PADCEV PD.C.S.INF 20MG/VIAL

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Αλληλεπιδράσεις με

Περιορισμοί

Άλλες πληροφορίες

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

SmPC - PADCEV 20MG/VIAL

Φαρμακολογικές ιδιότητες - PADCEV 20MG/VIAL

Φαρμακευτικές πληροφορίες - PADCEV 20MG/VIAL

Λίστα ασφαλίσεων

Πληροφορίες έκδοσης

Περιορισμός συνταγογράφησης

Όνομα φαρμάκου

Σύνθεση

Φαρμακευτική μορφή

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

Τελευταία ενημέρωση SmPC

Ενδείξεις

Δοσολογία

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις

Αλληλεπιδράσεις

Κύηση

Οδήγηση

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Υπερβολική δόση

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κατάλογος εκδόχων

Ασυμβατότητες

Διάρκεια ζωής

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

ENFORTUMAB VEDOTIN

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

PADCEV PD.C.S.INF 20MG/VIAL

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

ΚΟΝΙΣ ΓΙΑ ΠΥΚΝΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V., LEIDEN, NETHERLANDS

24/9/2026

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

Μυοδιηθητικός καρκίνος της ουροδόχου κύστης (Muscle Invasive Bladder Cancer, MIBC)

Το Padcev, σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, ως νεοεπικουρική θεραπεία και συνεχιζόμενη κατόπιν ριζικής κυστεκτομής ως επικουρική θεραπεία, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με χειρουργήσιμο μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (MIBC) που δεν είναι κατάλληλοι για χημειοθεραπεία με σχήμα που περιέχει σισπλατίνη.

Ανεγχείρητος ή μεταστατικός ουροθηλιακός καρκίνος

Το Padcev, σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, οι οποίοι είναι κατάλληλοι για χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα.

Τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός ουροθηλιακός καρκίνος

Το Padcev ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, οι οποίοι έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα και έναν αναστολέα του υποδοχέα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου ή του συνδέτη του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (βλέπε παράγραφο 5.1).

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με το Padcev θα πρέπει να διενεργείται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών. Διασφαλίστε καλή φλεβική πρόσβαση πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Πίνακας 1. Συνιστώμενη δόση για enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη*

Ένδειξη	Συνιστώμενη δόσηenfortumab vedotin	Διάρκεια θεραπείας
Νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία του μυοδιηθητικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης (MIBC)	Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg (έως μέγιστηδόση 125 mg για ασθενείς βάρους ≥100 kg) τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου21 ημερών.	Ασθενείς μη κατάλληλοι για σισπλατίνη Νεοεπικουρική θεραπεία: 3 κύκλοι ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου που αποκλείει ριζική κυστεκτομή με θεραπευτικό σκοπό ή μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
		Eπικουρική θεραπεία: 6 κύκλοι ή μέχρι υποτροπής της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Ανεγχείρητος ή	Enfortumab vedotin	Μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την
μεταστατικός	1,25 mg/kg (έως μέγιστη	εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
ουροθηλιακός καρκίνος	δόση125 mg για ασθενείς
	βάρους ≥100 kg) τις
	Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου
	21 ημερών.

*Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται πεμπρολιζουμάμπη μετά το enfortumab vedotin όταν χορηγείται την ίδια ημέρα. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της πεμπρολιζουμάμπης για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το δοσολογικό σχήμα της πεμπρολιζουμάμπης.

Πίνακας 2. Συνιστώμενη δόση του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία

Ένδειξη	Συνιστώμενη δόσηenfortumab vedotin	Διάρκεια θεραπείας
Τοπικά προχωρημένος ή	Enfortumab vedotin	Μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την
μεταστατικός	1,25 mg/kg (έως μέγιστη	εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
ουροθηλιακός καρκίνος	δόση 125 mg για ασθενείς
	βάρους ≥100 kg) τις
	Ημέρες 1, 8 και 15 ενός
	κύκλου 28 ημερών.

Πίνακας 3. Συνιστώμενες μειώσεις της δόσης του enfortumab vedotin για ανεπιθύμητες ενέργειες

Πρόγραμμα μείωσης δόσης	Επίπεδο δόσης
Δόση έναρξης	1,25 mg/kg έως 125 mg
Πρώτη μείωση δόσης	1,0 mg/kg έως 100 mg
Δεύτερη μείωση δόσης	0,75 mg/kg έως 75 mg
Τρίτη μείωση δόσης	0,5 mg/kg έως 50 mg

Τροποποιήσεις της δόσης

Πίνακας 4. Προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης και οριστική διακοπή του enfortumab vedotin

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Βαρύτητα*	Τροποποίηση της δόσης*
Δερματικές αντιδράσεις	Πιθανολογούμενο σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) ή πομφολυγώδεις βλάβες	Διακόψτε άμεσα και παραπέμψτε σε εξειδικευμένη φροντίδα.
	Επιβεβαιωμένο SJS ή TEN, Βαθμού 4 ή υποτροπιάζονΒαθμού 3	Διακόψτε οριστικά.
	Βαθμού 2 επιδείνωση Βαθμού 2 με πυρετό Βαθμού 3	εξετάστε τη μείωση της δόσης κατά ένα επίπεδο (βλ. Πίνακα 3)
Υπεργλυκαιμία	Γλυκόζη αίματος>13,9 mmol/l (>250 mg/dl)	≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl)
Πνευμονίτιδα/διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)	Βαθμού 2	Πίνακα 3)
Πνευμονίτιδα/διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)	Βαθμού ≥3	Διακόψτε οριστικά.
Περιφερική νευροπάθεια	Βαθμού 2	Πίνακα 3)
Περιφερική νευροπάθεια	Βαθμού ≥3	Διακόψτε οριστικά.

Διακόψτε έως ότου γίνει Βαθμού ≤1
Θα πρέπει να εξεταστεί η παραπομπή σε εξειδικευμένη φροντίδα
Συνεχίστε με το ίδιο επίπεδο δόσης ή

Διακόψτε έως ότου η αυξημένη γλυκόζη αίματος βελτιωθεί σε
Συνεχίστε τη θεραπεία με το ίδιο επίπεδο δόσης

Διακόψτε έως ότου γίνει Βαθμού ≤1, έπειτα συνεχίστε με το ίδιο επίπεδο δόσης ή εξετάστε τη μείωση της δόσης κατά ένα επίπεδο (βλ.

Διακόψτε έως ότου γίνει Βαθμού ≤1
Για την πρώτη εκδήλωση, συνεχίστε τη θεραπεία με το ίδιο επίπεδο δόσης
Για υποτροπή, διακόψτε έως ότου γίνει Βαθμού ≤1, και στη συνέχεια, συνεχίστε τη θεραπεία μειωμένη κατά ένα επίπεδο δόσης (βλ.

*Η τοξικότητα βαθμολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (Κοινά κριτήρια ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες Έκδοση 5.0, NCI-CTCAE v5.0) του National Cancer Institute (Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου) όπου ο Βαθμός 1 είναι ήπιας βαρύτητας, ο Βαθμός 2 είναι μέτριας βαρύτητας, ο Βαθμός 3 είναι μεγάλης βαρύτητας και ο Βαθμός 4 είναι απειλητικός για τη ζωή.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια [κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) >60–

90 ml/min], μέτρια (CrCL 30–60 ml/min) ή σοβαρή (CrCL 15–<30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Το enfortumab vedotin δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCL

<15 ml/min) (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία [ολική χολερυθρίνη 1 έως 1,5 × άνω όριο του φυσιολογικού εύρους (ULN) και οποιαδήποτε AST ή ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN]. Το enfortumab vedotin έχει αξιολογηθεί μόνο σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση στο MMAE αναμένεται να αυξηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η οποία θα μπορούσε να απαιτήσει μείωση της δόσης, διακοπή της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Ως εκ τούτου, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητα συμβάντα (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του enfortumab vedotin στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού ουροθηλιακού καρκίνου και MIBC.

Τρόπος χορήγησης

Το Padcev προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Η συνιστώμενη δόση πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε διάρκεια 30 λεπτών. Το enfortumab vedotin δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ταχεία ή bolus ένεση.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Δερματικές αντιδράσεις

Οι δερματικές αντιδράσεις σχετίζονται με το enfortumab vedotin ως αποτέλεσμα της δέσμευσης του enfortumab vedotin με τη Νεκτίνη-4 που εκφράζεται στο δέρμα. Ο πυρετός ή τα συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη μπορεί να είναι το πρώτο σημάδι μιας σοβαρής δερματικής αντίδρασης και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται, εάν αυτό συμβεί.

Έχουν αναφερθεί δερματικές αντιδράσεις ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, κυρίως εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, με το enfortumab vedotin. Η επίπτωση των δερματικών αντιδράσεων παρουσιάστηκε σε υψηλότερο ποσοστό όταν το enfortumab vedotin χορηγήθηκε σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε σύγκριση με τη χορήγηση του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin, κυρίως κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας, έχουν επίσης εκδηλωθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, περιλαμβανομένων του SJS και της TEN, με θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται από τον πρώτο κύκλο και καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας για δερματικές αντιδράσεις. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης κατάλληλης θεραπείας, όπως τοπικά κορτικοστεροειδή και αντιισταμινικά, για δερματικές αντιδράσεις ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Για πιθανολογούμενο SJS ή ΤΕΝ, ή σε περίπτωση εμφάνισης πομφολυγώδων βλαβών, διακόψτε τη χορήγηση της θεραπείας άμεσα και παραπέμψτε σε εξειδικευμένη φροντίδα. Η ιστολογική επιβεβαίωση, συμπεριλαμβανομένης της εξέτασης πολλαπλών βιοψιών, είναι κρίσιμη για την έγκαιρη αναγνώριση, καθώς η διάγνωση και η παρέμβαση μπορούν να βελτιώσουν την πρόγνωση. Διακόψτε οριστικά το Padcev για επιβεβαιωμένο SJS ή TEN, Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσες δερματικές αντιδράσεις Βαθμού 3. Για Βαθμού 2 επιδείνωση, Βαθμού 2 με πυρετό ή δερματικές αντιδράσεις Βαθμού 3, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου επιτευχθεί ο Βαθμός ≤1 και θα πρέπει να εξεταστεί η παραπομπή σε εξειδικευμένη φροντίδα. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί στο ίδιο επίπεδο δόσης ή να εξεταστεί η μείωση της δόσης κατά ένα επίπεδο (βλ. παράγραφο 4.2).

Πνευμονίτιδα/ILD

Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρα πνευμονίτιδα/ILD έχει παρουσιαστεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin. Η επίπτωση της πνευμονίτιδας/ILD, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών συμβάντων, παρουσιάστηκε σε υψηλότερο ποσοστό όταν το enfortumab vedotin χορηγήθηκε σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε σύγκριση με τη χορήγηση του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία. (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολουθήστε τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά της πνευμονίτιδας/ILD όπως υποξία, βήχα, δύσπνοια ή διάμεσες διηθήσεις σε ακτινολογικές εξετάσεις. Kορτικοστεροειδή πρέπει να χορηγούνται για συμβάντα Βαθμού ≥2 (π.χ. αρχική δόση 1-2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμη, ακολουθούμενη από μείωση).

Διακόψτε το Padcev για την πνευμονίτιδα/ILD Βαθμού 2 και εξετάστε τη μείωση δόσης. Διακόψτε οριστικά το Padcev για την πνευμονίτιδα/ILD Βαθμού ≥3 (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπεργλυκαιμία

Σε ασθενείς με και χωρίς προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin παρουσιάστηκε υπεργλυκαιμία και διαβητική κετοξέωση (ΔKO), περιλαμβανομένων και θανατηφόρων συμβάντων (βλ. παράγραφο 4.8).

H υπεργλυκαιμία παρουσιάστηκε πιο συχνά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπεργλυκαιμία ή υψηλό δείκτη μάζας σώματος (≥30 kg/m²). Οι ασθενείς με HbA1c ≥8% κατά την αρχική αξιολόγηση αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Τα επίπεδα της γλυκόζης αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από τη χορήγηση και περιοδικά καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά, σε ασθενείς που πάσχουν ή διατρέχουν κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη ή υπεργλυκαιμία. Εάν η γλυκόζη αίματος είναι αυξημένη >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), το Padcev θα πρέπει να διακοπεί έως ότου η γλυκόζη αίματος μειωθεί σε ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) και χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2).

Σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις όπως σήψη ή πνευμονία (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων) και ευκαιριακές λοιμώξεις όπως μυκητιάσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Padcev. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την εμφάνιση πιθανών σοβαρών και ευκαιριακών λοιμώξεων.

Περιφερική νευροπάθεια

Περιφερική νευροπάθεια, ιδιαίτερα περιφερική αισθητική νευροπάθεια, έχει παρουσιαστεί με το enfortumab vedotin, περιλαμβανομένων αντιδράσεων Βαθμού ≥3 (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα περιφερική νευροπάθεια Βαθμού ≥2 αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα νέας ή επιδεινούμενης περιφερικής νευροπάθειας, καθώς οι ασθενείς αυτοί μπορεί να απαιτούν καθυστέρηση, μείωση ή διακοπή της δόσης του enfortumab vedotin (βλ. Πίνακα 3). Το Padcev θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περιπτώσεις περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού ≥3 (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαταραχές του οφθαλμού

Οφθαλμικές διαταραχές, κυρίως ξηροφθαλμία, έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για οφθαλμικές διαταραχές. Εξετάστε τη χορήγηση τεχνητών δακρύων για την προφύλαξη από την ξηροφθαλμία και την παραπομπή για οφθαλμολογική αξιολόγηση σε περίπτωση κατά την οποία τα οφθαλμικά συμπτώματα δεν υποχωρούν ή επιδεινώνονται.

Εξαγγείωση στο σημείο έγχυσης

Σε περιπτώσεις κατά τις οποίες συνέβη εξαγγείωση κατά τη χορήγηση του enfortumab vedotin παρατηρήθηκε βλάβη του δέρματος και των μαλακών ιστών (βλ. παράγραφο 4.8). Διασφαλίστε καλή φλεβική πρόσβαση πριν από την έναρξη του Padcev και παρακολουθήστε για πιθανή εξαγγείωση στο σημείο της έγχυσης κατά τη χορήγηση. Εάν παρουσιαστεί εξαγγείωση, διακόψτε την έγχυση και παρακολουθήστε για ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Εμβρυϊκή τοξικότητα και αντισύλληψη

Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο στο έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.6 και 5.3). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να διενεργούν τεστ εγκυμοσύνης εντός 7 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας με enfortumab vedotin, να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με

enfortumab vedotin συνιστάται να μην κάνουν παιδί κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες έπειτα από την τελευταία δόση του Padcev.

Πακέτο πληροφοριών για τον ασθενή

Ο συνταγογράφων ιατρός πρέπει να συζητήσει με τον ασθενή τους κινδύνους της θεραπείας με Padcev, συμπεριλαμβανομένης της συνδυαστικής θεραπείας με πεμπρολιζουμάμπη. Με κάθε συνταγή, στον ασθενή θα πρέπει να δίνεται το φύλλο οδηγιών χρήσης και η κάρτα ασθενούς.

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν διενεργηθεί επίσημες μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με το enfortumab vedotin. Η συγχορήγηση enfortumab vedotin και φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (υποστρώματα), δεν παρουσιάζει κλινικά σημαντικό κίνδυνο πρόκλησης φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.2).

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο enfortumab vedotin

Αναστολείς, υποστρώματα ή επαγωγείς του CYP3A4

Με βάση τη μελέτη μοντέλου φαρμακοκινητικής βασισμένη στη φυσιολογία (PBPK), η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin με κετοκοναζόλη (συνδυασμός αναστολέα της P-gp και ισχυρού αναστολέα του CYP3A) προβλέπεται να αυξήσει τη Cmax του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ και την έκθεση στο AUC σε μικρό βαθμό, χωρίς μεταβολή της έκθεσης στο ADC. Συνιστάται προσοχή σε περίπτωση συγχορηγούμενης θεραπείας με αναστολείς του CYP3A4. Οι ασθενείς στους οποίους συγχορηγούνται ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, κομπισιστάτη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη) θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο στενά για σημεία τοξικότητας.

Το μη συζευγμένο MMAE δεν προβλέπεται να μεταβάλλει την AUC των συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη).

Οι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 [π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum)] μπορεί να μειώσουν την έκθεση του μη συζευγμένου MMAE σε μέτριο βαθμό (βλ. παράγραφο 5.2).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Συνιστάται η διενέργεια τεστ εγκυμοσύνης σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία εντός 7 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με enfortumab vedotin συνιστάται να μην κάνουν παιδί κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλαχιστον 4 μήνες έπειτα από την τελευταία δόση του Padcev.

Κύηση

Το Padcev μπορεί να προκαλέσει βλάβες στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες, με βάση ευρήματα από μελέτες σε ζωα. Μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε θηλυκούς αρουραίους κατέδειξαν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση του enfortumab vedotin οδήγησε σε μειωμένους αριθμούς βιώσιμων εμβρύων, μειωμένος αριθμός απογόνων και αυξημένες πρώιμες απορροφήσεις (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Padcev δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το enfortumab vedotin απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Padcev και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Σε αρουραίους η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων enfortumab vedotin, οδήγησε σε τοξικότητα στους όρχεις και μπορεί να προκαλέσει μεταβολές στην ανδρική γονιμότητα. Το MMAE έχει καταδειχθεί ότι έχει ανευγενικές ιδιότητες (βλ. παράγραφο 5.3). Επομένως, στους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν συνιστάται να καταψύξουν και να αποθηκεύσουν δείγματα σπέρματος πριν από τη θεραπεία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του Padcev στη γονιμότητα στον άνθρωπο.

Το Padcev δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη

Όταν το enfortumab vedotin χορηγείται σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ της πεμπρολιζουμάμπης πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Μυοδιηθητικός καρκίνος της ουροδόχου κύστης

Η ασφάλεια του enfortumab vedotin αξιολογήθηκε σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε

167 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση enfortumab vedotin 1,25 mg/kg σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε μια μελέτη φάσης 3 (EV-303) (βλ. Πίνακα 5). Οι ασθενείς εκτέθηκαν στο enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη για διάμεση διάρκεια 6,3 μηνών (εύρος: 0,03 έως 19,7 μήνες). Η διάμεση διάρκεια έκθεσης μόνο στο enfortumab vedotin ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 0,03 έως 14,1 μήνες).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ήταν κνησμός (47,3%), αλωπεκία (34,7%), διάρροια (34,1%), κόπωση (32,3%), αναιμία (30,5%),

μειωμένη όρεξη (28,1%), δυσγευσία (28,1%), ναυτία (25,7%), εξάνθημα (25,1%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (24%), σωματικό βάρος μειωμένο (19,8%), αμινοτρανσφεράση αλανίνης αυξημένη (19,2%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (16,2%), ξηροδερμία (15%),

υποθυρεοειδισμός (14,4%), περιφερική αισθητική νευροπάθεια (13,8%), υπεργλυκαιμία (12,6%) και

νευροπάθεια περιφερική (10,2%).

Η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια (≥2%) ήταν η διάρροια (2,4%). Σαράντα ένα τοις εκατό των ασθενών διέκοψαν οριστικά το enfortumab vedotin λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η πιο συχνή

ανεπιθύμητη ενέργεια (≥2%) που οδήγησε σε διακοπή ήταν η περιφερική αισθητική νευροπάθεια (2,4%).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης του enfortumab vedotin εμφανίστηκαν στο 44% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης ήταν διάρροια (4,2%), εξάνθημα (4,2%), ουδετεροπενία (3,6%), κόπωση (3%), υπεργλυκαιμία

(3%) και κνησμός (2,4%).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης του enfortumab vedotin εμφανίστηκαν στο 17% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ήταν εξάνθημα (2,4%) και σωματικό βάρος μειωμένο (2,4%).

Ανεγχείρητος ή μεταστατικός καρκίνος του ουροθηλίου

Η ασφάλεια του enfortumab vedotin αξιολογήθηκε σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε

564 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση enfortumab vedotin 1,25 mg/kg σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε μία μελέτη φάσης 2 (EV-103) και μία μελέτη φάσης 3 (EV-302) (βλ.

Πίνακα 5). Οι ασθενείς εκτέθηκαν σε enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη για διάμεση διάρκεια 9,4 μηνών (εύρος: 0,3 έως 34,4 μήνες).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ήταν περιφερική αισθητική νευροπάθεια (53,4%), κνησμός (41,1%), κόπωση (40,4%), διάρροια (39,2%), αλωπεκία (38,5%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (36%), σωματικό βάρος μειωμένο (36%),

μειωμένη όρεξη (33,9%), ναυτία (28,4%), αναιμία (25,7%), δυσγευσία (24,3%), ξηροδερμία (18,1%), αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (16,8%), υπεργλυκαιμία (16,7%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (15,4%), ξηροφθαλμία (14,4%), έμετος (13,3%), εξάνθημα κηλιδώδες

(11,3%), υποθυρεοειδισμός (10,5%) και ουδετεροπενία (10,1%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) ήταν η διάρροια (3%) και η πνευμονίτιδα (2,3%). Τριάντα έξι τοις εκατό των ασθενών διέκοψαν οριστικά το enfortumab vedotin λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε διακοπή ήταν η περιφερική αισθητική νευροπάθεια (12,2%) και το εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (2%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης του enfortumab vedotin εμφανίστηκαν στο 72% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης ήταν η περιφερική αισθητική νευροπάθεια (17%), το εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (6,9%), διάρροια (4,8%), κόπωση (3,7%), πνευμονίτιδα (3,7%), υπεργλυκαιμία (3,4%), ουδετεροπενία

(3,2%), αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (3%), ο κνησμός (2,3%) και η αναιμία (2%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης του enfortumab vedotin εμφανίστηκαν στο 42,4% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ήταν η περιφερική αισθητική νευροπάθεια (9,9%), το εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (6,4%), κόπωση (3,2%), διάρροια (2,3%) και ουδετεροπενία (2,1%).

Enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία

Η ασφάλεια του enfortumab vedotin αξιολογήθηκε ως μονοθεραπεία σε 793 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση enfortumab vedotin 1,25 mg/kg σε δύο μελέτες φάσης 1 (τις EV-101 και EV-102), τρεις μελέτες φάσης 2 (τις EV-103, EV-201 και EV-203) και μία μελέτη φάσης 3 (την EV-301)

(βλ. Πίνακα 5). Οι ασθενείς εκτέθηκαν σε enfortumab vedotin για διάμεση διάρκεια 4,7 μηνών (εύρος: 0,3 έως 55,7 μήνες).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το enfortumab vedotin ήταν αλωπεκία (47,7%), μειωμένη όρεξη (47,2%), κόπωση (46,8%), διάρροια (39,1%), περιφερική αισθητική νευροπάθεια (38,5%),

ναυτία (37,8%), κνησμός (33,4%), δυσγευσία (30,4%), αναιμία (29,1%), σωματικό βάρος μειωμένο

(25,2%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (23,6%), ξηροδερμία (21,8%), έμετος (18,7%), ασπαρτική

αμινοτρανσφεράση αυξημένη (17%), υπεργλυκαιμία, (14,9%), ξηροφθαλμία (12,7%), αμινοτρανσφεράση αλανίνης αυξημένη (12,7%) και εξάνθημα (11,6%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) ήταν διάρροια (2,1%)και υπεργλυκαιμία (2,1%). Το είκοσι ένα τοις εκατό των ασθενών διέκοψε οριστικά το enfortumab vedotin εξαιτίας της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια (≥2%) που οδήγησε σε διακοπή της δόσης ήταν η περιφερική αισθητική νευροπάθεια (4,8%). Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης εμφανίστηκαν στο 62% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης ήταν περιφερική αισθητική νευροπάθεια (14,8%), κόπωση (7,4%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (4%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη

(3,4%), αμινοτρανσφεράση αλανίνης αυξημένη (3,2%), αναιμία (3,2%), υπεργλυκαιμία (3,2%), αριθμό ουδετερόφιλων μειωμένο (3%), διάρροια (2,8%), εξάνθημα (2,4%) και περιφερική κινητική νευροπάθεια (2,1%). Το τριάντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών χρειάστηκαν μείωση της δόσης λόγω της εμφάνισης ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ήταν η περιφερική αισθητική νευροπάθεια (10,3%), η κόπωση (5,3%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (4,2%) και η μειωμένη όρεξη (2,1%).

Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ή αναφέρθηκαν από τη χρήση του enfortumab vedotin μετά την κυκλοφορία του παρατίθενται σε αυτή την παράγραφο ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10 000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται σε σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin

Συχνότητα	Μονοθεραπεία	Σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη
Λοιμώξεις και Παρασιτώσεις
Πολύ συχνές	Λοίμωξη ουροποιητικούσυστήματος	Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος
Συχνές	Σήψη, πνευμονία	Σήψη, πνευμονία
Μη γνωστής συχνότητας¹	Μυκητίαση	Μυκητίαση
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές	Αναιμία	Αναιμία
Συχνές	Θρομβοκυτοπενία, λευκοπενία	Θρομβοκυτοπενία, λευκοπενία
Μη γνωστής συχνότητας¹	Ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, αριθμόςουδετερόφιλων μειωμένος	Ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος
Ενδοκρινικές διαταραχές
Πολύ συχνές		Υποθυρεοειδισμός
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Πολύ συχνές	Υπεργλυκαιμία, μειωμένηόρεξη	Υπεργλυκαιμία, μειωμένηόρεξη
Μη γνωστής συχνότητας¹	Διαβητική κετοξέωση	Διαβητική κετοξέωση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	Περιφερική αισθητικήνευροπάθεια, δυσγευσία	Περιφερική αισθητικήνευροπάθεια, δυσγευσία
Συχνές	Νευροπάθεια περιφερική, περιφερική κινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια, παραισθησία, υπαισθησία, διαταραχές βάδισης, μυϊκή αδυναμία	Νευροπάθεια περιφερική, περιφερική κινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια, παραισθησία, υπαισθησία, διαταραχές βάδισης, μυϊκή αδυναμία,νευροτιξικότητα

Συχνότητα	Μονοθεραπεία	Σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη
Όχι συχνές	Απομυελινωτική πολυνευροπάθεια, πολυνευροπάθεια, νευροτοξικότητα, κινητική δυσλειτουργία, δυσαισθησία, μυϊκή ατροφία, νευραλγία, παράλυση περονιαίου νεύρου, απώλεια αισθητικότητας, αίσθηση καύσου τουδέρματος, αίσθηση καύσου	Δυσαισθησία, πολυνευροπάθεια, μυασθένεια gravis, νευραλγία, παράλυση περονιαίου νεύρου, αίσθηση καύσου του δέρματος
Διαταραχές του οφθαλμού
Πολύ συχνές	Ξηροφθαλμία	Ξηροφθαλμία
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου
Συχνές	Πνευμονίτιδα/ILD²	Πνευμονίτιδα/ILD²
Γαστρεντερικές διαταραχές
Πολύ συχνές	Διάρροια, έμετος, ναυτία	Διάρροια, έμετος, ναυτία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	Αλωπεκία, κνησμός, εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες,ξηροδερμία	Αλωπεκία, κνησμός, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, ξηροδερμία
Συχνές	Φαρμακευτικό εξάνθημα, απολέπιση δέρματος, επιπεφυκίτιδα, δερματίτιδα πομφολυγώδης, φλύκταινες, στοματίτιδα, σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων, έκζεμα, ερύθημα, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημαφυσαλιδώδες	Εξάνθημα, απολέπιση δέρματος, επιπεφυκίτιδα, δερματίτιδα πομφολυγώδης, φλύκταινες, στοματίτιδα, σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων, έκζεμα, ερύθημα, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα φυσαλιδώδες, δερματίτιδα
Όχι συχνές	Δερματίτιδα αποφολιδωτική γενικευμένη, πολύμορφο ερύθημα, αποφολιδωτικό εξάνθημα, πεμφιγοειδές, εξάνθημα κηλιδοφυσαλιδώδες, δερματίτιδα, δερματίτιδα αλλεργική, δερματίτιδα από επαφή, παράτριμμα, ερεθισμός δέρματος, δερματίτιδα από στάση, φλύκταινα με αιματηρόυγρό	Φαρμακευτικό εξάνθημα, δερματίτιδα αποφολιδωτική γενικευμένη, πολύμορφο ερύθημα, αποφολιδωτικό εξάνθημα, πεμφιγοειδές, αλλεργική δερματίτιδα, δερματίτιδα από επαφή, παράτριμμα, ερεθισμός δέρματος, δερματίτιδα από στάση
Μη γνωστής συχνότητας¹	Τοξική επιδερμική νεκρόλυση,υπέρχρωση του δέρματος,	Τοξική επιδερμική νεκρόλυση,υπέρχρωση του δέρματος,

Συχνότητα	Μονοθεραπεία	Σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη
	αποχρωματισμένο δέρμα, διαταραχές μελάγχρωσης, σύνδρομο Stevens-Johnson, επιδερμική νέκρωση, εκτεταμένο φαρμακευτικόλειχηνοειδές εξάνθημα	αποχρωματισμένο δέρμα, διαταραχές μελάγχρωσης, σύνδρομο Stevens-Johnson, επιδερμική νέκρωση, εκτεταμένο φαρμακευτικόλειχηνοειδές εξάνθημα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Όχι συχνές		Μυοσίτιδα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές	Κόπωση	Κόπωση
Συχνές	Eξαγγείωση στο σημείοέγχυσης	Eξαγγείωση στο σημείοέγχυσης
Παρακλινικές εξετάσεις
Πολύ συχνές	Αμινοτρανσφεράση αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη,σωματικό βάρος μειωμένο	Αμινοτρανσφεράση αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη,σωματικό βάρος μειωμένο
Συχνές		Λιπάση αυξημένη
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Συχνές	Αντίδραση που σχετίζεται μετην έγχυση	Αντίδραση που σχετίζεται μετην έγχυση

1Με βάση την εμπειρία από την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά παγκοσμίως.

2Περιλαμβάνει: σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, αυτοάνοση πνευμονοπάθεια, πνευμονική νόσο που προκαλείται από το ανοσοποιητικό σύστημα, διάμεση πνευμονοπάθεια, αδιαφάνεια των πνευμόνων, οργανωτική πνευμονία, πνευμονίτιδα, πνευμονική ίνωση, πνευμονική τοξικότητα, πνευμονική σαρκοείδωση και σαρκοείδωση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ανοσογονικότητα

Συνολικά 159 ασθενείς ελέγχθηκαν για ανοσογονικότητα έναντι του enfortumab vedotin μετά από enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη για τη θεραπεία του MIBC. Τρεις ασθενείς επιβεβαιώθηκαν ως θετικοί κατά την αρχική αξιολόγηση για αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA), και από τους ασθενείς που ήταν αρνητικοί κατά την αρχική αξιολόγηση (n=156), συνολικά 2 ασθενείς (1,3%) ήταν θετικοί μετά την αρχική αξιολόγηση.

Συνολικά 490 ασθενείς ελέγχθηκαν για ανοσογονικότητα έναντι του enfortumab vedotin μετά από enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη για τη θεραπεία του ανεγχείρητου ή μεταστατικού ουροθηλιακού καρκίνου. 24 ασθενείς επιβεβαιώθηκαν ότι ήταν θετικοί κατά την αρχική αξιολόγηση για ADA και στους ασθενείς που ήταν αρνητικοί κατά την αρχική αξιολόγηση (n=466), συνολικά 14 ασθενείς (3%) ήταν θετικοί μετά την αρχική αξιολόγηση.

Συνολικά 697 ασθενείς ελέγχθηκαν για ανοσογονικότητα με το enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ως μονοθεραπεία. Δεκαέξι ασθενείς επιβεβαιώθηκε ότι ήταν θετικοί κατά την αρχική αξιολόγηση για αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) και στους ασθενείς που ήταν αρνητικοί κατά την αρχική αξιολόγηση (n=681), συνολικά 24 ασθενείς (3,5%) ήταν θετικοί μετά από την αρχική αξιολόγηση.

Η επίπτωση του σχηματισμού αντισωμάτων έναντι του enfortumab vedotin που προέκυψε από τη θεραπεία ήταν σε συμφωνία όταν αξιολογήθηκε μετά τη χορήγηση του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη.

Λόγω του περιορισμένου αριθμού ασθενών με αντισώματα έναντι του Padcev, δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την πιθανή επίδραση της ανοσογονικότητας στην αποτελεσματικότητα, στην ασφάλεια ή στη φαρμακοκινητική.

Δερματικές αντιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη οι δερματικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε 89% (648) από τους 731 ασθενείς και η πλειονότητα αυτών των δερματικών αντιδράσεων περιελάμβανε κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, εξάνθημα και βλατιδώδες εξάνθημα. Σοβαρές (Βαθμού 3 ή 4) δερματικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν στο 19%

(135) των ασθενών (Βαθμού 3: 17%, Βαθμού 4: 2%). Θανατηφόρο συμβάν τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης εμφανίστηκε σε έναν ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ήταν 1,6 μήνες (εύρος: 0,1 έως 17,2 μήνες). Από τους ασθενείς που εμφάνισαν δερματικές αντιδράσεις και είχαν δεδομένα σχετικά με την ύφεση (n=496), το 76% είχε πλήρη ύφεση, το 16% είχε μερική βελτίωση και το 8% δεν είχε καμία βελτίωση κατά την τελευταία αξιολόγηση. Από το 24% των ασθενών με υπολειμματικές δερματικές αντιδράσεις κατά την τελευταία αξιολόγηση, το 25% είχε συμβάντα Βαθμού ≥2.

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία, οι δερματικές αντιδράσεις παρουσιάστηκαν σε 57% (452) από τους 793 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Σοβαρές (Βαθμού 3 ή 4) δερματικές αντιδράσεις παρουσιάστηκαν σε 14% (108) από τους ασθενείς και η πλειονότητα αυτών των αντιδράσεων περιλάμβανε εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, στοματίτιδα, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα ή φαρμακευτικό εξάνθημα. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,1 έως 8,2 μήνες). Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν στο 4,3% (34) των ασθενών. Από τους ασθενείς που εμφάνισαν

δερματικές αντιδράσεις και είχαν δεδομένα σχετικά με την υποχώρηση (n=366), το 61% είχε πλήρη υποχώρηση, το 24% είχε μερική βελτίωση και το 15% δεν είχε καμία βελτίωση κατά τη στιγμή της τελευταίας αξιολόγησης. Από το 39% των ασθενών με υπολειπόμενες δερματικές αντιδράσεις κατά την τελευταία αξιολόγηση, το 38% είχε συμβάντα Βαθμού ≥2.

Πνευμονίτιδα/ILD

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη η πνευμονίτιδα/ILD εκδηλώθηκε σε 9,4% (69) από τους 731 ασθενείς. Σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) πνευμονίτιδα/ILD

εκδηλώθηκε σε 20 ασθενείς (Βαθμού 3: 2,3%, Βαθμού 4: 0,4%). Η πνευμονίτιδα/ILD οδήγησε σε διακοπή του enfortumab vedotin σε ποσοστό 2,1% των ασθενών. Τρεις ασθενείς παρουσίασαν θανατηφόρο συμβάν πνευμονίτιδας/ILD. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση οποιουδήποτε βαθμού πνευμονίτιδας/ILD ήταν 4,1 μήνες (εύρος: 0,3 έως 26,2 μήνες).

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία, η πνευμονίτιδα/IDL εκδηλώθηκε σε 3,3%(26) από τους 793 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Ένα ποσοστό μικρότερο του 1% των ασθενών εμφάνισε σοβαρή πνευμονίτιδα/ILD (Βαθμού 3 ή 4) (Βαθμού 3: 0,5%, Βαθμού 4: 0,3%). Η πνευμονίτιδα/ILD οδήγησε σε διακοπή του enfortumab vedotin σε 0,5% των ασθενών. Δεν υπήρξαν θάνατοι από πνευμονίτιδα/ILD. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση οποιουδήποτε βαθμού πνευμονίτιδας/ILD ήταν 2,7 μήνες (εύρος: 0,6 έως 6,0 μήνες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 1,6 μήνες (εύρος: 0,1 έως 43,0 μήνες). Από τους 26 ασθενείς που εμφάνισαν πνευμονίτιδα/ILD, οι 8 (30,8%) είχαν υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Υπεργλυκαιμία

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία, υπεργλυκαιμία (γλυκόζη αίματος

>13,9 mmol/l) παρουσιάστηκε σε 17% (133) από τους 793 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Σοβαρά συμβάντα υπεργλυκαιμίας σημειώθηκαν στο 2,5% των ασθενών, 7% των ασθενών ανέπτυξαν σοβαρή υπεργλυκαιμία (Βαθμού 3 ή 4) και 0,3% των ασθενών παρουσίασαν θανατηφόρα συμβάντα, ένα συμβάν με υπεργλυκαιμία και ένα με διαβητική κετοξέωση. Η επίπτωση υπεργλυκαιμίας Βαθμού 3-4 ήταν σταθερά αυξημένη σε ασθενείς με υψηλότερο δείκτη μάζας σώματος και σε ασθενείς με υψηλότερη αιμοσφαιρίνη A1C (HbA1c) κατά την έναρξη. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη υπεργλυκαιμίας ήταν 0,5 μήνες (εύρος: 0 έως 20,3 μήνες). Από τους ασθενείς που εμφάνισαν υπεργλυκαιμία και είχαν δεδομένα σχετικά με την υποχώρηση (n=106), το 66% είχε πλήρη υποχώρηση, το 19% είχε μερική βελτίωση και το 15% δεν είχε καμία βελτίωση κατά τη στιγμή της τελευταίας αξιολόγησης. Από το 34% των ασθενών με υπολειπόμενη υπεργλυκαιμία κατά την τελευταία αξιολόγηση, το 64% είχε συμβάντα Βαθμού ≥2.

Περιφερική νευροπάθεια

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία, η περιφερική νευροπάθεια παρουσιάστηκε σε 53% (422) από τους 793 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Πέντε τοις εκατό των ασθενών παρουσίασαν σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) περιφερική νευροπάθεια, περιλαμβανομένων αισθητηριακών και κινητικών συμβάντων. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού ≥2 ήταν 5 μήνες (εύρος: 0,1 έως 20,2 μήνες). Από τους ασθενείς που εμφάνισαν νευροπάθεια και είχαν δεδομένα σχετικά με την υποχώρηση (n=340), το 14% είχε πλήρη υποχώρηση, το 46% είχε μερική βελτίωση και το 41% δεν είχε καμία βελτίωση κατά τη στιγμή της τελευταίας αξιολόγησης. Από το 86% των ασθενών με υπολειπόμενη νευροπάθεια κατά την τελευταία αξιολόγηση, το 51% είχε συμβάντα Βαθμού ≥2.

Οφθαλμικές διαταραχές

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία, το 30% των ασθενών εμφάνισαν ξηροφθαλμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Η θεραπεία διακόπηκε στο 1,5% των ασθενών και το 0,1% των ασθενών διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία λόγω ξηροφθαλμίας. Σοβαρή (Βαθμού 3) ξηροφθαλμία εμφανίστηκε μόνο σε 3 ασθενείς (0,4%). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της ξηροφθαλμίας ήταν 1,7 μήνες (εύρος: 0 έως 30,6 μήνες).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Το enfortumab vedotin σε συνδυασμό με τη πεμπρολιζουμάμπη έχει μελετηθεί σε 202 ασθενείς ηλικίας <65 ετών και σε 529 ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών. Γενικά, οι συχνότητες ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν υψηλότερες σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών συγκρινόμενες με ασθενείς ηλικίας

<65 ετών, ιδιαίτερα στα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα (58,8% και 40,1% αντίστοιχα) και στα συμβάματα Βαθμού ≥3 (79,8% και 65,3% αντίστοιχα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με enfortumab vedotin. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις και να χορηγείται υποστηρικτική θεραπεία όπως απαιτείται, λαμβανομένου υπόψη του χρόνου ημιζωής του ADC (3,6 ημέρες) και του MMAE (2,6 ημέρες).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FX13

Μηχανισμός δράσης

Το enfortumab vedotin είναι μια συζευγμένη ένωση αντισώματος-φαρμάκου (ADC) που στοχεύει στη Νεκτίνη-4, μια πρωτεΐνη συγκόλλησης που βρίσκεται στην επιφάνεια των κυττάρων του καρκίνου του ουροθηλίου. Αποτελείται από ένα πλήρως ανθρώπινο αντίσωμα ΙgG1-κ, συζευγμένο με τον παράγοντα αναστολής μικροσωληνίσκων MMAE, μέσω ενός συνδέτη μαλεϊμιδοκαπρόυλο-βαλίνης-κιτρουλλίνης που μπορεί να διασπαστεί με πρωτεάση. Μη κλινικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η αντικαρκινική δράση του enfortumab vedotin οφείλεται στη δέσμευση του ADC σε κύτταρα που εκφράζουν τη Νεκτίνη-4, την οποία ακολουθεί η είσοδος του συμπλέγματος ADC-Νεκτίνης-4 στο εσωτερικό του κυττάρου και η απελευθέρωση του ΜΜΑΕ μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης. Η απελευθέρωση του MMAE αποδιοργανώνει το δίκτυο μικροσωληνίσκων μέσα στο κύτταρο, οδηγώντας κατά συνέπεια σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου, απόπτωση και ανοσογονικό

κυτταρικό θάνατο. Το MMAE που απελευθερώνεται από τα κύτταρα στα οποία στοχεύει το enfortumab vedotin μπορεί να διαχυθεί σε γειτονικά κύτταρα με χαμηλή έκφραση σε Νεκτίνη-4 οδηγώντας σε κυτταροτοξικό κυτταρικό θάνατο. Ο συνδυασμός του enfortumab vedotin με αναστολείς PD-1 έχει ως αποτέλεσμα ενισχυμένη αντικαρκινική δράση, σύμφωνα με τους συμπληρωματικούς μηχανισμούς της επαγόμενης από το MMAE κυτταροτοξικότητας και της επαγωγής ανοσογονικού κυτταρικού θανάτου, συν την υπερενεργοποίηση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού μέσω της αναστολής του PD-1.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Στη συνιστώμενη δόση 1,25 mg/kg, το enfortumab vedotin δεν παρέτεινε το μέσο διάστημα QTc σε κλινικά σημαντικό βαθμό με βάση δεδομένα ΗΚΓ από μια μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένο ουροθηλιακό καρκίνο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη

Νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία ασθενών με μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης, οι οποίοι δεν ήταν κατάλληλοι για σισπλατίνη

EV-303 (KEYNOTE-905)

Η αποτελεσματικότητα του Padcev σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ως νεοεπικουρική θεραπεία και η συνέχισή του μετά από ριζική κυστεκτομή (Radical Cystectomy, RC) ως επικουρική θεραπεία αξιολογήθηκε στη μελέτη EV-303 (KEYNOTE-905), μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin και πεμπρολιζουμάμπη έναντι RC και λεμφαδενικού καθαρισμού πυελικών λεμφαδένων (Pelvic Lymph Node DissectionPLND). Τα βασικά κριτήρια καταλληλότητας ήταν ο μη θεραπευμένος cT2-T4aN0M0 ή cT1-T4aN1M0 MIBC σε ασθενείς που δεν ήταν κατάλληλοι για χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη, ή την είχαν αρνηθεί, και ήταν κατάλληλοι για RC και PLND, ανεξάρτητα από την κατάσταση PD-L1. Ασθενείς με ενεργό αυτοάνοσο νόσημα που απαιτούσε συστηματική θεραπεία εντός 2 ετών θεραπείας ή με ιατρική πάθηση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή δεν ήταν κατάλληλοι.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, νεοεπικουρική και επικουρική μονοθεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη ή μόνο RC και PLND. Ο έλεγχος υποθέσεων ενημερώθηκε για να δοθεί προτεραιότητα στη σύγκριση του σκέλους enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη έναντι του σκέλους RC και PLND μόνο για την EFS. Συνεπώς, η τυχαιοποίηση στο σκέλος μονοθεραπείας με πεμπρολιζουμάμπη διακόπηκε πρόωρα. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας βασίστηκε στη σύγκριση μεταξύ των ακόλουθων θεραπευτικών σκελών:

Enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη (n=170): Νεοεπικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάρκεια 30 λεπτών τις Ημέρες 1 και 8 και νεοεπικουρική θεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη 200 mg σε διάρκεια 30 λεπτών την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων (21 ημερών) για 3 κύκλους. Μετά την RC και την PLND,

επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg σε διάρκεια 30 λεπτών τις Ημέρες 1 και 8 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων (21 ημερών) για 6 κύκλους και επικουρική θεραπεία με

πεμπρολιζουμάμπη 200 mg σε διάστημα 30 λεπτών την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων (21 ημερών) για 14 κύκλους.
RC και PLND μόνο (n=174).

Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την ολοκλήρωση της θεραπείας, την εξέλιξη της νόσου που απέκλειε την RC και την PLND, τη μη πραγματοποίηση της RC και της PLND ή την άρνηση αυτών, την υποτροπή της νόσου στη φάση της επικουρικής αγωγής ή την εκδήλωση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιήθηκε κατά την αρχική αξιολόγηση, εντός

5 εβδομάδων πριν από την RC και την PLND και 6 εβδομάδες μετά την επέμβαση. Μετά την RC και την PLND, η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιήθηκε κάθε 12 εβδομάδες έως και 2 έτη και κάθε 24 εβδομάδες στη συνέχεια. Η τυχαιοποίηση διαστρωματοποιήθηκε κατά στάδιο του όγκου (T2N0 έναντι T3/T4aN0 έναντι T1-T4aN1), την καταλληλότητα για τη χορήγηση σισπλατίνης (μη καταλληλότητα για σισπλατίνη έναντι καταλληλότητας για σισπλατίνη αλλά με άρνηση από τον ασθενή) και τη γεωγραφική περιοχή (Ηνωμένες Πολιτείες έναντι Ευρωπαϊκής Ένωσης έναντι Υπόλοιπου Κόσμου).

Η διάμεση ηλικία ήταν 73 έτη (εύρος: 46 έως 87 ετών). Το 78% ήταν άνδρες και το 78% ήταν λευκοί. Οι ασθενείς είχαν αρχική κατάσταση λειτουργικότητας 0-1 (86%) ή 2 (14%) κατά τη Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG). Το 47% των ασθενών είχε CPS ≥10 και 52% CPS <10. Το 18% ήταν T2N0, 77% T3/T4aN0 και 5% T1-T4aN1. Το 41% των ασθενών είχαν αρχική κάθαρση κρεατινίνης ≥60 ml/min, 59% είχαν <60 ml/min αλλά ≥30 ml/min και 0,3% είχαν <30 ml/min, αντίστοιχα. Το 91% των ασθενών είχαν ιστολογία ουροθηλιακού καρκινώματος.

4% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα μαζί με πλακώδη διαφοροποίηση, 3% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα με αδενική διαφοροποίηση και 2% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα με άλλη ιστολογική παραλλαγή.

Στον συνολικό πληθυσμό, 149 (88%) ασθενείς στο σκέλος enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη και 156 (90%) ασθενείς στο σκέλος RC και PLND μόνο υποβλήθηκαν σε RC και PLND. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, 100 ασθενείς ξεκίνησαν επικουρική θεραπεία και 43 ασθενείς ολοκλήρωσαν όλους τους προγραμματισμένους κύκλους.

Ο δείκτης μέτρησης για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς συμβάντα (Event-Free Survival, EFS) όπως αξιολογήθηκε με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR). Οι δείκτες μέτρησης για τη δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) όπως αξιολογήθηκαν με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη παθολογοανατομική αξιολόγηση (Blinded Independent Pathology Review, BIPR).

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην EFS, την OS και την pCR για ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε σύγκριση με RC και PLND μόνο. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για αυτήν τη μελέτη ήταν 18,5 μήνες (εύρος: 0,6 έως 53,7 μήνες).

Ο Πίνακας 6, καθώς και οι Εικόνες 1 και 2, συνοψίζουν τα δεδομένα της αποτελεσματικότητας για τη μελέτη EV-303.

Πίνακας 6. Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη μελέτη EV-303

Καταληκτικό σημείο	Padcev + πεμπρολιζουμάμπη n=170	RC + PLND μόνοn=174
Επιβίωση χωρίς συμβάνταα
Αριθμός ασθενών με συμβάντα (%)	48 (28.2)	95 (54,6)
Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI)^β	Δ/Ε (37,3, Δ/Ε)	15,7 (10,3, 20,5)
Αναλογία κινδύνου^γ (95% CI)	0,40 (0,28, 0,57)
Μονόπλευρη τιμή p^δ	<0,0001
Συνολική επιβίωση
Αριθμός ασθενών με συμβάντα (%)	38 (22,4)	68 (39,1)
Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI)^β	Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε)	41,7 (31,8, Δ/Ε)
Αναλογία κινδύνου^γ (95% CI)	0,50 (0,33, 0,74)
Μονόπλευρη τιμή p^δ	0,0002
Πλήρης παθολογοανατομική ανταπόκριση
Αριθμός ασθενών με pCR	97	15
Ποσοστό pCR (%) (95% CI)	57,1 (49,3, 64,6)	8,6 (4,9, 13,8)
Εκτίμηση διαφοράς θεραπείας (%) (95% CI)^ε	48,3 (39,5, 56,5)
Μονόπλευρη τιμή p^ε	<0,000001

Δ/Ε: Δεν επιτεύχθηκε.

α. Η EFS ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάντα: εξέλιξη της νόσου με ακτινολογική εξέταση που αποκλείει χειρουργική επέμβαση με σκοπό τη θεραπεία, όπως αξιολογείται με BICR πριν από την RC + PLND· Αποτυχία υποβολής σε χειρουργική επέμβαση για συμμετέχοντες με υπολειμματική μυοδιηθητική νόσο και οποιαδήποτε νόσο επιβεβαιωμένη ακτινολογικά· Μακροχρόνια υπολειμματική νόσος που απομένει κατά τη στιγμή της χειρουργικής επέμβασης (χειρουργός που δεν μπορεί να ολοκληρώσει χειρουργική επέμβαση με σκοπό τη θεραπεία λόγω ανεγχείρητου όγκου ή νεοανακαλυφθείσας μεταστατικής νόσου)· Τοπική ή απομακρυσμένη υποτροπή μετά από RC + PLND, όπως αξιολογείται με αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία με BICR ή/και βιοψία – εάν η βιοψία δεν είναι εφικτή για λόγους ασφάλειας του συμμετέχοντος, η αξονική τομογραφία/μαγνητική τομογραφία μόνο θα είναι επαρκής· Θάνατος από οποιαδήποτε αιτία.

β. Με βάση εκτιμήσεις Kaplan-Meier.

γ. Με βάση το διαστρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox με τη μέθοδο tie handling του Efron με τη θεραπεία ως συμμεταβλητή.

δ. Με βάση τη διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank.

ε. Με βάση τη διαστρωματοποιημένη μέθοδο Miettinen και Nurminen.

Εικόνα 1. Διάγραμμα επιβίωσης χωρίς συμβάντα Kaplan Meier, EV-303

Σκέλος θεραπείας Padcev + pembro RC + PLND

Επιβίωση χωρίς συμβάντα (%)

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Διάστημα σε μήνες

Αριθμός σε κίνδυνο
Padcev + pembro 170	140	116	73	56	42	35	16	3	0
RC + PLND 174	116	84	48	33	22	14	9	1	0

Εικόνα 2. Διάγραμμα συνολικής επιβίωσης Kaplan Meier, EV-303

Σκέλος θεραπείας

Padcev + pembro RC + PLND

100

Συνολική επιβίωση (%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Διάστημα σε μήνες

Αριθμός σε κίνδυνο
Padcev + pembro 170	159	144	94	68	56	45	28	10	0
RC + PLND 174	150	130	75	54	45	30	18	6	0

Τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός ουροθηλιακός καρκίνος χωρίς προηγούμενη θεραπεία

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Η αποτελεσματικότητα του Padcev σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη αξιολογήθηκε στη

μελέτη EV-302 (KEYNOTE-A39), μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, στην οποία εντάχθηκαν 886 ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο,

οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική χημειοθεραπεία ή ασθενείς που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία μετά από κυστεκτομή συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη εφόσον η υποτροπή προέκυψε >12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν μη κατάλληλοι για θεραπεία με σισπλατίνη εφόσον παρουσίαζαν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μεταξύ 30-59 ml/min, κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ≥2, απώλεια ακοής Βαθμού ≥2 ή καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙΙ κατά New York Heart Association (NYHA).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη (σκέλος Α) είτε γεμσιταβίνη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη) (σκέλος Β). Οι ασθενείς στο σκέλος Α έλαβαν enfortumab vedotin

1,25 mg/kg ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάρκεια 30 λεπτών τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών ακολουθούμενο από πεμπρολιζουμάμπη 200 mg την Ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών περίπου 30 λεπτά μετά το enfortumab vedotin. Οι ασθενείς στο σκέλος Β έλαβαν γεμσιταβίνη 1000 mg/m² που χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών με σισπλατίνη 70 mg/m² ή καρβοπλατίνη (AUC = 4,5 ή 5 mg/ml/min σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες) που χορηγήθηκε την Ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών. Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τη μη αποδεκτή τοξικότητα ή την ολοκλήρωση του μέγιστου αριθμού κύκλων θεραπείας (6 κύκλοι για χημειοθεραπεία, 35 κύκλοι για πεμπρολιζουμάμπη, χωρίς καθορισμένο μέγιστο για enfortumab vedotin).

Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος χημειοθεραπείας με βάση τη γεμσιταβίνη και την πλατίνα επετράπη να λάβουν ανοσοθεραπεία συντήρησης (π.χ. αβελουμάμπη). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την καταλληλότητα για τη χορήγηση σισπλατίνης (καταλληλότητα έναντι μη καταλληλότητας), την έκφραση PD-L1 (CPS ≥10 έναντι CPS <10) και την παρουσία ηπατικών μεταστάσεων (παρουσία έναντι απουσίας). Η έκφραση PD-L1 βασίστηκε στο κιτ PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τη μελέτη εάν είχαν ενεργές μεταστάσεις στο ΚΝΣ, εξελισσόμενη αισθητική ή κινητική νευροπάθεια Βαθμού ≥2, μη ελεγχόμενο διαβήτη, όπως ορίζεται από αιμοσφαιρίνη A1C (HbA1c) ≥8% ή HbA1c ≥7% με συμπτώματα σχετιζόμενα με διαβήτη, αυτοάνοσο νόσημα ή ιατρική πάθηση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή, πνευμονίτιδα ή άλλες μορφές διάμεσης πνευμονοπάθειας.

Η διάμεση ηλικία ήταν 69 έτη (εύρος: 22 έως 91 ετών), 77% ήταν άνδρες και οι περισσότεροι ασθενείς ήταν λευκοί (67%) ή Ασιάτες (22%). Οι ασθενείς είχαν αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (49%), 1 (47%) ή 2 (3%). Το σαράντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν τεκμηριωμένη αρχική τιμή HbA1c <5,7%. Στην αρχική αξιολόγηση, το 95% των ασθενών είχαν μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο και το 5% των ασθενών είχαν ανεγχείρητο ουροθηλιακό καρκίνο. Εβδομήντα δύο τοις εκατό των ασθενών είχαν σπλαχνική μετάσταση κατά την αρχική αξιολόγηση, περιλαμβανομένου 22% με ηπατικές μεταστάσεις. Ογδόντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχαν ιστολογικά χαρακτηριστικά ουροθηλιακού καρκινώματος, 6% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα μαζί με μικτού τύπου πλακώδη διαφοροποίηση και 2% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα μαζί με άλλες ιστολογικές παραλλαγές. Σαράντα έξι τοις εκατό των ασθενών δεν ήταν κατάλληλοι για θεραπεία με σισπλατίνη και το 54% ήταν κατάλληλοι για θεραπεία με σισπλατίνη κατά την τυχαιοποίηση. Από τους 877 ασθενείς που εξετάστηκαν και είχαν αξιολογήσιμο ιστό για έκφραση PD-L1, το 58% των ασθενών είχαν όγκους που εξέφραζαν PD-L1 με CPS ≥10 και το 42% είχαν όγκους που εξέφραζαν PD-L1 με CPS <10. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για αυτή τη μελέτη ήταν 17,3 μήνες (εύρος: 0,1 έως 37,2 μήνες).

Οι δείκτες μέτρησης για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) όπως αξιολογήθηκαν με BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Οι δείκτες μέτρησης για τη δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) όπως αξιολογήθηκε με BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1.

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικές και κλινικά ουσιαστικές βελτιώσεις στην OS, στην PFS) και στο ORR για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε σύγκριση με γεμσιταβίνη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Ο Πίνακας 7, καθώς επίσης οι Εικόνες 3 και 4, συνοψίζουν τα δεδομένα της αποτελεσματικότητας για τη μελέτη EV-302.

Πίνακας 7. Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη μελέτη EV-302

Καταληκτικό σημείο	Padcev +πεμπρολιζουμάμπη n=442	Γεμσιταβίνη + πλατίνα n=444
Συνολική επιβίωση
Αριθμός ασθενών με συμβάντα (%)	133 (30,1)	226 (50,9)
Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI)^α	31,5 (25,4; -)	16,1 (13,9; 18,3)
Αναλογία κινδύνου^β (95% CI)	0,468 (0,376; 0,582)
Αμφίπλευρη τιμή p^c	<0,00001
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουδ
Αριθμός ασθενών με συμβάντα (%)	223 (50,5)	307 (69,1)
Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI)^α	12,5 (10,4; 16,6)	6,3 (6,2; 6,5)
Αναλογία κινδύνου^β (95% CI)	0,450 (0,377; 0,538)
Αμφίπλευρη τιμή p^c	<0,00001
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (CR + PR)δ,στ
Επιβεβαιωμένο ORR (%) (95% CI)^ε	67,7 (63,1; 72,1)	44,4 (39,7; 49,2)
Αμφίπλευρη τιμή p^ζ	<0,00001
Διάρκεια ανταπόκρισηςδ,στ
Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI)^α	Δ/Ε (20,2; -)	7,0 (6,2; 10,2)

Δ/Ε: Δεν επιτεύχθηκε.

α. Με βάση τη συμπληρωματική διλογαριθμική (log-log) μέθοδο μετασχηματισμού (Collett, 1994).

β. Με βάση το διαστρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox. Αναλογία κινδύνου <1 ευνοεί το σκέλος του enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη.

γ. Με βάση τη διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank.

δ. Αξιολογήθηκε με BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST v1.1. ε. Με βάση τη μέθοδο Clopper-Pearson (Clopper 1934).

στ. Περιλαμβάνει μόνο ασθενείς με μετρήσιμη νόσο κατά την αρχική αξιολόγηση (n=437 για enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, n=441 για γεμσιταβίνη και πλατίνα). Η διάρκεια της ανταπόκρισης υπολογίστηκε για τους ανταποκριθέντες.

ζ. Με βάση τη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel που ελέγχει τους παράγοντες διαστρωματοποίησης (καταλληλότητα για σισπλατίνη, έκφραση PD-L1 και ηπατικές μεταστάσεις) κατά την τυχαιοποίηση.

100

Συνολική επιβίωση (%)

Αριθμός σε κίνδυνο

Εικόνα 3. Διάγραμμα συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier, EV-302

Padcev + pembro Padcev + pembro με αποκοπή Πλατ+γεμ Πλστ+γεμ με αποκοπή

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Διάστημα σε μήνες

Padcev + pembro 442 426 409 394 376 331 270 222 182 141 108 67 36 22 12 8 1 1 1 Πλατ+γεμ 444 423 393 356 317 263 209 164 125 90 60 37 25 18 12 7 6 2 1

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (%)

100

Padcev + pembro	442	409	361	303	253	204	167 132 102 73	45	33	17	6	3	1
Πλατ+γεμ	444	380	297	213	124	78	56 41 30 19	8	6	5	3	2	1	1

Αριθμό σε κίνδυνο

Εικόνα 4. Διάγραμμα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου Kaplan-Meier, EV-302

Padcev + pembro Πλατ+γεμ Padcev + pembro με αποκοπή Πλατ+γεμ με αποκοπή

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Διάστημα σε μήνες

Enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία

Τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός ουροθηλιακός καρκίνος με προηγούμενη θεραπεία

EV-301

Η αποτελεσματικότητα του Padcev ως μονοθεραπεία αξιολογήθηκε στη μελέτη EV-301, μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, στην οποία εντάχθηκαν 608 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνα και αναστολέα υποδοχέα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1) ή συνδέτη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-L1). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριλάμβαναν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) [τα PFS και ORR αξιολογήθηκαν με την εκτίμηση του ερευνητή χρησιμοποιώντας τα RECIST v1.1]. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε enfortumab vedotin 1,25 mg/kg κατά τις Ημέρες 1, 8 και 15 ενός κύκλου 28 ημερών, είτε μία από τις ακόλουθες χημειοθεραπείες, σύμφωνα με απόφαση του ερευνητή: δοσεταξέλη 75 mg/m² (38%), πακλιταξέλη 175 mg/m² (36%) ή βινφλουνίνη 320 mg/m² (25%) κατά την Ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών.

Οι ασθενείς αποκλείονταν από τη μελέτη εάν είχαν ενεργές μεταστάσεις στο ΚΝΣ, εξελισσόμενη αισθητική ή κινητική νευροπάθεια Βαθμού ≥ 2, γνωστό ιστορικό λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV 1 ή 2), ενεργό ηπατίτιδα Β ή C, ή μη ελεγχόμενο διαβήτη, όπως ορίζεται από HbA1c ≥8% ή HbA1c ≥7% με σχετιζόμενα συμπτώματα διαβήτη.

Η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη (εύρος: 30 έως 88 ετών), 77% ήταν άνδρες και οι περισσότεροι ασθενείς ήταν λευκοί (52%) ή Ασιάτες (33%). Όλοι οι ασθενείς είχαν αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (40%) ή 1 (60%). Το ενενήντα πέντε τοις εκατό (95%) των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο και το 5% είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο. Ογδόντα τοις εκατό των ασθενών είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις, περιλαμβανομένου 31% με ηπατικές μεταστάσεις. Εβδομήντα έξι τοις εκατό των ασθενών είχαν ιστολογικά χαρακτηριστικά ουροθηλιακού καρκινώματος/καρκινώματος μεταβατικών κυττάρων (TCC), το 14% είχαν καρκίνωμα μεταβατικών κυττάρων σε συνδυασμό με κύτταρα άλλων ιστολογικών χαρακτηριστικών, και περίπου το 10% είχαν άλλες ιστολογικές παραλλαγές. Συνολικά 76 (13%) ασθενείς έλαβαν ≥3 γραμμές προηγούμενης συστηματικής θεραπείας. Πενήντα δύο τοις εκατό (314) των ασθενών έλαβαν προηγούμενο αναστολέα PD-1, 47%

(284) έλαβαν προηγούμενο αναστολέα PD-L1 και ένα πρόσθετο 1% (9) των ασθενών έλαβαν και τους δύο αναστολείς PD-1 και PD-L1. Μόνο 18% (111) των ασθενών παρουσίασαν ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα PD-1 ή PD-L1. Εξήντα-τρία τοις εκατό (383) των ασθενών έλαβαν προηγούμενα σχήματα με βάση την σισπλατίνη, 26% (159) έλαβαν προηγούμενα σχήματα με βάση την καρβοπλατίνη, ενώ ένα πρόσθετο 11% (65) έλαβαν σχήματα με βάση και την σισπλατίνη και την καρβοπλατίνη.

Ο Πίνακας 8 συνοψίζει τα στοιχεία αποτελεσματικότητας της μελέτης EV-301, μετά από διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 11,1 μηνών (95% CI: 10,6 έως 11,6).

Πίνακας 8. Αποτελέσματα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα στη μελέτη EV-301

Καταληκτικό σημείο	Padcev N=301	Χημειοθεραπεία N=307
Συνολική επιβίωση
Αριθμός ασθενών με συμβάντα (%)	134 (44,5)	167 (54,4)
Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI)	12,9 (10,6, 15,2)	9,0 (8,1, 10,7)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,702 (0,556, 0,886)
Μονόπλευρη τιμή p	0,00142^α
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουβ
Αριθμός ασθενών με συμβάντα (%)	201 (66,8)	231 (75,2)
Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI)	5,6 (5,3, 5,8)	3,7 (3,5, 3,9)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,615 (0,505, 0,748)
Μονόπλευρη τιμή p	<0,00001^γ
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (CR + PR)β
ORR (%) (95% CI)	40,6 (35,0, 46,5)	17,9 (13,7, 22,8)
Μονόπλευρη τιμή p	<0,001^δ
Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (%)	4,9	2,7
Ποσοστό μερικής ανταπόκρισης (%)	35,8	15,2
Διάρκεια ανταπόκρισης στα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση
Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI)	7,4 (5,6, 9,5)	8,1 (5,7, 9,6)

α. Προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας = 0,00679, μονόπλευρο (προσαρμοσμένο σύμφωνα με τους παρατηρούμενους θανάτους 301 ασθενών).

β. Αξιολογήθηκε με εκτίμηση από τον ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST v. 1.1.

γ. Προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας = 0,02189, μονόπλευρο (προσαρμοσμένο σύμφωνα με παρατηρούμενα συμβάντα PFS1 432 ασθενών).

δ. Προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας = 0,025, μονόπλευρο (προσαρμοσμένο σύμφωνα με κλάσμα 100% των πληροφοριών).

Εικόνα 5. Διάγραμμα συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier, EV-301

Padcev Padcev με αποκοπή Chemotherapy Chemotherapy με αποκοπή

1.0

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με enfortumab vedotin σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον ουροθηλιακό καρκίνο (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Κατανομή

Η εκτιμώμενη μέση τιμή του όγκου κατανομής του ADC σε σταθερή κατάσταση ήταν 12,8 L μετά από χορήγηση 1,25 mg/kg enfortumab vedotin. In vitro, η δέσμευση του μη συζευγμένου MMAE στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο κυμαινόταν από 68% έως 82%. Το μη συζευγμένο MMAE δεν ήταν πιθανό να εκτοπίσει ή να εκτοπιστεί από φαρμακευτικά προϊόντα με υψηλή δέσμευση στις πρωτεΐνες. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το μη συζευγμένο MMAE είναι υπόστρωμα της

P-γλυκοπρωτεΐνης. Βιομετασχηματισμός

Ένα μικρό κλάσμα του μη συζευγμένου MMAE που απελευθερώνεται από το enfortumab vedotin μεταβολίζεται. Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι ο μεταβολισμός του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ πραγματοποιείται κυρίως μέσω οξείδωσης από το CYP3A4.

Αποβολή

Η μέση κάθαρση του ADC και του μη συζευγμένου MMAE σε ασθενείς ήταν 0,11 L/h και 2,11 L/h, αντίστοιχα. Η αποβολή του ADC παρουσίασε πολυεκθετική μείωση με χρόνο ημιζωής 3,6 ημερών.

Η αποβολή του μη συζευγμένου MMAE φαίνεται ότι περιορίζεται από τον ρυθμό απελευθέρωσής του από το enfortumab vedotin. Η αποβολή του μη συζευγμένου MMAE παρουσίασε πολυεκθετική μείωση με χρόνο ημιζωής 2,6 ημερών.

Απέκκριση

Το μη συζευγμένο MMAE απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα και σε ένα μικρότερο ποσοστό στα ούρα. Μετά από εφάπαξ δόση άλλου ADC που περιείχε μη συζευγμένο MMAE, περίπου το 24% της συνολικής χορηγηθείσας ποσότητας του μη συζευγμένου MMAE ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα ως αμετάβλητο μη συζευγμένο MMAE στη διάρκεια 1 εβδομάδας. Η πλειονότητα του ανακτηθέντος μη συζευγμένου ΜΜΑΕ απεκκρίθηκε στα κόπρανα (72%). Παρόμοιο προφίλ απέκκρισης αναμένεται για το μη συζευγμένο ΜΜΑΕ μετά από τη χορήγηση του enfortumab vedotin.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδεικνύει ότι η ηλικία [εύρος: 24 έως 90 ετών, 60% (450/748) >65 ετών, 19% (143/748) >75 ετών] δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του enfortumab vedotin.

Φυλή και φύλο

Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η φυλή [69% (519/748) λευκοί, 21% (158/748) Ασιάτες, 1% (10/748) μαύροι και 8% (61/748) άλλο ή μη γνωστό] και το φύλο [73% (544/748) άνδρες] δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική του enfortumab vedotin.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του ADC και του μη συζευγμένου MMAE αξιολογήθηκε μετά τη χορήγηση 1,25 mg/kg enfortumab vedotin σε ασθενείς με ήπια (CrCL >60–90 ml/min), μέτρια

(CrCL 30-60 ml/min) και σοβαρή (CrCL 15-<30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση AUC του ADC ή του μη συζευγμένου MMAE σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το enfortumab vedotin δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCL <15 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση του ADC, ενώ παρατηρήθηκε αύξηση κατά 37% και 16% της μέσης συγκέντρωσης του μη συζευγμένου MMAE σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο με ή χωρίς προηγούμενη θεραπεία αντίστοιχα, με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε AST ή ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST

> ULN), σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το enfortumab vedotin έχει μελετηθεί μόνο σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (n=5) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (n=1). Η επίδραση της μέτριας ή της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (ολική χολερυθρίνη >1,5 × ULN και οποιαδήποτε AST) ή της μεταμόσχευσης ήπατος στην φαρμακοκινητική του ADC ή του μη συζευγμένου MMAE δεν είναι γνωστή.

Προβλέψεις μοντέλου φαρμακοκινητικής με βάση τη φυσιολογία

Η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin με κετοκοναζόλη (συνδυασμός αναστολέα της P-gp και ^{ισχυρού αναστολέα του CYP3A) προβλέπεται να αυξήσει τη C}max ^{του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ και} την έκθεση στην AUC σε μικρό βαθμό, χωρίς μεταβολή της έκθεσης στο ADC.

Η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin με ριφαμπίνη (συνδυασμός επαγωγέα της P-gp και ισχυρού επαγωγέα του CYP3A) προβλέπεται να μειώσει τη Cmax του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ και την έκθεση στην AUC σε μέτριο βαθμό, χωρίς μεταβολή της έκθεσης στο ADC. Η πλήρης επίδραση της ριφαμπίνης στο Cmax του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ ενδέχεται να υποτιμηθεί στο μοντέλο φαρμακοκινητικής με βάση τη φυσιολογία (PBPK).

Η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin αναμένεται να μην επηρεάσει την έκθεση στη μιδαζολάμη (ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A). In vitro μελέτες που χρησιμοποίησαν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το μη συζευγμένο MMAE αναστέλλει το CYP3A4/5, αλλά όχι άλλες ισομορφές του CYP450. Το μη συζευγμένο MMAE δεν προκάλεσε επαγωγή σε μείζονα ένζυμα του CYP450 στα ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα.

In vitro μελέτες

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το μη συζευγμένο MMAE είναι υπόστρωμα και όχι αναστολέας της μεταφορικής πρωτεΐνης εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp). In vitro μελέτες έχουν προσδιορίσει ότι το μη συζευγμένο MMAE δεν είναι υπόστρωμα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), της πρωτεΐνης 2 που σχετίζεται με αντοχή σε πολλαπλά φάρμακα (MRP2), του μεταφορικού πολυπεπτιδίου οργανικού ανιόντος 1B1 ή 1B3 (OATP1B1 ή OATP1B3), του μεταφορέα οργανικού κατιόντος 2 (OCT2) ή του μεταφορέα οργανικού ανιόντος 1 ή 3 (OAT1 ή OAT3). Το μη συζευγμένο MMAE δεν ήταν αναστολέας της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP), της P-gp, των BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ή του OATP1B3 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Ιστιδίνη

Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Τρεχαλόζη διυδρική Πολυσορβικό 20

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

4 χρόνια.

Ανασυσταμένο διάλυμα στο φιαλίδιο

Από μικροβιολογικής άποψης, μετά την ανασύσταση, το διάλυμα από το(α) φιαλίδιο(α) θα πρέπει να προστεθεί αμέσως στον ασκό έγχυσης. Εάν δεν χρησιμοποιηθούν αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες πριν από τη χρήση των φιαλιδίων που έχουν ανασυσταθεί αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις έως και 24 ώρες σε ψυγείο στους 2°C έως 8°C. Μην καταψύχετε.

Αραιωμένο διάλυμα χορήγησης δόσης στον ασκό έγχυσης

Από μικροβιολογικής άποψης, μετά την αραίωση στον ασκό έγχυσης, το αραιωμένο διάλυμα μέσα στον ασκό πρέπει να χορηγείται στον ασθενή αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες πριν από τη χρήση του αραιωμένου διαλύματος χορήγησης δόσης αποτελούν

ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 16 ώρες σε ψυγείο στους 2°C έως 8°C συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης. Μην καταψύχετε.

Μη ανοιγμένα φιαλίδια

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2ºC έως 8ºC). Μην καταψύχετε.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Padcev φιαλίδιο 20 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου I 10 ml με γκρι ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο, σφράγιση αλουμινίου 20 mm με πράσινο δακτύλιο και πράσινο καπάκι. Κάθε κουτί περιέχει 1 φιαλίδιο.

Padcev φιαλίδιο 30 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου I 10 ml με γκρι ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο, σφράγιση αλουμινίου 20 mm με ασημένιο δακτύλιο και κίτρινο καπάκι. Κάθε κουτί περιέχει 1 φιαλίδιο.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Διάκρεια συνολικής επιβίωσης (μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο

301 286 272 257 246 234 222 190 158 130 105 85 63 52 42 33 23 15 7 4

Chemotherapy

307 288 274 250 238 219 198 163 131 101 84 66 51 44 32 29 16 11 6 4

και άλλος χειρισμός

Οδηγίες για την παρασκευή και τη χορήγηση

Ανασύσταση σε φιαλίδιο εφάπαξ δόσης

Ακολουθήστε τις διαδικασίες για τον ορθό χειρισμό και την απόρριψη των αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Χρησιμοποιείτε άσηπτη τεχνική για την ανασύσταση και την προετοιμασία των διαλυμάτων χορήγησης δόσης.
Υπολογίστε τη συνιστώμενη δόση με βάση το βάρος του ασθενούς για να καθορίσετε τον αριθμό και την περιεκτικότητα (20 mg ή 30 mg) των φιαλιδίων που απαιτούνται.
Ανασυστήστε κάθε φιαλίδιο ως ακολούθως και, εάν είναι εφικτό, κατευθύνετε τη ροή του στείρου ύδωρ για ενέσιμα προς τα τοιχώματα του φιαλιδίου και όχι απευθείας επάνω στη λυοφιλοποιημένη κόνι:
1. Φιαλίδιο των 20 mg: Προσθέστε 2,3 ml στείρου ύδωρ για ενέσιμα, σχηματίζοντας διάλυμα 10 mg/ml enfortumab vedotin.
2. Φιαλίδιο των 30 mg: Προσθέστε 3,3 ml στείρου ύδωρ για ενέσιμα, σχηματίζοντας διάλυμα 10 mg/ml enfortumab vedotin.
Περιδινήστε αργά κάθε φιαλίδιο, έως ότου το περιεχόμενο διαλυθεί πλήρως. Αφήστε το(α) ανασυσταθέν φιαλίδιο(α) να καθιζάνει για τουλάχιστον 1 λεπτό, έως ότου εξαφανιστούν όλες οι φυσαλίδες. Μην ανακινείτε το φιαλίδιο. Μην το εκθέτε στο άμεσο ηλιακό φως.
Επιθεωρήστε οπτικά το διάλυμα για ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμό. Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρά οπαλίζον, άχρωμο έως ανοικτό κίτρινο και να μην περιέχει ορατά σωματίδια. Απορρίψτε κάθε φιαλίδιο με ορατά σωματίδια ή αποχρωματισμό.

Αραίωση στον ασκό έγχυσης
Αναρροφήστε την υπολογισμένη ποσότητα της δόσης του ανασυσταθέντος διαλύματος από το(α) φιαλίδιo(α) και μεταφέρετέ την στον ασκό έγχυσης.
Αραιώστε το enfortumab vedotin με δεξτρόζη 50 mg/ml (5%), διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή διάλυμα Lactated Ringer’s. Το μέγεθος του ασκού έγχυσης θα πρέπει να

επιτρέπει τη χορήγηση αρκετής ποσότητας διαλυτικού ώστε να επιτευχθεί τελική συγκέντρωση 0,3 mg/ml έως 4 mg/ml enfortumab vedotin.

Το αραιωμένο διάλυμα χορήγησης δόσης του enfortumab vedotin είναι συμβατό με τους ασκούς ενδοφλέβιας έγχυσης που αποτελούνται από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), οξικό αιθυλικό βινύλιο, πολυολεφίνη όπως πολυπροπυλένιο (PP) ή ενδοφλέβιες φιάλες που αποτελούνται από πολυαιθυλένιο (PE), τετραφθαλικό πολυαιθυλένιο τροποποιημένο με γλυκόλη και σετ έγχυσης που αποτελούνται από PVC με πλαστικοποιητή είτε (δις(2-αιθυλοεξυλο) φθαλικό (DEHP) είτε τριμελλιτικό τρις(2-αιθυλοεξυλο) (TOTM)), PE και με διηθητικές μεμβράνες (μέγεθος πόρων: 0,2-1,2 μm) που αποτελούνται από πολυαιθεροσουλφόνη, διφθοριούχο πολυβινυλιδένιο ή μικτούς εστέρες κυτταρίνης.
Αναμίξτε το αραιωμένο διάλυμα αναστρέφοντας με ήπιες κινήσεις. Μην ανακινείτε τον ασκό. Μην τον εκθέτε στο άμεσο ηλιακό φως.
Πριν από τη χρήση, επιθεωρήστε οπτικά τον ασκό έγχυσης για ύπαρξη τυχόν σωματιδίων ή αποχρωματισμό. Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρά οπαλίζον, άχρωμο έως ανοικτό κίτρινο και να μην περιέχει ορατά σωματίδια. Μην χρησιμοποιείτε τον ασκό έγχυσης εάν παρατηρήσετε σωματίδια ή αποχρωματισμό.
Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένη ποσότητα που παραμένει στα φιαλίδια εφάπαξ δόσης.

Χορήγηση
Χορηγήστε με βραδεία έγχυση διάρκειας 30 λεπτών από μια ενδοφλέβια γραμμή. Μην χορηγείτε ως ταχεία ενδοφλέβια ή bolus έγχυση.

Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες με συσκευή μεταφοράς κλειστού συστήματος που αποτελείται από ακρυλονιτριλικό βουταδιένιο στυρόλιο (ABS), ακρυλικό, ενεργό άνθρακα, μονομερές αιθυλενίου προπυλενίου διενίου, μεθακρυλικό ABS, πολυανθρακικό, πολυισοπρένιο, πολυοξυμεθυλένιο, PP, σιλικόνη, ανοξείδωτο χάλυβα, θερμοπλαστικό ελαστομερές για ανασυσταμένο διάλυμα.
Μη συγχορηγείτε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα από την ίδια γραμμή έγχυσης.
Κατά τη χορήγηση συνιστάται η χρήση ενσωματωμένων φίλτρων ή φίλτρων σύριγγας (πορώδες: 0,2-1,2 μm, συνιστώμενα υλικά: πολυαιθεροσουλφόνη, διφθοριούχο πολυβινυλιδένιο, μικτοί εστέρες κυτταρίνης).