SOLIRIS C/S.SOL.IN 300MG/30ML

ECULIZUMAB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

Εκδίδεται χωρίς συνταγή

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

SOLIRIS C/S.SOL.IN 300MG/30ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΠΥΚΝΟ ΔΙΑΛΥΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕYΤΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ ΑΝΩΝΥΜΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ Δ.Τ. ΙΦΕΤ Μ.Α.Ε./IPRT SINGE MEMBER S.A., ΕΛΛΑΔΑ

Τελευταία ενημέρωση SmPC

19/2/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - SOLIRIS 300MG/30ML

Ενδείξεις

Το Soliris ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιά για τη θεραπεία:

Της παροξυσμικής νυχτερινής αιμοσφαιρινουρίας (ΠΝΑ).

Η απόδειξη του κλινικού οφέλους καταδεικνύεται σε ασθενείς με αιμόλυση με κλινικό(ά) σύμπτωμα (συμπτώματα) ενδεικτικό(ά) της υψηλής ενεργότητας της νόσου, ανεξάρτητα από το ιστορικό μετάγγισης (βλ. παράγραφο 5.1).
Του άτυπου αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (aHUS) (βλ. παράγραφο 5.1).
Της ανθεκτικής γενικευμένης μυασθένειας Gravis (gMG) σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω που είναι θετικοί για αντισώματα κατά των υποδοχέων ακετυλοχολίνης (AChR)

(βλ. παράγραφο 5.1).

Το Soliris ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία:
Της διαταραχής του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD) σε ασθενείς που είναι θετικοί για αντισώματα κατά της ακουαπορίνης-4 (AQP4) με υποτροπιάζουσα πορεία της νόσου (βλ. παράγραφο 5.1).

Δοσολογία

Το Soliris πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας και υπό την επίβλεψη γιατρού με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με αιματολογικές, νεφρικές, νευρομυϊκές ή νευροφλεγμονώδεις διαταραχές.

Το ενδεχόμενο κατ’ οίκον έγχυσης μπορεί να εξεταστεί για τους ασθενείς που έχουν ανεχθεί καλά τις εγχύσεις στην κλινική. Η απόφαση για τη λήψη κατ’ οίκον εγχύσεων από έναν ασθενή θα πρέπει να λαμβάνεται έπειτα από αξιολόγηση και σύσταση του θεράποντος ιατρού. Οι κατ’ οίκον εγχύσεις θα πρέπει να πραγματοποιούνται από ειδικευμένο επαγγελματία υγείας.

Δοσολογία

Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ) σε ενήλικες

Το δοσολογικό σχήμα για ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ≥18 ετών) στην ΠΝΑ συνίσταται σε μια αρχική φάση διάρκειας 4 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια φάση συντήρησης:

Αρχική φάση: 600 mg Soliris χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες.
Φάση συντήρησης: 900 mg Soliris χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας

25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) για την πέμπτη εβδομάδα, ακολουθούμενη από χορήγηση 900 mg Soliris μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε 14 ± 2 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.1).

Άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (aHUS), την ανθεκτική γενικευμένη Μυασθένεια Gravis (gMG) και τη διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD) σε ενήλικες

Το δοσολογικό σχήμα στο aHUS, την ανθεκτική gMG και τη NMOSD για ενήλικες ασθενείς (ηλικίας

≥18 ετών) συνίσταται σε μια αρχική φάση διάρκειας 4 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια φάση συντήρησης:
Αρχική φάση: 900 mg Soliris χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες
Φάση συντήρησης: 1.200 mg Soliris χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας

25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) για την πέμπτη εβδομάδα, ακολουθούμενα από χορήγηση

1.200 mg Soliris μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε 14 ± 2 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.1).

Ανθεκτική gMG

Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλινική απόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε

12 εβδομάδες θεραπείας με Soliris. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενή που δεν εμφανίζει ένδειξη θεραπευτικού οφέλους μέσα σε 12 εβδομάδες.

Παιδιατρικοί Ασθενείς στην ΠΝΑ, το aHUS ή την ανθεκτική gMG

Παιδιατρικοί Ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS ή ανθεκτική gMG με σωματικό βάρος ≥ 40 kg υποβάλλονται σε θεραπεία με τις δοσολογικές συστάσεις των ενηλίκων.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS και ανθεκτική gMG με σωματικό βάρος κάτω των 40 kg, το δοσολογικό σχήμα του Soliris συνίσταται στα:

Σωματικό Βάρος του Ασθενούς	Αρχική Φάση	Φάση Συντήρησης
30 έως <40 kg	600 mg εβδομαδιαίως για τις πρώτες 2 εβδομάδες	900 mg την εβδομάδα 3, έπειτα 900 mg κάθε 2 εβδομάδες
20 έως <30 kg	600 mg εβδομαδιαίως για τις πρώτες 2 εβδομάδες	600 mg την εβδομάδα 3, έπειτα 600 mg κάθε 2 εβδομάδες
10 έως <20 kg	600 mg ως εφάπαξ δόση την εβδομάδα 1	300 mg την εβδομάδα 2, έπειτα 300 mg κάθε 2 εβδομάδες
5 έως <10 kg	300 mg ως εφάπαξ δόση την εβδομάδα 1	300 mg την εβδομάδα 2, έπειτα 300 mg κάθε 3 εβδομάδες

Το Soliris δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΠΝΑ ή ανθεκτική gMG που το σωματικό τους βάρος είναι μικρότερο των 40 kg. Η δοσολογία του Soliris που πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ ή ανθεκτική gMG με σωματικό βάρος μικρότερο των 40 kg είναι η ίδια με τη σύσταση δόσης βάσει βάρους που δίνεται για τους παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS. Βάσει των φαρμακοκινητικών (ΦΚ)/φαρμακοδυναμικών (ΦΔ) δεδομένων που υπάρχουν για ασθενείς με aHUS και ΠΝΑ υπό θεραπεία με Soliris, αυτό το βασισμένο στο σωματικό βάρος δοσολογικό σχήμα για παιδιατρικούς ασθενείς αναμένεται να οδηγήσει σε προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας παρόμοιο με εκείνο στους ενήλικες. Για ασθενείς με ανθεκτική gMG και σωματικό βάρος μικρότερο

των 40 kg αυτό το δοσολογικό σχήμα βασισμένο στο σωματικό βάρος επίσης αναμένεται να οδηγήσει σε προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας παρόμοιο με εκείνο στους ενήλικες.

Η συμπληρωματική χορήγηση του Soliris απαιτείται στο πλαίσιο ταυτόχρονης πλασμαφαίρεσης (PP), απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων (PE) ή έγχυσης με φρεσκοκατεψυγμένο πλάσμα (PI) όπως περιγράφεται παρακάτω:

Τύπος παρέμβασης στο πλάσμα	Πιο πρόσφατη δόση του Soliris	Συμπληρωματική δόση του Soliris με κάθεπαρέμβαση PP/PE/PI	Χρονοδιάγραμμα της συμπληρωματικήςδόσης του Soliris
Πλασμαφαίρεση ή απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων	300 mg	300 mg για κάθε συνεδρία πλασμαφαίρεσης ή απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης τωνέμμορφων στοιχείων	Εντός 60 λεπτών μετά από κάθε πλασμαφαίρεση ή απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων
	≥600 mg	600 mg για κάθε συνεδρία πλασμαφαίρεσης ή απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης τωνέμμορφων στοιχείων
Έγχυση με φρεσκοκατεψυγμένο πλάσμα	≥300 mg	300 mg ανά έγχυση φρεσκοκατεψυγμένου πλάσματος	60 λεπτά πριν από κάθε έγχυση φρεσκοκατεψυγμένουπλάσματος

Συντομογραφίες: PP/PE/PI = πλασμαφαίρεση/απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων/έγχυση πλάσματος

Η συμπληρωματική χορήγηση του Soliris απαιτείται στο πλαίσιο ταυτόχρονης θεραπείας με ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIg) όπως περιγράφεται παρακάτω (βλ. επίσης Παράγραφο 4.5):

Πιο πρόσφατη δόση του Soliris	Συμπληρωματική δόση του Soliris	Χρονοδιάγραμμα της συμπληρωματικής δόσης του Soliris
≥ 900 mg	600 mg ανά κύκλο IVIg	Το συντομότερο δυνατόν μετά από τον κύκλο IVIg
≤ 600 mg	300 mg ανά κύκλο IVIg	Το συντομότερο δυνατόν μετά από τον κύκλο IVIg

Συντομογραφία: IVIg = ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη

Παρακολούθηση της θεραπείας

Οι ασθενείς με aHUS πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) (βλ. παράγραφο 4.4 εργαστηριακή παρακολούθηση του aHUS).

Η θεραπεία με Soliris συνιστάται να συνεχιστεί για όλη τη ζωή του ασθενούς, εκτός εάν η διακοπή του Soliris ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένα άτομα

Το Soliris μπορεί να χορηγείται σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να συνηγορούν υπέρ της λήψης ειδικών προφυλάξεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας ηλικιωμένων ασθενών, ωστόσο η εμπειρία με το Soliris στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών είναι περιορισμένη.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.1).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Soliris σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Soliris σε παιδιά με ανθεκτική gMG ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Soliris σε παιδιά με NMOSD ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Τρόπος χορήγησης

Δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση (push ή bolus). Το Soliris πρέπει να χορηγείται μόνο με ενδοφλέβια έγχυση, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Το αραιωμένο διάλυμα Soliris πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση επί 25 - 45 λεπτά

(35 λεπτά ± 10 λεπτά) στους ενήλικες ασθενείς και επί 1-4 ώρες στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών μέσω της δράσεως της βαρύτητας, αντλίας τύπου σύριγγας, ή μέσω αντλίας έγχυσης. Κατά τη χορήγησή του στον ασθενή, το αραιωμένο διάλυμα του Soliris δεν είναι αναγκαίο να προστατεύεται από το φως.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται επί μία ώρα μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης. Σε περίπτωση εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη χορήγηση του Soliris, η έγχυση μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί κατά τη διακριτική ευχέρεια του γιατρού. Σε περίπτωση επιβράδυνσης της έγχυσης, η συνολική διάρκειά της δεν μπορεί να υπερβεί τις δύο ώρες σε ενήλικες και τις τέσσερις ώρες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας που υποστηρίζουν τις κατ’ οίκον εγχύσεις, συνιστώνται επιπρόσθετες προφυλάξεις στο σπίτι, όπως η διαθεσιμότητα αγωγής έκτακτης ανάγκης των αντιδράσεων στην έγχυση ή της αναφυλαξίας. Οι αντιδράσεις στην έγχυση περιγράφονται στις παραγράφους 4.4 και 4.8 της ΠΧΠ.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην εκουλιζουμάμπη, στις πρωτεΐνες ποντικού ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η θεραπεία με Soliris δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4):

με ενεργή λοίμωξη από Neisseria meningitidis
οι οποίοι δεν έχουν εμβολιαστεί πρόσφατα κατά της Neisseria meningitidis, εκτός εάν λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Δεν αναμένεται επίδραση του Soliris στην απλαστική αναιμία ασθενών με ΠΝΑ. Μηνιγγιτιδοκοκκική Λοίμωξη

Λόγω του μηχανισμού δράσης του, η χρήση του Soliris αυξάνει την ευαισθησία των ασθενών στη μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη (Neisseria meningitidis). Η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη μπορεί να

οφείλεται σε οποιονδήποτε ορότυπο. Για τη μείωση του κινδύνου της λοίμωξης, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη του Soliris, εκτός εάν ο κίνδυνος καθυστέρησης της θεραπείας με Soliris υπερτερεί των κινδύνων ανάπτυξης μιας μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με Soliris σε λιγότερο από 2 εβδομάδες μετά τη λήψη τετραδύναμου εμβολίου κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με κατάλληλα προφυλακτικά αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Συνιστώνται εμβόλια κατά όλων των διαθέσιμων οροομάδων συμπεριλαμβανομένων των Α, C, Y, W 135 και Β, για την πρόληψη των κοινά παθογόνων οροομάδων μηνιγγιτιδοκόκκου. Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε εμβολιασμό και επανεμβολιασμό σύμφωνα με τις εκάστοτε ισχύουσες εθνικές κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη χρήση εμβολίων.

Ο εμβολιασμός ενδέχεται να ενεργοποιήσει περαιτέρω το συμπλήρωμα. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με μεσολαβούμενες από το συμπλήρωμα νόσους, συμπεριλαμβανομένων των ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτικής gMG και NMOSD, ενδέχεται να εκδηλώσουν αυξημένα σημεία και συμπτώματα της υποκείμενης νόσου τους, όπως αιμόλυση (ΠΝΑ), επιπλοκές ΤΜΑ (aHUS), παρόξυνση MG (ανθεκτική gMG) ή υποτροπή (NMOSD). Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα της νόσου μετά τον συνιστώμενο εμβολιασμό.

Ο εμβολιασμός ενδέχεται να μην επαρκεί για την πρόληψη της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων. Έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρών ή θανατηφόρων μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με Soliris. Η σηψαιμία είναι μια συχνή εκδήλωση των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με Soliris (βλ. παράγραφο 4.8). Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τον εντοπισμό πρώιμων σημείων μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης, να εξετάζονται άμεσα σε περίπτωση υποψίας λοίμωξης και, εφόσον χρειάζεται, να λαμβάνουν αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα της λοίμωξης, καθώς και με τα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται για την αναζήτηση άμεσης ιατρικής φροντίδας. Οι γιατροί πρέπει να συζητούν με τους ασθενείς τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με Soliris και να τους παρέχουν τον Οδηγό ασθενούς και την κάρτα ασθενούς (βλ. το Φύλλο Οδηγιών Χρήσης για σχετική περιγραφή).

Άλλες Συστηματικές Λοιμώξεις

Λόγω του μηχανισμού δράσης του, η αγωγή με Soliris πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις. Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις, ειδικά στο Neisseria και σε ενθυλακωμένα βακτήρια. Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις από τα είδη Neisseria (εκτός της Neisseria meningitidis), συμπεριλαμβανομένων διάχυτων γονοκοκκικών λοιμώξεων.

Στους ασθενείς πρέπει να παρέχονται πληροφορίες από το φύλλο οδηγιών χρήσης ούτως ώστε να είναι περισσότερο ενημερωμένοι σχετικά με τις πιθανές σοβαρές λοιμώξεις και τα σημεία και συμπτώματα αυτών. Οι ιατροί θα πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς σχετικά με την πρόληψη κατά της γονόρροιας.

Αντιδράσεις στην Έγχυση

Η χορήγηση του Soliris μπορεί να οδηγήσει σε αντιδράσεις στην έγχυση ή ανοσογονικότητα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας (περιλαμβανομένης της αναφυλαξίας). Στις κλινικές δοκιμές, 1 (0,9%) ασθενής με ανθεκτική gMG παρουσίασε αντίδραση στην έγχυση η οποία απαίτησε διακοπή της χορήγησης του Soliris. Κανένας παιδιατρικός ασθενής με ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG ή NMOSD δεν εμφάνισε αντίδραση στην έγχυση που να απαίτησε διακοπή της χορήγησης Soliris. Η χορήγηση του Soliris πρέπει να διακόπτεται σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση και να χορηγείται κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή.

Ανοσογονικότητα

Στο σύνολο των κλινικών μελετών σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Soliris, ανιχνεύθηκαν σπάνιες αποκρίσεις αντισωμάτων. Σε μελέτες ΠΝΑ ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο καταγράφηκαν χαμηλές αποκρίσεις αντισωμάτων με συχνότητα (3,4%) παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου (4,8%).

Σε ασθενείς με aHUS που έλαβαν θεραπεία με Soliris, ανιχνεύτηκαν αντισώματα έναντι του Soliris σε 3/100 (3%) μέσω της μεθόδου ECL bridging format assay. 1/100 (1%) ασθενείς με aHUS είχε χαμηλές θετικές τιμές για εξουδετερωτικά αντισώματα.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ανθεκτικής gMG, κανένας (0/62) από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Soliris δεν έδειξε απόκριση αντισωμάτων κατά του φαρμάκου κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων ενεργού θεραπείας, ενώ σε μια μελέτη επέκτασης για ανθεκτική gMG, συνολικά 3/117 (2,6%) ήταν θετικοί σε αντισώματα κατά του φαρμάκου σε οποιαδήποτε επίσκεψη μετά την έναρξη. Τα θετικά σε αντισώματα κατά του φαρμάκου αποτελέσματα φάνηκαν να είναι παροδικά, καθώς δεν παρατηρήθηκαν θετικοί τίτλοι σε επόμενες επισκέψεις και δεν υπήρχαν κλινικά ευρήματα σε αυτούς τους ασθενείς που να υποδηλώνουν επίδραση τίτλων θετικών για αντισώματα κατά του φαρμάκου.

Σε μια μελέτη NMOSD ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 2/95 (2,1%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Soliris έδειξαν απόκριση αντισωμάτων κατά του φαρμάκου μετά την έναρξη. Και οι δύο ασθενείς ήταν αρνητικοί για εξουδετερωτικά αντισώματα. Τα θετικά σε αντισώματα κατά του φαρμάκου δείγματα ήταν χαμηλού τίτλου και παροδικά. Δε διαπιστώθηκε συσχετισμός της ανάπτυξης αντισωμάτων με την κλινική απόκριση ή με ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ανοσοποίηση

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Soliris, συνιστάται οι ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG και NMOSD να ξεκινούν ανοσοποιήσεις σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές για την ανοσοποίηση. Επιπροσθέτως, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται κατά των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη του Soliris, εκτός εάν ο κίνδυνος καθυστέρησης της θεραπείας με Soliris υπερτερεί των κινδύνων ανάπτυξης μιας μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με Soliris σε λιγότερο από

2 εβδομάδες μετά τη λήψη τετραδύναμου εμβολίου κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με κατάλληλα προφυλακτικά αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό.

Συνιστώνται εμβόλια κατά όλων των διαθέσιμων οροομάδων συμπεριλαμβανομένων των Α, C, Y, W 135 και Β, για την πρόληψη των κοινά παθογόνων οροομάδων μηνιγγιτιδοκόκκου. Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε εμβολιασμό και επανεμβολιασμό σύμφωνα με τις εκάστοτε ισχύουσες εθνικές κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη χρήση εμβολίων (βλ. Μηνιγγιτιδοκοκκική Λοίμωξη).

Οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών πρέπει να εμβολιάζονται για λοιμώξεις που προκαλούνται από Haemophilus influenzae και πνευμονιόκοκκο, και αυστηρά πρέπει να συμμορφώνονται με τις εθνικές συστάσεις εμβολιασμού για κάθε ηλικιακή ομάδα.

Αντιπηκτική θεραπεία

Η αγωγή με Soliris δεν πρέπει να επηρεάσει την αντιπηκτική θεραπεία. Ανοσοκατασταλτικές και αντιχολινεστερασικές θεραπείες

Ανθεκτική gMG

Όταν μειώνονται ή διακόπτονται ανοσοκατασταλτικές και αντιχολινεστερασικές θεραπείες, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία παρόξυνσης της νόσου.

Διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας

Όταν η βασική ανοσοκατασταλτική θεραπεία μειώνεται ή διακόπτεται, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα δυνητικής υποτροπής της NMOSD.

Εργαστηριακή Παρακολούθηση της ΠΝΑ

Οι ασθενείς με ΠΝΑ πρέπει να παρακολουθούνται για τον εντοπισμό σημείων και συμπτωμάτων ενδοαγγειακής αιμόλυσης, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) ορού. Ομοίως, οι ασθενείς με ΠΝΑ υπό θεραπεία με Soliris πρέπει να παρακολουθούνται για ενδοαγγειακή αιμόλυση μέσω μέτρησης των επιπέδων LDH, και ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης στο πλαίσιο του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 14±2 ημερών κατά τη φάση συντήρησης (κάθε 12 ημέρες κατά το μέγιστο).

Εργαστηριακή Παρακολούθηση του aHUS

Οι ασθενείς με aHUS που λαμβάνουν θεραπεία με Soliris πρέπει να παρακολουθούνται για θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια μέσω μέτρησης του αριθμού των αιμοπεταλίων, της LDH ορού και της κρεατινίνης του ορού, και ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης στο πλαίσιο του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 14±2 ημερών κατά τη φάση συντήρησης (κάθε 12 ημέρες κατά το μέγιστο).

Διακοπή της Θεραπείας της ΠΝΑ

Εάν οι ασθενείς με ΠΝΑ διακόψουν τη θεραπεία με Soliris πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρής ενδοαγγειακής αιμόλυσης. Η σοβαρή αιμόλυση ταυτοποιείται από επίπεδα LDH ορού υψηλότερα από τα επίπεδα πριν από την έναρξη της θεραπείας, σε συνδυασμό με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: μεγαλύτερη από 25% απόλυτη μείωση στο μέγεθος του κλώνου ΠΝΑ (απουσία αραίωσης λόγω μετάγγισης) εντός μίας εβδομάδας ή λιγότερο, επίπεδα αιμοσφαιρίνης

< 5 g/dl ή μείωσή τους κατά > 4 g/dl εντός μίας εβδομάδας ή λιγότερο, στηθάγχη, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης ορού κατά 50% ή θρόμβωση. Οι ασθενείς που διακόπτουν την αγωγή με Soliris πρέπει για τουλάχιστον 8 εβδομάδες να παρακολουθούνται για την ανίχνευση σοβαρής αιμόλυσης και άλλων αντιδράσεων.

Στην περίπτωση σοβαρής αιμόλυσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με Soliris πρέπει να εξετάζονται οι ακόλουθες διαδικασίες/θεραπείες: μετάγγιση αίματος (συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια) ή αφαιμαξομετάγγιση, εάν από την κυτταρομετρία ροής διαπιστωθεί ότι τα ερυθρά αιμοσφαίρια τύπου ΠΝΑ υπερβαίνουν το 50% των συνολικών ερυθρών αιμοσφαιρίων, χορήγηση αντιπηκτικής θεραπείας, χορήγηση κορτικοστεροειδών, ή επανέναρξη της θεραπείας με Soliris. Σε κλινικές μελέτες της ΠΝΑ, 16 ασθενείς διέκοψαν τη χορήγηση του θεραπευτικού σχήματος με Soliris. Δεν παρουσιάστηκε σοβαρή αιμόλυση.

Διακοπή της Θεραπείας του aHUS

Eπιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) έχουν παρατηρηθεί στις 4 εβδομάδες και έως τις 127 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με Soliris σε ορισμένους ασθενείς. Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι ιατρικώς αιτιολογημένη.

Σε κλινικές μελέτες του aHUS, 61 ασθενείς (21 παιδιατρικοί ασθενείς) διέκοψαν τη θεραπεία με Soliris με διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 24 εβδομάδων. Δεκαπέντε σοβαρές επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΤΜΑ) σε 12 ασθενείς παρατηρήθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας, και 2 σοβαρές επιπλοκές ΤΜΑ παρουσιάστηκαν σε 2 επιπλέον ασθενείς που έλαβαν μειωμένο δοσολογικό σχήμα του Soliris εκτός του εγκεκριμένου δοσολογικού σχήματος

(βλ. παράγραφο 4.2). Σοβαρές επιπλοκές ΤΜΑ εμφανίστηκαν σε ασθενείς, ανεξάρτητα από το εάν είχαν ταυτοποιημένη γενετική μετάλλαξη, πολυμορφισμό υψηλού κινδύνου ή αυτο-αντίσωμα.

Πρόσθετες σοβαρές ιατρικές επιπλοκές εμφανίστηκαν σε αυτούς τους ασθενείς,

συμπεριλαμβανομένων σοβαρής επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, νοσηλείας σχετιζόμενης με τη νόσο και εξέλιξης σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί διύλιση. Παρά την επανέναρξη του Soliris μετά τη διακοπή, η εξέλιξη σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή.

Εάν οι ασθενείς με aHUS διακόψουν τη θεραπεία με Soliris, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρών επιπλοκών θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. Η παρακολούθηση μπορεί να είναι ανεπαρκής για την πρόβλεψη ή την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας σε ασθενείς με aHUS μετά τη διακοπή του Soliris.

Οι σοβαρές επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μετά τη διακοπή μπορούν να προσδιοριστούν από (i) μέτρηση οποιουδήποτε από τα δύο, ή κατ’ επανάληψη μέτρηση του ενός από τα ακόλουθα: μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση είτε με την αρχική τιμή, είτε με τον μέγιστο αριθμό των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Soliris, αύξηση στην κρεατινίνη του ορού κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή με την ελάχιστη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Soliris, ή αύξηση στην LDH ορού κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή με την ελάχιστη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Soliris, ή (ii) οποιαδήποτε από τα παρακάτω: μια μεταβολή στη νοητική κατάσταση ή επιληπτικές κρίσεις, στηθάγχη ή δύσπνοια, ή θρόμβωση.

Εάν εμφανιστούν σοβαρές επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μετά τη διακοπή του Soliris πρέπει να εξετάζεται η επανέναρξη της θεραπείας με Soliris, η υποστηρικτική φροντίδα με PE/PI, ή κατάλληλα οργανοειδικά υποστηρικτικά μέτρα, συμπεριλαμβανόμενης της νεφρικής υποστήριξης με διύλιση, της αναπνευστικής υποστήριξης με μηχανική υποστήριξη της αναπνοής ή αντιπηκτική αγωγή.

Διακοπή της θεραπείας για ανθεκτική gMG:

Η χρήση του Soliris στη θεραπεία της ανθεκτικής gMG έχει μελετηθεί μόνο σε συνθήκες χρόνιας χορήγησης. Οι ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με Soliris θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα παρόξυνσης της νόσου.

Διακοπή της θεραπείας για NMOSD:

Η χρήση του Soliris στη θεραπεία της NMOSD έχει μελετηθεί μόνο σε συνθήκες χρόνιας χορήγησης και η επίδραση της διακοπής του Soliris δεν έχει προσδιοριστεί. Οι ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με Soliris θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα δυνητικής υποτροπής της NMOSD.

Εκπαιδευτικό Υλικό

Όλοι οι γιατροί που σκοπεύουν να συνταγογραφήσουν το Soliris πρέπει να βεβαιωθούν ότι είναι εξοικειωμένοι με τον Οδηγό Συνταγογράφησης για Επαγγελματίες Υγείας. Οι γιατροί πρέπει να συζητούν τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με Soliris με τους ασθενείς και να τους παρέχουν τον Οδηγό ασθενούς και την Κάρτα ασθενούς.

Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ότι σε περίπτωση που εμφανίσουν πυρετό, πονοκέφαλο που συνοδεύεται από πυρετό και/ή δυσκαμψία του αυχένα ή ευαισθησία στο φως, πρέπει να αναζητήσουν άμεσα ιατρική φροντίδα, καθώς αυτά τα σημεία μπορεί να είναι ενδεικτικά της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Νάτριο

Αφού αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,88 g νατρίου ανά 240 ml στη μέγιστη δόση, που ισοδυναμεί με 44,0% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Αφού αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%), αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,67 g νατρίου ανά 240 ml στη μέγιστη δόση, που ισοδυναμεί με 33,5% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Πολυσορβικό 80

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 6,6 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο (φιαλίδιο 30 ml) το οποίο ισοδυναμεί με 0,66 mg/kg ή λιγότερο στη μέγιστη δόση για ενήλικες ασθενείς και παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος περισσότερο από 10 kg και ισοδυναμεί με 1,32 mg/kg ή λιγότερο στη μέγιστη δόση για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 5 έως < 10 kg. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Βάσει της δυνητικά ανασταλτικής επίδρασης της εκουλιζουμάμπης στην εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα της ριτουξιμάμπης, η εκουλιζουμάμπη ενδέχεται να μειώσει τις αναμενόμενες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της ριτουξιμάμπης.

Έχει φανεί ότι η απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων (PE), η πλασμαφαίρεση (PP), η έγχυση με φρεσκοκατεψυγμένο πλάσμα (PI) και η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIg) μειώνουν τα επίπεδα της εκουλιζουμάμπης στον ορό. Σε αυτά τα πλαίσια, απαιτείται συμπληρωματική δόση εκουλιζουμάμπης. Βλ. παράγραφο 4.2 για καθοδήγηση σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με PE, PP, PI ή IVIg.

Η ταυτόχρονη χρήση της εκουλιζουμάμπης με ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIg) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης. Να παρακολουθείτε στενά για μειωμένη αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης.

Η ταυτόχρονη χρήση εκουλιζουμάμπης με αποκλειστές του νεογνικού υποδοχέα Fc (FcRn) μπορεί να ελαττώσει τη συστηματική έκθεση και να μειώσει την αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης. Να παρακολουθείτε στενά για μειωμένη αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης.

Κύηση

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης επαρκούς αντισύλληψης για την αποφυγή εγκυμοσύνης και για τουλάχιστον 5 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

Κύηση

Δεν διατίθενται καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Δεδομένα σε περιορισμένο αριθμό κυήσεων που εκτέθηκαν σε εκουλιζουμάμπη (λιγότερες από 300 περιπτώσεις έκβασης κύησης) υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμβρυϊκής δυσπλασίας ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης καλά ελεγχόμενων μελετών, οι αβεβαιότητες παραμένουν. Ως εκ τούτου, συνιστάται εξατομικευμένη ανάλυση οφέλους-κινδύνου πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε έγκυες γυναίκες. Σε περίπτωση που μια τέτοια θεραπεία θεωρηθεί απαραίτητη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, συνιστάται στενή παρακολούθηση μητέρας και εμβρύου σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες γραμμές.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αναπαραγωγική ικανότητα σε ζώα με την εκουλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 5.3).

Το ανθρώπινο αντίσωμα IgG διαπερνά, ως γνωστόν, τον πλακούντιο φραγμό και, ως εκ τούτου, η εκουλιζουμάμπη μπορεί δυνητικά να προκαλέσει αναστολή του τερματικού συμπληρώματος στην

εμβρυική κυκλοφορία. Κατά συνέπεια, το Soliris πρέπει να χορηγείται σε έγκυο γυναίκα μόνο εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός

Δεν αναμένεται επίδραση στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη καθώς διατίθενται περιορισμένα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η εκουλιζουμάμπη δεν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ωστόσο, λόγω των περιορισμών των διαθέσιμων δεδομένων, θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη του θηλασμού στην ανάπτυξη και την υγεία μαζί με την κλινική ανάγκη της μητέρας για εκουλιζουμάμπη και τυχόν πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον παιδί από την εκουλιζουμάμπη ή από την υποκείμενη κατάσταση της μητέρας.

Γονιμότητα

Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη της εκουλιζουμάμπης σχετικά με τη γονιμότητα.

Οδήγηση

Το Soliris δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Υποστηρικτικά δεδομένα για την ασφάλεια ελήφθησαν από 33 κλινικές μελέτες οι οποίες περιλάμβαναν 1.555 ασθενείς που εκτέθηκαν σε εκουλιζουμάμπη από πληθυσμούς με μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα νόσο, συμπεριλαμβανομένων των ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτικής gMG και NMOSD. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η κεφαλαλγία (παρουσιάστηκε κυρίως κατά την αρχική φάση χορήγησης δόσης) και η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη.

Αναλυτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών

Στον πίνακα 1 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν από αυθόρμητες αναφορές και σε ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές εκουλιζουμάμπης, συμπεριλαμβανομένων μελετών για ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG και NMOSD. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με συχνότητα πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) με την εκουλιζουμάμπη, κατηγοριοποιούνται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και ανά προτιμώμενο όρο. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές εκουλιζουμάμπης, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG και NMOSD, καθώς επίσης και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

Kατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA	Πολύ συχνές (≥1/10)	Συχνές(≥1/100 έως <1/10)	Όχι συχνές(≥1/1.000 έως <1/100)	Σπάνιες (≥1/10.000 έως<1/1.000)	Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμαδεδομένα)
Λοιμώξεις και		Πνευμονία,	Μηνιγγιτιδοκοκκική	Λοίμωξη από
παρασιτώσεις		Λοίμωξη της	λοίμωξη^β, Σηψαιμία,	ασπέργιλλο^γ,
		ανώτερης	Σηπτική καταπληξία,	Αρθρίτιδα
		αναπνευστικής	Περιτονίτιδα, Λοίμωξη	βακτηριακή^γ,
		οδού, Βρογχίτιδα,	του κατώτερου	Γονοκοκκική

Kατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA	Πολύ συχνές (≥1/10)	Συχνές(≥1/100 έως <1/10)	Όχι συχνές(≥1/1.000 έως <1/100)	Σπάνιες (≥1/10.000 έως<1/1.000)	Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμαδεδομένα)
		Ρινοφαρυγγίτιδα, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, Στοματικός έρπης	αναπνευστικού, Μυκητίαση, Ιογενής λοίμωξη, Απόστημα^α, Κυτταρίτιδα, Γρίπη, Γαστρεντερική λοίμωξη, Κυστίτιδα, Λοίμωξη, Παραρρινοκολπίτιδα,Ουλίτιδα	λοίμωξη του ουρογεννητικής οδού, Λοίμωξη από Haemophilus, Μολυσματικό κηρίο
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ.κύστεων καιπολύποδων)				Κακόηθες μελάνωμα, Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος		Λευκοπενία, Αναιμία	Θρομβοπενία, Λεμφοπενία	Αιμόλυση*, Διαταραχή παράγοντα πήξης, Συγκόλληση ερυθρών αιμοσφαιρίων,Θρομβοπάθεια
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος			Αναφυλακτική αντίδραση, Υπερευαισθησία
Ενδοκρινικές διαταραχές				Νόσος του Graves
Μεταβολικές και διατροφικέςδιαταραχές			Μειωμένη όρεξη
Ψυχιατρικές διαταραχές		Αϋπνία	Κατάθλιψη, Άγχος, Διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης, Διαταραχήύπνου	Μη φυσιολογικά όνειρα
Διαταραχές τουνευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Ζάλη	Παραισθησία, Τρόμος,Δυσγευσία, Συγκοπή
Διαταραχές τουοφθαλμού			Όραση θαμπή	Ερεθισμόςεπιπεφυκότα
Διαταραχές του ωτόςκαι του λαβυρίνθου			Εμβοές, Ίλιγγος
Καρδιακέςδιαταραχές			Αίσθημα παλμών
Αγγειακές διαταραχές		Υπέρταση	Ταχέως εξελισσόμενη υπέρταση, Υπόταση, Έξαψη, Φλεβικήδιαταραχή	Αιμάτωμα
Αναπνευστικές, θωρακικέςδιαταραχές και		Βήχας, Στοματοφαρυγγικόάλγος	Δύσπνοια, Επίσταξη, Ερεθισμός του λαιμού,

Kατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA	Πολύ συχνές (≥1/10)	Συχνές(≥1/100 έως <1/10)	Όχι συχνές(≥1/1.000 έως <1/100)	Σπάνιες (≥1/10.000 έως<1/1.000)	Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμαδεδομένα)
διαταραχές μεσοθωρακίου			Ρινική συμφόρηση, Ρινόρροια
Γαστρεντερικές διαταραχές		Διάρροια, Έμετος, Ναυτία, Κοιλιακό άλγος	Δυσκοιλιότητα, Δυσπεψία, Διάταση κοιλίας	Γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος, Άλγος τωνούλων
Ηπατοχολικές διαταραχές			Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση	Ίκτερος	Ηπατική κάκωση^δ
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Εξάνθημα, Κνησμός, Αλωπεκία	Κνίδωση, Ερύθημα, Πετέχειες, Υπεριδρωσία, Ξηρό δέρμα,Δερματίτιδα	Δερματική απομελάγχρωση
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού		Αρθραλγία, Μυαλγία, Άλγος σε άκρο	Μυϊκοί σπασμοί, Οστικό άλγος, Πόνος ράχης, Αυχεναλγία	Τρισμός, Διόγκωση άρθρωσης
Διαταραχές νεφρών και των ουροφόρων οδών ουροποιητικούσυστήματος			Νεφρική δυσλειτουργία, Δυσουρία, Αιματουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και τουμαστού			Αυτόματη στύση	Διαταραχές εμμήνου ρύσης
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης		Πυρεξία, Κόπωση, Γριπώδης συνδρομή	Οίδημα, Δυσφορία στον θώρακα, Εξασθένιση, Θωρακικό άλγος, Άλγοςστη θέση έγχυσης, Ρίγη	Εξαγγείωση, Παραισθησία στη θέση έγχυσης,Αίσθηση θερμού
Παρακλινικές εξετάσεις			Μειωμένος αιματοκρίτης, Μειωμένη αιμοσφαιρίνη	Θετική δοκιμασία Coombs^γ
Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση		Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση

Συμπεριλαμβανόμενες μελέτες: άσθμα (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Δερματομυοσίτιδα (C99-006), ανθεκτική gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), Διαταραχή του φάσματος ασθενειών της Οπτικής Νευρομυελίτιδας (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), ΠΝΑ (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), Ψωρίαση (C99-007), ΡA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA έκδοση 26.1.

* Βλ. παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών».

α Το «Απόστημα» περιλαμβάνει την ακόλουθη ομάδα προτιμώμενων όρων: απόστημα σκέλους, ορθικό απόστημα, νεφρικό απόστημα, υποδόριο απόστημα, οδοντικό απόστημα, ηπατικό απόστημα, περιορθικό

απόστημα, απόστημα του ορθού.

β Η «Μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη» περιλαμβάνει την ακόλουθη ομάδα προτιμώμενων όρων: μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη, σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο, μηνιγγίτιδα από μηνιγγιτιδόκοκκο. γ Aνεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.

δ Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα μετά την κυκλοφορία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε όλες τις κλινικές μελέτες, η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο, η οποία είναι μια συχνή εκδήλωση των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με Soliris (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί άλλα περιστατικά με τα είδη Neisseria συμπεριλαμβανομένης της σηψαιμίας από

Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, απροσδιόριστα είδη Neisseria.

Αντισώματα έναντι του Soliris ανιχνεύτηκαν στο 2% των ασθενών με ΠΝΑ με χρήση της μεθόδου προσδιορισμού ELISA, στο 3% των ασθενών με aHUS και στο 2% των ασθενών με NMOSD με χρήση της μεθόδου ECL bridging format assay. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ανθεκτικής gMG, δεν παρατηρήθηκαν αντισώματα κατά του φαρμάκου. Όπως συμβαίνει με όλες τις πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα ανοσογονικότητας.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αιμόλυσης στην περίπτωση παράληψης ή καθυστέρησης λήψης της δόσης Soliris σε κλινικές δοκιμές ΠΝΑ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας στην περίπτωση παράληψης ή καθυστέρησης λήψης της δόσης Soliris σε κλινικές δοκιμές aHUS (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε παιδιά και εφήβους ασθενείς με ΠΝΑ (ηλικίας 11 ετών έως κάτω των 18 ετών) που συμπεριελήφθησαν στην παιδιατρική ΠΝΑ Μελέτη M07-005, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν η κεφαλαλγία.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS (ηλικίας 2 μηνών έως κάτω των 18 ετών) που συμμετείχαν στις μελέτες aHUS C08-002, C08-003, C09-001r και C10-003, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με aHUS. Τα προφίλ ασφάλειας στις διάφορες παιδιατρικές ηλικιακές υποομάδες φάνηκαν να είναι παρόμοια.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική gMG (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών) που συμμετείχαν στη Μελέτη ECU-MG-303, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική gMG.

Πληθυσμός ηλικιωμένων

Δεν αναφέρθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των ηλικιωμένων (ηλικίας ≥ 65 ετών) και των νεότερων ασθενών με ανθεκτική gMG (ηλικίας < 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.1).

Ασθενείς με άλλες νόσους

Δεδομένα Σχετικά με την Ασφάλεια προερχόμενα από Άλλες Κλινικές Μελέτες

Υποστηρικτικά δεδομένα ασφάλειας ελήφθησαν σε 12 ολοκληρωμένες κλινικές μελέτες οι οποίες περιλάμβαναν 934 ασθενείς οι οποίοι εκτέθηκαν σε εκουλιζουμάμπη από πληθυσμούς άλλων ασθενειών εκτός των ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτικής gMG ή NMOSD. Υπήρξε ένας μη εμβολιασμένος ασθενής διαγνωσμένος με ιδιοπαθή μεμβρανώδη σπειραματονεφροπάθεια ο οποίος υπέστη μηνιγγίτιδα από μηνιγγιτιδόκοκκο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με νόσο διαφορετική από ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG ή NMOSD, ήταν παρόμοιες με εκείνες που

αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG ή NMOSD (βλ. Πίνακα 1 παραπάνω). Δεν προέκυψαν συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες από τις εν λόγω κλινικές δοκιμές.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση υπερδοσολογίας σε καμία από τις κλινικές μελέτες.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - SOLIRIS 300MG/30ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς του συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ01 Το Soliris είναι ένα ανασυνδυσμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG2/4k, το οποίο

δεσμεύεται στην ανθρώπινη πρωτεΐνη C5 του συμπληρώματος και αναστέλλει την ενεργοποίηση του

τερματικού συμπληρώματος. Το αντίσωμα του Soliris περιλαμβάνει ανθρώπινης προέλευσης σταθερές περιοχές και περιοχές καθορισμού της συμπληρωματικότητας προερχόμενες από ποντικό και προσδεμένες μέσω εμβολιασμού στις ανθρώπινες μεταβλητές περιοχές πλαισίου της ελαφριάς και της βαριάς αλυσίδας. Το Soliris αποτελείται από δύο βαριές αλυσίδες των 448 αμινοξέων και από δύο ελαφριές αλυσίδες των 214 αμινοξέων και έχει μοριακό βάρος περίπου 148 kDa.

Το Soliris παράγεται σε ένα σύστημα έκφρασης του μυελώματος του ποντικού (κυτταρική γραμμή NS0) και καθαρίζεται μέσω χρωματογραφίας συγγένειας και χρωματογραφίας ιοντοανταλλαγής. Η διαδικασία παρασκευής της χύδην φαρμακευτικής ουσίας περιλαμβάνει επίσης ειδικές διαδικασίες αδρανοποίησης και απομάκρυνσης ιών.

Μηχανισμός δράσης

Η εκουλιζουμάμπη, η δραστική ουσία του Soliris, είναι ένας αναστολέας του τερματικού συμπληρώματος ο οποίος δεσμεύεται ειδικά, με υψηλή συγγένεια, στην πρωτεΐνη C5 του συμπληρώματος, αναστέλλοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τη διάσπαση σε C5a και C5b και αποτρέποντας τη δημιουργία του συμπλέγματος C5b-9 του τερματικού συμπληρώματος. Η εκουλιζουμάμπη διατηρεί τα πρώιμα συστατικά της ενεργοποίησης του συμπληρώματος τα οποία είναι απαραίτητα για την οψωνινοποίηση των μικροοργανισμών και την απομάκρυνση των ανοσοσυμπλεγμάτων.

Σε ασθενείς με ΠΝΑ, η μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος και η επακόλουθη μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα ενδοαγγειακή αιμόλυση παρεμποδίζονται με τη θεραπεία με το Soliris.

Στην πλειονότητα των ασθενών με ΠΝΑ, συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό της τάξης των 35 μικρογραμμαρίων/ml περίπου επαρκούν για την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της μεσολαβούμενης από το τερματικό συμπλήρωμα ενδοαγγειακής αιμόλυσης.

Στην ΠΝΑ, η χρόνια χορήγηση του Soliris είχε ως αποτέλεσμα μια ταχεία και διατηρούμενη μείωση της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα αιμολυτικής δράσης.

Σε ασθενείς με aHUS, η μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος και η επακόλουθη μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια παρεμποδίζονται με τη θεραπεία με Soliris.

Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Soliris, όταν χορηγήθηκε όπως συνιστάται, έδειξαν ταχεία και διατηρούμενη μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος. Σε όλους τους ασθενείς με aHUS, συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό της τάξης των 50-100 μικρογραμμαρίων/ml περίπου, επαρκούν για την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της δράσης του τερματικού συμπληρώματος. Στην aHUS, η χρόνια χορήγηση του Soliris είχε ως αποτέλεσμα μια ταχεία και διατηρούμενη μείωση της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας.

Σε ασθενείς με ανθεκτική gMG, η ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος προκαλεί εξαρτώμενη από το σύμπλεγμα μεμβρανικής επίθεσης (MAC) λύση και εξαρτώμενη από το C5a φλεγμονή στη νευρομυϊκή σύναψη (NMJ) που οδηγεί σε ανεπάρκεια της νευρομυϊκής μετάδοσης. Η χρόνια χορήγηση του Soliris έχει ως αποτέλεσμα την άμεση, πλήρη και διατηρούμενη αναστολή της δράσης του τερματικού συμπληρώματος (συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό

≥ 116 μικρογραμμάρια/ml).

Σε ασθενείς με NMOSD, η ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος, που προκλήθηκε από αυτοαντισώματα κατά της AQP4, οδηγεί στη δημιουργία εξαρτώμενης από το MAC και το C5a φλεγμονής που καταλήγει σε νέκρωση αστροκυττάρων και αυξημένη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, καθώς και θάνατο των περιβαλλόντων ολιγοδενδροκυττάρων και νευρώνων. Η χρόνια χορήγηση του Soliris έχει ως αποτέλεσμα την άμεση, πλήρη και διατηρούμενη αναστολή της δράσης του τερματικού συμπληρώματος (συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό ≥ 116 μικρογραμμάρια/ml).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Soliris σε ασθενείς με ΠΝΑ με αιμόλυση αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας

26 εβδομάδων (C04-001). Ασθενείς με ΠΝΑ υποβλήθηκαν επίσης σε θεραπεία με Soliris σε μία μελέτης μονού σκέλους διάρκειας 52 εβδομάδων (C04-002), και σε μία μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (E05-001). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου πριν από τη λήψη του Soliris. Σε όλες τις μελέτες, η δόση της εκουλιζουμάμπης ήταν 600 mg κάθε 7 ±

2 ημέρες επί 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 900 mg 7 ± 2 ημέρες αργότερα, και εν συνεχεία από

900 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για την υπόλοιπη διάρκεια της μελέτης. Το Soliris χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 25 - 45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά). Δημιουργήθηκε επίσης ένα μη-παρεμβατικό Μητρώο παρακολούθησης σε ασθενείς με ΠΝΑ (Μ07-001) για τον χαρακτηρισμό της φυσικής πορείας της ΠΝΑ σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία και των κλινικών αποτελεσμάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris.

Στη μελέτη C04-001 (TRIUMPH), ασθενείς με ΠΝΑ με τουλάχιστον 4 μεταγγίσεις κατά τους

12 προηγούμενους μήνες, επιβεβαίωση κυτταρομετρίας ροής για τουλάχιστον 10% κυττάρων ΠΝΑ και με επίπεδα αιμοπεταλίων τουλάχιστον 100.000/μικρολίτρο τυχαιοποιήθηκαν είτε σε Soliris (n = 43) είτε σε εικονικό φάρμακο (n = 44). Πριν από την τυχαιοποίηση, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ένα στάδιο αρχικής παρακολούθησης για να επιβεβαιωθεί η ανάγκη μετάγγισης ερυθρών αιμοσφαιρίων και να προσδιοριστεί η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (η «τιμή αναφοράς») που θα καθόριζε τη σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης κάθε ασθενή και τα αποτελέσματα μετάγγισης. Η τιμή αναφοράς της αιμοσφαιρίνης ήταν μικρότερη ή ίση με 9 g/dl σε συμπτωματικούς ασθενείς, και ήταν μικρότερη ή ίση με 7 g/dl σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης (ασθενείς οι οποίοι διατήρησαν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης πάνω από την τιμής αναφοράς αιμοσφαιρίνης και απέφυγαν οποιαδήποτε μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων καθόλη τη διάρκεια των 26 εβδομάδων) και η ανάγκη μετάγγισης. Τα σχετικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η κόπωση και η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής. Η αιμόλυση παρακολουθήθηκε κυρίως μέσω του υπολογισμού των επιπέδων της LDH ορού, και η αναλογία των ερυθρών αιμοσφαιρίων τύπου ΠΝΑ προσδιορίστηκε μέσω κυτταρομετρίας ροής. Οι ασθενείς που λάμβαναν αντιπηκτικά και συστηματικά κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη

της θεραπείας συνέχισαν αυτήν τη φαρμακευτική αγωγή. Τα κύρια χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα (βλ. Πίνακα 2).

Στη μη ελεγχόμενη μελέτη C04-002 (SHEPHERD), ασθενείς ΠΝΑ με μία τουλάχιστον μετάγγιση στους 24 προηγούμενους μήνες και με τουλάχιστον 30.000 αιμοπετάλια/μικρολίτρο έλαβαν Soliris επί διάστημα 52 εβδομάδων. Οι ταυτόχρονα χορηγούμενες θεραπείες περιλάμβαναν αντιθρομβωτικούς παράγοντες στο 63% των ασθενών και συστηματικά κορτικοστεροειδή στο 40% των ασθενών. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη παρατίθενται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες C04-001 και C04-002

C04-001 C04-002

Εικονικό

Παράμετρος ^{φάρμακο}

Soliris

	N = 44
Μέση ηλικία (τυπική απόκλιση)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Φύλο – Θήλυ (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Ιστορικό απλαστικής αναιμίας ή
μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (MDS) (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Συγχορηγούμενα αντιπηκτικά (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Συγχορηγούμενα στεροειδή/Ανοσοκατασταλτικές	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
θεραπείες (%)
Διακοπή θεραπείας	10	2	1
Συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια (PRBC) τους προηγούμενους 12 μήνες	17,0 (13,5, 25,0)	18,0 (12,0, 24,0)	8,0 (4,0, 24,0)
(διάμεση τιμή (Q1,Q3))
Μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης

(τυπική απόκλιση)		εφαρμόζεται
Επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης(LDH) πριν από τη θεραπεία (διάμεση 2.234,5 τιμή, U/l)	2.032,0	2.051,0
Ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στην έναρξη της ^46,2	40,5	34,9

N = 43

Soliris

N = 97

(Hgb) (g/dl) ως προς την τιμή αναφοράς

7,7 (0,75) 7,8 (0,79) ^Δεν

θεραπείας (διάμεση τιμή, mg/dl)

Στη μελέτη TRIUMPH, οι υπό μελέτη ασθενείς που έλαβαν Soliris εμφάνισαν σημαντικά μειωμένα επίπεδα (p < 0,001) αιμόλυσης με αποτέλεσμα βελτίωση της αναιμίας, όπως υποδεικνύεται από την αυξημένη σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης και την υποχώρηση της ανάγκης μετάγγισης ερυθρών αιμοσφαιρίων σε σύγκριση με τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, (βλ.

Πίνακα 3). Οι επιδράσεις αυτές παρατηρήθηκαν σε ασθενείς και των τριών υπο-ομάδων στους οποίους μεταγγίστηκαν ερυθρά αιμοσφαίρια πριν από την έναρξη της μελέτης (4-14 μονάδες,

15-25 μονάδες, > 25 μονάδες). Μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας με Soliris, οι ασθενείς ανέφεραν μείωση της κόπωσης και βελτίωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής. Λόγω του μεγέθους του δείγματος και της διάρκειας της μελέτης, δεν κατέστη εφικτός ο προσδιορισμός των επιδράσεων του Soliris στα θρομβωτικά επεισόδια. Στη μελέτη SHEPHERD, 96 εκ των

97 συμμετεχόντων ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη (ένας ασθενής απεβίωσε λόγω θρομβωτικού επεισοδίου). Μια μείωση της ενδοαγγειακής αιμόλυσης, όπως μετρήθηκε από τα επίπεδα LDH ορού,

διατηρήθηκε καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας και είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη αποφυγή μετάγγισης, μειωμένη ανάγκη για μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων και λιγότερη κόπωση. Βλέπε Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στις μελέτες C04-001 και C04-002

	C04-001			C04-002*
	Εικονικό φάρμακο N = 44	SolirisN = 43	Τιμή P	SolirisN = 97	Τιμή P
Ποσοστό ασθενών με σταθεροποιημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης στο τέλος της μελέτης	0	49	< 0,001	Δεν εφαρμόζεται
Συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια που μεταγγίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας (διάμεση τιμή)	10	0	< 0,001	0		< 0,001
Αποφυγή της μετάγγισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (%)	0	51	< 0,001	51		< 0,001
Επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) στο τέλος της μελέτης (διάμεση τιμή, U/l)	2.167	239	< 0,001	269		< 0,001
Περιοχή της LDH κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) στο τέλος της μελέτης (διάμεση τιμή, U/l x Ημέρα)	411.822	58.587	< 0,001	-632.264		< 0,001
Ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στο τέλος της μελέτης (διάμεση τιμή, mg/dl)	62	5	< 0,001	5		< 0,001
FACIT-Κόπωση (μέγεθος επίδρασης)		1,12	< 0,001	1,14		< 0,001

*Τα αποτελέσματα της μελέτης C04-002 αναφέρονται σε συγκρίσεις πριν και μετά τη θεραπεία.

Από τους 195 ασθενείς που συμμετείχαν στις μελέτες C04-001, C04-002 και σε άλλες αρχικές μελέτες, οι ασθενείς ΠΝΑ υπό θεραπεία με Soliris συμμετείχαν σε μια μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (E05-001). Σε όλους τους ασθενείς διατηρήθηκε η μείωση της ενδοαγγειακής αιμόλυσης καθόλη την περίοδο έκθεσης στο Soliris, η διάρκεια της οποίας κυμάνθηκε από 10 έως 54 μήνες.

Υπήρχαν λιγότερα θρομβωτικά επεισόδια με τη θεραπεία με Soliris από ό,τι κατά την ίδια χρονική περίοδο πριν από τη θεραπεία. Εντούτοις, η διαπίστωση αυτή έγινε στο πλαίσιο των μη ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών.

Το Μητρώο της ΠΝΑ (M07-001) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του Soliris σε ασθενείς με ΠΝΑ χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων RBC. Αυτοί οι ασθενείς είχαν υψηλή ενεργότητα της νόσου οριζόμενη από υψηλή αιμόλυση (LDH ≥1,5 x ULN) και την παρουσία σχετιζόμενων κλινικών συμπτωμάτων: κόπωση, αιμοσφαιρινουρία, κοιλιακό άλγος, λαχάνιασμα (δύσπνοια), αναιμία (αιμοσφαιρίνη <100 g/l), μείζονος σημασίας αγγειακή ανεπιθύμητη ενέργεια (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης), δυσφαγία, ή στυτική δυσλειτουργία.

Στο Μητρώο της ΠΝΑ, στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Soliris παρατηρήθηκε ότι μειώθηκε η αιμόλυση και τα σχετιζόμενα συμπτώματα. Στους 6 μήνες, οι ασθενείς χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων RBC που έλαβαν θεραπεία με Soliris είχαν σημαντικά (p<0,001) μειωμένα επίπεδα LDH (διάμεση τιμή LDH 305 U/l, Πίνακας 4). Επιπροσθέτως, το 74% των ασθενών χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Soliris εμφάνισαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στη βαθμολογία FACIT-Κόπωση (δηλαδή, αύξηση κατά 4 βαθμούς ή περισσότερους) και το 84% στη βαθμολογία κόπωσης EORTC (δηλαδή, μείωση κατά 10 βαθμούς ή περισσότερους).

Πίνακας 4: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας (επίπεδα LDH και FACIT-Κόπωση) σε Ασθενείς με ΠΝΑ Χωρίς Ιστορικό Μεταγγίσεων στο μητρώο M07-001

M07-001

Παράμετρος ^Soliris

Χωρίς μετάγγιση

Επίπεδο LDH κατά την έναρξη (διάμεση τιμή, U/l)

Επίπεδο LDH στους 6 μήνες (διάμεση τιμή, U/l)

Βαθμολογία FACIT-Κόπωση κατά την έναρξη (διάμεση τιμή)

Βαθμολογία FACIT-Κόπωση κατά την τελευταία διαθέσιμη αξιολόγηση (διάμεση τιμή)

N=43 1447 N=36 305 N=25 32

N=31

Η βαθμολογία FACIT-Κόπωση μετράται σε μια κλίμακα από 0-52, με τις υψηλότερες τιμές να υποδεικνύουν λιγότερη κόπωση

Άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο

Τα δεδομένα από 100 ασθενείς σε τέσσερις προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες, τρεις σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), μια σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς (C10-003) και 30 ασθενείς σε μια αναδρομική μελέτη (C09-001r) χρησιμοποιήθηκαν προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του Soliris στη θεραπεία του aHUS.

Η μελέτη C08-002A/B ήταν μια προοπτική, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς στην πρώιμη φάση του aHUS με ένδειξη κλινικών εκδηλώσεων θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 150 x 10⁹/l παρά τη PE/PI, και τιμές της LDH και κρεατινίνης του ορού πάνω από τα φυσιολογικά όρια.

Η μελέτη C08-003A/B ήταν μια προοπτική, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με μακροχρόνιο aHUS χωρίς εμφανή ένδειξη κλινικών εκδηλώσεων θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας και υποβάλλονταν σε χρόνια PE/PI (≥1 αγωγή PE/PI κάθε δύο εβδομάδες και όχι για περισσότερες από 3 αγωγές PE/PI/εβδομάδα για τουλάχιστον 8 εβδομάδες πριν την πρώτη δόση). Οι ασθενείς σε αμφότερες τις προοπτικές μελέτες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Soliris για 26 εβδομάδες και οι περισσότεροι ασθενείς συμμετείχαν σε μια μακροχρόνια, ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη παράτασης. Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αμφότερες τις προοπτικές μελέτες είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%.

Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πριν από τη λήψη Soliris ή έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά μέχρι 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Σε όλες τις μελέτες, η δόση του Soliris σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς με aHUS ήταν 900 mg κάθε 7 ± 2 ημέρες για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1.200 mg 7 ± 2 ημέρες αργότερα και έπειτα 1.200 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για τη διάρκεια της μελέτης. Το Soliris χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση επί 35 λεπτά. Το δοσολογικό σχήμα σε παιδιατρικούς ασθενείς και σε εφήβους που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg καθορίστηκε βάσει της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) προσομοίωσης η οποία προσδιόρισε τη συνιστώμενη δόση και το σχήμα βάσει του σωματικού βάρους (βλ.

παράγραφο 4.2).

Τα πρωταρχικά καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη μεταβολή του αριθμού των αιμοπεταλίων από την έναρξη στη μελέτη C08-002A/B και την κατάσταση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΤΜΑ) ελεύθερης συμβαμάτων στη μελέτη C08-003A/B. Επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ρυθμό παρέμβασης ΤΜΑ, την αιματολογική ομαλοποίηση, την πλήρη απόκριση ΤΜΑ, τις μεταβολές στην LDH, τη νεφρική λειτουργία και την ποιότητα ζωής. Η ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ κατάσταση ορίστηκε ως η απουσία για τουλάχιστον 12 εβδομάδες των ακόλουθων: μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά > 25% από την αρχική τιμή, PE/PI, και νέα διύλιση. Οι παρεμβάσεις ΤΜΑ ορίστηκαν ως PE/PI ή η νέα διύλιση. Η αιματολογική ομαλοποίηση ορίστηκε ως η ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων και η διατήρηση των επιπέδων LDH για ≥2 διαδοχικές μετρήσεις για

≥4 εβδομάδες. Η πλήρης ανταπόκριση της ΤΜΑ ορίστηκε ως η αιματολογική ομαλοποίηση και ως μια μείωση της κρεατινίνης ορού ≥25% που διατηρήθηκε σε ≥ 2 συνεχόμενες μετρήσεις για

≥ 4 εβδομάδες.

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά στις μελέτες C08-002A/B και C08- 003A/B

Παράμετρος	C08-002A/B	C08-003A/B
Παράμετρος	SolirisN = 17	SolirisN = 20
Χρόνος από την πρώτη διάγνωση έως τη διαλογή σε μήνες, διάμεση τιμή (min, max)	10 (0,26, 236)	48 (0,66, 286)
Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ μέχρι τη διαλογή σε μήνες, διάμεση τιμή (min, max)	< 1 (<1, 4)	9 (1, 45)
Αριθμός συνεδριών PE/PI για την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ, διάμεση τιμή (min, max)	17 (2, 37)	62 (20, 230)
Αριθμός συνεδριών PE/PI εντός 7 ημερών πριν από την πρώτη δόση εκουλιζουμάμπης, διάμεση τιμή (min, max)	6 (0, 7)	2 (1, 3)
Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων (×10⁹/l), μέση τιμή (SD)	109 (32)	228 (78)
Αρχική τιμή της LDH (U/l), μέση τιμή (SD)	323 (138)	223 (70)
Ασθενείς χωρίς ταυτοποιημένη μετάλλαξη, n (%)	4 (24)	6 (30)

Οι ασθενείς στη Μελέτη C08-002A/B για το aHUS έλαβαν Soliris για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας των 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν Soliris με την εγγραφή τους σε μια μελέτη επέκτασης. Στη Μελέτη C08- 002A/B για το aHUS, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Soliris ήταν περίπου 100 εβδομάδες (εύρος: 2 εβδομάδες έως 145 εβδομάδες).

Μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος και αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα, παρατηρήθηκαν μετά την έναρξη του Soliris. Μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη του Soliris. Στον Πίνακα 6 συνοψίζονται οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη C08-002A/B για το aHUS. Όλες οι τιμές των καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας βελτιώθηκαν ή διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια 2 ετών θεραπείας. Η πλήρης απόκριση της ΤΜΑ διατηρήθηκε από όλους όσους ανταποκρίθηκαν. Όταν η θεραπεία συνεχίστηκε για περισσότερες από 26 εβδομάδες, δύο επιπλέον ασθενείς πέτυχαν και διατήρησαν πλήρη απόκριση της TMA λόγω ομαλοποίησης της LDH

(1 ασθενής) και μείωσης της κρεατινίνης του ορού (2 ασθενείς).

Η νεφρική λειτουργία, όπως μετράται από τον eGFR, βελτιώθηκε και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris. Τέσσερις από τους πέντε ασθενείς στους οποίους απαιτήθηκε διύλιση, κατά την έναρξη της μελέτης ήταν σε θέση να διακόψουν τη διύλιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

Soliris, και ένας ασθενής ανέπτυξε μια νέα απαίτηση διύλισης. Οι ασθενείς ανέφεραν βελτίωση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία (QοL).

Στη Μελέτη C08-002A/B για το aHUS, οι αποκρίσεις στο Soliris ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος.

Οι ασθενείς στη μελέτη C08-003A/B για το aHUS έλαβαν Soliris για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας των 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν Soliris με την εγγραφή τους σε μια μελέτη επέκτασης. Στη Mελέτη C08- 003A/B για το aHUS, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Soliris ήταν περίπου 114 εβδομάδες (εύρος: 26 έως 129 εβδομάδες). Στον Πίνακα 6 συνοψίζονται οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη C08-003A/B για το aHUS.

Στη Μελέτη C08-003A/B για το aHUS, οι αποκρίσεις στο Soliris ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος. Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη του Soliris. Όλες οι τιμές των καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας βελτιώθηκαν ή διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια 2 ετών θεραπείας. Η πλήρης απόκριση της ΤΜΑ διατηρήθηκε από όλους όσους ανταποκρίθηκαν. Όταν η θεραπεία συνεχίστηκε για περισσότερες από 26 εβδομάδες, έξι επιπλέον ασθενείς πέτυχαν και διατήρησαν πλήρη απόκριση της TMA λόγω μείωσης της κρεατινίνης του ορού. Κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε νέα διύλιση με το Soliris. Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από τη διάμεση eGFR, αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris.

Πίνακας 6: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στις Προοπτικές Μελέτες aHUS C08-002A/B και C08-003A/B

	C08-002A/B N=17		C08-003A/B N=20
	Στις26 εβδομάδες	Στα 2 χρόνια¹	Στις26 εβδομάδες	Στα 2 χρόνια¹
Ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων	14 (82)	15 (88)	18 (90)	18 (90)
Όλοι οι ασθενείς, n (%) (95% CI)	(57-96)	(64-99)	(68-99)	(68-99)
Ασθενείς με μη φυσιολογική αρχική τιμή, n/n (%)	13/15 (87)	13/15 (87)	1/3 (33)	1/3 (33)
Ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ, n (%) (95% CI)	15 (88)(64-99)	15 (88)(64-99)	16 (80)(56-94)	19 (95)(75-99)
Ρυθμός παρέμβασης ΤΜΑ
Καθημερινός ρυθμός πριν τη χορήγηση εκουλιζουμάμπης,διάμεση τιμή (min, max)	0,88(0,04, 1,59)	0,88(0,04, 1,59)	0,23(0,05, 1,09)	0,23(0,05, 1,09)
Καθημερινός ρυθμός κατά
τη χορήγηση εκουλιζουμάμπης,	0 (0, 0,31)	0 (0, 0,31)	0	0
διάμεση τιμή (min, max)	P<0,0001	P<0,0001	P <0,0001	P<0,0001
Τιμή P
Βελτίωση της ΧΝΝ από το στάδιο ≥1, n (%) (95% CI)	10 (59)(33-82)	12 (71)(44-90)	7 (35)(15-59)	12 (60)(36-81)

	C08-002A/B N=17		C08-003A/B N=20
	Στις26 εβδομάδες	Στα 2 χρόνια¹	Στις26 εβδομάδες	Στα 2 χρόνια¹
Μεταβολή του eGFR ml/min/1,73 m²: διάμεση τιμή (εύρος)	20 (-1, 98)	28 (3, 82)	5 (-1, 20)	11 (-42, 30)
Βελτίωση του eGFR≥15 ml/min/1,73 m², n (%) (95% CI)	8 (47)(23-72)	10 (59)(33-82)	1 (5)(0-25)	8 (40)(19-64)
Μεταβολή στη Hgb > 20 g/l, n (%) (95% CI)	11 (65)(38-86) ²	13 (76)(50-93)	9 (45)(23-68) ³	13 (65)(41-85)
Αιματολογική ομαλοποίηση, n (%) (95% CI)	13 (76)(50-93)	15 (88)(64-99)	18 (90)(68-99)	18 (90)(68-99)
Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%) (95% CI)	11 (65)(38-86)	13 (76)(50-93)	5 (25)(9-49)	11 (55)(32-77)

1 Κατά τη διακοπή συλλογής δεδομένων (20 Απριλίου 2012)

2 Μελέτη C08-002: 3 ασθενείς έλαβαν παράγοντες διέγερσης ερυθροποίησης (Erythropoiesis Stimulating Agents, ESA) οι οποίοι διεκόπηκαν μετά την έναρξη χορήγησης της εκουλιζουμάμπης

3 Μελέτη C08-003: 8 ασθενείς έλαβαν ESA, οι οποίοι διεκόπηκαν στους 3 από αυτούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη

Στη Μελέτη C10-004 για το aHUS εντάχθηκαν 41 ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν σημεία θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA). Προκειμένου να πληρούν τις προϋποθέσεις ένταξης, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων < από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους (LLN), ενδείξεις αιμόλυσης, όπως αύξηση της LDH του ορού, και κρεατινίνη ορού πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια, χωρίς την ανάγκη για χρόνια διύλιση. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 35 (εύρος: 18 έως 80 έτη). Όλοι οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-004 για το aHUS είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%. Πενήντα-ένα τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα. Συνολικά 35 ασθενείς έλαβαν PE/PI πριν από την εκουλιζουμάμπη. Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τα βασικά κλινικά και σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών που εντάχθηκαν στην C10-004 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας.

Πίνακας 7: Χαρακτηριστικά των Ασθενών που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-004 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας

Παράμετρος	Μελέτη C10-004 για το aHUSN = 41
Χρόνος από τη διάγνωση του aHUS έως την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες),διάμεση τιμή (min, max)	0,79 (0,03, 311)
Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ μέχρι την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες), διάμεση τιμή (min, max)	0,52 (0,03, 19)
Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων (×10⁹/l), διάμεση τιμή (min, max)	125 (16, 332)
Αρχική τιμή της LDH (U/l), διάμεση τιμή (min, max)	375 (131, 3318)

Παράμετρος	Μελέτη C10-004 για το aHUSN = 41
Αρχική τιμή του eGFR (ml/min/1,73 m²), διάμεση τιμή (min, max)	10 (6, 53)

Οι ασθενείς στην Μελέτη C10-004 για το aHUS έλαβαν Soliris για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς επέλεξαν να συνεχίσουν με χρόνια χορήγηση.

Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος και αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας μετά την έναρξη του Soliris. Το Soliris μείωσε τα σημεία της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα δράσης της TMA, όπως φαίνεται από μια αύξηση στον μέσο όρο του αριθμού των αιμοπεταλίων από την έναρξη της θεραπείας έως τις

26 εβδομάδες. Στην C10-004 για το aHUS, ο μέσος όρος (±SD) του αριθμού των αιμοπεταλίων αυξήθηκε από 119 ± 66 x 10⁹/l κατά την έναρξη της θεραπείας σε 200 ± 84 x 10⁹/l σε μία εβδομάδα. Η δράση αυτή διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων (μέσος όρος του αριθμού των αιμοπεταλίων (±SD) κατά την εβδομάδα 26: 252 ± 70 x 10⁹/l). Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από την τιμή του eGFR, βελτιώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris. Είκοσι από τους 24 ασθενείς που χρειάζονταν διύλιση κατά την έναρξη ήταν σε θέση να διακόψουν τη διύλιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris. Ο Πίνακας 8 συνοψίζει τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη μελέτη C10-004 για το aHUS.

Πίνακας 8: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Προοπτική Μελέτη C10-004 για το aHUS

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας	Μελέτη C10-004 για το aHUS(N = 41)Στις 26 εβδομάδες
Μεταβολή του αριθμού των αιμοπεταλίων έως την εβδομάδα 26 (10⁹/l)	111 (-122, 362)
Αιματολογική Ομαλοποίηση, n (%)Διάμεση διάρκεια αιματολογικής ομαλοποίησης, εβδομάδες (εύρος) ¹	36 (88)46 (10, 74)
Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%)Διάμεση διάρκεια της πλήρους απόκρισης ΤΜΑ, εβδομάδες (εύρος) ¹	23 (56)42 (6, 74)
Ελεύθερη συμβαμάτων TMA, n (%) 95% CI	37 (90)77, 97
Καθημερινός Ρυθμός Παρέμβασης ΤΜΑ, διάμεση τιμή (εύρος) Πριν τη χορήγηση εκουλιζουμάμπηςΚατά τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη	0,63 (0, 1,38)0 (0, 0,58)

1 Έως τη διακοπή συλλογής δεδομένων (4 Σεπτεμβρίου 2012), με διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Soliris τις 50 εβδομάδες (εύρος: 13 εβδομάδες έως 86 εβδομάδες).

Η πιο μακροχρόνια θεραπεία με Soliris (διάμεση τιμή 52 εβδομάδες με εύρος από 15 έως

126 εβδομάδες) συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό εμφάνισης κλινικά σημαντικών βελτιώσεων σε ενήλικες ασθενείς με aHUS. Όταν η θεραπεία με Soliris συνεχίστηκε για περισσότερο από

26 εβδομάδες, σε τρεις επιπλέον ασθενείς (63% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη Πλήρης απόκριση ΤΜΑ και σε τέσσερις επιπλέον ασθενείς (98% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη αιματολογική ομαλοποίηση. Κατά την τελευταία αξιολόγηση, σε 25 από τους 41 ασθενείς (61%) επετεύχθη βελτίωση του eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m² από την αρχική τιμή.

Ανθεκτική Γενικευμένη Μυασθένεια Gravis

Δεδομένα από 139 ασθενείς σε δύο προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες (Μελέτες C08-001 και ECU- MG-301), και μία ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη επέκτασης (Μελέτη ECU-MG-302) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του Soliris στη θεραπεία ασθενών με ανθεκτική gMG.

Η Μελέτη ECU-MG-301 (REGAIN) ήταν μια 26 εβδομάδων διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 του Soliris σε ασθενείς που απέτυχαν σε προηγούμενες θεραπείες και οι οποίοι παραμένουν συμπτωματικοί. Εκατόν δεκαοχτώ

(118) από τους 125 (94%) ασθενείς ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων και 117 (94%) ασθενείς ακολούθως εντάχθηκαν στη Μελέτη ECU-MG-302, μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη επέκτασης της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στην οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Soliris.

Στη Μελέτη ECU-MG-301, ασθενείς με gMG και μια θετική ορολογική δοκιμασία για αντι-AChR αντισώματα, κλινική ταξινόμηση κατά MGFA (Ίδρυμα της Αμερικής για τη Μυασθένεια Gravis) κατηγορίας II έως IV και συνολική βαθμολογία κατά MG-ADL ≥6 gMG τυχαιοποιήθηκαν είτε σε Soliris (n = 62) είτε σε εικονικό φάρμακο (n = 63). Όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ήταν ασθενείς με ανθεκτική gMG και πληρούσαν τα παρακάτω προκαθορισμένα κριτήρια:

Απέτυχαν στη θεραπεία για τουλάχιστον ένα έτος με 2 ή περισσότερες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (είτε σε συνδυασμό είτε ως μονοθεραπεία), δηλαδή, οι ασθενείς συνέχισαν να είναι ανεπαρκείς στις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής παρά τις ανοσοκατασταλτικές θεραπείες

Ή
Απέτυχαν σε τουλάχιστον μία ανοσοκατασταλτική θεραπεία και χρειάστηκαν χρόνια πλασμαφαίρεση ή IVIg για τον έλεγχο των συμπτωμάτων, δηλαδή, ασθενείς οι οποίοι χρειάζονται PE ή IVIg σε τακτική βάση για τη διαχείριση της μυϊκής αδυναμίας τουλάχιστον κάθε 3 μήνες κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 12 μηνών.

Οι ασθενείς έλαβαν εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου πριν από την έναρξη της θεραπείας με Soliris ή έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με κατάλληλα αντιβιοτικά μέχρι 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Στις μελέτες ECU-MG-301 και ECU-MG-302, η δόση του Soliris σε ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική gMG ήταν 900 mg κάθε 7 ± 2 ημέρες για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1.200 mg την Εβδομάδα 5± 2 ημέρες, στη συνέχεια 1.200 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για όλη τη διάρκεια της μελέτης. Το Soliris χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση για χρονικό διάστημα 35 λεπτών.

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των ασθενών με ανθεκτική gMG που εντάχθηκαν στη Μελέτη ECU-MG-301 παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά των ασθενών στη Μελέτη ECU-MG-301

	Soliris (n=62)	Εικονικό φάρμακο (n=63)
Ηλικία κατά τη διάγνωση της MG (έτη), Μέση τιμή (min, max)	38,0 (5,9, 70,8)	38,1 (7,7, 78,0)
Γυναίκες, n (%)	41 (66,1)	41 (65,1)
Διάρκεια της MG (έτη), Μέση τιμή (min, max)	9,9 (1,3, 29,7)	9,2 (1,0, 33,8)
Βαθμολογία MG-ADL κατά την έναρξη
Μέση τιμή (SD)	10,5 (3,06)	9,9 (2,58)
Διάμεση τιμή	10,0	9,0
Βαθμολογία QMG κατά την έναρξη
Μέση τιμή (SD)	17,3 (5,10)	16,9 (5,56)
Διάμεση τιμή	17,0	16,0
≥3 Προηγούμενες Ανοσοκατασταλτικές Θεραπείες* από τη διάγνωση, n (%)	31 (50,0)	34 (54,0)
Αριθμός ασθενών με προηγούμενες παροξύνσεις από τη διάγνωση, n (%)	46 (74,2)	52 (82,5)
Αριθμός ασθενών με προηγούμενη κρίση MG από τη διάγνωση, n (%)	13 (21,0)	10 (15,9)
Οποιαδήποτε προηγούμενη υποστήριξη αεραγωγών από τη διάγνωση, n (%)	15 (24,2)	14 (22,2)
Οποιαδήποτε προηγούμενη διασωλήνωση από τη διάγνωση (κατηγορία V κατά MGFA), n (%)	11 (17,7)	9 (14,3)

* Στα ανοσοκατασταλτικά περιλαμβάνονταν, μεταξύ άλλων, τα κορτικοστεροειδή, η αζαθειοπρίνη, η μυκοφαινολάτη, η μεθοτρεξάτη, η κυκλοσπορίνη, το τακρόλιμους ή η κυκλοφωσφαμίδη.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη Μελέτη ECU-MG-301 ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία του Προφίλ Δραστηριοτήτων Καθημερινής Ζωής της MG (MG-ADL – μια αναφερόμενη από τον ασθενή μέτρηση της έκβασης επικυρωμένη στη gMG) την Εβδομάδα 26. Η πρωτεύουσα ανάλυση του MG-ADL ήταν ανάλυση συνδιακύμανσης χειρότερης κατάταξης (Worst- Rank ANCOVA) με μια μέση κατάταξη 56,6 για το Soliris και 68,3 για το εικονικό φάρμακο, βάσει 125 ασθενών μελέτης (p=0,0698).

Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία συστήματος ποσοτικής βαθμολόγησης της MG (QMG – μια αναφερόμενη από τον ιατρό μέτρηση της έκβασης επικυρωμένη στη gMG) την Εβδομάδα 26. Η πρωτεύουσα ανάλυση της QMG ήταν ανάλυση συνδιακύμανσης χειρότερης κατάταξης (Worst-Rank ANCOVA) με μια μέση κατάταξη 54,7 για το Soliris και 70,7 για το εικονικό φάρμακο, βάσει 125 ασθενών μελέτης (p=0,0129).

Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τις προκαθορισμένες αναλύσεις επαναλαμβανόμενων μετρήσεων των πρωτευόντων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων παρέχονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Μεταβολές των Εκβάσεων Αποτελεσματικότητας από την Αρχική τιμή της μελέτης ECU-MG-301 έως την Εβδομάδα 26

Τελικά σημεία Αποτελεσματικότητας: Μεταβολή στη συνολική βαθμολογία από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 26	Soliris (n=62)(SEM)	Εικονικό Φάρμακο (n=63)(SEM)	Μεταβολή στην ομάδα Soliris σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο –Μέση Διαφορά LS (95% CI)	τιμή p (με χρήση ανάλυσης επαναλαμβανόμενων μετρήσεων)
MG-ADL	-4,2 (0,49)	-2,3(0,48)	-1,9(-3,3, -0,6)	0,0058
QMG	-4,6 (0,60)	-1,6 (0,59)	-3,0(-4,6, -1,3)	0,0006
MGC	-8,1 (0,96)	-4,8 (0,94)	-3,4(-6,0, -0,7)	0,0134
MG-QoL-15	-12,6 (1,52)	-5,4 (1,49)	-7,2(-11,5, -3,0)	0,0010

SEM= Τυπικό Σφάλμα του Μέσου Όρου CI= Διάστημα Εμπιστοσύνης, MGC= Σύνθετο τελικό σημείο μυασθένειας Gravis, MG-QoL15= Ερωτηματολόγιο 15 σημείων για την ποιότητα ζωής στη μυασθένεια Gravis

Στη Μελέτη ECU-MG-301, ως κλινικά ανταποκριθείς στη συνολική βαθμολογία MG-ADL ορίστηκε κάποιος ο οποίος παρουσιάζει μια βελτίωση τουλάχιστον 3 μονάδων. Το ποσοστό των κλινικά ανταποκριθέντων την Εβδομάδα 26 χωρίς τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης ήταν 59,7% στην ομάδα του Soliris σε σύγκριση με 39,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,0229).

Στη Μελέτη ECU-MG-301, ως κλινικά ανταποκριθείς στη συνολική βαθμολογία QMG ορίστηκε κάποιος ο οποίος παρουσιάζει μια βελτίωση τουλάχιστον 5 μονάδων. Το ποσοστό των κλινικά ανταποκριθέντων την Εβδομάδα 26 χωρίς τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης ήταν 45,2% στην ομάδα του Soliris σε σύγκριση με 19% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,0018).

Ο Πίνακας 11 παρουσιάζει μια ανασκόπηση των ασθενών που ανέφεραν κλινική επιδείνωση και των ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία διάσωσης για το διάστημα των 26 εβδομάδων.

Πίνακας 11: Κλινική επιδείνωση και θεραπεία διάσωσης στην ECU-MG-301

Μεταβλητή	Στατιστική	Εικονικό φάρμακο (N=63)	Soliris (N=62)
Συνολικός αριθμός ασθενών που ανέφεραν κλινική επιδείνωση	n (%)	15 (23,8)	6 (9,7)
Συνολικός αριθμός ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία διάσωσης	n (%)	12 (19,0)	6 (9,7)

Από τους 125 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη ECU-MG-301, 117 ασθενείς ακολούθως εντάχθηκαν σε μια μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (Μελέτη ECU-MG-302), στην οποία όλοι έλαβαν Soliris. Ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με Soliris στη Μελέτη ECU-MG-301 συνέχισαν να επιδεικνύουν μια διατηρούμενη επίδραση του Soliris σε όλες τις μετρήσεις (MG-ADL, QMG, MGC και MG-QoL15) για ένα πρόσθετο διάστημα 130 εβδομάδων θεραπείας με εκουλιζουμάμπη στη Μελέτη ECU-MG-302. Για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη μελέτη ECU-MG-301 (σκέλος εικονικού φαρμάκου/εκουλιζουμάμπης της μελέτης ECU-MG-302), παρουσιάστηκε βελτίωση μετά την έναρξη της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη και διατηρήθηκε για περισσότερο από 130 εβδομάδες στη Μελέτη ECU-MG-302. Το Σχήμα 1 παρουσιάζει τη μεταβολή από την αρχική τιμή τόσο της MG-ADL (Α) όσο και της QMG (Β) μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας στη Μελέτη ECU-MG-301 και μετά από 130 εβδομάδες θεραπείας (n = 80 ασθενείς) στη Μελέτη ECU-MG-302.

Σχήμα 1: Μέσες μεταβολές από την αρχική τιμή στις MG-ADL (1A) και QMG (1B) για τις Μελέτες ECU-MG-301 και ECU-MG-302

Στη Μελέτη ECU-MG-302, οι γιατροί είχαν την επιλογή προσαρμογής των βασικών ανοσοκατασταλτικών θεραπειών. Σε αυτές τις συνθήκες, το 65,0% των ασθενών μείωσαν την ημερήσια δόση τους σε τουλάχιστον 1 ανοσοκατασταλτική θεραπεία (IST) και το 43,6% των ασθενών διέκοψαν μια υπάρχουσα IST. Ο πιο συχνός λόγος για αλλαγή στην IST θεραπεία ήταν η βελτίωση στα συμπτώματα της MG.

Είκοσι δύο (22) (17,6%) ηλικιωμένοι ασθενείς με ανθεκτική gMG (ηλικίας > 65 ετών) έλαβαν θεραπεία με Soliris στις κλινικές μελέτες. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε σχέση με την ηλικία.

Διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας

Δεδομένα από 143 ασθενείς σε μία ελεγχόμενη μελέτη (Μελέτη ECU-NMO-301) και από

119 ασθενείς που συνέχισαν σε μία ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη επέκτασης (Μελέτη ECU-NMO- 302) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Soliris στη θεραπεία των ασθενών με NMOSD.

Η Μελέτη ECU-NMO-301 ήταν μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 του Soliris σε ασθενείς με NMOSD.

Στη Μελέτη ECU-NMO-301, οι ασθενείς με NMOSD που ήταν θετικοί σε ορολογική εξέταση για αντισώματα κατά της AQP4, είχαν ιστορικό τουλάχιστον 2 υποτροπών τους τελευταίους 12 μήνες ή 3 υποτροπών τους τελευταίους 24 μήνες με τουλάχιστον 1 υποτροπή εντός των 12 μηνών πριν τη διαλογή και είχαν βαθμολογία ≤ 7 στη διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (EDSS), τυχαιοποιήθηκαν 2:1 είτε στο Soliris (n = 96) είτε στο εικονικό φάρμακο (n = 47). Στους ασθενείς

επιτράπηκε να λάβουν βασικές ανοσοκατασταλτικές θεραπείες σε σταθερή δόση κατά τη διάρκεια της μελέτης, με εξαίρεση τη ριτουξιμάμπη και τη μιτοξανδρόνη.

Οι ασθενείς είτε υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας με Soliris ή έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά μέχρι 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Στο κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης της εκουλιζουμάμπης με τη NMOSD, η δόση του Soliris σε ενήλικες ασθενείς με NMOSD ήταν 900 mg κάθε 7 ± 2 ημέρες για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1200 mg την Εβδομάδα 5 ± 2 ημέρες, στη συνέχεια 1200 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για όλη τη διάρκεια της μελέτης. Το Soliris χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση για χρονικό διάστημα 35 λεπτών.

Η πλειονότητα (90,9%) των ασθενών ήταν γυναίκες. Περίπου τα μισά άτομα ήταν λευκής φυλής (49,0%). Η διάμεση ηλικία στην πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης ήταν 45 έτη.

Πίνακας 12: Ιστορικό Νόσου Ασθενών και Χαρακτηριστικά Κατά την Έναρξη στη Μελέτη

ECU-NMO-301

Μεταβλητή	Στατιστική	Εικονικό φάρμακο(N = 47)	Εκουλιζουμάμπη(N = 96)	Σύνολο(N = 143)
Ιστορικό NMOSD
Ηλικία κατά την αρχική κλινική εικόνα της NMOSD (έτη)	Μέση τιμή (SD)	38,5 (14,98)	35,8 (14,03)	36,6 (14,35)
	Διάμεση τιμή	38,0	35,5	36,0
	Min, Max	12, 73	5, 66	5, 73
Χρόνος από την αρχική κλινική εικόνα της NMOSD έως την πρώτη δόση του φαρμάκου τηςμελέτης (έτη)	Μέση τιμή (SD)	6,601 (6,5863)	8,156 (8,5792)	7,645(7,9894)
	Διάμεση τιμή	3,760	5,030	4,800
	Min, Max	0,51, 29,10	0,41, 44,85	0,41, 44,85
Ετησιοποιημένη συχνότητα υποτροπών ιστορικού εντός 24 μηνών πριν τηδιαλογή	Μέσητιμή (SD)	2,07 (1,037)	1,94 (0,896)	1,99 (0,943)
	Διάμεσητιμή	1,92	1,85	1,92
	Min, Max	1,0, 6,4	1,0, 5,7	1,0, 6,4
Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη
Βαθμολογία EDSS κατά την έναρξη	Μέσητιμή (SD)	4,26 (1,510)	4,15 (1,646)	4,18 (1,598)
	Διάμεση τιμή	4,00	4,00	4,00
	Min, Max	1,0, 6,5	1,0, 7,0	1,0, 7,0
Καμία χρήση IST κατά την έναρξη	n (%)	13 (27,7)	21 (21,9)	34 (23,8)

Συντομογραφίες: ARR = επικυρωμένη συχνότητα υποτροπών, EDSS = διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας, IST = ανοσοκατασταλτική θεραπεία, Max = μέγιστο, Min = ελάχιστο, NMOSD = διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας, SD = τυπική απόκλιση.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ECU-NMO-301 ήταν ο χρόνος έως την πρώτη υποτροπή εντός της μελέτης όπως επικυρώθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή που ήταν τυφλοποιημένη ως προς τη θεραπεία. Στον χρόνο έως την πρώτη επικυρωμένη υποτροπή εντός της μελέτης παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση για την εκουλιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μείωση σχετικού κινδύνου 94%, λόγος κινδύνων 0,058, p<0,0001) (Σχήμα 2). Οι ασθενείς που λάμβαναν Soliris παρουσίασαν παρόμοια βελτίωση στον χρόνο έως την πρώτη επικυρωμένη υποτροπή εντός της μελέτης με ή χωρίς συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Σχήμα 2: Εκτιμήσεις Επιβίωσης κατά Kaplan-Meier για τον Χρόνο έως την Πρώτη Επικυρωμένη Υποτροπή εντός της Μελέτης στη Μελέτη ECU-NMO-301 – Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης

Σημείωση: Οι ασθενείς που δεν παρουσίασαν επικυρωμένη υποτροπή εντός της μελέτης αποκόπηκαν στο τέλος της περιόδου μελέτης.

Οι στρωματοποιημένες αναλύσεις βασίστηκαν σε τέσσερα στρώματα τυχαιοποίησης:

(i) χαμηλή EDSS κατά την τυχαιοποίηση (<=2,0), (ii) υψηλή EDSS (>=2,5 έως <=7) και πρωτοθεραπευόμενοι κατά την τυχαιοποίηση, (iii) υψηλή EDSS (>=2,5 έως <=7) και συνεχιζόμενη λήψη των ίδιων IST από την τελευταία υποτροπή κατά την τυχαιοποίηση, (iv) υψηλή EDSS (>=2,5 έως <=7) και τροποποιήσεις στις IST από την τελευταία υποτροπή κατά την τυχαιοποίηση.

Με βάση τη μέθοδο γινομένου-ορίου Kaplan-Meier.
Με βάση τη συμπληρωματική διλογαριθμική συνάρτηση σύνδεσης.
Με βάση στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank.
Με βάση ένα στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων κατά Cox.
Διάστημα εμπιστοσύνης του Wald.

Συντομογραφίες: ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, EDSS = διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας, IST =

ανοσοκατασταλτική θεραπεία

Ο λόγος (ΔΕ 95%) των επικυρωμένων ετησιοποιημένων συχνοτήτων υποτροπών εντός της μελέτης (ARR) για την εκουλιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 0,045 (0,013, 0,151), αντιπροσωπεύοντας μια σχετική μείωση 95,5% στην επικυρωμένη ARR εντός της μελέτης για ασθενείς που λάμβαναν εκουλιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p<0,0001) (Πίνακας 13).

Πίνακας 13: Επικυρωμένη Ετησιοποιημένη Συχνότητα Υποτροπών εντός της Μελέτης στη Μελέτη ECU-NMO-301 – Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης

Μεταβλητή	Στατιστική	Εικονικό φάρμακο (N = 47)	Εκουλιζουμάμπη (N = 96)
Συνολικός αριθμός υποτροπών	Άθροισμα	21	3
Συνολικός αριθμός ασθενοετών στηνπερίοδο μελέτης	n	52,41	171,32
Προσαρμοσμένη επικυρωμένη ARR^α	Συχνότητα	0,350	0,016
Προσαρμοσμένη επικυρωμένη ARR^α	ΔΕ 95%	0,199, 0,616	0,005, 0,050
Επίδραση θεραπείας^α	Λόγος συχνοτήτων(εκουλιζουμάμπη/εικονικό φάρμακο)	…	0,045
	ΔΕ 95%	…	0,013, 0,151
	Τιμή p	…	<0,0001

α Με βάση παλινδρόμηση Poisson προσαρμοσμένη για στρώματα τυχαιοποίησης και ARR ιστορικού σε

24 μήνες πριν από τη διαλογή.

Συντομογραφίες: ARR = ετησιοποιημένη συχνότητα υποτροπών, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης.

Σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που έλαβαν Soliris είχαν μειωμένες ετησιοποιημένες συχνότητες νοσηλείας (0,04 για το Soliris έναντι 0,31 για το εικονικό φάρμακο), ενδοφλέβιας χορήγησης κορτικοστεροειδών για την αντιμετώπιση οξειών υποτροπών (0,07 για το Soliris έναντι 0,42 για το εικονικό φάρμακο) και της θεραπείας επαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων (0,02 για το Soliris έναντι 0,19 για το εικονικό φάρμακο).

Η κατανομή των μεταβολών από την αρχική τιμή έως το τέλος της μελέτης σε άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ευνοϊκή για τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε όλες τις κλίμακες νευρολογικής αναπηρίας (βαθμολογία EDSS [p=0,0597] και mRS [ονομαστική p=0,0154]), λειτουργική αναπηρία (HAI [ονομαστική p=0,0002]) και ποιότητα ζωή (EQ- 5D VAS [ονομαστική p=0,0309] και δείκτη EQ-5D [ονομαστική p= 0,0077]).

Η τελική ανάλυση της Μελέτης ECU-NMO-302 καταδεικνύει στατιστικά σημαντική και κλινικά σημαντική μείωση στην ARR εντός της μελέτης (όπως προσδιορίστηκε από τον θεράποντα γιατρό) για τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, με βάση τη διάμεση (min, max) μεταβολή (-1,825 [-6,38, 1,02], p<0,0001) από την ARR ιστορικού (24 μήνες πριν από τη διαλογή στη Μελέτη ECU-NMO-301).

Στη Μελέτη ECU-NMO-302, οι γιατροί είχαν την επιλογή προσαρμογής των βασικών ανοσοκατασταλτικών θεραπειών. Σε αυτές τις συνθήκες, η πιο συχνή αλλαγή στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία ήταν η μειωμένη δόση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, που προέκυψε στο 21,0% των ασθενών. Επίσης, το 15,1% των ασθενών διέκοψαν μια υπάρχουσα IST.

Το Soliris (εκουλιζουμάμπη) δεν έχει μελετηθεί για τη θεραπεία των οξειών υποτροπών στους ασθενείς με NMOSD.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία

Ένα σύνολο 7 παιδιατρικών ασθενών με ΠΝΑ, με διάμεσο βάρος 57,2 kg (εύρος από 48,6 έως

69,8 kg) και ηλικίας από 11 έως 17 ετών (διάμεση ηλικία: 15,6 έτη), έλαβαν Soliris στη μελέτη M07- 005.

Η θεραπεία με εκουλιζουμάμπη στο προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα σε παιδιατρικό πληθυσμό σχετίσθηκε με μείωση της ενδοαγγειακής αιμόλυσης όπως μετρήθηκε από το επίπεδο της LDH στον

ορό. Είχε επίσης ως αποτέλεσμα μια σημαντική μείωση ή εξάλειψη των μεταγγίσεων αίματος και μια τάση για συνολική βελτίωση στη γενική κατάσταση. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ εμφανίζεται να είναι σε συμφωνία με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ που εισήχθησαν στις βασικές Μελέτες ΠΝΑ (C04-001 και C04-002) (Πίνακας 3 και 14).

Πίνακας 14: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Παιδιατρική Μελέτη ΠΝΑ M07-005

		Τιμή P
	Μέση τιμή (SD)	Προσημικός βαθμολογικόςέλεγχος Wilcoxon	Έλεγχος t κατά ζεύγη παρατηρήσεων
Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες της Τιμής LDH (U/l)	-771 (914)	0,0156	0,0336
LDH AUC(U/l x Ημέρα)	-60.634(72.916)	0,0156	0,0350
Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες στην ελεύθερηαιμοσφαιρίνη στο πλάσμα (mg/dl)	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στομέγεθος κλώνου Τύπου III RBC (Ποσοστό μη φυσιολογικών κυττάρων)	1,80 (358,1)
Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες της PedsQL^TM4.0 Γενικής Βασικής κλίμακας (ασθενείς)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες της PedsQL^TM4.0 ΓενικήςΒασικής κλίμακας (γονείς)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις12 εβδομάδες της PedsQL^TM Πολυπαραγοντική κόπωση (ασθενείς)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες της PedsQL^TMΠολυπαραγοντική κόπωση (γονείς)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

Άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο

Συνολικά 15 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 2 μηνών έως 12 ετών) έλαβαν Soliris στη Μελέτη C09- 001r για το aHUS. Σαράντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση του aHUS μέχρι την πρώτη δόση του Soliris ήταν 14 μήνες (εύρος <1, 110 μήνες). Ο διάμεσος χρόνος από την τρέχουσα εκδήλωση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας έως την πρώτη δόση του Soliris ήταν 1 μήνας (εύρος <1 έως 16 μήνες). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Soliris ήταν 16 εβδομάδες (εύρος 4-70 εβδομάδες) για τα παιδιά <2 ετών (n=5) και 31 εβδομάδες (εύρος 19 έως 63 εβδομάδες) για παιδιά ηλικίας 2 έως <12 ετών (n=10).

Συνολικά, οι εκβάσεις των αποτελεσμάτων για αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς εμφανίστηκαν σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που εντάχθηκαν στις κύριες Μελέτες aHUS

C08-002 και C08-003 (Πίνακας 6). Για κανέναν παιδιατρικό ασθενή δεν απαιτήθηκε νέα διύλιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris.

Πίνακας 15: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας σε Παιδιατρικούς Ασθενείς που Εντάχθηκαν στην aHUS C09-001r

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας	<2 ετών (n=5)	2 έως <12 ετών (n=10)	<12 ετών (n=15)
Ασθενείς με ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων, n (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
Συνολική απόκριση TMA, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)
Καθημερινός Ρυθμός παρέμβασης
ΤΜΑ, διάμεση τιμή (εύρος)Πριν την εκουλιζουμάμπη	1 (0, 2)	<1 (0,07, 1,46)	<1 (0, 2)
Μετά την εκουλιζουμάμπη	<1 (0, <1)	0 (0, <1)	0 (0, <1)
Ασθενείς με βελτίωση του eGFR≥15 ml/min/1,73 m², n (%)	2 (40)	6 (60)	8 (53)

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μικρότερης διάρκειας τρέχουσα εκδήλωση σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) πριν από τη χορήγηση εκουλιζουμάμπης, υπήρξε έλεγχος της ΤΜΑ και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας με θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (Πίνακας 15).

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεγαλύτερης διάρκειας τρέχουσα εκδήλωση σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) πριν από τη χορήγηση της εκουλιζουμάμπης, υπήρξε έλεγχος της ΤΜΑ με θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Ωστόσο, η νεφρική λειτουργία δε μεταβλήθηκε λόγω της προηγούμενης μη αναστρέψιμης βλάβης των νεφρών (Πίνακας 16).

Πίνακας 16: Εκβάσεις της Αποτελεσματικότητας σε Παιδιατρικούς Ασθενείς στη Μελέτη C09-001r ανάλογα με τη διάρκεια της τρέχουσας εκδήλωσης σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA)

	Διάρκεια τρέχουσας εκδήλωσης σοβαρής κλινικής TMA
	< 2 μήνες N=10 (%)	>2 μήνες N=5 (%)
Ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων	9 (90)	5 (100)
Κατάσταση ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ	8 (80)	3 (60)
Συνολική απόκριση TMA	7 (70)	0
Βελτίωση του eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m²	7 (70)	0*

* Σε έναν ασθενή επετεύχθη βελτίωση του eGFR μετά από μεταμόσχευση νεφρού

Συνολικά 22 παιδιατρικοί και έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 5 μηνών έως 17 ετών) έλαβαν Soliris στη Μελέτη C10-003 για το aHUS.

Στη Μελέτη C10-003, οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη απαιτούνταν να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων < από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους (LLN), ενδείξεις αιμόλυσης, όπως αύξηση της LDH του ορού πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια και ποσοστό επιπέδου κρεατινίνης ορού ≥97% για ηλικίες στις οποίες δεν υπάρχει ανάγκη για χρόνια διύλιση. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 6,5 έτη (εύρος: 5 μήνες έως 17 έτη). Οι ασθενείς που είχαν ενταχθεί στην C10-003 για το aHUS είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%. Πενήντα τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα. Συνολικά 10 ασθενείς έλαβαν PE/PI πριν από την εκουλιζουμάμπη. Ο Πίνακας 17 συνοψίζει τα βασικά κλινικά και σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-003 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας.

Πίνακας 17: Χαρακτηριστικά των Παιδιατρικών και Εφήβων Ασθενών που Εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-003 για το aHUS κατά την Εναρξη της Θεραπείας

Παράμετρος	1 μηνός έως <12 ετών(N = 18)	Όλοι οι Ασθενείς (N = 22)
Χρόνος από τη διάγνωση του aHUS έως την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες) διάμεση τιμή (min, max)	0,51 (0,03, 58)	0,56 (0,03, 191)
Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ μέχρι την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες), διάμεση τιμή (min, max)	0,23 (0,03, 4)	0,20 (0,03, 4)
Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων (×10⁹/l), διάμεση τιμή (min, max)	110 (19, 146)	91 (19, 146)
Αρχική τιμή της LDH (U/l), διάμεση τιμή (min,max)	1510 (282, 7164)	1244 (282, 7164)
Αρχική τιμή του eGFR (ml/min/1,73 m²), διάμεση τιμή (min, max)	22 (10, 105)	22 (10, 105)

Οι ασθενείς στην C10-003 για το aHUS έλαβαν Soliris για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς επέλεξαν να συνεχίσουν με χρόνια χορήγηση. Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη του Soliris. Το Soliris μείωσε τα σημεία της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα δράσης της TMA, όπως φαίνεται από μια αύξηση στο μέσο όρο του αριθμού των αιμοπεταλίων από την έναρξη της θεραπείας έως τις 26 εβδομάδες. Ο μέσος όρος (±SD) του αριθμού των αιμοπεταλίων αυξήθηκε από 88 ± 42 x 10⁹/l κατά την έναρξη της θεραπείας σε 281 ± 123 x 10⁹/l σε μία εβδομάδα. Η δράση αυτή διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των

26 εβδομάδων (μέσος όρος του αριθμού των αιμοπεταλίων (±SD) κατά την εβδομάδα 26:

293 ± 106 x 10⁹/l). Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από την τιμή του eGFR, βελτιώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris. Εννιά από τους 11 ασθενείς που χρειάζονταν διύλιση κατά την έναρξη, δε χρειάζονταν πλέον διύλιση μετά την Ημέρα 15 της Μελέτης της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Οι αποκρίσεις ήταν παρόμοιες σε όλες τις ηλικίες από 5 μηνών έως 17 ετών. Στην C10-003 για το aHUS, οι αποκρίσεις στο Soliris ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος ή αυτο-αντισώματα στον παράγοντα Η.

Ο Πίνακας 18 συνοψίζει τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας στην C10-003 για το aHUS.

Πίνακας 18: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Προοπτική Μελέτη C10-003 για το aHUS

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας	1 μηνός έως<12 ετών(N = 18)Στις 26 εβδομάδες	Όλοι οι Ασθενείς (N = 22)Στις26 εβδομάδες
Πλήρης Αιματολογική Ομαλοποίηση, n (%)	14 (78)	18 (82)
Διάμεση Διάρκεια πλήρους αιματολογικής	35 (13, 78)	35 (13, 78)
ομαλοποίησης, εβδομάδες (εύρος) ¹
Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%)	11 (61)	14 (64)
Διάμεση Διάρκεια της πλήρους απόκρισης	40 (13, 78)	37 (13, 78)
ΤΜΑ, εβδομάδες (εύρος)¹
Κατάσταση Ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ, n (%)95% CI	17 (94)Δεν εφαρμόζεται	21 (96)77, 99
Καθημερινός Ρυθμός Παρέμβασης ΤΜΑ διάμεση τιμή (εύρος)	Δεν εφαρμόζεται	0,4 (0, 1,7)
Πριν τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, διάμεση τιμή (εύρος)Κατά τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, διάμεση τιμή	Δεν εφαρμόζεται	0 (0, 1,01)
Βελτίωση του eGFR ≥15 ml/min/1,73•m², n (%)	16 (89)	19 (86)
Μεταβολή του eGFR (≥15 ml/min/1,73•m²)στις 26 εβδομάδες, διάμεση τιμή (εύρος)	64 (0,146)	58 (0, 146)
Βελτίωση της ΧΝΝ κατά ≥1 στάδιο, n (%)	14/16 (88)	17/20 (85)
Κατάσταση Ελεύθερη συμβαμάτων PE/PI, n	16 (89)	20 (91)
(%)	18 (100)	22 (100)
Νέα Κατάσταση Ελεύθερη συμβαμάτων	Δεν εφαρμόζεται	85,100
Διύλιση, n (%)
95% CI

1 Έως τη διακοπή συλλογής δεδομένων (12 Οκτωβρίου 2012), με διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Soliris τις

44 εβδομάδες (εύρος: 1 δόση έως 88 εβδομάδες)

Η πιο μακροχρόνια θεραπεία με Soliris (διάμεση τιμή 55 εβδομάδες με εύρος από 1 ημέρα έως

107 εβδομάδες) συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό εμφάνισης κλινικά σημαντικών βελτιώσεων σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς με aHUS. Όταν η θεραπεία με Soliris συνεχίστηκε για περισσότερο από 26 εβδομάδες, σε έναν επιπλέον ασθενή (68% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη Πλήρης Απόκριση ΤΜΑ και σε δύο επιπλέον ασθενείς (91% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη αιματολογική ομαλοποίηση. Κατά την τελευταία αξιολόγηση, σε 19 από τους 22 ασθενείς (86%) επετεύχθη βελτίωση του eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m² από την αρχική τιμή. Για κανέναν ασθενή δεν απαιτήθηκε νέα διύλιση με το Soliris.

Ανθεκτική Γενικευμένη Μυασθένεια Gravis

Στη μελέτη ECU-MG-303, συνολικά 11 παιδιατρικοί ασθενείς με ανθεκτική gMG έλαβαν Soliris. Το διάμεσο (εύρος) σωματικό βάρος των υπό θεραπεία ασθενών ήταν 59,7 kg (37,2 έως 91,2 kg) κατά την έναρξη και η διάμεση (εύρος) ηλικία ήταν 15 έτη (12 έως 17 έτη) κατά τη διαλογή. Όλοι οι

ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ήταν ασθενείς με ανθεκτική gMG που πληρούσαν ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα:

Απέτυχαν στη θεραπεία ≥ 1 έτος με τουλάχιστον 1 IST, κατάσταση που οριζόταν ως: (i) Εμμένουσα αδυναμία με ανεπάρκεια στις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής ή (ii) Παρόξυνση ή/και κρίση της μυασθένειας Gravis κατά τη θεραπεία, ή (iii) Δυσανεξία σε IST λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας ή συννοσηρότητας(ων).
Χρειάζονται PE ή IVIg συντήρησης για τον έλεγχο των συμπτωμάτων (δηλαδή, ασθενείς οι οποίοι χρειάζονταν PE ή IVIg σε τακτική βάση για τη διαχείριση της μυϊκής αδυναμίας τουλάχιστον κάθε 3 μήνες κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 12 μηνών πριν τη διαλογή).

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική gMG που εντάχθηκαν στη μελέτη ECU-MG-303 παρατίθενται στον Πίνακα 19.

Πίνακας 19: Δημογραφικά Στοιχεία και Χαρακτηριστικά των Ασθενών στη Μελέτη ECU- MG-303

	Εκουλιζουμάμπη (n = 11)
Γυναίκες	n (%)	9 (81,8%)
Διάρκεια της MG (χρόνος από τη διάγνωση της MG έως την πρώτη ημερομηνία λήψης του φαρμάκου της μελέτης [έτη])	Μέση τιμή (SD) Διάμεση τιμή (min, max)	3,99 (2,909)2,90 (0,1, 8,8)
Αρχική συνολική βαθμολογία MG- ADL	Μέση τιμή (SD) Διάμεση τιμή (min, max)	5,0 (5,25)4,0 (0, 19)
Αρχική συνολική βαθμολογία QMG	Μέση τιμή (SD) Διάμεση τιμή (min, max)	16,7 (5,64)15,0 (10, 28)
Κατηγορία κατά MGFA στη διαλογήIIa IIb IIIa IIIbIVa IVb	n (%)	2 (18,2)3 (27,3)3 (27,3)03 (27,3)0
Ασθενείς με προηγούμενη παρόξυνση της MG συμπεριλαμβανομένης κρίσης της MG μετά τη διάγνωσηΌχι ΝαιΠαρόξυνση Κρίση της MG	n (%)	4 (36,4)7 (63,6)6 (54,5)3 (27,3)
Χρόνια θεραπεία με IVIg κατά την ένταξη στη μελέτηΝαι Όχι	n (%)	6 (54,5)5 (45,5)
Αριθμός ανοσοκατασταλτικών θεραπειών κατά την έναρξη012	n (%)	2 (18,2)4 (36,4)5 (45,5)
Ασθενείς με οποιαδήποτε ανοσοκατασταλτική θεραπεία^α κατά την έναρξη n (%)Κορτικοστεροειδή ΑζαθειοπρίνηΜυκοφαινολάτη μοφετίλ Τακρόλιμους	n (%)	8 (72,7)1 (9,1)2 (18,2)3 (27,3)

αΣτις ανοσοκατασταλτικές θεραπείες περιλαμβάνονταν κορτικοστεροειδή, αζαθειοπρίνη, κυκλοφωσφαμίδη, κυκλοσπορίνη, μεθοτρεξάτη, μυκοφαινολάτη μοφετίλ ή τακρόλιμους. Κανένας ασθενής δεν έλαβε κυκλοσπορίνη, κυκλοφωσφαμίδη ή μεθοτρεξάτη κατά την έναρξη.

Συντομογραφίες: IVIg = ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη, max = μέγιστο, MG = μυασθένεια Gravis,

MG-ADL = προφίλ δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής της μυασθένειας Gravis, MGFA = Ίδρυμα της Αμερικής για τη Μυασθένεια Gravis, min = ελάχιστο, QMG = ποσοτική βαθμολογία για τη μυασθένεια Gravis για τη βαρύτητα της νόσου, SD = τυπική απόκλιση

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ECU-MG-303 ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία QMG σε συνάρτηση με τον χρόνο ανεξάρτητα από τυχόν θεραπεία διάσωσης. Οι παιδιατρικοί ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Soliris έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία QMG καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας αρχικής αξιολόγησης των 26 εβδομάδων. Τα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στη μελέτη ECU-MG-303 περιλαμβάνονται στον Πίνακα 20.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με Soliris σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική gMG ήταν συνεπής με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική gMG οι οποίοι είχαν ενταχθεί στη βασική μελέτη ECU-MG-301 (Πίνακας 10).

Πίνακας 20: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στη Μελέτη ECU-MG-303

Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας: Μεταβολή στη Συνολική Βαθμολογία από την Αρχική Τιμή την Εβδομάδα 26	Μέση τιμή LS(SEM) 95% CI
QMG	-5,8 (1,2)(-8,40, -3,13)n^α = 10
Συνολική βαθμολογία MG-ADL	-2,3 (0,6)(-3,63, -1,03)n^α = 10
Συνολική βαθμολογία MGC	-8,8 (1,9)(-12,92, -4,70)n^α = 10

αΤο n είναι ο αριθμός των ασθενών την Εβδομάδα 26

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης LS = μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, MG-ADL = προφίλ δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής της μυασθένειας Gravis, MGC = σύνθετο τελικό σημείο μυασθένειας Gravis, QMG = ποσοτική βαθμολογία για τη μυασθένεια Gravis για τη βαρύτητα της νόσου, SEM = τυπικό σφάλμα της μέσης τιμής, VAS = οπτική αναλογική κλίμακα

Στη μελέτη ECU-MG-303, ως κλινικά ανταποκριθείς στις συνολικές βαθμολογίες QMG και MG-ADL ορίστηκε κάποιος ο οποίος παρουσίαζε μια βελτίωση τουλάχιστον 5 μονάδων και μια βελτίωση τουλάχιστον 3 μονάδων από την αρχική τιμή, αντίστοιχα. Το ποσοστό των κλινικά ανταποκριθέντων στις συνολικές βαθμολογίες QMG και MG-ADL την Εβδομάδα 26 ανεξάρτητα από τυχόν θεραπεία διάσωσης ήταν 70% και 50%, αντίστοιχα. Σε 10 ασθενείς που ολοκλήρωσαν την επίσκεψή τους την Εβδομάδα 26 επετεύχθη βελτιωμένη κατάσταση MGFA-PIS (κατάσταση μετά την παρέμβαση κατά MGFA) την Εβδομάδα 26. Σε επτά (70%) ασθενείς επετεύχθη ελάχιστη εκδήλωση ανθεκτικής gMG την Εβδομάδα 26.

Ένα συμβάν κλινικής επιδείνωσης (κρίση της MG) παρατηρήθηκε σε 1 ασθενή (9,1%) κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας αρχικής αξιολόγησης που χρειάστηκε θεραπεία διάσωσης (PE) η οποία χορηγήθηκε μεταξύ των επισκέψεων μελέτης της Εβδομάδας 22 και της Εβδομάδας 24. Κατά συνέπεια, και κατόπιν απόφασης ιατρού, ο συγκεκριμένος ασθενής δεν υποβλήθηκε σε αξιολογήσεις QMG, MG- ADL ή άλλες αξιολογήσεις αποτελεσματικότητας μετά την Εβδομάδα 20 και δεν μετέβη στην περίοδο επέκτασης. Ακόμη 2 ασθενείς παρουσίασαν κλινική επιδείνωση (κρίση της MG) κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης, η οποία χρειάστηκε θεραπεία διάσωσης (PE και IVIg για κλινική επιδείνωση στη μία περίπτωση και IVIg και 2 συμπληρωματικές θεραπείες εκουλιζουμάμπης στη δεύτερη περίπτωση).

Κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου μελέτης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική gMG (μελέτη ECU-MG-303), 4 από τους 11 ασθενείς (36,4%) μείωσαν την ημερήσια δόση της θεραπείας IST ή αντιχολινεστεράσης λόγω βελτιωμένων συμπτωμάτων της MG. Ένας ακόμη ασθενής (9,1%) μείωσε και στη συνέχεια αύξησε την ημερήσια δόση του κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης λόγω βελτιωμένων και επιδεινωμένων συμπτωμάτων της MG, αντίστοιχα, και 1 ασθενής ξεκίνησε μια νέα θεραπεία με κορτικοστεροειδές λόγω επιδεινωμένων συμπτωμάτων της MG.

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα

Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την Κύρια Περίοδο Θεραπείας (N = 10) εντάχθηκαν στην Περίοδο Επέκτασης των έως και 208 εβδομάδων θεραπείας. Μόνο δύο ασθενείς ολοκλήρωσαν την Περίοδο Επέκτασης. Οκτώ ασθενείς διέκοψαν τη συμμετοχή στη μελέτη κατά τη διάρκεια της Περιόδου Επέκτασης, συμπεριλαμβανομένων 4 συμμετεχόντων που μετέβησαν είτε στο εμπορικά διαθέσιμο Soliris ή Ultomiris είτε σε άλλη εν εξελίξει παιδιατρική μελέτη για το Ultomiris.

Εκουλιζουμάμπη

Εβδομάδες

Μεταβολή από την αρχική τιμή

στη συνολική βαθμολογία QMG

Οι ασθενείς διατήρησαν σταθερά την απόκριση κατά τη διάρκεια της μελέτης, και αυτή ήταν παρόμοιου μεγέθους με εκείνη που αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου θεραπείας.

Σχήμα 3: Μεταβολή από την Αρχική Τιμή στη Συνολική Βαθμολογία QMG (μέση τιμή LS και 95% CI) ανεξάρτητα από τη Θεραπεία Διάσωσης) κατά τη διάρκεια της Εβδομάδας 1 έως την Εβδομάδα 52 με ένα Μοντέλο Επαναλαμβανόμενων Μετρήσεων

Συντομογραφίες: LS = μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, CI = διάστημα εμπιστοσύνης.

Σημείωση: Ως αρχική τιμή ορίζεται η τελευταία διαθέσιμη τιμή αξιολόγησης πριν από την πρώτη έγχυση του φαρμάκου της μελέτης.

Σημείωση: Οι εκτιμήσεις βασίζονται σε μεικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (MMRM) που περιλάμβανε όρους επίσκεψης και αρχικής τιμής.

Η μέση τιμή ισούται με 0. Χρησιμοποιήθηκε μια δομή συνδιακύμανσης σύνθετης συμμετρίας.

Διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Soliris σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της NMOSD (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητική και μεταβολισμός του φαρμάκου

Βιομετασχηματισμός

Τα ανθρώπινα αντισώματα υφίστανται ενδοκυττάρια πέψη στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Η εκουλιζουμάμπη περιέχει μόνο φυσικά αμινοξέα και δεν έχει γνωστούς ενεργούς

μεταβολίτες. Τα ανθρώπινα αντισώματα καταβολίζονται κατά κύριο λόγο από λυσοσωμικά ένζυμα σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα.

Αποβολή

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση της απέκκρισης/αποβολής του Soliris μέσω της ηπατικής, νεφρικής, πνευμονικής ή γαστρεντερικής οδού. Στους φυσιολογικούς νεφρούς, τα αντισώματα δεν απεκκρίνονται και αποκλείονται από τη διήθηση λόγω του μεγέθους τους.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Σε 40 ασθενείς με ΠΝΑ, χρησιμοποιήθηκε ένα μονοδιαμερισματικό μοντέλο για τον προσδιορισμό των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η μέση κάθαρση ήταν 0,31 ± 0,12 ml/hr/kg, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 110,3 ± 17,9 ml/kg και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν 11,3 ± 3,4 ημέρες. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε έως τις 4 εβδομάδες με χρήση του δοσολογικού σχήματος ενηλίκων για την ΠΝΑ.

Σε ασθενείς με ΠΝΑ, η φαρμακοδυναμική δραστηριότητα συσχετίζεται ευθέως με τις συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό και η διατήρηση των κατώτατων επιπέδων άνω των

≥ 35 μικρογραμμαρίων/ml έχει ως αποτέλεσμα την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της αιμολυτικής δραστηριότητας στην πλειονότητα των ασθενών με ΠΝΑ.

Μια δεύτερη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με ένα πρότυπο μονοδιαμερισματικό μοντέλο διεξήχθη σε φαρμακοκινητικά δεδομένα πολλαπλών δόσεων από 37 ασθενείς με aHUS που λάμβαναν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα Soliris στις μελέτες C08-002A/B και C08-003A/B. Σε αυτό το μοντέλο, η κάθαρση του Soliris για έναν τυπικό ασθενή με aHUS βάρους 70 kg, ήταν 0,0139 l/hr και ο όγκος κατανομής ήταν 5,6 l. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν 297 ώρες (περίπου

12,4 ημέρες).

Το δεύτερο φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού εφαρμόστηκε σε φαρμακοκινητικά δεδομένα πολλαπλών δόσεων από 22 παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS που λάμβαναν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα με Soliris στη μελέτη C10-003 για το aHUS. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής του Soliris είναι εξαρτώμενα από το βάρος, γεγονός που θέτει τη βάση για δοσολογικά σχήματα που βασίζονται στην κατηγοριοποίηση του βάρους στους παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2). Οι τιμές της κάθαρσης του Soliris σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS ήταν 10,4, 5,3 και 2,2 ml/hr με βάρος σώματος 70, 30, και 10 kg, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες τιμές του όγκου κατανομής ήταν 5,23, 2,76 και 1,21 l, αντίστοιχα. Ο αντίστοιχος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής παρέμεινε σχεδόν αμετάβλητος εντός ενός εύρους από 349 έως 378 h (περίπου 14,5 έως 15,8 ημέρες).

Η κάθαρση και ο χρόνος ημίσειας ζωής της εκουλιζουμάμπης αξιολογήθηκαν επίσης κατά τη διάρκεια των παρεμβάσεων απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων. Η απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση περίπου 50% στις συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης μετά από την πάροδο 1 ώρας και ο χρόνος ημίσειας ζωής της εκουλιζουμάμπης μειώθηκε στις 52,4 ώρες. Συνιστάται συμπληρωματική δόση όταν το Soliris χορηγείται σε ασθενείς με aHUS που λαμβάνουν έγχυση πλάσματος ή ανταλλαγή (βλ. παράγραφο 4.2).

Όλοι οι ασθενείς με aHUS που έλαβαν θεραπεία με Soliris χορηγούμενη σύμφωνα με τις συστάσεις έδειξαν ταχεία και σταθερή μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος. Στους ασθενείς με aHUS, η φαρμακοδυναμική δράση συσχετίζεται άμεσα με τις συγκεντρώσεις εκουλιζουμάμπης στον ορό και η διατήρηση των κατώτατων επιπέδων περίπου σε 50-100 μικρογραμμάρια/ml οδηγεί σε ουσιαστικά πλήρη αποκλεισμό της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς με aHUS.

Οι παράμετροι ΦΚ είναι συνεπείς σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών με ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG και NMOSD.

Η φαρμακοδυναμική δραστηριότητα που μετρήθηκε με τις συγκεντρώσεις του ελεύθερου C5

<0,5 μικρογραμμάρια/ml, συσχετίζεται με ουσιαστικά πλήρη αποκλεισμό της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG και NMOSD.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής του Soliris σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών που προσδιορίζονται βάσει φύλου, φυλής, ηλικίας (γηριατρικοί ασθενείς), ή της παρουσίας νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας. Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (PopPK) στα δεδομένα που συλλέχθηκαν από όλες τις μελέτες σε ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, gMG και NMOSD έδειξαν ότι το φύλο, η φυλή, η ηλικία (γηριατρικοί ασθενείς) ή η παρουσία νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της εκουλιζουμάμπης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της εκουλιζουμάμπης αξιολογήθηκε στη μελέτη M07-005 σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ (ηλικίας από 11 έως κάτω των 18 ετών), στις μελέτες C08-002, C08-003, C09-001r και C10-003 σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS (ηλικίας 2 μηνών έως κάτω των 18 ετών) και στη μελέτη ECU-MG-303 σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική gMG (ηλικίας από 12 ετών έως κάτω των 18 ετών). Η ανάλυση PopPK έδειξε ότι για την ΠΝΑ, το aHUS, την ανθεκτική gMG και την NMOSD το σωματικό βάρος ήταν μια σημαντική συμμεταβλητή που απαιτούσε δοσολογία βασισμένη στο σωματικό βάρος για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - SOLIRIS 300MG/30ML

Κατάλογος εκδόχων

Νάτριο φωσφορικό, δισόξινο (E 339) Νάτριο φωσφορικό, μονόξινο (E 339) Χλωριούχο νάτριο

Πολυσορβικό 80 (E 433)

Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

30 μήνες.

Μετά την αραίωση, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εντούτοις, η φυσική και χημική σταθερότητα έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 2°C – 8°C.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Τα φιαλίδια του Soliris στην αρχική τους συσκευασία μπορεί να μείνουν εκτός ψυγείου για μια μόνο περίοδο διάρκειας έως και 3 ημέρες. Στο τέλος αυτής της περιόδου το προϊόν μπορεί να επανατοποθετηθεί στο ψυγείο.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

30 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί Tύπου I) με πώμα εισχώρησης (από βουτύλιο, με επικάλυψη σιλικόνης), και ένα κάλυμμα (από αλουμίνιο) με αποσπώμενο πώμα τύπου flip-off (από πολυπροπυλένιο).

Μέγεθος συσκευασίας του ενός φιαλιδίου.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Πριν από τη χορήγηση, το διάλυμα του Soliris πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για τυχόν σωματίδια και αποχρωματισμό. Μην το χρησιμοποιείτε αν υπάρχουν ενδείξεις σωματιδίων ή αποχρωματισμού.

Οδηγίες:

Η ανασύσταση και η αραίωση πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ειδικότερα όσους αφορούν την ασηψία.

Με μια αποστειρωμένη σύριγγα, αφαιρέστε τη συνολική ποσότητα Soliris από το(α) φιαλίδιο(α). Μεταφέρετε τη συνιστώμενη δόση σε έναν σάκο έγχυσης.

Αραιώστε το Soliris σε τελική συγκέντρωση 5 mg/ml, προσθέτοντας στον σάκο έγχυσης ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%) ή υδατικό διάλυμα δεξτρόζης 5% ως αραιωτικό μέσο.

Ο τελικός όγκος ενός αραιωμένου διαλύματος 5 mg/ml είναι 60 ml για δόσεις των 300 mg, 120 ml για δόσεις των 600 mg, 180 ml για δόσεις των 900 mg και 240 ml για δόσεις των 1.200 mg. Το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο.

Ανακινήστε ελαφρά τον σάκο έγχυσης που περιέχει το αραιωμένο διάλυμα, για να διασφαλιστεί η πλήρης ανάμειξη του προϊόντος και του αραιωτικού.

Πριν από τη χορήγηση, το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να αφήνεται να θερμανθεί σε θερμοκρασία περιβάλλοντος μέσω της έκθεσης σε αέρα περιβάλλοντος.

Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο περιεχόμενο του φιαλιδίου.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.