel δεν μεταβάλλεται σε ασθενείς με μικρή ή μέτρια κατακράτηση υγρών και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή κατακράτηση υγρών.
Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό, η docetaxel δεν επηρεάζει την κάθαρση της doxorubicin και τα επίπεδα της doxorubicinol (μεταβολίτης της doxorubicin) στο πλάσμα. Οι φαρμακοκινητικές
ιδιότητες της docetaxel, της doxorubicin και της κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάζονται από τη συγχορήγησή τους.
Mελέτη φάσης Ι με αντικείμενο την αξιολόγηση της επίδρασης της capecitabine στη φαρμακοκινητική της docetaxel και αντίστροφα, δεν έδειξε καμία επίδραση της capecitabine στη φαρμακοκινητική της docetaxel (Cmax και AUC) και καμία επίδραση της docetaxel στη φαρμακοκινητική ενός από τους μεταβολίτες που σχετίζονται με την capecitabine, του 5΄-DFUR.
Η κάθαρση της docetaxel κατά τη θεραπεία συνδυασμού με cisplatin ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε με μονοθεραπεία. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της cisplatin που χορηγήθηκε αμέσως μετά την έγχυση docetaxel είναι παρόμοια με εκείνο που παρατηρήθηκε με cisplatin ως μονοθεραπεία.
Η χορήγηση συνδυασμού docetaxel, cisplatin και 5-fluorouracil σε 12 ασθενείς με συμπαγείς όγκους δεν είχε επίδραση στην φαρμακοκινητική του κάθε φαρμακευτικού προϊόντος ξεχωριστά.
Η επίδραση της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της docetaxel μελετήθηκε σε 42 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε με την καθιερωμένη προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή δεξαμεθαζόνης. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της docetaxel.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - DEMOTAXEL 20MG/0,5 ML
Φιαλίδιο με πυκνό σκεύασμα:
Πολυσορβικό 80
Άνυδρο κιτρικό οξύ (για ρύθμιση του pH).
Φιαλίδιο διαλύτη:
Macrogol 400 Ύδωρ για ενέσιμα.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
2 χρόνια.
Διάλυμα πρόμιγμα: Το διάλυμα προμίγματος περιέχει 10 mg/ml docetaxel και πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την παρασκευή του. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα του διαλύματος προμίγματος είναι αποδεδειγμένη, για χρονικό διάστημα 8 ωρών, όταν φυλάσσεται μεταξύ 2°C και 8°C και μεταξύ 20°C και 25°C).
Διάλυμα έγχυσης: Η χημική και φυσική σταθερότητα του διαλύματος έγχυσης είναι αποδεδειγμένη, για χρονικό διάστημα 24 ωρών, στους 2°C έως 8°C και στους 20°C έως 25°C, όταν εκείνο διαλύεται με 250 ml είτε ενέσιμου διαλύματος Γλυκόζης 50 mg/ml (5%) ή ενέσιμου διαλύματος Χλωριούχου Νατρίου 9 mg/ml (0.9 %) σε ασκό ή μπουκάλι από μη-PVC υλικό. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και οι συνθήκες διατήρησης του υπό χρήση προϊόντος είναι ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει να ξεπερνούν τις 24 ώρες στους 2°C έως 8°C, εκτός αν η αραίωση έχει γίνει σε ελεγχόμενες και επικυρωμένα άσηπτες συνθήκες.
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως. Μην ψύχετε ή καταψύχετε.
Για τις συνθήκες διατήρησης του διαλυθέντος φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.
Κάθε συσκευασία τύπου blister περιέχει:
ένα φιαλίδιο μίας δόσης με πυκνό σκεύασμα και
ένα φιαλίδιο μίας δόσης με διαλύτη.
Demotaxel 20 mg πυκνό σκεύασμα
Φιαλίδιο των 5 ml, από διαυγές γυαλί Τύπου Ι και ελαστικό πώμα με fluorotec και κόκκινο καψάκιο τύπου flip-off.
Φιαλίδιο διαλύτη
Φιαλίδιο των 5 ml, από διαυγές γυαλί Τύπου Ι και γκρι ελαστικό πώμα χλωροβουτυλίου με κόκκινο καψάκιο τύπου flip-off.
Demotaxel 80 mg πυκνό σκεύασμα
Φιαλίδιο των 15 ml, από διαυγές γυαλί Τύπου Ι και ελαστικό πώμα με fluorotec και κόκκινο καψάκιο τύπου flip-off.
Φιαλίδιο διαλύτη
Φιαλίδιο των 15 ml, από διαυγές γυαλί Τύπου Ι και γκρι ελαστικό πώμα χλωροβουτυλίου με κόκκινο καψάκιο τύπου flip-off.
και άλλοι χειρισμοί
Το Demotaxel είναι αντινεοπλασματικός παράγοντας και, όπως συμβαίνει και με άλλες δυνητικά τοξικές ενώσεις, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χρήση και την προετοιμασία των διαλυμάτων Demotaxel. Συνιστάται η χρήση γαντιών.
Σε περίπτωση που το πυκνό σκεύασμα Demotaxel , το διάλυμα πρόμιγμα ή το διάλυμα για έγχυση έρθουν σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε αμέσως και επιμελώς με σαπούνι και νερό την περιοχή. Σε περίπτωση που το πυκνό σκεύασμα Demotaxel, το διάλυμα πρόμιγμα ή το διάλυμα έγχυσης έρθουν σε επαφή με τους βλεννογόνους πλυθείτε αμέσως και επιμελώς με νερό.
Πληροφορίες υπερπλήρωσης
Demotaxel 20 mg πυκνό σκεύασμα
Το φιαλίδιο αυτό περιέχει 0.5 ml διαλύματος docetaxel 40 mg/ml σε polysorbate 80 (όγκος πλήρωσης: 26.4 mg/0.66 ml). Αυτός ο όγκος πλήρωσης καθιερώθηκε κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του Demotaxel, προκειμένου να αναπληρώσει την απώλεια υγρού κατά τη διάρκεια της παρασκευής του προμίγματος λόγω δημιουργίας αφρού, προσκόλλησης στα τοιχώματα του φιαλιδίου και «νεκρού όγκου». Η υπερπλήρωση αυτή εξασφαλίζει ότι μετά την αραίωση του Demotaxel με την καθορισμένη ποσότητα του συνοδευτικού διαλύτη (βλέπε (α) παρακάτω), υπάρχει ένας ελάχιστος εξαγόμενος όγκος προμίγματος των 2 ml, ο οποίος περιέχει 10 mg/ml docetaxel, ποσότητα που αντιστοιχεί στα 20 mg ανά φιαλίδιο που αναγράφονται στην ετικέτα.
Φιαλίδιο διαλύτη
Το φιαλίδιο του διαλύτη περιέχει ένα διάλυμα macrogol 400 13% w/v σε ύδωρ ενεσίμων (όγκος πλήρωσης: 2.40 ml). 2.0 ml του διαλύτη αφαιρούνται υπό άσηπτες συνθήκες και προστίθενται στο περιεχόμενο του φιαλιδίου του Demotaxel 20 mg (όγκος πλήρωσης: 0.66 ml). Αυτό εξασφαλίζει ένα συνολικό όγκο 2.66 ml που περιέχει 26.4 mg docetaxel σε συγκέντρωση 10 mg/ml docetaxel.
Demotaxel 80 mg πυκνό σκεύασμα
Το φιαλίδιο αυτό περιέχει 2 ml διαλύματος docetaxel 40 mg/ml σε polysorbate 80 (όγκος πλήρωσης: 96 mg/2.40 ml). Αυτός ο όγκος πλήρωσης καθιερώθηκε κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του Demotaxel, προκειμένου να αναπληρώσει την απώλεια υγρού κατά τη διάρκεια της παρασκευής του προμίγματος λόγω δημιουργίας αφρού, προσκόλλησης στα τοιχώματα του φιαλιδίου και «νεκρού όγκου». Η υπερπλήρωση αυτή εξασφαλίζει ότι μετά την αραίωση του Demotaxel με την καθορισμένη ποσότητα του συνοδευτικού διαλύτη (βλέπε (α) παρακάτω), υπάρχει ένας ελάχιστος εξαγόμενος όγκος προμίγματος των 8 ml, ο οποίος περιέχει 10 mg/ml docetaxel, ποσότητα που αντιστοιχεί στα 80 mg ανά φιαλίδιο που αναγράφονται στην ετικέτα.
Φιαλίδιο διαλύτη
Το φιαλίδιο του διαλύτη περιέχει ένα διάλυμα macrogol 400 13% w/v σε ύδωρ ενεσίμων (όγκος πλήρωσης: 7.60 ml). 7.2 ml του διαλύτη αφαιρούνται υπό άσηπτες συνθήκες και προστίθενται στο περιεχόμενο του φιαλιδίου του Demotaxel 80 mg (όγκος πλήρωσης: 2.40 ml). Αυτό εξασφαλίζει ένα συνολικό όγκο 9.6 ml που περιέχει 96 mg docetaxel σε συγκέντρωση 10 mg/ml docetaxel.
Προετοιμασία για την ενδοφλέβια χορήγηση
a) Παρασκευή του προμίγματος του Demotaxel (10 mg docetaxel/ml)
Αφαιρέστε το φιαλίδιο του προϊόντος και του διαλύτη από το κουτί. Η θερμοκρασία του προϊόντος θα πρέπει να είναι γύρω στους 25ºC κατά τη διάρκεια της ανασύστασης. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με τα κατάλληλα μέσα.
Με τη χρήση μιας σύριγγας στην οποία έχει προσαρμοστεί βελόνα 20 gauge, αφαιρέστε με άσηπτο τρόπο 2,0 ml από το διαλύτη του Demotaxel 20 mg, αναστρέφοντας μερικώς το φιαλίδιο.
Με τη χρήση μιας σύριγγας στην οποία έχει προσαρμοστεί βελόνα 20 gauge, αφαιρέστε με άσηπτο τρόπο 7,2 ml από το διαλύτη του Demotaxel 80 mg, αναστρέφοντας μερικώς το φιαλίδιο.
Προσεκτικά ενέστε το πλήρες περιεχόμενο της σύριγγας μέσα στο αντίστοιχο φιαλίδιο Demotaxel διασφαλίζοντας το σχηματισμό ελάχιστου αφρού. Η προσθήκη του διαλύτη θα πρέπει να γίνεται αργά και επάνω σε ολόκληρη την επιφάνεια του προϊόντος, δηλαδή η προσθήκη δεν θα πρέπει να γίνεται σε ένα συγκεκριμένο σημείο. Το περιεχόμενο θα πρέπει να προστίθεται αργά με ταυτόχρονη περιδίνηση του φιαλιδίου του προϊόντος, έτσι ώστε ολόκληρη η ποσότητα του προϊόντος να έρχεται σε επαφή με το διαλύτη.
Αφαιρέστε τη σύριγγα και τη βελόνα. Κρατήστε το φιαλίδιο οριζοντίως και ανακινήστε απαλά σε οριζόντια θέση, έτσι ώστε να σχηματίζεται η ελάχιστη ποσότητα αφρού. Μην ανακινείτε έντονα, καθώς κάτι τέτοιο θα οδηγήσει στο σχηματισμό υπερβολικής ποσότητας αφρού, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει τη διαδικασία ανάμιξης. Η ανάμιξη θα πρέπει να διαρκέσει τουλάχιστον 45 δευτερόλεπτα και μπορεί να συνεχιστεί εάν το διάλυμα δεν είναι διαυγές.
Αφήστε το φιαλίδιο του προμίγματος σε ηρεμία για 5 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου (κάτω των 25°C) και στη συνέχεια ελέγξτε αν το διάλυμα είναι διαυγές και ομογενές (η παρουσία αφρού είναι φυσιολογική ακόμα και μετά την πάροδο των 5 λεπτών, εξαιτίας της παρουσίας του polysorbate 80 στη σύνθεση.
Αφαιρέστε το διάλυμα χρησιμοποιώντας μια βελόνα 20 gauge. Το πρόμιγμα περιέχει 10 mg/ml docetaxel και θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την παρασκευή του. Παρ’ όλα αυτά η χημική και φυσική σταθερότητα του προμίγματος έχει αποδειχθεί για διάστημα 8 ωρών μεταξύ 2°C έως 8°C και μεταξύ 20°C έως 25°C.
β) Παρασκευή του διαλύματος έγχυσης
Μπορεί να είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθούν περισσότερα από ένα φιαλίδια προμίγματος για να χορηγηθεί η απαιτούμενη δόση στον ασθενή. Με βάση την απαιτούμενη δόση για κάθε ασθενή, εκφρασμένη σε mg, χρησιμοποιήστε βαθμονομημένες σύριγγες με προσαρμοσμένη βελόνα για να αφαιρέσετε με άσηπτο τρόπο τον ανάλογο όγκο προμίγματος που περιέχει 10 mg/ml docetaxel, από τον ανάλογο αριθμό φιαλιδίων προμίγματος. Για παράδειγμα, μια δόση 140 mg docetaxel θα απαιτούσε 14 ml διαλύματος προμίγματος docetaxel.
Ενέστε τον απαιτούμενο όγκο προμίγματος μέσα σε ένα σάκο ή σε μία φιάλη έγχυσης περιεκτικότητας 250 ml που περιέχει είτε 5% διάλυμα γλυκόζης ή διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση.
Εάν απαιτείται μεγαλύτερη δόση από 200 mg docetaxel, χρησιμοποιήστε ένα μέσο έγχυσης μεγαλύτερου όγκου, ούτως ώστε η συγκέντρωση του docetaxel, να μην υπερβεί τα 0,74 mg/ml.
Αναμίξτε με το χέρι το περιεχόμενο του σάκου ή της φιάλης έγχυσης εφαρμόζοντας περιστροφικές κινήσεις.
Το διάλυμα Demotaxel θα πρέπει να χρησιμοποιείται εντός 24 ωρών όταν φυλάσσεται μεταξύ 2°C έως 8°C και μεταξύ 20°C έως 25°C υπό συνθήκες κανονικού φωτισμού. Το διάλυμα Demotaxel θα πρέπει να χορηγείται υπό άσηπτες συνθήκες ως έγχυση διάρκειας μιας ώρας.
Όπως με όλα τα φάρμακα που χορηγούνται παρεντερικώς το πρόμιγμα και το διάλυμα για έγχυση του Demotaxel θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν τη χρήση, ενώ διαλύματα που έχουν καθιζήσει θα πρέπει να απορρίπτονται.
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις που εφαρμόζονται για τους κυτταροτοξικούς παράγοντες.