Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - JEMPERLI 500MG/VIAL
Το JEMPERLI ενδείκνυται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου (EC) και οι οποίες είναι υποψήφιες για συστηματική θεραπεία.
Το JEMPERLI ενδείκνυται ως μονοθεραπεία ενήλικων ασθενών με ανεπαρκή επιδιόρθωση αναντιστοιχιών (dMMR)/ υψηλού βαθμού μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H), υποτροπιάζοντα ή προχωρημένο καρκίνο του ενδομητρίου EC, ο οποίος έχει παρουσιάσει εξέλιξη κατά τη διάρκεια προηγούμενης θεραπείας με πλατινούχο σχήμα ή μετά από αυτή.
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.
Ο προσδιορισμός της κατάστασης ως προς την dMMR/MSI-H στον όγκο θα πρέπει να πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας μια έγκυρη μέθοδο ελέγχου, όπως οι IHC, PCR ή NGS* (βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τις δοκιμασίες που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες).
*IHC=ανοσοϊστοχημεία. PCR=αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. NGS=αλληλούχιση επόμενης γενιάς.
Δοσολογία
JEMPERLI σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη
Όταν το JEMPERLI χορηγείται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη, ανατρέξτε στις πλήρεις Πληροφορίες Συνταγογράφησης για τα προϊόντα του συνδυασμού (βλ. επίσης παράγραφο 5.1).
Η συνιστώμενη δόση είναι 500 mg ντοσταρλιμάμπης κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους και ακολούθως 1.000 mg ντοσταρλιμάμπης ως μονοθεραπεία κάθε 6 εβδομάδες για όλους τους επόμενους κύκλους.
Το δοσολογικό σχήμα σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1. Δοσολογικό σχήμα για το JEMPERLI σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη
| 500 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδεςσε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη α(1 Κύκλος = 3 εβδομάδες) | 1.000 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες έως μονοθεραπεία έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ήγια διάρκεια έως 3 έτη (1 Κύκλος =6 εβδομάδες) | ||||||||||
| Κύκλος | Κύκλος1 | Κύκλος2 | Κύκλος3 | Κύκλος4 | Κύκλος5 | Κύκλος6 | Κύκλος7 | Κύκλος8 | Κύκλος9 | Συνέχιση χορήγησης Q6W | |
| Εβδομά δα | 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 16 | 19 | 25 | 31 | ||
3 εβδομάδες ανάμεσα στον Κύκλο 6 και τον Κύκλο 7
α Χορηγήστε τη ντοσταρλιμάμπη πριν από την καρβοπλατίνα και την πακλιταξέλη την ίδια ημέρα.
Η χορήγηση της ντοσταρλιμάμπης θα πρέπει να συνεχίζεται σύμφωνα με το συνιστώμενο πρόγραμμα έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας ή για μέγιστο διάστημα 3 ετών (βλ. παράγραφο 5.1).
JEMPERLI ως μονοθεραπεία
Η συνιστώμενη δόση ως μονοθεραπεία είναι 500 mg ντοσταρλιμάμπης κάθε 3 εβδομάδες για
4 κύκλους και ακολούθως 1.000 mg κάθε 6 εβδομάδες για όλους τους μετέπειτα κύκλους. Το δοσολογικό σχήμα ως μονοθεραπεία παρουσιάζεται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2. Δοσολογικό σχήμα για το JEMPERLI ως μονοθεραπεία
| 500 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες(1 κύκλος = 3 εβδομάδες) | 1.000 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας(1 κύκλος = 6 εβδομάδες) | ||||||||
| Κύκλος | Κύκλος 1 | Κύκλος 2 | Κύκλος 3 | Κύκλος 4 | Κύκλος 5 | Κύκλος 6 | Κύκλος 7 | Συνέχιση χορήγησης Q6W | |
| Εβδομάδα | 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 19 | 25 | ||
3 εβδομάδες ανάμεσα στον κύκλο 4 και τον κύκλο 5
Η χορήγηση της ντοσταρλιμάμπης θα πρέπει να συνεχίζεται σύμφωνα με το συνιστώμενο πρόγραμμα έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.1).
Τροποποιήσεις της δόσης
Δεν συνιστάται μείωση της δόσης. Ενδέχεται να απαιτηθεί καθυστέρηση ή οριστική διακοπή των δόσεων με βάση την ασφάλεια και την ανοχή του ασθενούς. Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στον Πίνακα 3.
Λεπτομερείς κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών και των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων παρέχονται στην παράγραφο 4.4.
| Πίνακας 3. Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το JEMPERLI | ||
| Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό | Βαθμός βαρύτηταςα | Τροποποίηση της δόσης |
| Κολίτιδα | 2 ή 3 | Αναστολή χορήγησης της δόσης. Επανέναρξη της χορήγησης όταν ητοξικότητα υποχωρήσει σε βαθμό 0 ή 1. |
| 4 | Οριστική διακοπή. | |
| Ηπατίτιδα | Βαθμού 2 με ASTβ ή ALTγ > 3 και έως 5 × ULNβήολική χολερυθρίνη > 1,5 και έως 3 × ULN | Αναστολή χορήγησης της δόσης. Επανέναρξη της χορήγησης όταν η τοξικότητα υποχωρήσει σε βαθμό 0 ή 1. |
| Βαθμού ≥ 3 με AST ή ALT > 5 × ULNήολική χολερυθρίνη> 3 × ULN | Οριστική διακοπή (βλ. εξαίρεση παρακάτω)ε. | |
| Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔΤ1) | 3 ή 4 (υπεργλυκαιμία) | Αναστολή χορήγησης της δόσης. Επανέναρξη χορήγησης της δόσης σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται κατάλληλα και είναι κλινικά και μεταβολικά σταθεροί. |
| Πίνακας 3. Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το JEMPERLI | ||
| Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό | Βαθμός βαρύτηταςα | Τροποποίηση της δόσης |
| Υποφυσίτιδα ή επινεφριδιακή ανεπάρκεια | 2, 3 ή 4 | Αναστολή χορήγησης της δόσης. Επανέναρξη της χορήγησης όταν η τοξικότητα υποχωρήσει σε βαθμό 0 ή 1. Οριστική διακοπή σε περίπτωση υποτροπής ή επιδείνωσης κατά τη διάρκεια επαρκούς ορμονικήςθεραπείας. |
| Υποθυρεοειδισμός ή υπερθυρεοειδισμός | 3 ή 4 | Αναστολή χορήγησης της δόσης. Επανέναρξη της χορήγησης όταν η τοξικότητα υποχωρήσει σε βαθμό 0ή 1. |
| Πνευμονίτιδα | 2 | Αναστολή χορήγησης της δόσης. Επανέναρξη της χορήγησης όταν η τοξικότητα υποχωρήσει σε βαθμό 0ή 1. Στην περίπτωση υποτροπής στον βαθμό 2, οριστική διακοπή. |
| 3 ή 4 | Οριστική διακοπή. | |
| Νεφρίτιδα | 2 | Αναστολή χορήγησης της δόσης. Επανέναρξη της χορήγησης όταν η τοξικότητα υποχωρήσει σε βαθμό 0ή 1. |
| 3 ή 4 | Οριστική διακοπή. | |
| Απολεπιστικές δερματικές παθήσεις (π.χ. SJSζ, TENη, DRESSθ) | Πιθανές | Αναστολή χορήγησης της δόσης σε πάθηση οποιουδήποτε βαθμού. Επανέναρξη της χορήγησης σε περίπτωση μη-επιβεβαίωσης καιόταν η τοξικότητα υποχωρήσει σε βαθμό 0 ή 1. |
| Επιβεβαιωμένες | Οριστική διακοπή. | |
| Μυοκαρδίτιδα | 2, 3 ή 4 | Οριστική διακοπή. |
| Σοβαρές νευρολογικές τοξικότητες (σύνδρομο μυασθένειας/μυασθένεια gravis, σύνδρομο Guillain-Barré, εγκεφαλίτιδα, εγκάρσιαμυελίτιδα) | 2, 3 ή 4 | Οριστική διακοπή. |
| Άλλες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητεςενέργειες (όπως, ενδεικτικά, μυοσίτιδα, σαρκοείδωση, | 3 | Αναστολή χορήγησης της δόσης. Επανέναρξη της χορήγησης όταν ητοξικότητα υποχωρήσει σε βαθμό 0 ή 1. |
| Πίνακας 3. Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το JEMPERLI | ||
| Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό | Βαθμός βαρύτηταςα | Τροποποίηση της δόσης |
| αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, παγκρεατίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα, ραγοειδίτιδα, διαβητική κετοξέωση, αρθραλγία, απόρριψη μεταμοσχευμένου συμπαγούςοργάνου, αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή) | 4 | Οριστική διακοπή. |
| Υποτροπή σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από υποχώρηση σε βαθμό ≤ 1 (με εξαίρεση την πνευμονίτιδα, βλ. παραπάνω) | 3 ή 4 | Οριστική διακοπή. |
| Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαθμός βαρύτηταςα | Τροποποίηση της δόσης |
| Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση | 2 | Αναστολή χορήγησης της δόσης. Σε περίπτωση υποχώρησης εντός 1 ώρας από τη διακοπή, μπορεί να γίνει επανέναρξη στο 50 % του αρχικού ρυθμού έγχυσης, ή επανέναρξη όταν υποχωρήσουν τα συμπτώματα με προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή. Στην περίπτωση υποτροπής στον βαθμό 2 παρά την επαρκή προκαταρκτικήφαρμακευτική αγωγή, οριστική διακοπή. |
| 3 ή 4 | Οριστική διακοπή. | |
α Τοξικότητα βαθμολογούμενη σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (CTCAE) έκδοση 5.0.
β AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
γ ALT = αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
δ ULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο
ε Στους ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις που ξεκινούν θεραπεία με βαθμού 2 αύξηση της AST ή της ALT, εάν η AST ή η ALT αυξηθεί κατά ≥ 50 % σε σχέση με την αρχική τιμή και η αύξηση διαρκέσει τουλάχιστον 1 εβδομάδα, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά
ζ SJS = σύνδρομο Stevens-Johnson
η TEN = τοξική επιδερμική νεκρόλυση
θ DRESS = αντίδραση σε φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα. Κάρτα Ασθενούς
Όλοι όσοι συνταγογραφούν το JEMPERLI θα πρέπει να ενημερώνουν τους ασθενείς σχετικά με την Κάρτα Ασθενούς, εξηγώντας τους τι πρέπει να κάνουν εάν παρουσιάσουν οποιοδήποτε σύμπτωμα ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό. Ο ιατρός θα παράσχει την Κάρτα Ασθενούς σε κάθε ασθενή.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα με τη ντοσταρλιμάμπη σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.1).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνίσταται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε διύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ενώ δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του JEMPERLI σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Εκτός των εγκεκριμένων ενδείξεών του, το JEMPERLI σε συνδυασμό με νιραπαρίμπη έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών με
υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του οστεοσαρκώματος και του νευροβλαστώματος. Ωστόσο, τα δεδομένα της μελέτης ήταν περιορισμένα και τα αποτελέσματα της μελέτης δεν επέτρεψαν να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι τα οφέλη μιας τέτοιας χρήσης υπερτερούν των κινδύνων. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2.
Τρόπος χορήγησης
Το JEMPERLI προορίζεται αποκλειστικά για ενδοφλέβια έγχυση. Το JEMPERLI θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση χρησιμοποιώντας αντλία ενδοφλέβιας έγχυσης σε διάστημα 30 λεπτών.
Το JEMPERLI δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ένεση ή ταχεία (bolus) ένεση.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό
Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό, οι οποίες μπορεί να είναι σοβαρές ή θανατηφόρες, μπορεί να παρουσιαστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντισώματα τα οποία αποκλείουν την οδό της πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 / του συνδέτη
προγραμματισμένου θανάτου -1 (PD-1/PD-L1), συμπεριλαμβανομένης της ντοσταρλιμάμπης. Παρότι οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες συνήθως παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντισώματα αποκλεισμού της PD-1/του PD-L1, συμπτώματα μπορεί επίσης να εκδηλωθούν και μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να παρουσιαστούν σε οποιοδήποτε όργανο ή οποιονδήποτε ιστό και ενδέχεται να προσβάλλουν περισσότερα από ένα συστήματα του οργανισμού συγχρόνως. Οι σημαντικές σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται σε αυτή την παράγραφο δεν συμπεριλαμβάνουν όλες τις πιθανές σοβαρές και θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.
Η έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών είναι σημαντικές για να διασφαλιστεί η ασφαλής χρήση των αντισωμάτων αποκλεισμού της PD-1/του PD-L1. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα και σημεία σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών. Αιματολογικές και εξετάσεις κλινικής χημείας, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται ηπατικοί, νεφρικοί έλεγχοι και έλεγχοι της θυρεοειδικής λειτουργίας, θα πρέπει να αξιολογούνται κατά την έναρξη της θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Για πιθανολογούμενες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να διασφαλίζεται επαρκής αξιολόγηση συμπεριλαμβανομένης της επικοινωνίας με ειδικό ιατρό.
Ανάλογα με τη βαρύτητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, η θεραπεία με ντοσταρλιμάμπη θα πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται οριστικά και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή (1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο) ή άλλη κατάλληλη θεραπεία (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.2). Όταν σημειωθεί βελτίωση σε βαθμό ≤1 θα πρέπει να ξεκινήσει η σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών και να συνεχιστεί για 1 μήνα ή περισσότερο. Με βάση περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς των οποίων οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν δυνατό να ελεγχθούν με τη χρήση κορτικοστεροειδών, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης άλλων συστηματικών ανοσοκατασταλτικών. Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης για ενδοκρινοπάθειες θα πρέπει να ξεκινά αναλόγως των αναγκών.
Η θεραπεία με ντοσταρλιμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας βαθμού 3 που επανεμφανίζεται και σε περίπτωση οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας τοξικότητας βαθμού 4, με εξαίρεση τις ενδοκρινοπάθειες που ελέγχονται με ορμονική υποκατάσταση και εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά στον Πίνακα 3.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα
Έχει αναφερθεί πνευμονίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας. Η πιθανολογούμενη πνευμονίτιδα θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με ακτινογραφική απεικόνιση και να αποκλείονται άλλα αίτια. Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με τροποποιήσεις της θεραπείας με ντοσταρλιμάμπη και με κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.2).
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα
Η ντοσταρλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα κολίτιδας και να αντιμετωπίζονται με τροποποιήσεις της θεραπείας με ντοσταρλιμάμπη, αντιδιαρροϊκούς παράγοντες και κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.2).
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα
Η ντοσταρλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας σε περιοδική βάση σύμφωνα με τις ενδείξεις με βάση την κλινική αξιολόγηση και να αντιμετωπίζονται με τροποποιήσεις της θεραπείας με ντοσταρλιμάμπη και με κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.2).
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες, οι οποίες συμπεριλαμβάνουν υποθυρεοειδισμό, υπερθυρεοειδισμό, θυρεοειδίτιδα, υποφυσίτιδα, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, διαβητική κετοξέωση και επινεφριδιακή ανεπάρκεια, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Υποθυρεοειδισμός και υπερθυρεοειδισμός
Σχετιζόμενος με το ανοσοποιητικό υποθυρεοειδισμός και υπερθυρεοειδισμός (συμπεριλαμβανομένης θυρεοειδίτιδας) παρουσιάστηκε σε ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη και ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να έπεται του υπερθυρεοειδισμού. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για μη φυσιολογικούς ελέγχους της θυρεοειδικής λειτουργίας πριν από τη θεραπεία και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και σύμφωνα με τις ενδείξεις με βάση την κλινική αξιολόγηση. Ο σχετιζόμενος με το ανοσοποιητικό υποθυρεοειδισμός και υπερθυρεοειδισμός (συμπεριλαμβανομένης της θυρεοειδίτιδας) θα πρέπει να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τις συστάσεις στην παράγραφο 4.2.
Επινεφριδιακή ανεπάρκεια
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό επινεφριδιακή ανεπάρκεια παρουσιάστηκε σε ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Για συμπτωματική επινεφριδιακή ανεπάρκεια, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις συστάσεις στην παράγραφο 4.2.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα
Η ντοσταρλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας και να αντιμετωπίζονται με τροποποιήσεις της θεραπείας με ντοσταρλιμάμπη και με κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.2).
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Έχει αναφερθεί σχετιζόμενο με το ανοσοποιητικό εξάνθημα σε ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη, συμπεριλαμβανομένου του πεμφιγοειδούς (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα εξανθήματος. Το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), το οποίο μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόρο, έχει αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με ντοσταρλιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί περιστατικά τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς PD-1. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν συμβουλή για τα σημεία και τα συμπτώματα σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (SCARs) και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να ζητήσουν αμέσως ιατρική συμβουλή από τον γιατρό τους όταν παρατηρήσουν οποιαδήποτε ενδεικτικά σημεία ή συμπτώματα. Για ύποπτες SCARs, οι ασθενείς θα πρέπει να παραπέμπονται σε ειδικό ιατρό για περαιτέρω αξιολόγηση και θεραπεία και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2.
Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση της ντοσταρλιμάμπης σε έναν ασθενή που έχει παρουσιάσει στο παρελθόν σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή δερματική ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια προηγούμενης θεραπείας με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες που διεγείρουν το ανοσοποιητικό.
Αρθραλγία σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό
Έχει αναφερθεί αρθραλγία σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό σε ασθενείς που λαμβάνουν ντοσταρλιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα αρθραλγίας. Η υποψία αρθραλγίας που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό πρέπει να επιβεβαιωθεί και να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται με τροποποιήσεις της θεραπείας με ντοσταρλιμάμπη και κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.2).
Άλλες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες
Δεδομένου του μηχανισμού δράσης της ντοσταρλιμάμπης, ενδέχεται να εμφανιστούν άλλες δυνητικές, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται ενδεχομένως σοβαρά συμβάντα [π.χ. μυοσίτιδα, μυοκαρδίτιδα, εγκεφαλίτιδα, απομυελινωτική νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένου συνδρόμου Guillain-Barré), σαρκοείδωση]. Οι κλινικά
σημαντικές, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό μικρότερο του 1 % των ασθενών που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη ως μονοθεραπεία σε κλινικές μελέτες συμπεριλαμβάνουν την εγκεφαλίτιδα, την αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, την παγκρεατίτιδα, την ιριδοκυκλίτιδα και τη ραγοειδίτιδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών και να αντιμετωπίζονται όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2. Απόρριψη μεταμοσχευμένου συμπαγούς οργάνου έχει αναφερθεί μετεγκριτικά σε ασθενείς που έλαβαν αναστολείς της PD-1. Η θεραπεία με ντοσταρλιμάμπη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης στους λήπτες μεταμοσχευμένου συμπαγούς οργάνου. Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται το όφελος από τη θεραπεία με ντοσταρλιμάμπη σε σχέση με τον κίνδυνο πιθανής απόρριψης του οργάνου.
Θανατηφόρες και άλλες σοβαρές επιπλοκές μπορεί να παρουσιαστούν σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση αλλογενών αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) πριν ή μετά τη θεραπεία με αντίσωμα αποκλεισμού της PD-1/του PD-L1. Οι σχετιζόμενες με τη μεταμόσχευση επιπλοκές περιλαμβάνουν υπεροξεία αντίδραση του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GvHD), οξεία GvHD, χρόνια GvHD, φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια μετά από μειωμένης έντασης σχήμα προετοιμασίας και εμπύρετο σύνδρομο που χρήζει στεροειδών (χωρίς εντοπισμένο λοιμώδες αίτιο). Αυτές οι επιπλοκές μπορεί να παρουσιαστούν ανεξάρτητα από την ενδιάμεση θεραπεία μεταξύ του αποκλεισμού της PD-1/του PD-L1 και της αλλογενούς HSCT. Να παρακολουθείτε προσεκτικά τους ασθενείς για στοιχεία σχετιζόμενων με τη μεταμόσχευση επιπλοκών και να επεμβαίνετε άμεσα.
Εξετάστε το όφελος έναντι των κινδύνων από τη θεραπεία με αντίσωμα αποκλεισμού της PD-1/του PD-L1 πριν ή μετά από μια αλλογενή HSCT.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Η ντοσταρλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, οι οποίες μπορεί να είναι σοβαρές (βλ. παράγραφο 4.8). Για σοβαρές (βαθμού 3) ή απειλητικές για τη ζωή (βαθμού 4) σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις θα πρέπει να τερματίζεται η έγχυση και να διακόπτεται οριστικά η θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2).
Ασθενείς που αποκλείσθηκαν από κλινικές μελέτες
Οι ασθενείς με τα ακόλουθα χαρακτηριστικά αποκλείστηκαν από τη μελέτη GARNET: Αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας (PS) κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, μη ελεγχόμενες μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα ή καρκινωματώδης μηνιγγίτιδα, άλλες κακοήθειες μέσα στα τελευταία 2 έτη, ανοσοανεπάρκεια ή λήψη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας τις τελευταίες 7 ημέρες, ενεργός HIV, λοίμωξη από ηπατίτιδα Β ή ηπατίτιδα C, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα που χρήζει συστηματικής θεραπείας μέσα στα τελευταία 2 έτη με εξαίρεση τη θεραπεία υποκατάστασης, ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας, ή λήψη εμβολίου με ζώντες μικροοργανισμούς τις τελευταίες 14 ημέρες.
Οι ασθενείς με τα ακόλουθα χαρακτηριστικά αποκλείστηκαν από τη μελέτη RUBY: ταυτόχρονη κακοήθεια ή προηγούμενη διηθητική κακοήθεια μη ενδομητρίου και διάστημα ελεύθερο νόσου <3 χρόνια ή που έλαβαν οποιαδήποτε ενεργή θεραπεία τα τελευταία 3 χρόνια για αυτή την κακοήθεια. Μη ελεγχόμενες μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος ή καρκινοματώδη μηνιγγίτιδα ή και τα δύο. Γνωστό ιστορικό HIV ή ενεργής ηπατίτιδας Β ή ηπατίτιδας C· ανοσοανεπάρκεια ή λήψη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας εντός των τελευταίων 7 ημερών, θεωρείται ανεπαρκής ιατρικός κίνδυνος λόγω σοβαρής, μη ελεγχόμενης ιατρικής διαταραχής, μη κακοήθους συστηματικής νόσου ή ενεργούς λοίμωξης που απαιτεί συστηματική θεραπεία· ή λήψη εμβολίου με ζώντες μικροοργανισμούς εντός των τελευταίων 30 ημερών πριν από την πρώτη δόση της θεραπείας της μελέτης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας στη μελέτη και για διάστημα έως 180 ημερών μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας στη μελέτη.
Μετά από προσεκτική εξέταση του δυνητικά αυξημένου κινδύνου, η ντοσταρλιμάμπη μπορεί να χορηγηθεί με κατάλληλη ιατρική διαχείριση σε αυτούς τους ασθενείς.
Περιεχόμενο σε πολυσορβικό 80
Το φάρμακο αυτό περιέχει πολυσορβικό 80 (βλ. παράγραφο 2), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Περιεχόμενο σε νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση 500 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου». Το φάρμακο αυτό μπορεί να αραιωθεί σε διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%). Αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη για ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα ελεγχόμενη σε νάτριο (βλ. παράγραφο 6.6).
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Τα μονοκλωνικά αντισώματα (mAb) όπως η ντοσταρλιμάμπη δεν είναι υποστρώματα για το κυτόχρωμα P450 ή για μεταφορείς δραστικών ουσιών. Η ντοσταρλιμάμπη δεν είναι κυτταροκίνη και είναι απίθανο να είναι ρυθμιστής κυτταροκινών.
Επιπλέον, δεν αναμένεται φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση της ντοσταρλιμάμπης με μικρομοριακές δραστικές ουσίες. Δεν υπάρχουν στοιχεία αλληλεπίδρασης επαγόμενης από τη μη ειδική κάθαρση της λυσοσωμικής αποδόμησης για τα αντισώματα.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη
Υπάρχει κίνδυνος που συνδέεται με τη χορήγηση της ντοσταρλιμάμπης σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ντοσταρλιμάμπη και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση της ντοσταρλιμάμπης.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση ντοσταρλιμάμπης σε έγκυο γυναίκα. Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η ντοσταρλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει επιβλαβείς φαρμακολογικές επιδράσεις στο έμβρυο εάν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες της αναπαραγωγής και της ανάπτυξης σε ζώα με τη ντοσταρλιμάμπη. Ωστόσο η αναστολή της οδού της PD-1/του PD-L1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ανοσολογικά επαγόμενης απόρριψης του αναπτυσσόμενου εμβρύου οδηγώντας στον θάνατο του εμβρύου (βλ. παράγραφο 5.3). Είναι γνωστό ότι οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες (IgG4) διαπερνούν τον φραγμό του πλακούντα και, επομένως, ως IgG4, η ντοσταρλιμάμπη έχει τη δυνατότητα να περάσει από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο.
Το JEMPERLI δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ντοσταρλιμάμπη/οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Το JEMPERLI δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και ο θηλασμός θα πρέπει να αποφεύγεται για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση ντοσταρλιμάμπης.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες γονιμότητας με ντοσταρλιμάμπη (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το JEMPERLI δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η ντοσταρλιμάμπη συνδέεται συχνότερα με ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό. Οι περισσότερες από αυτές, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, υποχώρησαν μετά από την έναρξη κατάλληλης ιατρικής θεραπείας ή τη διακοπή της ντοσταρλιμάμπης (βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω).
Ντοσταρλιμάμπη ως μονοθεραπεία
H ασφάλεια της ντοσταρλιμάμπης έχει αξιολογηθεί σε 605 ασθενείς με EC ή άλλους προχωρημένους συμπαγείς όγκους που έλαβαν μονοθεραπεία με ντοσταρλιμάμπη στη μελέτη GARNET, στην οποία συμπεριελήφθησαν 153 ασθενείς με προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC με dMMR/MSI-H. Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις 500 mg κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους και ακολούθως 1.000 mg κάθε
6 εβδομάδες για όλους τους μετέπειτα κύκλους.
Σε ασθενείς με προχωρημένους ή υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους (N = 605), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (> 10 %) ήταν αναιμία (28,6 %), διάρροια (26,0%), ναυτία (25,8 %), έμετος (19,0 %), αρθραλγία (17,0 %), κνησμός (14,2 %), εξάνθημα (13,2 %), πυρεξία (12,4 %), αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (11,2 %) και υποθυρεοειδισμός (11,2 %). Το JEMPERLI διακόπηκε οριστικά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε 38 ασθενείς (6,3 %). Οι περισσότερες από αυτές ήταν συμβάντα σχετιζόμενα με το ανοσοποιητικό. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σοβαρές στο 11,2 % των ασθενών. Οι περισσότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4).
Το προφίλ ασφάλειας για ασθενείς με EC με dMMR/MSI-H στη μελέτη GARNET (N=153) δεν ήταν διαφορετικό από αυτό του συνολικού πληθυσμού μονοθεραπείας που παρουσιάζεται στον Πίνακα 4.
Ντοσταρλιμάμπη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη
Η ασφάλεια της ντοσταρλιμάμπης έχει αξιολογηθεί σε 241 ασθενείς με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη στη μελέτη RUBY. Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις ντοσταρλιμάμπης 500 mg κάθε 3 εβδομάδες για
6 κύκλους και ακολούθως 1.000 mg κάθε 6 εβδομάδες για όλους τους μετέπειτα κύκλους.
Στις ασθενείς με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC (N = 241), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10 %) ήταν εξάνθημα (23,2 %), κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα (14,5%), υποθυρεοειδισμός (14,5 %), πυρεξία (12,9%) αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (12,9 %), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (12,0 %), και ξηροδερμία (10,0 %). Το JEMPERLI διακόπηκε οριστικά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε 12 ασθενείς (5,0 %). Οι περισσότερες ήταν συμβάντα σχετιζόμενα με το ανοσοποιητικό. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σοβαρές στο 5,8 % των ασθενών. Η συχνότερη (>1%) σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η πυρεξία (2,9%). Η συχνότερη (>10%) σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν ο υποθυρεοειδισμός (12,0%), με το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα (1,2%) να είναι η συχνότερη (>1%) σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές με ντοσταρλιμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρατίθενται στον Πίνακα 4 ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και κατά συχνότητα. Εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά, οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται στη στήλη της ντοσταρλιμάμπης ως μονοθεραπεία βασίζονται στη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών όλων των αιτιών που προσδιορίστηκε σε
605 ασθενείς με προχωρημένους ή υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους από τη μελέτη GARNET που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με ντοσταρλιμάμπη για μία διάμεση διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων (εύρος: 1 εβδομάδα έως 229 εβδομάδες). Εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά, οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται στη στήλη της ντοσταρλιμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασίζονται στη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών όλων των αιτιών που προσδιορίστηκε σε 241 ασθενείς με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC από τη μελέτη RUBY που εκτέθηκαν σε ντοσταρλιμάμπη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη για μία διάμεση διάρκεια θεραπείας 43 εβδομάδων (εύρος: 3 έως 193 εβδομάδες). Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια όταν η ντοσταρλιμάμπη χορηγείται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη, ανατρέξτε στις αντίστοιχες Πληροφορίες συνταγογράφησης για τα προϊόντα του συνδυασμού.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με ντοσταρλιμάμπη ως μονοθεραπεία ή με καρβοπλατίνα ή πακλιταξέλη όταν χορηγούνται μεμονωμένα μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε συνδυασμό, ακόμη και αν αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες με ντοσταρλιμάμπη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη
| Ντοσταρλιμάμπη ως μονοθεραπεία | Ντοσταρλιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | ||
| Πολύ συχνές | Αναιμίαα | |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | ||
| Πολύ συχνές | Υποθυρεοειδισμός*β | Υποθυρεοειδισμόςε |
| Συχνές | Υπερθυρεοειδισμός*, επινεφριδιακή ανεπάρκεια* | Υπερθυρεοειδισμός, |
| Όχι συχνές | Θυρεοειδίτιδα*γ, υποφυσίτιδαδ | Θυρεοειδίτιδα, επινεφριδιακή ανεπάρκεια |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ||
| Όχι συχνές | Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, διαβητική κετοξέωση | Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||
| Όχι συχνές | Εγκεφαλίτιδα, βαρεία μυασθένεια (μυασθένεια gravis) | Μυασθενικό σύνδρομο†, Σύνδρομο Guillain Barré†στ |
| Διαταραχές του οφθαλμού | ||
| Όχι συχνές | Ραγοειδίτιδαζ | Ραγοειδίτιδα |
| Καρδιακές διαταραχές | ||
| Όχι συχνές | Μυοκαρδίτιδα†η | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | ||
| Συχνές | Πνευμονίτιδα*θ | Πνευμονίτιδα |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ||
| Πολύ συχνές | Διάρροια, ναυτία, έμετος | |
| Συχνές | Κολίτιδα*ι, παγκρεατίτιδαια, γαστρίτιδα | Κολίτιδα†ιβ, παγκρεατίτιδα |
| Ντοσταρλιμάμπη ως μονοθεραπεία | Ντοσταρλιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία | |
| Όχι συχνές | Οισοφαγίτιδα | Ανοσοεπαγόμενη γαστρίτιδα†, αγγειίτιδα γαστρεντερικού συστήματος† |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | ||
| Συχνές | Ηπατίτιδα*ιγ | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Πολύ συχνές | Εξάνθημα*ιδ, κνησμός | Εξάνθημαιε, ξηρό δέρμα |
| Όχι συχνές | Σύνδρομο Stevens-Johnson† | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | ||
| Πολύ συχνές | Αρθραλγία* | |
| Συχνές | Μυαλγία | |
| Όχι συχνές | Ανοσο-επαγόμενη αρθρίτιδα,ρευματική πολυμυαλγία, ανοσο-επαγόμενη μυοσίτιδα | Ανοσο-επαγόμενη αρθρίτιδα, μυοσίτιδα† |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | ||
| Όχι συχνές | Νεφρίτιδα*ιστ | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | ||
| Πολύ συχνές | Πυρεξία | Πυρεξία |
| Συχνές | Ρίγη | |
| Όχι συχνές | Σύνδρομο συστηματικήςφλεγμονώδους απόκρισης† | |
| Διερευνήσεις | ||
| Πολύ συχνές | Αυξημένες τρανσαμινάσεςιζ | Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης,αυξημένη ασπαρτικήαμινοτρανσφεράση |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | ||
| Συχνές | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση *ιη | |
† Περιλαμβάνει περιστατικά ασθενών που έχουν καταγραφεί από άλλες κλινικές δοκιμές με συμπαγείς όγκους, οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με ντοσταρλιμάμπη ή ντοσταρλιμάμπη σε συνδυασμό με διάφορα είδη αντικαρκινικών θεραπειών.
* Βλ. παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών».
α Συμπεριλαμβάνεται η αναιμία και η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία
β Συμπεριλαμβάνεται ο υποθυρεοειδισμός και ο αυτοάνοσος υποθυρεοειδισμός
γ Συμπεριλαμβάνεται η θυρεοειδίτιδα και η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα
δ Συμπεριλαμβάνεται η υποφυσίτιδα και η λεμφοκυτταρική υποφυσίτιδα
ε Συμπεριλαμβάνεται ο υποθυρεοειδισμός και ο ανοσοεπαγόμενος υποθυρεοειδισμόςστ Περιλαμβάνει το σύνδρομο Guillain-Barré και την απομυελινωτική πολυνευροπάθεια.
ζ Συμπεριλαμβάνεται η ραγοειδίτιδα και η ιριδοκυκλίτιδα
η Συμπεριλαμβάνεται η μυοκαρδίτιδα και η ανοσοεπαγόμενη μυοκαρδίτιδα
θ Συμπεριλαμβάνεται η πνευμονίτιδα, η διάμεση πνευμονοπάθεια και η ανοσοεπαγόμενη πνευμονοπάθεια ι Συμπεριλαμβάνεται η κολίτιδα, η εντεροκολίτιδα και η ανοσοεπαγόμενη εντεροκολίτιδα ιαΣυμπεριλαμβάνεται η παγκρεατίτιδα και η οξεία παγκρεατίτιδα
ιβ Συμπεριλαμβάνεται η κολίτιδα και η εντερίτιδα
ιγ Συμπεριλαμβάνεται η ηπατίτιδα, η αυτοάνοση ηπατίτιδα και η ηπατική κυτταρόλυση
ιδ Συμπεριλαμβάνεται το εξάνθημα, το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το ερύθημα, το κηλιδώδες εξάνθημα, το κνησμώδες εξάνθημα, το ερυθηματώδες εξάνθημα, το βλατιδώδες εξάνθημα, το πολύμορφο ερύθημα, η δερματική τοξικότητα, το φαρμακευτικό εξάνθημα, το τοξικό δερματικό εξάνθημα, το αποφολιδωτικό εξάνθημα και το πεμφιγοειδές
ιε Συμπεριλαμβάνεται το εξάνθημα και το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
ιστ Συμπεριλαμβάνεται η νεφρίτιδα και η διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων
ιζ Συμπεριλαμβάνονται οι αυξημένες τρανσαμινάσες, η αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, η αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση και η υπερτρανσαμινασαιμία
ιη Συμπεριλαμβάνονται η σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση και η υπερευαισθησία.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται παρακάτω βασίζονται στην ασφάλεια της ντοσταρλιμάμπης σε μια συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας από τη μελέτη μονοθεραπείας GARNET σε 605 ασθενείς με EC ή άλλους προχωρημένους συμπαγείς όγκους. Ως σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες ορίστηκαν τα συμβάντα βαθμού 2 και άνω. Από τις ακόλουθες συχνότητες εξαιρούνται τα συμβάντα βαθμού 1. Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.2.
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο .4)
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα παρουσιάστηκε σε 14 (2,3 %) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης πνευμονίτιδας βαθμού 2 (1,3 %), βαθμού 3 (0,8 %) και βαθμού 4 (0,2%). Η πνευμονίτιδα οδήγησε στη διακοπή της ντοσταρλιμάμπης σε 8 (1,3 %) ασθενείς.
Συστηματικά κορτικοστεροειδή (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) απαιτήθηκαν σε 11 (78,6%) ασθενείς που παρουσίασαν πνευμονίτιδα. Η πνευμονίτιδα απέδραμε σε 11 (78,6 %) ασθενείς.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα
Κολίτιδα παρουσιάστηκε σε 8 (1,3 %) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης κολίτιδας βαθμού 2 (0,7 %) και βαθμού 3 (0,7 %). Η κολίτιδα δεν οδήγησε στη διακοπή της ντοσταρλιμάμπης σε κανέναν ασθενή.
Συστηματικά κορτικοστεροειδή (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) απαιτήθηκαν σε 5 (62,5 %) ασθενείς. Η κολίτιδα απέδραμε σε 5 (62,5 %) ασθενείς που παρουσίασαν κολίτιδα.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα
Ηπατίτιδα παρουσιάστηκε σε 3 (0,5 %) ασθενείς, σε όλους εκ των οποίων ήταν βαθμού 3. Απαιτήθηκαν συστηματικά κορτικοστεροειδή (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) σε 2 (66,7%) ασθενείς. Η ηπατίτιδα οδήγησε στη διακοπή της ντοσταρλιμάμπης σε 1 (0,2%) ασθενή και απέδραμε σε 2 από τους 3 ασθενείς.
Επαγόμενες από το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες
Υποθυρεοειδισμός παρουσιάστηκε σε 46 (7,6 %) ασθενείς και σε όλες τις περιπτώσεις ήταν βαθμού 2. Ο υποθυρεοειδισμός δεν οδήγησε στη διακοπή της ντοσταρλιμάμπης και απέδραμε σε 17 (37,0 %) ασθενείς.
Υπερθυρεοειδισμός παρουσιάστηκε σε 14 (2,3 %) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων βαθμού 2 (2,1 %) και βαθμού 3 (0,2 %). Ο υπερθυρεοειδισμός δεν οδήγησε στη διακοπή της ντοσταρλιμάμπης και απέδραμε σε 10 (71,4 %) ασθενείς.
Θυρεοειδίτιδα παρουσιάστηκε σε 3 (0,5 %) ασθενείς, σε όλους εκ των οποίων ήταν βαθμού 2. Κανένα από τα συμβάντα θυρεοειδίτιδας δεν απέδραμε. Δεν υπήρξαν διακοπές της ντοσταρλιμάμπης λόγω της θυρεοειδίτιδας.
Επινεφριδιακή ανεπάρκεια παρουσιάστηκε σε 7 (1,2 %) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων βαθμού 2 (0,5 %) και βαθμού 3 (0,7 %). Η επινεφριδιακή ανεπάρκεια οδήγησε στη διακοπή της ντοσταρλιμάμπης σε 1 (0,2 %) ασθενή και απέδραμε σε 4 (57,1 %) ασθενείς.
Επαγόμενη από το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα
Νεφρίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης νεφρίτιδας των ουροφόρων σωληναρίων, παρουσιάστηκε σε 3 (0,5 %) ασθενείς και ήταν βαθμού 2 σε όλες τις περιπτώσεις. Συστηματικά κορτικοστεροειδή (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) απαιτήθηκαν σε 2 (66,7%) ασθενείς που παρουσίασαν νεφρίτιδα. Η νεφρίτιδα οδήγησε στη διακοπή της ντοσταρλιμάμπης σε 1 (0,2 %) ασθενή και απέδραμε σε όλους τους 3 ασθενείς.
Σχετιζόμενο με το ανοσοποιητικό εξάνθημα
Σχετιζόμενο με το ανοσοποιητικό εξάνθημα (εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες, πεμφιγοειδές, φαρμακευτικό εξάνθημα, τοξικότητα δέρματος, τοξικό δερματικό εξάνθημα) παρουσιάστηκε σε 31 (5,1 %) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων Βαθμού 3 σε 9 (1,5 %) ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του εξανθήματος ήταν 57 ημέρες (εύρος 2 ημέρες έως 1485 ημέρες). Συστηματικά κορτικοστεροειδή (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) απαιτήθηκαν σε 9 (29,0 %) ασθενείς που παρουσίασαν εξάνθημα. Το εξάνθημα οδήγησε στη διακοπή της ντοσταρλιμάμπης σε 1 (0,2%) ασθενή και απέδραμε σε 24 (77,4 %) ασθενείς.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό αρθραλγία
Αρθραλγία σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό εμφανίστηκε σε 34 (5,6%) ασθενείς. Αναφέρθηκε αρθραλγία σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό βαθμού 3 σε 5 (0,8%) ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη. Ο διάμεσος χρόνος για την έναρξη της αρθραλγίας ήταν 94.5 ημέρες (εύρος 1 ημέρα έως 840 ημέρες). Απαιτήθηκαν συστηματικά κορτικοστεροειδή (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg ανά ημέρα ή ισοδύναμο) σε 3 (8,8%) ασθενείς που εμφάνισαν αρθραλγία. Η αρθραλγία οδήγησε σε διακοπή της ντοσταρλιμάμπης σε 1 (0,2%) ασθενή και υποχώρησε σε 19 (55,9%) ασθενείς που εμφάνισαν αρθραλγία.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένης της υπερευαισθησίας παρουσιάστηκαν σε 6 (1,0 %) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων βαθμού 2 (0,3 %) και βαθμού 3 (0,2 %). Όλοι οι ασθενείς ανέρρωσαν από τη σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση.
Επιδράσεις χαρακτηριστικές της κατηγορίας των αναστολέων των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλους αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες ενδέχεται να εμφανιστούν επίσης κατά τη θεραπεία με ντοσταρλιμάμπη: κοιλιοκάκη, εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια.
Ανοσογονικότητα
Στη μελέτη GARNET αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) εντοπίστηκαν σε 315 ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη και η επίπτωση ADA που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία με ντοσταρλιμάμπη ήταν 2,5 %. Εξουδετερωτικά αντισώματα εντοπίστηκαν στο 1,3 % των ασθενών. Η συγχορήγηση με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη δεν επηρέασε την ανοσογονικότητα της ντοσταρλιμάμπης. Στη μελέτη RUBY, στους 225 ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη και αξιολογήθηκαν για την παρουσία ADA, δεν παρατηρήθηκε επίπτωση εμφανιζόμενων κατά τη θεραπεία με ντοσταρλιμάμπη ADA ή εμφανιζόμενων κατά τη θεραπεία εξουδετερωτικών αντισωμάτων.
Στους ασθενείς που ανέπτυξαν ADA ντοσταρλιμάμπης δεν υπήρχαν ενδείξεις τροποποίησης της αποτελεσματικότητας ή της ασφάλειας της ντοσταρλιμάμπης.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Από τους 605 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ντοσταρλιμάμπη, το 51,6 % ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών, το 36,9 % ήταν 65 έως λιγότερο των 75 ετών και το 11,5 % ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Από τους 241 ασθενείς που έλαβαν ντοσταρλιμάμπη σε συνδυασμό με καρβοπλατίναη-πακλιταξέλη, το 52,3% ήταν κάτω των 65 ετών, το 36,5% ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και το 11,2% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Δεν αναφέρθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) και νεότερων ασθενών (<65 ετών).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - JEMPERLI 500MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FF07
Μηχανισμός δράσης
Η ντοσταρλιμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο mAb του ισοτύπου IgG4 που συνδέεται με τους υποδοχείς της PD-1 και εμποδίζει τις αλληλεπιδράσεις της σύνδεσης με τους συνδέτες της PD-L1 και PD-L2. Η αναστολή της ανοσολογικής ανταπόκρισης που επάγεται από την οδό της PD-1 οδηγεί σε επανενεργοποίηση της λειτουργίας των Τ-κυττάρων, όπως ο πολλαπλασιασμός, η παραγωγή κυτταροκινών και η κυτταροτοξική δράση. Η ντοσταρλιμάμπη ενισχύει τις ανταποκρίσεις των Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της αντινεοπλασματικής ανοσολογικής ανταπόκρισης, μέσω του αποκλεισμού της σύνδεσης της PD-1 με τους PD-L1 και PD-L2. Σε νεοπλασματικά μοντέλα ομοιογονιδιακών ποντικών, ο αποκλεισμός της δραστηριότητας της PD-1 οδήγησε σε μειωμένη ανάπτυξη του όγκου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
RUBY: Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη της ντοσταρλιμάμπης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ντοσταρλιμάμπης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη διερευνήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη Φάσης 3 που διεξήχθη σε ασθενείς με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν ντοσταρλιμάμπη 500 mg σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα AUC 5 mg/ml/min και πακλιταξέλη 175 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους και ακολούθως ντοσταρλιμάμπη 1.000 mg κάθε 6 εβδομάδες (n = 245) ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα AUC 5 mg/ml/min και πακλιταξέλη 175 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους και ακολούθως εικονικό φάρμακο κάθε 6 εβδομάδες (n = 249). Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση την κατάσταση ως προς την MMR/MSI, την προηγούμενη εξωτερική ακτινοθεραπεία της πυέλου και την κατάσταση της νόσου (υποτροπιάζουσα, πρωτοπαθής Σταδίου III
ή πρωτοπαθής Σταδίου IV). Η θεραπεία συνεχίστηκε για έως 3 έτη ή έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας, την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή την απόφαση του ερευνητή. Εκτίμηση της κατάστασης του όγκου γινόταν κάθε 6 εβδομάδες έως την εβδομάδα 25, κάθε 9 εβδομάδες έως την εβδομάδα 52 και κάθε 12 εβδομάδες στη συνέχεια. Μετά από διάμεσο διάστημα παρακολούθησης
37 μηνών, 27 από τις 245 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη ντοσταρλιμάμπης σε συνδυασμό με
καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη έλαβαν θεραπεία για >3 έτη (ημερομηνία αποκοπής 22 Σεπτεμβρίου 2023).
Τα βασικά κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη ήταν ασθενείς με πρωτοπαθή νόσο Σταδίου III ή Σταδίου IV, σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO), συμπεριλαμβανομένων των Σταδίων IIIA έως IIIC1 με παρουσία αξιολογήσιμης ή μετρήσιμης νόσου σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1, ασθενείς Σταδίου IIIC1 με καρκινοσάρκωμα ή διαυγοκυτταρικό, ορώδη ή μεικτό ιστολογικά τύπο (που περιέχει καρκινοσάρκωμα, διαυγοκυτταρικό ή ορώδη τύπο σε ποσοστό ≥10%) ανεξάρτητα από την παρουσία αξιολογήσιμης ή μετρήσιμης νόσου σε απεικονιστική εξέταση, ασθενείς Σταδίου IIIC2 ή Σταδίου IV ανεξάρτητα από την παρουσία αξιολογήσιμης ή μετρήσιμης νόσου. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν επίσης ασθενείς με EC με πρώτη εμφάνιση υποτροπής και χαμηλή πιθανότητα ίασης με ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, συμπεριλαμβανομένων
ασθενών με πρώτη εμφάνιση υποτροπιάζουσας νόσου που δεν είχαν αντιμετωπιστεί προηγουμένως με συστηματική αντικαρκινική θεραπεία ή είχαν λάβει προηγουμένως νεοεπικουρική/επικουρική συστηματική αντικαρκινική θεραπεία και είχαν εμφανίσει υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου ≥6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (πρώτη υποτροπή). Δεν επιτρεπόταν προηγούμενη ακτινοβολία εντός 21 ημερών πριν από τη θεραπεία της μελέτης, με εξαίρεση την παρηγορητική ακτινοθεραπεία που επιτρεπόταν εντός 1 εβδομάδας πριν από τη θεραπεία της μελέτης.
Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1 σε ασθενείς με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC με dMMR/MSI-H και σε όλες τις ασθενείς (συνολικός πληθυσμός) με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC, καθώς και η συνολική επιβίωση (OS) σε όλες τις ασθενείς (συνολικός πληθυσμός) με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC.
Συνολικά 494 ασθενείς με EC με αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα στη μελέτη RUBY. Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου ήταν: διάμεση ηλικία 65 έτη (38% ηλικίας 65 έως 74 ετών και 13% ηλικίας 75 ετών και άνω), 77% λευκές, 12% μαύρες, 3%
Ασιάτισσες, PS κατά ECOG 0 (63%) ή 1 (37%), πρωτοπαθής νόσος σταδίου III 19%, πρωτοπαθής νόσος σταδίου IV 34%, υποτροπιάζων EC 48%, ενδομητριοειδές καρκίνωμα 55%, καρκίνωμα μεικτού τύπου 8%, καρκινοσάρκωμα 9%, διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα 3 %, ορώδες καρκίνωμα 21%, άλλο 8% και προηγούμενη χειρουργική επέμβαση 91%, προηγούμενη ακτινοθεραπεία (28%), προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία (20%).
Η ταυτοποίηση της κατάστασης ως προς την dMMR/MSI-H στον όγκο έγινε προοπτικά βάσει εργαστηριακών ελέγχων είτε τοπικά (IHC, PCR ή NGS) ή κεντρικά (IHC) στην περίπτωση που δεν υπήρχε διαθέσιμο αποτέλεσμα τοπικά.
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και στις Εικόνες 1 και 2. Η PFS παρουσιάζεται στην κύρια ανάλυση με διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 25 μηνών. Τα αποτελέσματα της OS βασίζονται στην δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση με διάμεση παρακολούθηση 37 μηνών. Η ντοσταρλιμάμπη συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέληκατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS σύμφωνα με τον ερευνητή (dMMR/MSI-H και συνολικοί πληθυσμοί) και OS (συνολικός πληθυσμός) έναντι του εικονικού φαρμάκου συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη.
Πίνακας 5: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη RUBY στο συνολικό πληθυσμό και σε ασθενείς με EC με dMMR/MSI-H
| Καταληκτικό σημείο | Συνολικός πληθυσμός | dMMR/MSI-H Πληθυσμός | ||
| Ντοσταρλιμάμπη+ καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη (N=245) | Εικονικό φάρμακο + καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη(N=249) | Ντοσταρλιμάμπη+ καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη (N=53) | Εικονικό φάρμακο + καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη(N=65) | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)α | ||||
| Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI)β | 11,8 (9,6 , 17,1) | 7,9 (7,6 , 9,5) | Δεν επιτεύχθηκε (11,8, ΔΕ) | 7,7 (5,6 , 9,7) |
| Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν | 135 (55,1) | 177 (71,1) | 19 (35,8) | 47 (72,3) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)γ | 0,64 (0, 51 , 0,80) | 0,28 (0,16, 0,50) | ||
| Τιμή pδ | <0.0001 | <0,0001 | ||
| Συνολική επιβίωση (OS)ε,ζ | ||||
| Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI)β | 44,6 (32,6 , ΔΕ) | 28,2 (22,1 , 35, 6) | Δεν επιτεύχθηκε (ΔΕ, ΔΕ) | 31,4 (20,3 , ΔΕ) |
| Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν | 109 (44,5) | 144 (57, 8) | 12 (22,6) | 35 (53,8) |
| Αναλογία κινδύνου (95%CI)γ | 0,69 (0,54 , 0,89) | 0,32 (0,17, 0,63) | ||
| Τιμή pδ | 0,0020 | NAη | ||
| Ποσοστό αντικειμενικήςανταπόκρισης (ORR)θ | ||||
| ORR, n (%) | 149 (70,3) | 142 (64,8) | 38 (77.6) | 40 (69.0) |
| (95% CI) | (63,6, 76,3) | (58,1, 71,2) | (63,4, 88,2) | (55,5, 80,5) |
| Διάρκεια ανταπόκρισης(DOR)θ,ι | ||||
| Διάμεση τιμή σε μήνες(95% CI)β | 10,6(8,2, 17,6) | 6,2(4,4, 6,7) | Δεν επιτεύχθηκε | 5,4(3,9, 8,1) |
| (10,1, ΔΕ) | ||||
CI: διάστημα εμπιστοσύνηςNA = δεν εφαρμόζεται, ΔΕ = δεν επιτεύχθηκε.
α Διάμεση παρακολούθηση 25 μηνών (ημερομηνία αποκοπής 28 Σεπτεμβρίου 2022).
β Με τη μέθοδο Brookmeyer και Crowley.
γ Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου παλινδρόμησης Cox.
δ Μονόπλευρη τιμή p βάσει διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank.
εΗ OS είναι ένα πρωτεύον καταληκτικό σημείο μόνο για το συνολικό πληθυσμό.
ζ Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 37 μηνών (ημερομηνία αποκοπής 22 Σεπτεμβρίου 2023). ηΜη στατιστικά σημαντική καθώς δεν πραγματοποιήθηκε έλεγχος υπόθεσης για τη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό με dMMR/MSI-H.
θΑξιολογήθηκε από τον ερευνητή σύμφωνα με το RECIST v1.1.
ιΓια ασθενείς με μερική ή πλήρη ανταπόκριση.
Προκαθορισμένες διερευνητικές αναλύσεις των PFS και OS πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με επάρκεια επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας (MMRp)/μικροδορυφορική σταθερή (MSS) EC (n = 376). Η HR της PFS ήταν 0,76 (95 % CI: 0,59, 0,98) με διάμεση PFS 9,9 μήνες για την ντοσταρλιμάμπη συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη (n = 192) έναντι 7,9 μηνών για το εικονικό φάρμακο συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη (n = 184) (καταληκτική ημερομηνία 28 Σεπτεμβρίου 2022). Η HR OS ήταν 0,79 (95 % CI: 0,60, 1,04) με διάμεση OS 34 μήνες για την ντοσταρλιμάμπη συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη έναντι 27 μηνών για το εικονικό φάρμακο συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη (ημερομηνία αποκοπής 22 Σεπτεμβρίου 2023).
1.0
Dostarlimab + Carboplatin-Paclitaxel
Placebo + Carboplatin-Paclitaxel
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8 10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
Time from Randomisation (Months) Numbers at Risk (Number of events)Dostarlimab + Carboplatin-Paclitaxel
Placebo + Carboplatin-Paclitaxel
Progression-free survival probabilityΕικόνα 1. Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου ανά αξιολόγηση ερευνητή σε όλους τους ασθενείς (συνολικός πληθυσμός) με EC (μελέτη RUBY)
| 245(0) | 220(12) | 197(25) | 157(55) 130(80) | 105(103) | 94(110) 90(113) 84(118) 78(122) 66(127) 52(128) 34(131) | 23(132) | 22(132) | 12(133) | 2(134) | 0(135) | |
| 249(0) | 219(4) | 200(29) | 144(77) 103(115) | 74(141) | 59(155) 57(157) 48(166) 42(170) 39(170) 32(172) 20(175) | 14(176) | 13(176) | 5(177) | 2(177) | 1(177) 1(177) | 0(177) |
Εικόνα 2. Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης σε όλους τους ασθενείς (συνολικός πληθυσμός) με EC (μελέτη RUBY)
Treatment Dostarlimab + Carboplatin-Paclitaxel
Placebo + Carboplatin-Paclitaxel
1.0
Overall survival Probability0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
Time from Randomisation (Months)Dostarlimab + Carboplatin-Paclitaxel
Placebo +
Number at Risk245 239 232 223 211 201 198 188 184 181 175 168 164 154 146 137 118 95 70 52 37 17 6 2 0
Carboplatin-Paclitaxel 249 244 239 228 223 210 197 181 168 156 143 135 127 122 117 112 96 78 53 39 22 13 4 2 0
GARNET: ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή προχωρημένο EC με dMMR/MSI-H, οι οποίες έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με πλατινούχο σχήμα ή μετά από αυτή
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μονοθεραπείας με ντοσταρλιμάμπη διερευνήθηκαν στη μελέτη GARNET, μια πολυκεντρική, μη ελεγχόμενη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη πολλαπλών παράλληλων ομάδων. Η μελέτη GARNET συμπεριέλαβε ομάδες επέκτασης με ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή προχωρημένους συμπαγείς όγκους που έχουν περιορισμένες διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές. Στην Ομάδα A1 εντάχθηκαν ασθενείς με EC με dMMR/MSI-H, οι οποίες παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με πλατινούχο σχήμα ή μετά από αυτή.
Οι ασθενείς έλαβαν 500 mg ντοσταρλιμάμπης κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους και ακολούθως
1.000 mg ντοσταρλιμάμπης κάθε 6 εβδομάδες. Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή εξέλιξης της νόσου για έως δύο χρόνια.
Τα βασικά μέτρα έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), όπως αξιολογήθηκαν με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση από ακτινολόγους (BICR) σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) έκδοση 1.1. Ως πληθυσμός αποτελεσματικότητας ορίστηκαν οι ασθενείς που είχαν μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τη BICR στην έναρξη της μελέτης και είχαν παρακολούθηση διάρκειας τουλάχιστον 24 εβδομάδων χωρίς διακοπή ή είχαν παρακολούθηση λιγότερο από 24 εβδομάδες και διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και εξέλιξης της νόσου.
Συνολικά στη μελέτη GARNET αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα 108 ασθενείς με EC με dMMR/MSI-H. Σε αυτούς τους 143 ασθενείς, τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 65 έτη (το 52 % ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω), 77 % λευκές, 3,5 % Ασιάτισσες, 2,8 % μαύρες, με PS κατά ECOG 0 (39 %) ή 1 (61 %). Τη στιγμή της διάγνωσης, το 21 % των ασθενών με EC με dMMR/MSI-H ήταν Σταδίου IV σύμφωνα με τα κριτήρια της FIGO. Κατά την ένταξη στη μελέτη (το πιο πρόσφατο στάδιο FIGO), το 67 % των ασθενών ήταν Σταδίου IV κατά FIGO. Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν μία θεραπεία: το 63 % των ασθενών είχαν μία προηγούμενη γραμμή, το 37 % είχε δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές. Σαράντα εννέα ασθενείς (34 %) έλαβαν μόνο νέο-επικουρική ή επικουρική θεραπεία πριν από την ένταξη τους στη μελέτη.
Η ταυτοποίηση του dMMR/MSI-H στον όγκο καθορίστηκε προοπτικά με βάση τοπικούς ελέγχους.
Για την ανίχνευση dMMR/MSI-H στο νεοπλασματικό υλικό χρησιμοποιήθηκαν διαγνωστικές μέθοδοι (IHC, PCR ή NGS) που ήταν διαθέσιμες στα κέντρα. Τα περισσότερα κέντρα χρησιμοποίησαν ανοσοιστοχημεία, καθώς ήταν η συχνότερα διαθέσιμη μέθοδος.
Στον Πίνακα 6 παρουσιάζονται τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τους 143 ασθενείς. Η συνολική διάμεση διάρκεια θεραπείας σε εβδομάδες ήταν 34 (εύρος 2 έως 220). Το εικοσιτέσσερα τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε ποσότητα ντοσταρλιμάμπης έλαβε θεραπεία >102 εβδομάδες (2 χρόνια).
Πίνακας 6: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην GARNET σε ασθενείς με EC με dMMR/MSI-H
| Καταληκτικό σημείο | Αποτελέσματα (N=143)a |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) | |
| ORR n (%) (95 % CI) | 65 (45,5)(37,1, 54,0) |
| Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης, n (%) | 23 (16,1) |
| Ποσοστό μερικής ανταπόκρισης, n (%) | 42 (29,4) |
| Διάρκεια ανταπόκρισης (DOR)b | |
| Διάμεση τιμή σε μήνες | Δεν επιτεύχθηκε |
| Ασθενείς με διάρκεια ≥ 12 μήνες, n (%) | 52 (80,0) |
| Ασθενείς με διάρκεια ≥ 24 μήνες, n (%) | 29 (44,6) |
| Ποσοστό ελέγχου νόσου (DCR)c | |
| DCR n (%) (95 % CI) | 86 (60,1)(51,6, 68,2) |
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης
a Δεδομένα αποτελεσματικότητας με διάμεση παρακολούθηση 27,6 μηνών (καταληκτική ημερομηνία 01 Νοεμβρίου 2021)
b Για ασθενείς με μερική ή πλήρη ανταπόκριση.
c Περιλαμβάνει ασθενή με πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση και σταθερή νόσο για τουλάχιστον 12 εβδομάδες.
Αποτελεσματικότητα και κατάσταση ως προς τον PD-L1
Κλινική δράση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη συνδυασμένη θετική βαθμολογία (CPS) του PD-L1 στον όγκο βάσει IHC. Η σχέση ανάμεσα στην κατάσταση ως προς τον PD-L1 και την αποτελεσματικότητα αναλύθηκε post-hoc σε ασθενείς με διαθέσιμα δείγματα ιστού (N = 81) από τον πληθυσμό ανάλυσης της αποτελεσματικότητας από την Ομάδα Α1 της μελέτης GARNET χρησιμοποιώντας ως ημερομηνία περικοπής των δεδομένων την 01 Μαρτίου 2020. Στους 23 ασθενείς με PD-L1 CPS < 1 %, το ORR ήταν 30,4 % (7/23, 95 % CI 13,2, 52,9) και στους 58 ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 1 %, το ORR ήταν 55,2 % (32/58, 95 % CI 41,5, 68,3).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Από τους 108 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντοσταρλιμάμπη στον πληθυσμό αποτελεσματικότητας της μελέτης GARNET, το 50,0% ήταν ηλικίας άνω των 65 ετών.
Παρατηρήθηκαν σταθερά αποτελέσματα στον ηλικιωμένο πληθυσμό, όπου το ORR κατά BICR (95 % CI) ήταν 42,6 % (29,2 %, 56,8 %) σε ασθενείς ≥ 65 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μία μελέτη Φάσης 1 (SCOOP), η ασφάλεια, η φαρμακοκινητική και η αντικαρκινική δράση του JEMPERLI σε συνδυασμό με νιραπαρίμπη αξιολογήθηκαν σε 47 παιδιά και εφήβους με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένου του οστεοσαρκώματος και του νευροβλαστώματος. Ασθενείς ηλικίας 5 έως <18 ετών έλαβαν JEMPERLI 3 mg/kg ή 7,5 mg/kg (έως 500 mg) κάθε 3 εβδομάδες.
Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω των παρατηρούμενων τοξικοτήτων σε συνδυασμό με ανεπαρκή αποτελεσματικότητα. Δεν παρατηρήθηκε ανταπόκριση στους 17 ασθενείς με οστεοσάρκωμα ή νευροβλάστωμα που συμπεριλήφθηκαν στο σκέλος επέκτασης της μελέτης. Το προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν μπορεί να θεωρηθεί τεκμηριωμένο λόγω του περιορισμένου αριθμού παιδιατρικών ασθενών που αξιολογήθηκαν με περιορισμένη έκθεση. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Η φαρμακοκινητική της ντοσταρλιμάμπης εκτιμήθηκε ως μονοθεραπεία και κατά τη χορήγηση σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη.
Η ντοσταρλιμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη χαρακτηρίστηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής από 869 ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων 546 ασθενών με EC. Όταν χορηγείται στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση για τη μονοθεραπεία (500 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως κάθε
3 εβδομάδες για 4 δόσεις και ακολούθως 1.000 mg κάθε 6 εβδομάδες) ή στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση για το συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη (500 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για 6 δόσεις και ακολούθως 1.000 mg κάθε 6 εβδομάδες), η
ντοσταρλιμάμπη παρουσιάζει περίπου διπλάσια συσσώρευση (Cmin), σε συμφωνία με τον τελικό χρόνο ημίσειας ζωής του (t1/2). Η έκθεση στη ντοσταρλιμάμπη ως μονοθεραπεία και/ή σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη ήταν παρόμοια.
Απορρόφηση
Η ντοσταρλιμάμπη χορηγείται δια της ενδοφλέβιας οδού και επομένως οι εκτιμήσεις της απορρόφησης δεν εφαρμόζονται.
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής της ντοσταρλιμάμπης σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 5,8 l (CV % 14,9 %).
Βιομετασχηματισμός
Η ντοσταρλιμάμπη είναι ένα θεραπευτικό mAb IgG4 το οποίο είναι αναμενόμενο να καταβολίζεται σε μικρά πεπτίδια, αμινοξέα και μικρούς υδατάνθρακες από τα λυσοσώματα με ενδοκυττάρωση υγρής φάσης ή μέσω υποδοχέων. Τα προϊόντα της αποδόμησης αποβάλλονται με νεφρική απέκκριση ή επιστρέφονται στη δεξαμενή θρεπτικών συστατικών χωρίς βιολογικές επιδράσεις.
Αποβολή
Η μέση κάθαρση είναι 0,007 l/h (CV % 30,2 %) σε σταθερή κατάσταση. Η t1/2 σε σταθερή κατάσταση είναι 23,2 ημέρες (CV % 20,8 %).
Η κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης εκτιμήθηκε ότι είναι χαμηλότερη κατά 7,8% όταν η ντοσταρλιμάμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη. Δεν παρατηρήθηκε ουσιαστική επίδραση στην έκθεση στη ντοσταρλιμάμπη.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η έκθεση (η μέγιστη συγκέντρωση [Cmax] και η περιοχή υπό την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου, [AUC0-tau] και [AUC0-inf]) ήταν περίπου ανάλογη της δόσης.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Με βάση τις σχέσεις της έκθεσης με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα, δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια όταν διπλασιάζεται η έκθεση στη ντοσταρλιμάμπη. Η πλήρης κατάληψη των υποδοχέων, όπως μετρήθηκε σύμφωνα με την άμεση σύνδεση στην PD-1 και τη λειτουργική δοκιμασία παραγωγής ιντερλευκίνης 2 (IL-2), διατηρήθηκε καθ’ όλο το μεσοδιάστημα των δόσεων με το συνιστώμενο θεραπευτικό δοσολογικό σχήμα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Μια ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής με τα δεδομένα των ασθενών δείχνει ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ηλικίας (εύρος: 24 έως 86 έτη), του φύλου ή της φυλής, της εθνοτικής προέλευσης ή του τύπου του όγκου στην κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική δυσλειτουργία αξιολογήθηκε με βάση την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης
[CLCR ml/min] (φυσιολογική: CLCR ≥ 90 ml/min, n = 305, ήπια: CLCR = 60-89 ml/min, n = 397, μέτρια: CLCR = 30-59 ml/min, n = 164, σοβαρή: CLCR = 15-29 ml/min, n = 3 και ESRD: CLCR< 15 ml/min, n = 1,). Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης
αξιολογήθηκε με πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης ανάμεσα σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ηπατική δυσλειτουργία αξιολογήθηκε σύμφωνα με τον ορισμό των κριτηρίων του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ για την ηπατική δυσλειτουργία με βάση την ολική χολερυθρίνη και την AST (Φυσιολογική: ολική χολερυθρίνη (TB) & AST < = ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), n = 772, ήπια: TB > ULN έως 1,5 ULN ή AST > ULN, n = 92 και μέτρια:
TB > 1,5-3 ULN, οποιαδήποτε AST, n = 5). Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης αξιολογήθηκε με πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης ανάμεσα σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ενώ δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μία μελέτη Φάσης 1 (SCOOP), η φαρμακοκινητική της ντοσταρλιμάμπης αξιολογήθηκε σε 44 παιδιά και εφήβους με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους. Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα και κατά συνέπεια τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που ελήφθησαν ήταν περιορισμένα. Στα δείγματα των συμμετεχόντων που αναλύθηκαν στα 7,5 mg/kg (N = 28), η έκθεση σε ντοσταρλιμάμπη ήταν γενικα συμβατή με αυτή που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - JEMPERLI 500MG/VIAL
Διυδρικό κιτρικό τρινάτριο (E331) Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (E330)
L-αργινίνη υδροχλωρική Νάτριο χλωριούχο Πολυσορβικό 80 (E433) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
5 χρόνια
Μετά την αραίωση
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C – 8 °C και για 6 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 °C) από τη στιγμή της παρασκευής/αραίωσης έως το τέλος της χορήγησης.
Φυλάσσετε σε ψυγείο σε θερμοκρασία (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης του φαρμακευτικού προϊόντος μετά την αραίωση, βλ. παράγραφο 6.3.
Φιαλίδιο των 10 ml από διαφανές βοριοπυριτικό γυαλί τύπου I, με γκρίζο πώμα από χλωροβουτυλικό ελαστομερές επιστρωμένο με φθοριοπολυμερές και σφραγισμένο με αποσπώμενο καπάκι από αλουμίνιο, το οποίο περιέχει 500 mg ντοσταρλιμάμπης.
Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο.
και άλλος χειρισμός
Προετοιμασία/αραίωση
Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για την παρουσία σωματιδίων και αποχρωματισμού πριν από τη χορήγηση. Το JEMPERLI είναι ένα ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο έως κίτρινο διάλυμα. Απορρίψτε το φιαλίδιο εάν παρατηρηθούν ορατά σωματίδια.
Το JEMPERLI είναι συμβατό με ενδοφλέβιο σάκο από χλωριούχο πολυβινύλιο (PVC) με ή χωρίς δι(2-αιθυλεξυλ) φθαλικό εστέρα (DEHP), οξικό βινυλεστέρα αιθυλενίου, πολυαιθυλένιο (PE), πολυπροπυλένιο (PP) ή μείγμα πολυολεφινών (PP+PE) και μια σύριγγα από PP.
Για τη δόση των 500 mg, αναρροφήστε 10 ml JEMPERLI από ένα φιαλίδιο και μεταφέρετέ τα σε ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5 %). Η τελική συγκέντρωση του αραιωμένου διαλύματος θα πρέπει να είναι μεταξύ 2 mg/ml και 10 mg/ml. Ο συνολικός όγκος του διαλύματος έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 250 ml. Αυτό μπορεί να απαιτεί την αναρρόφηση ενός όγκου διαλύτη από τον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης πριν από την προσθήκη ενός όγκου JEMPERLI στον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης.
-
Για παράδειγμα, στην προετοιμασία μιας δόσης 500 mg σε έναν ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης διαλύτη 250 ml, για να επιτευχθεί συγκέντρωση 2 mg/ml θα απαιτούσε την αναρρόφηση 10 mL διαλύτη από τον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης των 250 ml. Στη συνέχεια, 10 ml JEMPERLI
θα έπρεπε να αναρροφηθούν από το φιαλίδιο και να μεταφερθούν στον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης.
Για τη δόση των 1000 mg, αναρροφήστε 10 ml JEMPERLI από δύο διαδοχικά φιαλίδια (αναρρόφηση 20 ml συνολικά) και μεταφέρετέ τα σε ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5 %). Η τελική συγκέντρωση του αραιωμένου διαλύματος θα πρέπει να είναι μεταξύ 4 mg/ml και 10 mg/ml. Ο συνολικός όγκος του διαλύματος έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 250 ml. Αυτό μπορεί να απαιτεί την αναρρόφηση ενός όγκου διαλύτη από τον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης πριν από την προσθήκη ενός όγκου JEMPERLI στον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης.
-
Για παράδειγμα, στην προετοιμασία μιας δόσης 1000 mg σε έναν ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης διαλύτη 250 ml, για να επιτευχθεί συγκέντρωση 4 mg/mL θα απαιτούσε την αναρρόφηση 20 ml διαλύτη από τον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης των 250 ml. Στη συνέχεια, 10 ml JEMPERLI θα έπρεπε να αναρροφηθούν από καθένα από δύο διαδοχικά φιαλίδια, συνολικά 20 ml και να μεταφερθούν στον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης.
Αναμιγνύετε το αραιωμένο διάλυμα με απαλή αναστροφή. Μην ανακινείτε τον σάκο με το τελικό διάλυμα για έγχυση. Απορρίψτε το μη χρησιμοποιημένο απομένον περιεχόμενο του φιαλιδίου.
Αποθήκευση
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία έως τη στιγμή της παρασκευής για να προστατεύεται από το φως. Η παρασκευασμένη δόση μπορεί να αποθηκευτεί:
-
σε θερμοκρασία δωματίου έως 25 ºC το πολύ για 6 ώρες από τη στιγμή της αραίωσης έως το τέλος της έγχυσης.
-
σε ψυγείο σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C το πολύ για 24 ώρες από τη στιγμή της αραίωσης έως το τέλος της έγχυσης. Εάν φυλάσσεται σε ψυγείο, αφήστε το αραιωμένο διάλυμα να επανέλθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από τη χορήγηση.
Χορήγηση
Το JEMPERLI θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση από έναν επαγγελματία υγείας χρησιμοποιώντας αντλία ενδοφλέβιας έγχυσης σε διάστημα 30 λεπτών. Οι σωλήνες πρέπει να είναι από PVC, σκληρυμένο με πλατίνα πυρίτιο ή PP. Τα εξαρτήματα από PVC ή πολυανθρακικό και οι βελόνες από ανοξείδωτο χάλυβα. Κατά τη χορήγηση του JEMPERLI πρέπει να χρησιμοποιείται φίλτρο πολυαιθεροσουλφόνης (PES) 0,2 ή 0,22 micron σε σειρά.
Το JEMPERLI δεν πρέπει να χορηγείται ως ταχεία ενδοφλέβια ένεση (push ή bolus).
Μη χορηγείτε παράλληλα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.