Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su infarkt/ishemija miokarda, perforacija u probavnom sustavu, hepatitis izazvan lijekovima, krvarenje i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće nuspojave bile su proljev, umor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije po MedDRA-i) te osip.

Nuspojave prijavljene u višestrukim kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku u tablici 1, sistematizirane prema klasifikaciji organskih sustava (navedenoj u MedDRA-i) i učestalosti kojom se javljaju. Prema učestalosti, nuspojave su definirane kao: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), manje česte (≥1/1000 i < 1/100), rijetke (≥1/10 000 i < 1/1000), nepoznate (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake od spomenutih skupina, nuspojave prikazane su prema ozbiljnosti opadajućim redoslijedom.

Tablica 1: Sve nuspojave prijavljene u bolesnika u višestrukim kliničkim ispitivanjima ili tijekom uporabe nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacije organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Infekcije i infestacije	infekcija	folikulitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava	limfopenija	leukopenija neutropenija anemija trombocitopenija
Poremećaji imunološkog sustava			reakcije preosjetljivosti (uključujući reakcije na koži i urtikariju) anafilaktička reakcija	angioedem
Endokrini poremećaji		hipotireoza	hipertireoza
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija hipofosfatemija	hipokalcemija hipokalemija hiponatremija	dehidracija
Psihijatrijski poremećaji		depresija
Poremećaji živčanog sustava		periferna senzorička neuropatija disgeuzija	reverzibilna posteriorna leukoencefalop atija*		encefalopatija°
Poremećaji uha i labirinta		tinitus
Srčani poremećaji		kongestivno zatajenje srca* ishemija i infarkt miokarda*		produljenje QT intervala
Krvožilni poremećaji	krvarenje (uključujući krvarenje u probavnom sustavu, dišnom sustavu i mozgu*) hipertenzija	navale crvenila	hipertenzivna kriza*
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		rinoreja disfonija	događaji nalik intersticijskoj bolesti pluća* (pneumonitis, radijacijski pneumonitis, akutni respiratorni distres itd.)

Klasifikacije organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Poremećaji probavnog sustava	proljev mučnina povraćanje konstipacija	stomatitis (uključujući suhoću u ustima i glosodiniju) dispepsija disfagija gastroezofagealn a refluksna bolest	pankreatitis gastritis gastrointestinal ne perforacije*
Poremećaji jetre i žuči			povišenje razina bilirubina i žutica, kolescistitis, kolangitis	hepatitis izazvan lijekovima*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	suha koža osip alopecija kožna reakcija na šakama i stopalima** eritem svrbež	keratoakantom/k arcinom skvamoznih stanica kože eksfolijativni dermatitis akne ljuštenje kože hiperkeratoza	ekcem multiformni eritem	recidiv radijacijskog dermatitisa Stevens- Johnsonov sindrom leukocitokla stični vaskulitis toksična epidermalna nekroliza*
Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	artralgija	mijalgija mišićni grčevi		rabdomioliz a
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		zatajenje bubrega proteinurija		nefrotski sindrom
Poremećaji reproduktivno g sustava i dojki		erekcijska disfunkcija	ginekomastija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	umor bol (uključujući bol u ustima, trbuhu i kostima, bol prouzročenu tumorom, te glavobolju) vrućica	astenija bolest nalik gripi upala sluznica

Klasifikacije organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Pretrage	gubitak na tjelesnoj težini povišena vrijednost amilaze povišena vrijednost lipaze	prolazno povišenje vrijednosti transaminaza	prolazno povišenje alkalne fosfataze u krvi poremećena vrijednost INR- a, poremećena razina protrombina

* Nuspojave mogu ugrožavati život ili biti smrtonosne. Takve su nuspojave ili manje česte ili rjeđe

od manje čestih.

** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA-i.

° Slučajevi su bili zabilježeni nakon stavljanja lijeka u promet. Dodatne informacije o odabranim nuspojavama

Kongestivno zatajenje srca

U kliničkim ispitivanjima koje je naručila tvrtka kongestivno zatajenje srca prijavljeno je kao nuspojava u 1,9% bolesnika liječenih sorafenibom (N = 2276). U ispitivanju 11213 (RCC) nuspojave konzistentne s kongestivnim zatajenjem srca prijavljene su u 1,7% bolesnika liječenih sorafenibom i u 0,7% onih koji su primali placebo. U ispitivanju 100554 (HCC), ova nuspojava prijavljena je u 0,99% onih liječenih sorafenibom i 1,1% onih koji su primali placebo.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim su se ispitivanjima određene nuspojave, kao što su kožna reakcija na šakama i stopalima, proljev, alopecija, gubitak na tjelesnoj težini, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih stanica kože, javljale znatno većom učestalošću u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače nego u ispitivanjima u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica ili hepatocelularnim karcinomom.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih pretraga kod bolesnika s HCC (ispitivanje 3) i RCC (ispitivanje 1)

Povećane razine lipaze i amilaze često su prijavljivane. Povišenje lipaze CTCAE stupnja 3 ili 4 zabilježeno je u 11% odnosno 9% bolesnika u skupini liječenoj sorafenibom u ispitivanju 1 (RCC) odnosno ispitivanju 3 (HCC), u usporedbi sa 7% i 9% bolesnika u skupini koja je primala placebo. CTCAE povišenja amilaze stupnja 3 ili 4 prijavljena su u 1% odnosno 2% bolesnika u skupini koja je primala sorafenib u ispitivanju 1 odnosno ispitivanju 3, u usporedbi s 3% bolesnika u svakoj od placebo skupina. Klinički pankreatitis prijavljen je u 2 od 451 bolesnika liječenih sorafenibom (CTCAE stupanj 4) u ispitivanju 1, kod 1 od 297 bolesnika liječenih sorafenibom u ispitivanju 3 (CTCAE stupanj 2) te kod 1 od 451 bolesnika (CTCAE stupanj 2) u placebo skupini u ispitivanju 1.

Hipofosfatemija je bila vrlo česti laboratorijski nalaz, primijećen u 45% odnosno 35% bolesnika liječenih sorafenibom u usporedbi s 12% odnosno 11% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju 1 odnosno 3. Hipofosfatemija CTCAE stupnja 3 (1-2 mg/dl) u ispitivanju 1 pojavila se u

13% bolesnika liječenih sorafenibom i 3% bolesnika u skupini koja je primala placebo te u ispitivanju 3 u 11% bolesnika liječenih sorafenibomte u 2% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije CTCAE stupnja 4 (< 1 mg/dl) bilo kod bolesnika liječenih sorafenibom niti u bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju 1, no zabilježen je jedan slučaj u skupini koja je primala placebo u ispitivanju 3. Etiologija hipofosfatemije povezane sa sorafenibom nije poznata.

Odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga CTCAE stupnja 3 ili 4 koje se javljaju u ≥ 5% bolesnika liječenih sorafenibom uključivale su limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je zabilježena u 12% odnosno 26,5% bolesnika liječenih sorafenibom u usporedbi sa 7,5% i 14,8% bolesnika koji su primali placebo u kliničkim ispitivanjima 1 odnosno 3. U većini izvješća hipokalcemija je bila niskog stupnja (CTCAE stupanj 1 ili 2). Hipokalcemija CTCAE stupnja 3 (6,0-7,0 mg/dl) zabilježena je u 1,1% i 1,8% bolesnika liječenih sorafenibom te u 0,2% i

1,1% bolesnika u skupini koja je primala placebo, a hipokalcijemija CTCAE stupnja 4 (< 6,0 mg/dl) u 1,1% i 0,4% bolesnika liječenih sorafenibom te kod 0,5% i 0% bolesnika u skupini koja je primala placebo u ispitivanjima 1 odnosno 3. Etiologija hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije poznata.

U kliničkim ispitivanjima 1 i 3 uočena je smanjena razina kalija u 5,4 % odnosno 9,5 % bolesnika liječenih sorafenibom u usporedbi s 0,7 % odnosno 5,9 % bolesnika koji su primali placebo. U većini izvješća hipokalemija je bila niskog stupnja (CTCAE stupanj 1). U ovim ispitivanjima hipokalemija CTCAE stupnja 3 zabilježena je u 1,1 % odnosno 0,4 % u bolenika liječenih sorafenibom i u 0,2 % odnosno 0,7 % bolesnika koji su primali placebo. Nije bilo izvješća o hipokalemiji CTCAE stupnja 4.

Odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga u bolesnika s DTC (ispitivanje 5)

Hipokalcemija je bila zabilježena u 35,7% bolesnika liječenih sorafenibom u usporedbi s 11,0% bolesnika koji su primali placebo. Većinom je bila zabilježena hipokalcemija niskog stupnja.

Hipokalcemija 3. stupnja prema CTCAE nastala je u 6,8% bolesnika liječenih sorafenibom i 1,9% bolesnika u skupini koja je primala placebo, dok je hipokalcemija 4. stupnja prema CTCAE nastala u 3,4% bolesnika liječenih sorafenibom i 1,0% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

Druga klinički važna odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga opažena u ispitivanju 5 prikazana su u tablici 2.

Tablica 2: Odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga kao posljedica liječenja prijavljena u bolesnika s DTC tijekom dvostruko slijepog razdoblja (ispitivanje 5)

Laboratorijski parametar, (u % ispitanih uzoraka)	Sorafenib N=207			Placebo N=209
Laboratorijski parametar, (u % ispitanih uzoraka)	Svi stupnjevi*	Stupanj 3*	Stupanj 4*	Svi stupnjevi*	Stupanj 3*	Stupanj 4*
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Anemija	30,9	0,5	0	23,4	0,5		0
Trombocitopenija	18,4	0	0	9,6	0		0
Neutropenija	19,8	0,5	0,5	12	0		0
Limfopenija	42	9,7	0,5	25,8	5,3		0
Poremećaji metabolizma i prehrane
Hipokalemija	17,9	1,9	0	2,4		0	0
Hipofosfatemija**	19,3	12,6	0	2,4		1,4	0
Poremećaji jetre i žuči
Povišen bilirubin	8,7	0	0	4,8		0	0
Povišen ALT	58,9	3,4	1,0	24,4		0	0
Povišen AST	53,6	1,0	1,0	14,8		0	0
Pretrage
Povišena amilaza	12,6	2,4	1,4	6,2		0	1,0

	Sorafenib N=207			Placebo	N=209
Laboratorijski parametar, (u % ispitanih uzoraka)	Svi stupnjevi*	Stupanj 3*	Stupanj 4*	Svi stupnjevi*	Stupanj 3*	Stupanj 4*
Povišena lipaza	11,1	2,4	0	2,9	0,5	0

* Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave (CTCAE), verzija 3.0

** Etiologija hipofosfatemije povezane sa sorafenibom nije poznata. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.