Cefuroxim-MIP 750 mg 750 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, cefalosporyny drugiej generacji. Kod ATC: J01DC02

Mechanizm działania

Cefuroksym hamuje syntezę bakteryjnej ściany komórkowej w następstwie połączenia się z białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin binding proteins – PBP). Następuje przerwanie biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i do jej obumarcia.

Mechanizm oporności

Oporność bakterii na cefuroksym może wynikać z jednego lub kilku następujących mechanizmów:

• hydroliza przez beta-laktamazy, w tym beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL), oraz przez enzymy Amp-C, które mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych;

• zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP) do cefuroksymu;

• nieprzepuszczalność błony zewnętrznej, która ogranicza dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicyliny u bakterii Gram-ujemnych;

• bakteryjne pompy aktywnie usuwające lek z komórki.

  Oczekuje się, że bakterie, które uzyskały oporność na inne cefalosporyny do wstrzykiwań będą oporne na cefuroksym. W zależności od mechanizmu oporności bakterie, które uzyskały oporność na penicyliny mogą wykazywać obniżoną wrażliwość lub oporność na cefuroksym.

  Stężenia graniczne cefuroksymu sodowego

  Przedstawione niżej wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) zostały określone przez Europejską Komisję Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

  Drobnoustrój	Stężenia graniczne [mg/l]
  	W	O
  Enterobacteriaceae1	≤82	>8
  Staphylococcus spp.	-3	-3
  Streptococcus A, B, C i G	-4	-4
  Streptococcus pneumoniae	≤0,5	>1
  Streptococcus (inne)	≤0,5	>0,5
  Haemophilus influenzae	≤1	>2
  Moraxella catarrhalis	≤4	>8
  Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem1	≤45	>85
  1 Stężenia graniczne cefalosporyn dla Enterobacteriacae uwzględnią wszystkie klinicznie istotne mechanizmy oporności (w tym za pośrednictwem ESBL i plazmidowej AmpC). Stosując powyższe kryteria, niektóre szczepy wytwarzające beta-laktamazy można uznać za wrażliwe lub średnio wrażliwe na cefalosporyny 3. i 4. generacji i tak należy je określać, niezależnie od tego czy zawierają ESBL, czy nie. W wielu regionach, wykrycie i określenie ESBL jest zalecane lub obowiązkowe w celu skutecznego leczenia zakażeń.2 Stężenie graniczne odnosi się do dawki 1,5 g trzy razy na dobę i tylko do E. coli, P. mirabilis i Klebsiella spp.3 O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na metycylinę; wyjątkami są ceftazydym, cefiksym i ceftibuten, dla których nie ustalono wartości granicznych i których nie należy stosować w zakażeniach wywołanych przez gronkowce.4 O wrażliwość paciorkowców beta-hemolizujących z grup A, B, C i G na antybiotyki beta-laktamowe wnioskuje się na podstawie wrażliwości na penicylinę.5 Stężenia graniczne mają zastosowanie dla dawek dożylnych 750 mg trzy razy na dobę i dużych dawek, co najmniej 1,5 g trzy razy na dobę

  W = wrażliwe, O = oporne Wrażliwość mikrobiologiczna

  Częstość nabytej oporności wybranych gatunków może zmieniać się w zależności od miejsca geograficznego i czasu. Wskazane jest uzyskanie miejscowej informacji dotyczącej oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć rady specjalistów, szczególnie wtedy, kiedy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że użyteczność produktu leczniczego jest wątpliwa co najmniej w niektórych rodzajach zakażeń.

  Cefuroksym in vitro działa zwykle na następujące drobnoustroje.

  Gatunki zwykle wrażliwe

  Bakterie tlenowe Gram-dodatnieStaphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę) $Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus mitis (grupa viridans)

  Bakterie tlenowe Gram-ujemne Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzaeMoraxella catarrhalis

  Drobnoustroje, wśród których może wystąpić oporność nabyta

  Bakterie tlenowe Gram-dodatnieStreptococcus pneumoniae

  Bakterie tlenowe Gram-ujemneCitrobacter spp. Z wyjątkiem C. freundiiEnterobacter spp. Z wyjątkiem E. aerogenes i E. cloacae Enterobacter aerogenesEscherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilisProteus spp. z wyjątkiem P. penneri i P. vulgaris) Providencia spp.Salmonella spp.

  Bakterie beztlenowe Gram-dodatniePeptostreptococcus spp. Propionibacterium spp.

  Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:Fusobacterium spp.Bacteroides spp.

  Drobnoustroje o oporności naturalnej

  Bakterie tlenowe Gram-dodatnieEnterococcus faecalis Enterococcus faecium

  Bakterie tlenowe Gram-ujemneAcinetobacter spp. Burkholderia cepacia Campylobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus penneri Proteus vulgarisPseudomonas aeruginosaSerratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia

  Bakterie beztlenowe Gram-dodatnieClostridioides difficile

  Bakterie beztlenowe Gram-ujemneBacteroides fragilis

  InneChlamydia spp.Mycoplasma spp.Legionella spp.

  $ Wszystkie S. aureus oporne na metycylinę są oporne na cefuroksym.

  In vitro cefuroksym sodowy w skojarzeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi wykazywał co najmniej działanie sumaryczne, a czasami były dowody na działanie synergiczne.

Wchłanianie

Po podaniu domięśniowym cefuroksymu zdrowym ochotnikom średnie maksymalne stężenia wynosiły od 27 do 35 μg/mL po dawce 750 mg, a od 33 do 40 μg/mL po dawce 1000 mg i występowały w ciągu 30 do 60 minut po podaniu. Po podaniu dożylnym w dawkach 750 i 1500 mg stężenia w surowicy po 15 minutach wynosiły odpowiednio 50 i 100 μg/mL.

Wartości AUC i C wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki po pojedynczym podaniu od 250 do

max

1000 mg domięśniowo i dożylnie. Nie było dowodów na kumulowanie się cefuroksymu w surowicy u zdrowych ochotników po wielokrotnym dożylnym podawaniu dawek 1500 mg co 8 godzin.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami określono na 33 do 50% w zależności od zastosowanej metodologii. Średnia objętość

2

dystrybucji wynosi od 9,3 do 15,8 L/1,73 m po domięśniowym lub dożylnym podaniu dawki od 250 do

1000 mg. Stężenia cefuroksymu większe niż minimalne stężenia hamujące dla powszechnie występujących bakterii mogą zostać osiągnięte w migdałkach, tkance zatok przynosowych, błonie śluzowej oskrzeli, kości, płynie opłucnowym, płynie stawowym, płynie maziowym, płynie śródmiąższowym, żółci, plwocinie i ciele szklistym. Cefuroksym przenika przez barierę krew-mózg, jeśli występuje stan zapalny opon.

Metabolizm

Cefuroksym nie jest metabolizowany. Eliminacja

Cefuroksym jest wydalany w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania cewkowego. Okres półtrwania w surowicy po wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym wynosi w przybliżeniu 70 minut. Po 24 godzinach od podania dochodzi do niemal całkowitego (85-90%) odzyskania niezmienionego cefuroksymu z moczu. Większość cefuroksymu jest wydalana w ciągu pierwszych 6 godzin. Średni klirens

2

nerkowy wynosi od 114 do 170 mL/min/1,73 m po podaniu domięśniowym lub dożylnym w zakresie dawek

od 250 do 1000 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce cefuroksymu u kobiet i mężczyzn po podaniu dożylnym w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu 1000 mg cefuroksymu sodowego.

Osoby w podeszłym wieku

Po podaniu domięśniowym lub dożylnym wchłanianie, dystrybucja i wydalanie cefuroksymu u pacjentów w podeszłym wieku są podobne, jak u młodszych pacjentów z równoważną wydolnością nerek. Z uwagi na to,

że występowanie zmniejszonej wydolności nerek jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, należy uważnie dobierać dawkę cefuroksymu i może być przydatne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci

Wykazano, że okres półtrwania cefuroksymu w surowicy u noworodków był znacznie wydłużony, w zależności od wieku ciążowego. Jednakże u starszych niemowląt (w wieku powyżej 3 tygodni) i u dzieci okres półtrwania w surowicy wynosi 60 do 90 minut i jest podobny do obserwowanego u dorosłych.

Zaburzenia czynności nerek

Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Dlatego, tak samo jak w przypadku podobnych antybiotyków, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (tj. C1 <20 mL/min) zalecane jest

cr

zmniejszenie dawki cefuroksymu, aby zrównoważyć jego wolniejsze wydalanie (patrz punkt 4.2). Cefuroksym jest skutecznie usuwany podczas hemodializy i dializy otrzewnowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki i dlatego uważa się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby nie ma wpływu na farmakokinetykę cefuroksymu.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Dla cefalosporyn wykazano, że najważniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym, powiązanym ze skutecznością in vivo, jest wyrażona procentowo część odstępu między dawkami (%T), w której stężenie niezwiązanego leku pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) cefuroksymu dla docelowego gatunku bakterii (tj. %T>MIC).

Brak.

Cefuroksym jest niezgodny z alkalicznymi roztworami do infuzji, z roztworami wodorowęglanu sodu i ze środkami wypełniającymi powstałymi z polipeptydów o wiązaniach krzyżowych.

Zgodność z innymi antybiotykami lub chemioterapeutykami

Produktów Cefuroxim-MIP 750 mg i Cefuroxim-MIP1500 mg nie należy podawać w jednej strzykawce razem z innymi antybiotykami lub lekami.

Cefuroksym i aminoglikozydy

W związku z fizykochemiczną niezgodnością z wszystkimi aminoglikozydami, cefuroksymu nie należy podawać razem z aminoglikozydami ani łączyć z nimi w roztworze do infuzji. Oba antybiotyki należy podawać oddzielnie, osobnymi przyrządami, w różne miejsca.

Cefuroksym i kolistyna

Podczas podawania roztworów kolistyny i cefuroksymu należy wziąć pod uwagę te same zaostrzeżenia jak w przypadku aminoglikozydów.

Patrz także punkt 6.6.

3 lata.

Przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 5 godzin w temperaturze do 25°C i nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 5°C. Patrz także: punkt 6.6.

Przechowywać w temperaturze do 25°C. Chronić od światła.

Roztwory do wstrzykiwań i infuzji mają lekko żółtawy kolor. Różne nasycenie koloru nie jest istotne dla skuteczności i bezpieczeństwa tego antybiotyku.

Trwałość przygotowanego roztworu

Roztwór należy przygotować tuż przed podaniem i zużyć jak najszybciej. Przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 5 godzin w temperaturze pokojowej i nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 5°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy zużyć przygotowany roztwór zaraz po sporządzeniu.

Jeśli roztwór zawiera zmętnienia i strącenia, nie należy go podawać. Zgodność z roztworami do infuzji, patrz punkt 6.2.

750 mg:

Fiolki z bezbarwnego szkła o pojemności 15 mL, zabezpieczone gumowym korkiem i aluminiowym kapslem, w tekturowym pudełku, pakowane po 10 sztuk.

1500 mg:

Fiolki z bezbarwnego szkła o pojemności 50 mL i butelki o pojemności 100 mL, zabezpieczone gumowym korkiem i aluminiowym kapslem, w tekturowym pudełku, pakowane po 10 sztuk.

Instrukcje dotyczące rozpuszczenia

Tabela 4. Objętości dodawanej wody i stężenia roztworu przydatne, gdy konieczne jest stosowanie dawek cząstkowych.

* Sporządzony roztwór należy dodać do 50 lub 100 mL zgodnego płynu do infuzji (informacje dotyczące zgodności - patrz poniżej).

** Otrzymana objętość roztworu cefuroksymu w rozpuszczalniku zwiększa się z powodu współczynnika przesuwu fazowego substancji czynnej, z czego wynikają przedstawione stężenia (mg/mL).

Zgodność

1,5 g cefuroksymu sodowego rozpuszczonego w 15 mL wody do wstrzykiwań można dodać do roztworu metronidazolu (500 mg/100 mL) - działanie obu składników utrzymuje się do 24 godzin w temperaturze poniżej 25ºC.

1,5 g cefuroksymu sodowego jest zgodne z 1 g azlocyliny (w 15 mL roztworu) lub 5 g azlocyliny (w 50 mL roztworu) do 24 godzin w temperaturze 4ºC lub do 6 godzin w temperaturze poniżej 25ºC.

Cefuroksym sodowy (5 mg/mL) w 5% w/v lub 10% w/v roztworze ksylitolu do wstrzykiwań można przechowywać do 24 godzin w temperaturze 25ºC.

Cefuroksym sodowy jest zgodny w roztworami wodnymi zawierającymi nie więcej niż 1% chlorowodorku lidokainy.

Cefuroksym sodowy wykazuje zgodność z wymienionymi niżej płynami infuzyjnymi, z którymi działanie jest zachowane do 24 godzin w temperaturze pokojowej:

0,9% w/v roztwór chlorku sodu (BP)

5% roztwór glukozy do wstrzykiwań (BP)

0,18% w/v roztwór chlorku sodu z 4% roztworem glukozy do wstrzykiwań (BP) 5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (BP)

5% roztwór glukozy i 0,45% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 5% roztwór glukozy i 0,225% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 10% roztwór glukozy do wstrzykiwań

10% roztwór cukru inwertowanego w wodzie do wstrzykiwań roztwór Ringera do wstrzykiwań (USP)

mleczanowy roztwór Ringera do wstrzykiwań (USP) mleczan sodu do wstrzykiwań (M/6)

wieloskładnikowy roztwór mleczanu sodu do wstrzykiwań (roztwór Hartmanna, BP)

Stabilność cefuroksymu sodowego w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań (BP) i w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań nie ulega zmianie w obecności soli sodowej fosforanu hydrokortyzonu.

Cefuroksym sodowy wykazuje również zgodność przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, jeśli jest dodany do roztworu do infuzji dożylnej zawierającej:

heparynę (10 lub 50 jednostek/mL) w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań; chlorek potasu (10 lub 40 mEqL) w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.