Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, inne leki przeciwinfekcyjne, kod ATC: S01AX24

Zapalenie rogówki wywołane przez Acanthamoeba to ciężkie, postępujące zakażenie rogówki charakteryzujące się silnym bólem i światłowstrętem, i stanowi zagrożenie dla wzroku. Zapalenie rogówki wywołane przez Acanthamoeba jest bardzo rzadką chorobą dotykającą przede wszystkim osoby noszące soczewki kontaktowe, z częstością występowania 1–4 na milion. Wyniki dotyczące kohorty 227 pacjentów w badaniu retrospektywnym wykazały znaczące różnice w zakresie sposobu leczenia pacjentów; skojarzenie poliheksanidu 0,2 mg/ml i propamidyną 1,0 mg/ml stosowano

u 45 pacjentów i 57,8% pacjentów zostało wyleczonych w ciągu roku. Mechanizm działania

Nie badano farmakodynamiki w ramach badań klinicznych.

Poliheksanid działa zarówno na aktywną postać Acanthamoeba — trofozoit, jak i jego utajoną postać

— cystę. Poliheksanid jest polikationowym polimerem składającym się z jednostek heksametylenu biguanidu i ma dwukierunkowy mechanizm działania, który obejmuje:

• Przerwanie błony komórkowej Acanthamoeba. Poliheksanid, naładowany dodatnio, wiąże się

  z dwuwarstwą fosfolipidową błony trofozoitów, naładowaną ujemnie, prowadząc

  do uszkodzenia błony, lizy i śmierci komórki w wyniku wycieku niezbędnych składników komórki. Poliheksanid może również przenikać przez ostiole otorbionej postaci Acanthamoeba w celu wywierania takiego samego działania. To działanie wpływa jedynie w niewielkim stopniu na fosfolipidy obojętne w błonie komórkowej ssaków.

• Wiązanie z DNA. Po przejściu przez błonę komórkową poliheksanid kondensuje się i uszkadza chromosomy Acanthamoeba. Poliheksanid wchodzi w silną interakcję z fosforanowym szkieletem DNA w celu zablokowania procesu replikacji DNA Acanthamoeba. Mechanizm ten ogranicza się do komórek Acanthamoeba, ponieważ poliheksanid nie jest w stanie przeniknąć do jądra komórek ssaków.

  Skuteczność kliniczna

  Bezwzględną skuteczność produktu leczniczego AKANTIOR określono porównując wyniki obserwowane w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z danymi historycznej grupy kontrolnej u pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia. Uczestnicy zostali wyszukani w ramach systematycznego przeglądu literatury (n = 56); wskaźnik klinicznego ustąpienia choroby bez operacji w tej historycznej grupie kontrolnej wynosił 19,6% (95% CI: 10,2%, 32,4%). Pozostałe 80,4%

  pacjentów wymagało zabiegu chirurgicznego (keratoplastyka 38/56: 67,9% [48,0%, 83,0%]),

  wyłuszczenia 4/56: 7,1% [3,0%, 18,0%]) lub drobnego zabiegu 4/56: 7,1% [1,0%, 29,0%]).

  W Tabeli 2 przedstawiono efekt leczenia (odsetek pacjentów wyleczonych bez zabiegu chirurgicznego) produktem leczniczym AKANTIOR w porównaniu z brakiem leczenia (kontrola historyczna). Efekt badania wynoszący 30,7% (95% CI: 14,2%; 47,2%) oszacowano także na podstawie wyników zaobserwowanych dla wybranego leku porównawczego w badaniu 043 i rozszerzonym badaniu retrospektywnym opublikowanym przez Papa i wsp. w 2020 roku. Podczas

  wykonywania metody dostosowania surowych danych polegającej na dodaniu tej wartości szacunkowej 30,7%, szacowany efekt placebo osiągnąłby hipotetyczne kliniczne ustąpienie choroby w przypadku 50,3% (95% CI: 36,6%; 64,1%).

  Tabela 2. Bezwzględna skuteczność produktu leczniczego AKANTIOR

  Leczenie	AKANTIOR + placebo	Brak leczenia
  Źródło	Badanie kliniczne III fazy	Kontrola historyczna
  N.	66	56
  Wyleczonych	56	11
  Odsetek wyleczeń klinicznych (dwumianowy dokładny 95% przedział ufności)	84,8% (73,9%, 92,5%)	19,6% (10,2%, 32,4%)
  Odsetek wyleczeń klinicznych obejmujący wpływ udziału w badaniu 30,7% (dwumianowy dokładny95% CI)	84,8% (73,9%, 92,5%)	50,3% (36,6%, 64,1%)
  Nieskorygowany wpływ leczenia -średnia różnica (dwumianowy dokładny 95% CI)	65,2% (49,3%, 77,5%)
  Efekt leczenia - średnia różnica (dwumianowy dokładny 95% CI) skorygowane do efektu badania	34,5% (16,8%, 49,8%)
  CI = przedział ufności

  Badanie kliniczne III fazy przeprowadzono z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną: poliheksanid 0,2 mg/ml plus propamidyna 1 mg/ml. W sumie do badania włączono

  135 pacjentów z zapaleniem rogówki wywołanym przez Acanthamoeba i bez wcześniejszego leczenia przeciwpełzakowego w wywiadzie. Wykluczono pacjentów wymagających pilnej interwencji chirurgicznej z powodu zaawansowanego zapalenia rogówki wywołanego przez Acanthamoeba w oku (np. w przypadku zaawansowanego ścieńczenia/topnienia rogówki itp.). Średnia wieku wynosiła

  36,5 lat; 58,2% pacjentów stanowiły kobiety. Czterech pacjentów było w wieku 15-17 lat, a dwóch pacjentów w wieku > 65 lat.

  Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej produkt leczniczy AKANTIOR i placebo (n = 69) lub skojarzenie poliheksanidu 0,2 mg/ml z propamidyną 1 mg/ml (n = 66).

  W obydwu grupach leczenia stosowano taki sam schemat dawkowania obejmujący intensywne 19- dniowe leczenie (16 razy na dobę przez 5 dni, 8 razy na dobę przez 7 dni, 6 razy na dobę przez kolejne 7 dni) tylko w ciągu dnia, a następnie leczenie 4 razy na dobę aż do ustąpienia zapalenia rogówki.

  Badacze otrzymali również instrukcje, kiedy przerwać lub ponownie wdrożyć leczenie (patrz

  punkt 4.2). Leczenie wolno było stosować przez maksymalnie jeden rok.

  Spośród 135 pacjentów włączonych do badania, 127 (66 przyjmujących produkt leczniczy AKANTIOR i 61 w grupie porównawczej) miało potwierdzone rozpoznanie zapalenia rogówki wywołanego przez Acanthamoeba za pomocą mikroskopii konfokalnej in vivo, badania PCR lub posiewu. Populacja zgodna z intencją leczenia (ang. Intention-to-treat, ITT) obejmowała

  127 pacjentów, natomiast populacja leczona zgodnie z protokołem (ang. per protocol, PP) obejmowała 119 pacjentów (62 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy AKANTIOR i 57 pacjentów w grupie porównawczej).

  Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów, u których

  doszło do klinicznego ustąpienia choroby w ciągu 12 miesięcy od randomizacji.

  Pacjenci, którzy z powodu pogorszenia stanu (n = 4) wymagali zwiększenia dawki, wszyscy w grupie otrzymującej monoterapię, zostali w analizie głównej uznani jako niepowodzenie leczenia. Analizy przeprowadzono na populacji ITT.

  Wyleczenie kliniczne definiowano jako brak zapalenia rogówki wymagającego leczenia, brak lub łagodne zapalenie spojówki, brak zapalenia rąbka rogówki, zapalenia twardówki lub zapalenia komory

  przedniej oka oraz brak nawrotu w ciągu 30 dni od zakończenia stosowania wszystkich leków przyjmowanych miejscowo w leczeniu zapalenia rogówki wywołanego przez Acanthamoeba. Wskaźnik ustąpienia klinicznego choroby uzyskany w badaniu przedstawiono w Tabeli 3.

  Tabela 3. Główna analiza dotycząca skuteczności: odsetek pacjentów wyleczonych w ciągu

  12 miesięcy

  Leczenie	n	Wyleczonych	% wyleczonych (95% CI)	Różnica w odsetkach(95% CI)
  AKANTIOR + placebo	66	56	84,8% (73,9%,92,5%)	-0,04 (-0,15, 0,08)
  0,2 mg/ml poliheksanidu +1 mg/ml propamidyny	61	54	88,5% (77,8%,95,3%)
  CI = przedział ufności

  Mediana czasu do wyleczenia wynosiła 140 dni (95% CI=117,150) w przypadku poliheksanidu w dawce 0,8 mg/ml i 114 dni (91,127) w przypadku grupy kontrolnej (p=0,0442, test log rang).

  Ogólnie u 2 uczestników przeprowadzono przeszczep rogówki, obu z grupy leczonej 0,8 mg/ml poliheksanidu + placebo (1 został zaklasyfikowany jako „nacieki na rogówce” i dlatego nie uwzględniono tego przypadku w odpowiedniej tabeli jako „Przeszczep rogówki”). Stwierdzono niewielkie różnice w odsetku niepowodzeń leczenia (przedterminowo wycofani uczestnicy) pomiędzy terapiami: 10/66 (15,2%) w grupie otrzymującej poliheksanid w dawce 0,8 mg/ml i 7/61 (11,5%) w grupie leczonej dawką 0,2 mg/ml poliheksanidu plus 1 mg/ml propamidyny.

  Dzieci i młodzież

  Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AKANTIOR we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zapaleniem rogówki wywołanym przez Acanthamoeba (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Nie badano farmakokinetyki.

Produkt leczniczy AKANTIOR jest przeznaczony do miejscowego stosowania do oka. Oczekuje się, że wchłanianie ogólnoustrojowe poliheksanidu po podaniu miejscowym do oka jest znikome.