VOĐENJE INTERSTICIJSKE BOLESTI PLUĆA U BOLESNIKA SA SISTEMSKOM SKLEROZOM

UVOD

Sistemska skleroza (SSc) rijetka je, heterogena bolest vezivnog tkiva koju karakteriziraju disregulacija imunskog sustava, progresivna fibroza i vaskulopatija. (1) SSc najčešće zahvaća kožu, ali bitan izvor morbiditeta predstavlja zahvaćenost unutarnjih organa, kao što su pluća, srce, bubrezi i probavni trakt. (2, 3)

SISTEMSKA SKLEROZA I INTERSTICIJSKA BOLEST PLUĆA (ILD)

Intersticijska bolest pluća česta je pojava kod mnogih autoimunih reumatskih bolesti i predstavlja jedan od vodećih uzroka morbiditeta i ranog mortaliteta kod bolesnika sa SSc–om. (3, 4) Klinički tijek SSc–a varijabilan je i obično tijesno povezan s prisutnošću specifičnih auto-protutijela, kao što su anti-topoizomeraza (anti-Scl-70), anti-centromerna (ACMA) i anti–polimeraza III protutijela. (1) Dio bolesnika sa SSc-om razvije progresivni fenotip ILD–a, kojeg karakteriziraju pogoršanje respiratornih simptoma, slabljenje plućne funkcije i progresivna plućna fibroza, a koji obično nosi posebice lošu prognozu. (5) Stoga su probir i praćenje bolesti sve bitniji za otkrivanje ILD–a što je prije moguće te za sprječavanje nepovratnog gubitka plućne funkcije. (6)

PROBIR NA ILD I PRAĆENJE NAPREDOVANJA BOLESTI

Najosnovnija metoda stratifikacije rizika utemeljena je na prisutnosti rizičnih faktora koje se relativno lako može identificirati. Kod bolesnika sa SSc–om, rizični su faktori za razvoj ILD–a sljedeći: (6, 7)

• difuzni kožni oblik SSc-a
• afroamerička rasa
• pušenje
• muški spol
• starija životna dob na početku bolesti i
• prisutnost anti-Scl-70 protutijela i/ili odsutnost ACMA

Isto tako, jednostavan sustav za klasifikaciju evaluacije ILD–a kod bolesnika sa SSc–om, kojeg su razvili Goh i sur., u kliničkoj se praksi upotrebljava već mnogo godina. Isti se upotrebljava za razlikovanje među podskupinom bolesnika s ograničenom bolešću i podskupinom s proširenom bolešću, bazirajući se na evaluaciji testovima plućne funkcije i evaluaciji kompjutoriziranom tomografijom visoke rezolucije (HRCT). (8)
Nedavno su razvijene sofisticiranije smjernice za kliničko vođenje bolesnika s ILD-om u sistemskoj sklerozi (SSc–ILD). (Slika 1.) Iste pružaju jasan okvir za probir i praćenje prisutnosti ILD-a u bolesnika sa SSc-om. (6) Prema tim smjernicama, u svih bolesnika sa sistemskom sklerozom trebalo bi na početku napraviti probir na intersticijsku bolest pluća, koristeći kompjutoriziranu tomografiju visoke rezolucije (HRCT) kao primarni alat za dijagnosticiranje zahvaćenosti pluća, skupa s redovitim kliničkim pregledima i testovima plućne funkcije (i/ili testovima tjelesnog opterećenja) kao dodatnim alatima. (6)

Kada dijagnosticiramo ILD kod bolesnika sa SSc-om, presudno je praćenje napredovanja ILD-a. (6) Gore spomenute smjernice za kliničko vođenje SSc–ILD-a mogu se također upotrijebiti za praćenje napredovanja ILD-a kod bolesnika. Iste uključuju ispitivanje o kliničkim simptomima, redovito praćenje plućne funkcije s testovima plućne funkcije i/ili testovima tjelesnog opterećenja (svakih 3–6 mjeseci) i izvođenje HRCT-a (ovisno od kliničke potrebe). (6) Ako je moguće, preporučuje se i savjetovanje o metodama probira s pulmologom koji ima iskustva s ILD-om. (9)

Prema europskom stavu koji se temelji na dokazima, preporučuje se primjena više od jedne mjere u određivanju ozbiljnosti ILD-a ili u ocjenjivanju progresije te farmakološko liječenje svih bolesnika sa sistemskom sklerozom i ozbiljnim ili progresivnim ILD-om. (6)

Nedavno objavljene službene kliničke smjernice ATS-a/ERS-a/JRS-a/ALAT-a o idiopatskoj plućnoj fibrozi i progresivnoj plućnoj fibrozi u odraslih (10) pružaju prvu međunarodnu definiciju progresivne plućne fibroze koja se temelji na konsenzusu. U bolesnika s ILD-om poznate ili nepoznate etiologije, osim idiopatske plućne fibroze (engl. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), s radiološki dokazanom plućnom fibrozom, progresivna plućna fibroza definira se kao prisutnost najmanje dvaju od sljedeća tri kriterija tijekom protekle godine bez alternativnog objašnjenja: 

1. Pogoršanje respiratornih simptoma
2. Fiziološki dokaz progresije bolesti (bilo što od sljedećeg):
   a. Apsolutni pad FVC-a ≥5 % predviđen u roku od jedne godine od praćenja
   b. Apsolutni pad DLCO-a (korigiran za Hb) ≥10 % predviđen u roku od jedne godine od praćenja
3. Radiološki dokaz progresije bolesti (jedno ili više od sljedećeg):
   a. Povećani opseg ili ozbiljnost trakcije bronhiektazije i bronhiolektaze
   b. Nove ‘ground-glass’ opacifikacije s trakcijom bronhiektazije
   c. Nova fina retikulacija
   d. Povećani opseg ili povećana zrnatost retikularne anomalije
   e. Nove ili povećane pojave saćastih pluća
   f. Povećan gubitak volumena režnja

 LIJEČENJE ILD-a U SISTEMSKOJ SKLEROZI

Istraženo je mnogo različitih načina liječenja SSc-ILD-a. Oni uključuju imunosupresivne i imunomodulatorne lijekove (uključujući i monoklonska protutijela), antifibrotske agense, transplantate hematopoetskih matičnih stanica i transplantaciju pluća. (1–3)
S obzirom na to da je SSc poznat kao imunološki posredovana bolest, za glavna očitovanja na unutarnjim organima, uključujući ILD, najčešće su se koristili imunosupresivne agense, kao što su ciklofosfamid i mikofenolat. (1–3)
Donedavno nisu postojali službeno odobreni načini liječenja SSc–ILD-a. To se promijenilo 2019., kada je Američka agencija za hranu i lijekove (eng. Food and Drug Administration (FDA)) odobrila nintedanib, i 2020., kada je isti lijek odobrila i Europska agencija za lijekove (eng. European Medicines Agency (EMA)). Zatim, FDA je odobrila i tocilizumab za liječenje podskupine bolesnika sa SSc-ILD-om. (3)

Trenutno ne postoje međunarodno priznate preporuke koje odražavaju nedavne pomake u liječenju SSc–ILD-a. Međutim, nedavno je bio objavljen sustavni pregled farmakoloških načina liječenja SSc–ILD-a koje imamo na raspolaganju, a utemeljen je na pregledu 77 publikacija i 45 drugih studija. Pregledom su nađeni visoko kvalitetni dokazi u korist upotrebe nintedaniba, tocilizumaba, mikofenolata i ciklofosfamida. (3)

Nintedanib

Nintedanib je višeciljni inhibitor tirozin kinaze, s antifibrotičkim i protuupalnim učinkom, koji inhibira ključne putove koji vode do plućne fibroze. Nintedanib cilja nekoliko receptora povezanih s patogenim procesima uključenima u plućnu fibrozu, uključujući α i ß receptore faktora rasta koji potječe od trombocita (engl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), receptor fibroblastnog faktora rasta (engl. fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3, receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 1–3 i receptor faktora 1 stimulacije kolonija (engl. colony-stimulating factor 1 receptor, CSF1R). (11-14)

Pokazalo se da nintedanib smanjuje progresiju ILD-a u bolesnika s IPF-om (ispitivanja INPULSIS I. i II.), u bolesnika s ILD-om povezanim sa sistemskom sklerozom (ispitivanje SENSCIS) te u bolesnika s ILD-om progresivnog fenotipa (ispitivanje INBUILD). (3, 15) Dva su randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III. u kojima je ispitivan nintedanib uključivala bolesnike s ILD-om povezanim sa sistemskom sklerozom: ispitivanje SENSCIS uključivalo je samo bolesnike s ILD-om povezanim sa sistemskom sklerozom dok je ispitivanje INBUILD uključivalo bolesnike s ILD-om povezanim sa sistemskom sklerozom kao dio šire populacije s progresivnim fibrozirajućim ILD-om. U ispitivanju SENSCIS pokazalo se da nintedanib smanjuje progresiju ILD-a u bolesnika s ILD-om povezanim sa sistemskom sklerozom smanjenjem godišnje stope opadanja forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. forced vital capacity, FVC) u usporedbi s placebom. Pozitivni učinci liječenja nintedanibom u usporedbi s placebom opaženi su bez obzira na povijest liječenja mikofenolatom, iako su veličina učinka liječenja i opadanje u skupini koja je primala placebo bili brojčano različiti ovisno o početnoj primjeni mikofenolata, no razlika između podskupina nije dosegnula statistički značaj. (3, 15) Najčešće prijavljeni štetni događaj [ŠP1] bio je proljev, ali su štetni događaji koji su se odnosili na jetru bili češći u odnosu na skupinu koja je primala placebo. (15) Pouzdanost dokaza za ispitivanja nintedaniba bila je prijavljena kao visoka ili umjerena. (3)

Tocilizumab

Tocilizumab je monoklonsko protutijelo protiv receptora za interleukin-6 (IL-6) koje se najčešće koristi za liječenje bolesnika s reumatoidnim artritisom (16), iako se koristi i za razne druge imunološki posredovane bolesti, uključujući i citokinsku oluju induciranu teškim akutnim respiratornim sindromom koronavirus-2 (SARS-CoV-2). (17)Tocilizumab je bio ispitan u bolesnika sa SSc-om (18–20) u dvjema randomiziranim placebo kontroliranim studijama. Jedna studija faze II (faSScinate) uključivala je bolesnike sa SSc-om s početnim srednjim postotkom predviđene vrijednosti FVC-a od 80–82 %, a druga studija faze III (focuSSced) uključivala je samo bolesnike s ranim SSc-om s povišenim upalnim markerima. U objema studijama primarna krajnja točka bila je modificirani Rodnanov kožni test (eng. modified Rodnan skin score (mRSS)) i nije bila dostignuta niti u jednom ispitivanju, ali istraživačke i/ili sekundarne krajnje točke uključivale su mjerenja plućne funkcije i HRCT. (3, 18–20) Kvaliteta dokaza o mogućim bitnim, klinički relevantnim učincima tocilizumaba na plućnu funkciju bila je miješana (niska do visoka[F(MAB3]). (3, 18–20)

Mikofenolat

Mikofenolat je konvencionalni sintetski lijek koji mijenja tijek reumatskih bolesti (eng. conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug (csDMARD)) i inhibira de novo put sinteze gvaninskih nukleotida i tako posreduje reverzibilnu inhibiciju proliferacije limfocita, ali utječe i na proliferacijsku sposobnost fibroblasta. (21) Prvenstveno je bio razvijen imajući na umu transplantacijsku medicinu, ali je relativno široku upotrebu našao i na području reumatologije. (21)

U bolesnika sa SSc-ILD-om, mikofenolat je bio ispitivan u jednoj randomiziranoj kontroliranoj studiji faze II (SLS II)  koja je uspoređivala mikofenolat s ciklofosfamidom, i u brojnim manjim kohortama ili opservacijskim studijama. (3) Rezultati studije faze II sugerirali su da se mikofenolat i ciklofosfamid nakon dvije godine ne razlikuju u kliničkoj učinkovitosti, ali da se mikofenolat podnosi bolje i da je značajno smanjio proširenost SSc-ILD-a na HRCT-u. (3, 22) Kvaliteta dokaza bila je ocijenjena kao srednja do visoka za randomiziranu studiju i kao jako niska do niska za druge kohortne i opservacijske studije. (3)

Ciklofosfamid

Ciklofosfamid je alkilirajući agens i visoko potentan imunosupresiv koji inducira apoptozu limfocita i koji se pokazao učinkovitim kod brojnih autoimunih i upalnih bolesti. Međutim, povezan je s brojnim značajnim toksičnim učincima. (23)

U bolesnika sa SSc-ILD-om, ciklofosfamid je bio ispitivan u jednoj visoko kvalitetnoj randomiziranoj placebo kontroliranoj studiji faze III (SLS) koja nije pokazala značajan učinak ciklofosfamida na postotak predviđene vrijednosti FVC-a nakon 12 mjeseci, ali je pokazala značajno poboljšanje fibroze na HRCT-u. (3, 24) U drugim studijama je ciklofosfamid uglavnom propisivan zajedno s glukokortikoidima i pouzdanost dokaza bila je uglavnom jako niska do niska. (3)

Ostali načini liječenja

Rituksimab, anti-CD20 monoklonsko protutijelo koje uzrokuje depleciju prekursora limfocita B, bio je ispitan u malom broju studija niske statistične snage, uključujući dvije studije sa srednjom kvalitetom dokaza, koje su pokazale korisne učinke na plućnu funkciju. (3)
Azatioprin, purinski antagonist koji inhibira proliferaciju leukocita tako da interferira sa sintezom nukleotida, bio je ispitan u malom broju studija jako niske do niske kvalitete, propisan uglavnom nakon ciklofosfamida, s inkonzistentnim učincima na plućnu funkciju. (3)
Autologna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) bila je ispitana kao opcija liječenja bolesnika sa SSc-om u dvjema randomiziranim kontroliranim studijama koje su pokazale stabilizaciju plućne funkcije i poboljšanje zahvaćenosti kože. Međutim, postojao je visok rizik od nuspojava povezanih s liječenjem i od rane smrtnosti povezane s liječenjem. (2, 3)

Slika 1.: Smjernice za kliničko vođenje bolesnika s ILD-om u sistemskoj sklerozi (6)

ZAKLJUČAK

Intersticijska bolest pluća jedan je od najvažnijih izvora morbiditeta i mortaliteta u bolesnika sa sistemskom sklerozom. Probir i praćenje napredovanja bolesti od presudne su važnosti, posebice zato što odnedavno imamo na raspolaganju učinkovite načine liječenja. Potrebna su daljnja istraživanja za utvrđivanje optimalne strategije liječenja, ali svim bolesnicima s progresivnim fenotipom trebalo bi odmah ponuditi farmakološko liječenje.