Kronična limfocitna leukemija (KLL): Ažurirani pregled skrbi za pacijente

Kronična limfocitna leukemija (KLL) najčešći je tip indolentne leukemije u odraslih, a obično pogađa starije osobe. Mnogim se pacijentima dijagnosticira slučajno, a rano liječenje nije uvijek potrebno. Suvremeni tretmani uključuju ciljane terapije i monoklonska antitijela, prilagođena stanju pacijenta.

"Konačni cilj liječenja kronične limfocitne leukemije (KLL) trebao bi biti izlječenje, ali za sada se dugotrajna kontrola bolesti, ublažavanje komplikacija, potencijalni novi i dostupni lijekovi koji omogućuju poboljšano ukupno preživljavanje i prihvatljiv sigurnosni profil čine realnijim ciljem. Pitanja ostaju u vezi s nepotpunim razumijevanjem klonske dinamike i evolucije, nesigurnosti oko postizanja izlječenja, uloge održavanje terapije i odlukama o liječenju na temelju mjerljive minimalne rezidualne bolesti (MRD), optimalnog liječenja refraktorne bolesti i važnosti otkrivanja monoklonalne B-stanične limfocitoze. Naposljetku, trebalo bi se pozabaviti nejednakošću i zdravstvenim razlikama unutar i između zemalja."

"Moramo biti spremni i pažljivo slušati što nam pacijenti govore, ali i biti jasni i znanstveno precizni. Ne treba testirati više nego što je doista potrebno."

Ažurirani pregled KLL-a

Pozadina

Kronična limfocitna leukemija (KLL) najčešći je tip indolentne leukemije u odraslih, prvenstveno zahvaćajući B-limfocite. Tipično se javlja u starijoj životnoj dobi (prosječna dob pri dijagnozi je oko 70 godina), s većom učestalošću u muškaraca. Mnogi se pacijenti dijagnosticiraju slučajno, tijekom rutinskih krvnih pretraga koje otkrivaju visok broj bijelih krvnih stanica, točnije povišen broj limfocita.

Za razliku od akutne limfoblastične leukemije (ALL), KLL napreduje sporo, a većina pacijenata je asimptomatska u trenutku dijagnoze. Više od 80 % novodijagnosticiranih pacijenata s KLL-om ima asimptomatsku, ranu fazu bolesti. Više od polovice pacijenata ne zahtijeva hitno liječenje, jer bolest može ostati stabilna dugi niz godina. Rano liječenje nije pokazalo poboljšanje preživljavanja, a sve dostupne terapije nose rizik od nuspojava. Stoga hematolozi često primjenjuju strategiju "promatraj i čekaj" (ili aktivno praćenje), koja uključuje redovite preglede i praćenje bez započinjanja hitnog liječenja osim ako bolest ne pokaže znakove progresije.

Liječnici obiteljske medicine (LOM) ili drugi liječnici primarne zdravstvene zaštite mogu imati važnu ulogu u kontinuiranoj skrbi i praćenju. Trebali bi biti oprezni na znakove progresije bolesti, kao što su:

• brzo povećanje broja limfocita tijekom vremena,
• povećani limfni čvorovi ili splenomegalija koji uzrokuju nelagodu,
• anemija ili trombocitopenija, obično zbog zahvaćenosti koštane srži ili pratećih autoimunih učinaka (autoimuna hemoliza ili autoimuna trombocitopenija),
• neobjašnjiv gubitak težine, noćno znojenje ili trajne vrućice.

Dijagnoza

KLL se obično dijagnosticira na temelju krvnih pretraga, s dodatnim testovima koje provode specijalisti kako bi potvrdili i klasificirali bolest.

1. Početni testovi: Rutinska krvna slika
• Često se otkrije slučajno na kompletnoj krvnoj slici (KKS), koja pokazuje limfocitozu (apsolutni broj limfocita > 5 × 10⁹/L; često znatno viši).
• Crvene krvne stanice i trombociti obično su unutar normalnih granica pri dijagnozi.
2. Potvrdni testovi: Protočna citometrija (imunofenotipizacija)
• Ovo je ključno za potvrdu dijagnoze. Provodi se na perifernoj krvi i otkriva klonalnu populaciju B-stanica na temelju fizičkih svojstava i površinskih biljega (CD5+, CD19+, CD23+, restrikcija lakog lanca (κ ili λ)). Ovaj test također razlikuje KLL od drugih limfoidnih maligniteta (kao što je limfom plaštenih stanica).
• U većini slučajeva, biopsija koštane srži nije potrebna za potvrdu dijagnoze.
3. Testovi s pretežno prognostičkom vrijednošću
   Citogenetsko i molekularno testiranje općenito se provodi nakon postavljanja dijagnoze. Osim prognostičke vrijednosti, mogu poslužiti kao vodiči za liječenje (Tablica 1).

Biopsija koštane srži, koja nije rutinski potrebna za dijagnozu, može se provesti ako se pojavi neobjašnjiva anemija/trombocitopenija ili prije određenih tretmana.

Slikovne pretrage (CT ili ultrazvuk), koje također nisu rutinski potrebne pri dijagnozi, mogu se koristiti ako postoji sumnja na opsežnu bolest limfnih čvorova, kao metoda stadija prije početka liječenja ili za procjenu simptoma (npr. nadutost u trbuhu, B simptomi).

Koje pacijente liječimo?

Kada se određeni simptomi pojave zbog povećane infiltracije koštane srži bolešću, može biti indicirano liječenje.

Prema Binetovoj klasifikaciji, koja se u kliničkoj praksi u Europi često koristi, pacijente u stadiju A ili B bez aktivne bolesti (što odgovara Rai stadijima 0, I i II bez aktivne bolesti) treba i dalje liječiti pristupom "promatraj i čekaj" (Tablica 2). To ostaje standard skrbi za ranu, asimptomatsku KLL.

Nasuprot tome, pacijenti u stadiju A ili B s aktivnom bolešću ili pacijenti u stadiju C (ekvivalentno Rai stadijima 0–II s aktivnom bolešću ili Rai stadijima III–IV) zahtijevaju liječenje prema dva klinička puta: liječenje prve linije i liječenje relapsirajuće/refraktorne bolesti.

Kod pacijenata u stadiju A, simptomi se mogu pojaviti zbog zatajenja koštane srži, uključujući novu ili pogoršavajuću anemiju i trombocitopeniju. Opsežna bolest može pogoršati funkcionalni status, s velikim limfnim čvorovima (> 10 cm) ili splenomegalijom (> 6 cm ispod ruba rebra pri fizikalnom pregledu). Nadalje, mogu se pojaviti autoimune komplikacije koje ne reagiraju na kortikosteroide. Osim toga, ti su pacijenti skloniji infekcijama. Naposljetku, značajno povećanje limfocitoze (> 50 % u 2 mjeseca ili vrijeme udvostručenja < 6 mjeseci) važan je čimbenik.

Osim toga, pacijenti mogu razviti B simptome koji uključuju:

• neobjašnjiv gubitak težine (> 10 % tijekom 6 mjeseci);
• neobjašnjive vrućice koje traju > 14 dana;
• obilno noćno znojenje.

Liječenje

Posljednjih desetljeća liječenje kronične limfocitne leukemije (KLL) pomaknulo se s tradicionalne kemoterapije na ciljane terapije i monoklonska protutijela. Uobičajeni suvremeni tretmani uključuju:

• BTK inhibitore (BTKi) (npr. ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib, pirtobrutinib),
• BCL-2 inhibitor (venetoklaks),
• anti-CD20 protutijela (npr. rituksimab, obinutuzmab).

Liječenje se prilagođava na temelju nekoliko čimbenika, uključujući rezultate genetskog testiranja (npr. del(17p), mutacija TP53 gena, status mutacije IGHV gena), dob pacijenta, komorbiditete te stil života ili sklonosti pacijenta. Mutacije del(17p)/TP53 i status IGHV mogu utjecati na odluke o liječenju prve linije i također su važni za dugoročnu prognozu.

Neke terapije su vremenski ograničene, dok su druge kontinuirane. I odluku o liječenju i trajanje terapije treba pažljivo razmotriti s pacijentom, uzimajući u obzir potencijalne rizike, koristi i kvalitetu života.

Nuspojave

Sigurnosni profili citotoksičnih (na kemoterapiji temeljenih) tretmana uglavnom su poznati. Osim toga, hematolozi su općenito upoznati s profilima nuspojava ciljanih terapija, gdje se dokazi gomilaju.

BTKi monoterapija se obično koristi kao kontinuirano liječenje do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Klasa lijekova BTKi pokazala je poboljšanu učinkovitost u odnosu na kemoimunoterapiju s podnošljivim profilom toksičnosti, uključujući nuspojave na koštanu srž i infekcije. Uočene su specifične nuspojave povezane s BTKi terapijom, kao što su krvarenje, hipertenzija, fibrilacija atrija i rijetko fatalna ventrikularna aritmija. BTKi druge generacije (akalabrutinib, zanubrutinib ili pirtobrutinib) pokazali su u nekim aspektima poboljšan kardiovaskularni sigurnosni profil u odnosu na BTKi prve generacije. Pacijenti također mogu razviti arterijsku hipertenziju, stoga se preporučuje redovito praćenje krvnog tlaka i srčane frekvencije. BTKi također narušavaju funkciju trombocita te povećavajući rizik od krvarenja. Stoga je važno privremeno prekinuti BTKi pri planiranju kirurških zahvata. Osim toga, potreban je oprez ako je potrebno antikoagulantno liječenje.

BCL-2 inhibitor venetoklaks vremenski je ograničena terapija, često kombinirana s anti-CD20 monoklonskim protutijelom, a odnedavno i s BTKi. Ključna zabrinutost na početku liječenja je rizik od sindroma lize tumora (TLS), stoga je potrebna postupna titracija doze. Tijekom liječenja, citopenije su relativno česte, a pacijenti zahtijevaju prilagodbu doze.

Daljnje preporuke

Pacijenti s KLL-om pokazuju imunosupresiju, što ih predisponira za veću učestalost infekcija. Jedan od razloga je smanjena produkcija imunoglobulina. Stoga su neki pacijenti, osobito oni s ponavljanim infekcijama, na redovitoj supstitucijskoj terapiji imunoglobulinima intravenski ili supkutano. U skladu s tim, preporučuje se rutinsko cijepljenje - posebno protiv gripe, pneumokoka, SARS-CoV-2 ili RSV-a . Osim toga, pacijenti s KLL-om imaju povećan rizik od sekundarnih maligniteta, najčešće kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke.

PORUKA ZA LIJEČNIKE OBITELJSKE MEDICINE

Ne zahtijevaju svi pacijenti s dijagnozom KLL-a hitno liječenje; aktivno praćenje smatra se prikladnim i sigurnim.
Redovito pratite znakove progresije ili promjene u kompletnoj krvnoj slici (KKS).
Mnogi pacijenti s KLL-om mogu očekivati povoljnu prognozu i gotovo normalan životni vijek.
Surađujte s hematolozima kako biste koordinirali skrb i podršku.

Najsuvremenije i buduće perspektive u liječenju KLL-a za hematologe

Pozadina

Kronična limfocitna leukemija (KLL) je indolentna leukemija malih zrelih B-stanica koja pretežno pogađa starije osobe. To je najčešći tip leukemije u zapadnim zemljama s medijanom dobi pri dijagnozi od 72 godine.

Upotreba inhibitora Brutonove tirozin kinaze (BTKi) revolucionirala je liječenje KLL-a. Brutonova tirozin kinaza (BTK) je ključna molekula koja povezuje signalizaciju antigenskog receptora B-stanica (BCR) i važna je za proliferaciju, funkciju i preživljavanje leukemijskih B-limfocita.

Ovaj članak ima za cilj ocrtati ulogu BTKi u liječenju KLL-a i pozabaviti se trenutnim kliničkim izazovima u njegovu liječenju.

Inhibitori Brutonove tirozin kinaze

BTK je nereceptorska tirozin kinaza koja se obično nalazi u citoplazmi, ali se može privremeno premjestiti na staničnu membranu nakon aktivacije. Aktivacija BTK uključena je u različite signalne puteve, uključujući signalizaciju B-staničnog receptora (BCR). BTK je visoko izražen u širokom rasponu imunoloških stanica u mijeloidnoj liniji, što ga čini pogodnim ciljem za lijekove s obećavajućom antitumorskom i protuupalnom aktivnošću. BTKi su tako revolucionirali liječenje mnogih hematoloških maligniteta.

Prva generacija BTKi, ibrutinib, pokazala je superiornost u odnosu na standardne kemoimunoterapijske režime u nekoliko randomiziranih studija i revolucionirala liječenje s općenito podnošljivim profilom toksičnosti, uključujući nuspojave na koštanu srž i infekcije. Također su uočene specifične nuspojave povezane s liječenjem, kao što su krvarenje, hipertenzija, fibrilacija atrija i rijetko fatalna ventrikularna aritmija.

Druga generacija BTKi ima za cilj riješiti ovaj problem tako što ima veću specifičnost za BTK sa smanjenom inhibicijom kinaza izvan cilja u odnosu na ibrutinib. U ovu klasu spadaju akalabrutinib, zanubrutinib, tirabrutinib i orelabrutinib. Akalabrutinib i zanubrutinib uspoređeni su s ibrutinibom u izravnim studijama (ELEVATE-RR u relapsirajućoj/refraktornoj KLL, ALPINE u relapsirajućoj/refraktornoj KLL i ASPEN u Waldenströmovoj makroglobulinemiji). Oba su pokazala poboljšan kardiovaskularni sigurnosni profil u nekim aspektima.

I BTKi prve i druge generacije postižu kontinuiranu inhibiciju BTK-a ireverzibilnim (kovalentnim) vezanjem na BTK na ostatku cisteina 481 (C481). Mutacija na ovom mjestu čini > 90 % mutacija BTK-a i dovodi do gubitka kovalentnog vezanja za sve BTKi prve i druge generacije. Rješenje za mutaciju C481 je razvoj novih BTKi koji se ne vežu na mjesto C481. Reverzibilni (nekovalentni) BTKi vežu se na BTK reverzibilno na drugom mjestu u odnosu na C481. Lijek koji je u najnaprednijem kliničkom razvoju je pirtobrutinib. Pirtobrutinib se veže na divlji tip i C481S-mutirani BTK. Trenutno je odobren od strane Europske agencije za lijekove za upotrebu kod odraslih pacijenata s relapsirajućom ili refraktornom KLL koji su prethodno bili liječeni drugim BTKi. Rezultati nedavnih kliničkih studija pokazuju da su nekovalentni BTK inhibitori, poput pirtobrutiniba, prikladni lijekovi za pacijente s intolerancijom na konvencionalne BTK inhibitore ili rezistencijom na njih.

Međutim, uspješna inhibicija C481S mutanata može dovesti do pojave varijantnih mutanata zbog selekcijskog pritiska. Trenutno se istražuje mogu li se ti višestruki BTK mutanti kontrolirati novom klasom lijekova usmjerenih na BTK: razgrađivačima BTK proteina. Za razliku od tradicionalnih inhibitora koji samo blokiraju aktivno mjesto enzima, BTK razgrađivači mogu se vezati na BTK i regrutirati E3 ubikvitin-ligaze, koje obilježavaju BTK za razgradnju putem proteasoma. To rezultira potpunijim i dugotrajnijim smanjenjem razine BTK. BTK razgrađivači imaju prednosti u odnosu na tradicionalne BTK inhibitore. Mogu ciljati i divlji tip i mutirane oblike BTK, uključujući one s C481S mutacijom, koja je čest mehanizam rezistencije na kovalentne BTK inhibitore poput ibrutiniba. Razgradnja cijelog BTK proteina potencijalno može smanjiti učinke izvan ciljnog mjesta i poboljšati sigurnost. Međutim, BTK razgrađivači još su u ranoj fazi kliničkog razvoja, a izazovi ostaju. Upravljanje nuspojavama koje nastaju tijekom liječenja glavni je izazov. Rezultati faze I kliničkih ispitivanja o sigurnosti i učinkovitosti su ohrabrujući, a trenutno su u tijeku ispitivanja faze II.

Razumijevanje razlike između liječenja fiksnog trajanja i kontinuiranog liječenja

U KLL-u, strategije liječenja obuhvaćaju kontinuirane i vremenski ograničene pristupe. Kontinuirana terapija, poput monoterapije BTKi, primjenjuje se neograničeno do progresije bolesti ili nepodnošljivosti, nudeći trajnu kontrolu bolesti, ali je povezana s kumulativnom toksičnošću i troškovima. Nasuprot tome, vremenski ograničena terapija (primjer su režimi temeljeni na venetoklaksu u sljedećem poglavlju) pruža liječenje fiksnog trajanja, s ciljem postizanja dubokih remisija i razdoblja bez liječenja. Ovaj pristup može smanjiti dugoročnu toksičnost i potencijalno poboljšati kvalitetu života pacijenata. Dok se vremenski ograničene strategije sve više razmatraju u prvoj liniji, kontinuirana terapija BTKi ostaje važna za visokorizične pacijente kao liječenje prve linije te je također valjana opcija za prihvatljive pacijente koji možda preferiraju kontinuiranu terapiju.

Trenutne promjene u preporukama za liječenje KLL-a

Europsko društvo za medicinsku onkologiju (ESMO) izdalo je u rujnu 2024. privremeno ažuriranje svojih smjernica za kliničku praksu za kroničnu limfocitnu leukemiju (KLL), odražavajući značajan napredak u ciljanim terapijama i za prvu liniju (Slika 1) i za relapsirajuću bolest (Slika 2).

Liječenje prve linije

Ključna ažuriranja

• Preporučuje se da procjena prije liječenja uključuje status IGHV, status TP53 i delecije u kromosomu 17p [del(17p)], kao i karakteristike pacijenta; komorbiditete (posebno kardiološki pregled pri planiranju primjene BTKi), istodobne lijekove, sklonosti, pristup lijeku i očekivanu suradljivost u liječenju.
• Vremenski ograničena kombinacija ibrutiniba i venetoklaxa ili venetoklaxa i anti-CD20 protutijela (poput obinutuzumaba) za prethodno neliječene bolesnike ima za cilj postići duboke remisije unutar definiranog razdoblja liječenja, uz smanjenje dugoročne toksičnosti. Prema autorima, uočena su dugotrajna razdoblja bez potrebe za liječenjem, osobito kod bolesnika s KLL-om s povoljnim prognostičkim profilom.
• Kontinuirano liječenje prve linije s BTKi preferira se kod pacijenata s KLL-om s mutacijom TP53 i/ili del(17p) zbog opaženog PFS-a (preživljenje bez progresije bolesti) prema trenutnim dokazima.
• Uzimajući u obzir status IGHV, pacijenti s nemutiranim IGHV statusom liječeni vremenski ograničenom terapijom mogu imati kraći PFS u usporedbi s kontinuiranom terapijom. Ukupna korist za preživljavanje još uvijek nije utvrđena između različitih mogućnosti liječenja za ovu skupinu pacijenata.
• Odobrenje zanubrutiniba: Zanubrutinib, BTKi nove generacije, odobren je za upotrebu kao kontinuirana terapija kod prethodno neliječenih i relapsirajućih/refraktornih pacijenata s KLL-om. Nudi alternativu s potencijalno poboljšanim sigurnosnim profilom u usporedbi s ranijom generacijom BTKi.
• Liječenje vođeno minimalnom rezidualnom bolešću (MRD): Mjerenje MRD-a još se ne preporučuje kao rutinski klinički test u KLL-u za kliničko odlučivanje. Postizanje nemjerljivog MRD-a može informirati o trajanju terapije i pomoći u prilagodbi intenziteta liječenja, potencijalno omogućujući prestanak liječenja kod nekih pacijenata, što bi se u budućnosti moglo implementirati za podskupine pacijenata.

Relapsirajuća ili refraktorna KLL

Ključna ažuriranja:

• Odabir liječenja na temelju prethodne terapije: Smjernice daju preporuke za odabir naknadnih terapija na temelju vrste i trajanja prethodnih tretmana, vremena do relapsa, kao i karakteristika pacijenta poput komorbiditeta, istodobnih lijekova, sklonosti i pristupa. Ovaj personalizirani pristup uzima u obzir čimbenike poput prethodne izloženosti BTKi ili BCL-2 inhibitorima i odgovora pacijenta na te terapije.
• Naglasak na genetskim markerima: Prisutnost genetskih abnormalnosti, poput delecija del(17p) ili mutacija TP53, i dalje igra ključnu ulogu u odabiru terapije, jer su ti markeri povezani s lošijom prognozom i mogu utjecati na učinkovitost određenih tretmana. Dok se status IGHV utvrđen pri dijagnozi ne mijenja tijekom tijeka KLL bolesti, aberacije TP53 (mutacije i delecije) treba ponovno procijeniti prije svake linije liječenja, omogućujući daljnje najprikladnije odluke o liječenju.

Neispunjene potrebe u kliničkoj praksi KLL-a

Liječenje KLL-a doživjelo je neviđene promjene u posljednjem desetljeću. Međutim, simptomatski pacijenti prethodno liječeni s BTKi i terapijom temeljenom na venetoklaksu predstavljaju novu neispunjenu potrebu u KLL-u. Skupina pacijenata s del(17p) i/ili aberantnim TP53 ostaje značajna neispunjena potreba. Oni će vjerojatnije ranije relapsirati na sve dostupne terapije. Čak i kod pacijenata s nemutiranim IGHV, posebno ako su mladi, postoji značajna neispunjena potreba, jer ova skupina ima tendenciju brže napredovati do stadija liječenja i zatim ranije relapsirati. Nove mogućnosti liječenja bit će potrebne kako bi se postigao prosječni životni vijek kod ovih pacijenata. Ovi se pacijenti mogu lako identificirati i trebali bi biti prioritetno uključeni u klinička ispitivanja.

Richterova transformacija smatra se jednom od najčešćih neispunjenih potreba kod pacijenata s KLL-om, bez standarda skrbi za ovu skupinu i bez utvrđenog plana liječenja.

Dvostruko rezistentna KLL odnosi se na bolest koja je razvila otpornost i na BTKi i na BCL-2 inhibitore, što predstavlja vrlo zahtjevan klinički scenarij s ograničenim terapijskim mogućnostima i lošom prognozom. Ova podskupina pacijenata često zahtijeva upis u klinička ispitivanja ili korištenje novih terapija, poput nekovalentnih BTKi, terapije CAR T-stanicama ili bispecifičnih protutijela.

Naposljetku, minimalna rezidualna bolest (MRD) zauzela je mjesto u ispitivanjima KLL-a jer noviji tretmani pružaju produžene remisije, što rezultira odgođenim ishodima tradicionalnih ishoda kao što su preživljenje bez progresije bolesti i ukupno preživljavanje. S porastom krajnjih točaka usmjerenih na MRD, pojavili su se izazovi u određivanju kako integrirati procjenu MRD-a u kliničku praksu.

10 PORUKA KOJE HEMATOLOZI TREBAJU PONIJETI SA SOBOM

1. Daljnja dijagnostika prije početka liječenja
   Potrebna je temeljita dijagnostička obrada prije početka liječenja kronične limfocitne leukemije (KLL), uključujući kliničko stadiranje, procjenu radnog statusa i laboratorijska ispitivanja za procjenu opterećenja bolešću i komorbiditeta pacijenta.
2. Važnost molekularnog profiliranja
   Molekularno profiliranje – posebno procjena statusa mutacije IGHV, mutacija TP53, del(17p) i složenog kariotipa – ključno je za dobivanje informacija o prognozi i vođenje terapijskog odlučivanja u KLL-u.
3. Očekivanja i sklonosti pacijenata
   Uključivanje vrijednosti i stila života pacijenata, ciljeva liječenja i sklonosti u procesu kliničkog odlučivanja temeljno je za pružanje individualizirane i na pacijenta usmjerene skrbi.
4. Liječenje prve linije
   Liječenje prve linije KLL-a treba biti individualizirano na temelju kliničkih i molekularnih rizičnih čimbenika, pri čemu su ciljani agensi preferirani u odnosu na kemoimunoterapiju kod većine pacijenata zbog superiorne učinkovitosti i sigurnosnih profila.
5. Terapija fiksnog trajanja i monoterapija inhibitorom BTK
   I režimi fiksnog trajanja (npr. kombinacije temeljene na venetoklaksu) i kontinuirana monoterapija inhibitorom BTK učinkovite su opcije prve linije; izbor treba voditi karakteristikama bolesti, komorbiditetima i sklonostima pacijenta.
6. Selektivnost inhibitora BTK i nuspojave
   Inhibitori BTK druge generacije pokazuju veću ciljnu selektivnost i povezani su s povoljnijim profilom nuspojava, poboljšavajući podnošljivost i sigurnost.
7. Liječenje relapsirajuće/refraktorne bolesti
   Liječenje relapsirajuće ili refraktorne KLL zahtijeva razmatranje prethodne povijesti liječenja, mehanizama rezistencije i čimbenika specifičnih za pacijenta, pri čemu nove ciljane terapije nude poboljšane ishode u ovom okruženju.
8. Dvostruko rezistentna/refraktorna bolest
   KLL koja je refraktorna i na inhibitore BTK i na inhibitore BCL-2 predstavlja značajan terapijski izazov, često zahtijevajući upis u klinička ispitivanja ili korištenje novih istraživačkih terapija.
9. Buduće terapijske perspektive
   Novi modaliteti – uključujući terapiju himernim antigenskim receptorom (CAR) T-stanicama, nekovalentne inhibitore BTK, razgrađivače BTK i CDAC – nude obećavajuće puteve za pacijente s visokorizičnom ili na liječenje rezistentnom KLL.
10. Pažljivo pratite
    Iako se pažljivo praćenje trenutno najčešće prakticira u kliničkim ispitivanjima, vidjet će se hoće li rutinska klinička skrb u budućnosti sve više usvajati strategije prilagođene odgovoru. To može uključivati korištenje praćenja za informiranje o intenzifikaciji liječenja, ranom ponovnom liječenju ili skraćivanju terapije na temelju biomarkera poput kinetike bolesti i statusa minimalne rezidualne bolesti (MRD).