Tepadina 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Tepadina 400 mg
Produkt leczniczy TEPADINA jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi:
-
z napromienianiem całego ciała lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation – HPCT) w chorobach układu krwiotwórczego
u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci.
-
w leczeniu guzów litych u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, kiedy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
Podawanie produktu leczniczego TEPADINA powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
Dawkowanie
Produkt leczniczy TEPADINA jest stosowany w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT.
Dawkowanie produktu leczniczego TEPADINA podano dla pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby.
Dorośli
AUTOLOGICZNY HPCT
Choroby układu krwiotwórczego
Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę
(3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHŁONIAK
Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN)
Zalecana dawka wynosi 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
SZPICZAK MNOGI
Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
Guzy lite
Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m2 pc.(21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
RAK SUTKA
Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m2 pc.(21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
GUZY OUN
Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 3 do
4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc.(20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
RAK JAJNIKA
Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m2 pc.(13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
GUZY ZARODKOWE
Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
ALLOGENICZNY HPCT
Choroby układu krwiotwórczego
Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHŁONIAK
Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc.(10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
SZPICZAK MNOGI
Zalecana dawka wynosi 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę przed
allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m2 pc.
(5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA
Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m2 pc./dobę
(13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
TALASEMIA
Zalecana dawka wynosi 370 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
Dzieci i młodzież
AUTOLOGICZNY HPCT
Guzy lite
Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m2 pc./dobę (6 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z
innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
GUZY OUN
Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi
chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
ALLOGENICZNY HPCT
Choroby układu krwiotwórczego
Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę
(5 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m2 pc.(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
BIAŁACZKA
Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
TALASEMIA
Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m2 pc./dobę (8 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę
(10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
OPORNA CYTOPENIA
Zalecana dawka wynosi 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHOROBY GENETYCZNE
Zalecana dawka wynosi 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATA
Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
Specjalne populacje
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, dlatego u osób z niewydolnością nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie zaleca się modyfikacji dawki. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u osób w podeszłym wieku. Jednak w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne, jak u innych pacjentów. Nie było potrzeby modyfikacji dawki.
Sposób podawania
Produkt TEPADINA jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia w postaci infuzji trwającej 2–4 godziny przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej.
Worek należy wyjąć z aluminiowego opakowania wyłącznie bezpośrednio przed użyciem.
TEPADINA 200 mg
W razie konieczności dawkę produktu leczniczego TEPADINA należy dostosować w zależności określonego zastosowania.
Jeśli obliczona dawka wymagana jest większa niż 200 mg, ale mniejsza od wielokrotności tej ilości, użytkownik powinien dodać wymagane mg z fiolek produktu leczniczego TEPADINA za pomocą dedykowanego portu produktu leczniczego TEPADINA 200 mg.
Jeśli obliczona dawka wymagana jest mniejsza niż 200 mg, użytkownik musi usunąć zbędne mg w pełni odtworzonego roztworu 1 mg/ml lub ustawić pompę infuzyjną na wymaganą do podania ilość produktu leczniczego wyrażoną w ml.
TEPADINA 400 mg
W razie konieczności dawkę produktu leczniczego TEPADINA należy dostosować w zależności określonego zastosowania.
Jeśli obliczona dawka wymagana jest większa niż 400 mg, ale mniejsza od wielokrotności tej ilości, użytkownik powinien dodać wymagane mg z fiolek produktu leczniczego TEPADINA za pomocą dedykowanego portu produktu leczniczego TEPADINA 400 mg.
Jeśli obliczona dawka wymagana jest mniejsza niż 400 mg, użytkownik musi usunąć zbędne mg w pełni odtworzonego roztworu 1 mg/ml lub ustawić pompę infuzyjną na wymaganą do podania ilość produktu leczniczego wyrażoną w ml.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Dlatego podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się zakładanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie obmyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody (patrz punkt 6.6).
Wskutek leczenia tiotepą w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem dochodzi do głębokiej mielosupresji, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub którekolwiek z tych objawów łącznie. Podczas leczenia i aż do momentu wyzdrowienia należy wykonywać częste badania morfologii krwi z oceną liczby krwinek białych i płytek krwi. W zależności od wskazań klinicznych należy stosować przetoczenia płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Podczas leczenia tiotepą i przez okres co najmniej 30 dni po przeszczepie zaleca się codzienne oznaczanie liczby krwinek białych i płytek krwi.
W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwko zakażeniom (bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w profilaktyce i leczeniu zakażeń.
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Podczas leczenia takich pacjentów, po przeszczepie zaleca się regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny w surowicy w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności.
U pacjentów po przebytej radioterapii przewyższającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej bądź u osób po przeszczepie komórek macierzystych może wystąpić zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (patrz punkt 4.8).
Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanymi chorobami serca, a podczas stosowania tiotepy należy regularnie monitorować czynność serca.
Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, a podczas leczenia za pomocą tiotepy okresowo monitorować czynność nerek.
Tiotepa może wywierać toksyczny wpływ na płuca, który może się nakładać na działania innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8).
Wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego może przyczyniać się do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (np. encefalopatia).
Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów wtórnych wskutek stosowania tiotepy, która jest znanym czynnikiem rakotwórczym u ludzi.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionek przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5).
Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt TEPADINA należy podać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu (patrz punkt 4.5).
Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować kliniczny stan pacjenta (patrz punkt 4.5).
Podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia i nie powinni płodzić potomstwa w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6).
TEPADINA 400 mg zawiera 1 418 mg (61,6 mmol) sodu w worku, co odpowiada 70,9% zalecanej
przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej.
TEPADINA 200 mg zawiera 709 mg (30,8 mmol) sodu w worku, co odpowiada 35,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej.
Specyficzne interakcje z tiotepą
Nie należy podawać żywych szczepionek bakteryjnych i wirusowych pacjentom leczonym chemioterapeutykami immunosupresyjnymi, a pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące.
Wydaje się, że tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie leku z inhibitorami CYP2B6 (na przykład klopidogrel i tyklopidyna) lub CYP3A4 (na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i
inhibitory proteazy) może prowadzić do zwiększenia stężenia tiotepy w osoczu i potencjalnego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne podawanie induktorów cytochromu P450 (takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) może prowadzić do zwiększenia metabolizmu tiotepy i w rezultacie do podwyższenia stężenia jej aktywnego metabolitu w osoczu.
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta.
Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i może przez to potencjalnie zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych z udziałem CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje metaboliczną konwersję cyklofosfamidu do jego aktywnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Zatem podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy monitorować stan kliniczny pacjenta.
Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami
Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby wywołanej szczepieniem.
Ogólnie rzecz biorąc, żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny i muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem.
Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane
Żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej, możliwie śmiertelnej choroby. Ryzyko zwiększa się u osób, u których z powodu choroby podstawowej doszło już do immunosupresji.
Jeśli to możliwe, w zastępstwie należy zastosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (poliomyelitis).
Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez cytotoksyczny produkt leczniczy lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności cytotoksycznego produktu leczniczego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.
Leki, których jednoczesne stosowanie należy rozważyć
Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.
Alkilujące środki chemioterapeutyczne, takie jak tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy w osoczu o 35–70%. Działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut.
Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt TEPADINA należy podawać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu.
Jednoczesne stosowanie tiotepy z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (takimi jak cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko niepożądanych działań hematologicznych z powodu nakładających się profilów toksyczności tych produktów leczniczych.
Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych
W chorobach nowotworowych, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepicy, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe. Ze względu na wysoką zmienność osobniczą stanu koagulacji podczas choroby nowotworowej i możliwe interakcje pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi
i chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zwiększyć częstość oznaczania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).
Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni dopuścić do poczęcia dziecka w trakcie leczenia oraz przez
co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu (patrz punkt 5.3).
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka
i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Dlatego tiotepa jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy tiotepa przenika do mleka ludzkiego. Z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą.
Płodność
Podobnie jak większość środków alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia (patrz punkt 5.3).
TEPADINA wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo stosowania tiotepy zostało ocenione podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w opublikowanych danych z badań klinicznych. W tych badaniach tiotepa była stosowana u łącznie 6 588 pacjentów dorosłych i 902 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
Ciężkie działania toksyczne dotyczące układu hematologicznego, wątroby i układu oddechowego zostały uznane za spodziewane skutki leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepu. Obejmują one zakażenia i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane z leczeniem, były głównymi przyczynami chorobowości i śmiertelności, zwłaszcza w przypadku allogenicznych HPCT.
Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania różnych schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę to: zakażenia, cytopenia, ostra GVHD, przewlekła GVHD, zaburzenia żołądka i jelit, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych.
Leukoencefalopatia
U pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, którzy wcześniej byli wielokrotnie poddawani chemioterapii, w tym leczeniu metotreksatem i radioterapią, po leczeniu tiotepą stwierdzano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Dorośli
Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dorosłych pacjentów częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
| Zakażenia i zarażeniapasożytnicze | Zwiększona podatność na zakażeniaPosocznica | Zespół wstrząsu toksycznego | ||
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy) | Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem | |||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Leukopenia Trombocytopenia Neutropeniaz gorączką Niedokrwistość PancytopeniaGranulocytopenia | |||
| Zaburzenia układu immunologicznego | Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi | Nadwrażliwość | ||
| Zaburzeniaendokryno-logiczne | Niedoczynnośćprzysadki mózgowej | |||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Jadłowstręt Zmniejszony apetytHiperglikemia | |||
| Zaburzenia psychiczne | Stan splątania Zaburzenia stanu psychicznego | Niepokój | Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy Ból głowy Niewyraźne widzenieEncefalopatia | Tętniak wewnątrzczaszko wyZaburzenia pozapiramidowe | Leukoencefalopatia |
| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
| Drgawki Zaburzenia czucia | Zaburzenia funkcji poznawczychKrwotok mózgowy | |||
| Zaburzenia oka | Zapalenie spojówek | Zaćma | ||
| Zaburzenia ucha i błędnika | Osłabienie słuchu Ototoksyczność Szumy uszne | |||
| Zaburzenia serca | Zaburzenia rytmu serca | Tachykardia Niewydolność serca | Kardiomiopatia Zapalenie mięśniasercowego | |
| Zaburzenia naczyniowe | Obrzęk limfatyczny Nadciśnienietętnicze | Krwotok Zator | ||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | Idiopatyczne zapalenie płuc Krwawienia z nosa | Obrzęk płuc Kaszel Zapalenie pęcherzykówpłucnych | Niedotlenienie | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zapalenie przełyku Wymioty Biegunka Niestrawność Ból brzucha Zapalenie jelit Zapalenie jelitagrubego | Zaparcie Perforacja przewodu pokarmowego Niedrożność jelit | Owrzodzenie przewodu pokarmowego | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Choroba zarostowa żył wątrobowych Powiększeniewątroby Żółtaczka | |||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka Świąd Łysienie | Rumień | Zaburzenia pigmentacji Erytrodermia łuszczycowa | Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznejmartwicy naskórka |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej | Ból pleców Ból mięśni Ból stawów |
| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego | Problemy z oddawaniem moczu Oliguria Niewydolność nerek Zapalenie pęcherzamoczowego Krwiomocz | ||
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Brak plemników w ejakulacie Brak miesiączki Krwawieniez macicy | Objawy menopauzalne Niepłodność u kobiet Niepłodnośću mężczyzn | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Gorączka Osłabienie Dreszcze Obrzęki uogólnione Stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięciaZapalenie błon śluzowych | Niewydolność wielonarządowa Ból | ||
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie masy ciałaZwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności amylazy we krwi | Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększeniestężenia mocznika we krwi Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransfer azyZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej |
Dzieci i młodzież
Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym
zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dzieci i młodzieży częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko
(≥ 1/10 000 do <1/1 000 ), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Częstość nieznana |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zwiększona podatność na zakażeniaPosocznica | Plamica małopłytkowa | |
| Nowotwory łagodne,złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | Wtórny nowotwór złośliwy związanyz leczeniem | ||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Trombocytopenia Neutropenia z gorączką Niedokrwistość PancytopeniaGranulocytopenia | ||
| Zaburzenia układu immunologicznego | Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi | ||
| Zaburzenia endokrynologiczne | Niedoczynność przysadki mózgowej Niedorozwój gonadNiedoczynność tarczycy | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Anoreksja Hiperglikemia | ||
| Zaburzenia psychiczne | Zaburzenia stanu psychicznego | Zaburzenia psychiczne wywołane ogólnymstanem zdrowia | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy Encefalopatia DrgawkiKrwotok mózgowyZaburzenia pamięci Niedowład | Ataksja | Leukoencefalopatia |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Osłabienie słuchu | ||
| Zaburzenia serca | Zatrzymanie akcji serca | Niewydolnośćsercowo-naczyniowa Niewydolność serca | |
| Zaburzenia naczyniowe | Krwotok | Nadciśnienie tętnicze | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Zapalenie pęcherzyków płucnych | Idiopatyczne zapalenie płuc Krwotok płucny Obrzęk płuc Krwawienia z nosa NiedotlenienieZatrzymanie oddychania | Tętnicze nadciśnienie płucne |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności | Zapalenie jelit |
| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Częstość nieznana |
| Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej WymiotyBiegunka Ból brzucha | Niedrożność jelit | ||
| Zaburzenia wątroby i drógżółciowych | Choroba zarostowa żyłwątrobowych | Niewydolnośćwątroby | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka RumieńŁuszczenie się skóry Zaburzenia pigmentacji | Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznejmartwicy naskórka | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Zahamowanie wzrostu | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia pęcherza moczowego | Niewydolność nerek Krwotoczne zapalenie pęcherzamoczowego | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Gorączka Zapalenie błon śluzowych Ból Niewydolnośćwielonarządowa | ||
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej | Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia elektrolitowe we krwiWydłużenie czasu protrombinowego |
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem leku. Najważniejsze działania niepożądane spodziewane w przypadku przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i pancytopenia.
Nie jest znane antidotum na przedawkowanie tiotepy.
Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować skuteczne środki podtrzymujące w zależności od wskazań leczniczych.
Właściwości farmakologiczne - Tepadina 400 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AC01
Mechanizm działania
Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym związanym pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Uważa się, że działanie radiomimetyczne tiotepy występuje poprzez uwolnienie rodników imin etylenowych, w wyniku czego, podobnie jak w
przypadku radioterapii, dochodzi do rozerwania wiązań DNA np. poprzez alkilację guaniny w pozycji
N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową i cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Leczenie kondycjonujące musi prowadzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych
i w idealnym przypadku do eradykacji choroby. Tiotepa doprowadza do ablacji szpiku, ponieważ jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego. W allogenicznym HPCT leczenie kondycjonujące musi doprowadzić do immunosupresji i ablacji szpiku w stopniu wystarczającym do uniknięcia odrzucenia przeszczepu przez gospodarza. Z powodu silnych właściwości mieloablacyjnych tiotepa zwiększa immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy i w ten sposób umacnia przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Jako środek alkilujący tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek guza in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Z powodu braku toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększenia dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepę stosuje się od dziesięcioleci w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi przed autologicznym i allogenicznym HPCT. Podsumowano wyniki opublikowanych badań klinicznych, stanowiące poparcie skuteczności tiotepy:
Autologiczny HPCT
Choroby układu krwiotwórczego
Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wynosi 43% po pięciu latach, co potwierdza, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HTCP stanowią skuteczną strategię leczenia u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego.
Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku, co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności. W niektórych ocenionych schematach leczenia kondycjonującego obserwowano także mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po pięciu latach.
Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy.
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%–29%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę
w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego.
Guzy lite
Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami litymi.
Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę
wykazano mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po ponad roku, co jest uznawane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności leku. W niektórych przypadkach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu, odpowiednio po 5 i 6 latach.
Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy.
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi.
Allogeniczny HPCT
Choroby układu krwiotwórczego
Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92–100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Zatem można uznać, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę prowadzą do ablacji szpiku kostnego.
GvHD (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): we wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GvHD w stopniu III-IV były niskie (od 4% do 24%).
Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane po okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok
i trwającym do 5 lat potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów (co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności) W niektórych przypadkach wykazano niższe niż 40% wskaźniki nawrotu również po 5 i po 10 latach.
Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy.
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): wykazano niskie wartości, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w allogenicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego.
Dzieci i młodzież Autologiczny HPCT Guzy lite
Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę.
Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki DFS potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi.
Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12–57 miesiącach. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu nawrotu choroby lub źle rokujących guzów litych, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę.
Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca.
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi.
Allogeniczny HPCT
Choroby układu krwiotwórczego
Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę ze skutecznością sięgającą 96%–100%. Poprawa hematologiczna wystąpiła w oczekiwanym czasie.
Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%–75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok. Wyniki DSF potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.
Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego.
Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy.
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci
i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.
Wchłanianie
Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego jest niepewne: niestała kwasowość wyklucza doustne podawanie tiotepy.
Dystrybucja
Tiotepa jest środkiem o wysokiej lipofilności. Po podaniu dożylnym stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość
dystrybucji tiotepy jest duża i wynosi od 40,8 l/m2 do 75 l/m2, co oznacza dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Wydaje się, że objętość dystrybucji tiotepy jest niezależna od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90%; wykryto nieistotne wiązanie tiotepy z gamaglobulinami i minimalne wiązanie z albuminami (10–30%).
Po podaniu dożylnym ekspozycja OUN na produkt leczniczy jest prawie taka sama jak ta uzyskana w osoczu; średni stosunek wartości AUC w OUN do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93. Stężenia TEPA, pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, w OUN i osoczu przewyższają stężenia składnika macierzystego.
Metabolizm
Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity wykryto
w moczu w ciągu 1 godziny po infuzji. Te metabolity to czynne środki alkilujące, ale znaczenie, jakie odgrywają w aktywności przeciwnowotworowej tiotepy, jest nadal niewyjaśnione. Tiotepa ulega desulfuryzacji oksydacyjnej w układzie enzymatycznym cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu – TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów wynosi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co świadczy o obecności innych metabolitów alkilujących. Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów N-acetylocysteiny wytwarzane są GSH, cysteinyloglicyna i koniugaty cysteiny. Metabolity te nie są wykrywane w moczu i, jeśli są wytwarzane, są prawdopodobnie wydalane z żółcią lub jako metabolity pośrednie szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy.
Eliminacja
Całkowity klirens tiotepy wynosi od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Okres półtrwania wynosi od 1,5 do
4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity: TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego produktu leczniczego i monochlorotepa i 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy.
Liniowość lub nieliniowość
Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku dużych dawek tiotepy.
Specjalne populacje
Dzieci i młodzież
Wydaje się, że farmakokinetyka dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m2 lub u osób dorosłych otrzymujących podobne dawki leku.
Zaburzenia czynności nerek
Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy.
Dane farmaceutyczne - Tepadina 400 mg
Produkt leczniczy TEPADINA jest niestabilny w środowisku kwaśnym.
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Worek inaktywowany
3 lata.
Po aktywacji worka i rekonstytucji
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć bezpośrednio po aktywacji i rekonstytucji.
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego produktu w aktywowanym worku przez do 168 godziny podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C i przez do 56 godziny w temperaturze 25°C.
Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Produktu zwykle nie należy przechowywać dłużej niż określono powyżej, nawet jeśli odtworzenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Nie zamrażać.
Worek należy przechowywać w aluminiowym opakowaniu w celu ochrony przed aktywacją. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
TEPADINA 200 mg
TEPADINA jest dostarczany w dwukomorowym worku zawierającym 200 mg proszku w jednej komorze i 200 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w drugiej komorze.
TEPADINA 400 mg
TEPADINA jest dostarczany w dwukomorowym worku zawierającym 400 mg proszku w jednej komorze i 400 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w drugiej komorze.
Worek TEPADINA 200 mg i 400 mg jest wykonany z wielowarstwowego kopolimeru blokowego poliolefina/styren i jest zmontowany z trzema przewodami wykonanymi z tego samego materiału zawierającego poliolefinę/styren oraz wyposażony w różne systemy zamykające:
-
port twist off (polipropylen lub elastomer termoplastyczny);
-
złącze nip-cap składajace się z zamknięcia luer lock (silikon/poliwęglan) i złącza z nasadką (polipropylen);
-
port ślepy, który jest stosowany wyłącznie w trakcie produkcji (liofilizacji), jest wykonany z polipropylenu i wyposażony w korek z gumy chlorobutylowej i aluminiowe wieczko typu flip-off.
Każdy worek jest zapakowany w opakowanie aluminiowe. Wielkość opakowania: 1 worek.
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Przygotowanie produktu leczniczego TEPADINA
Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych substancji cytotoksycznych należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu produktu leczniczego TEPADINA, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z lekiem tiotepa może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody.
Aktywacja worka i rekonstytucja
Produkt TEPADINA w worku należy rozpuścić w roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu
9 mg/ml (0,9%). Ostateczny odtworzony roztwór uzyskuje się po odłamaniu odrywanej plomby worka
dwukomorowego i wymieszaniu zawartości (proszku i rozpuszczalnika) do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku.
Po rekonstytucji z użyciem rozpuszczalnika każdy ml roztworu zawiera 1 mg tiotepy. Wolno używać wyłącznie bezbarwnych roztworów, niezawierających cząstek stałych.
Modyfikacje dawki obliczone w zależności od dawkowania (punkt 4.2)
TEPADINA 200 mg
Aby zapewnić podanie właściwej dawki, może być konieczne usunięcie lub dodanie roztworu, w następujący sposób:
-
usunięcie (jeśli wymagana dawka jest mniejsza niż 200 mg)
w razie potrzeby usunąć odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji (1 mg/ml) za pomocą strzykawki z podziałką, korzystając z portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania) lub ustawić pompę infuzyjną na ilość produktu leczniczego, która ma zostać podana w ml;
-
dodanie (jeśli wymagana dawka jest większa niż 200 mg)
odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji z fiolek produktu leczniczego TEPADINA 15 mg lub 100 mg (10 mg/ml) należy przenieść do worka infuzyjnego produktu leczniczego TEPADINA 200 mg za pomocą dedykowanego portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania).
TEPADINA 400 mg
Aby zapewnić podanie właściwej dawki, może być konieczne usunięcie lub dodanie roztworu, w następujący sposób:
-
usunięcie (jeśli wymagana dawka jest mniejsza niż 400 mg)
w razie potrzeby usunąć odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji (1 mg/ml) za pomocą strzykawki z podziałką, korzystając z portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania) lub ustawić pompę infuzyjną na ilość produktu leczniczego, która ma zostać podana w ml;
-
dodanie (jeśli wymagana dawka jest większa niż 400 mg)
odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji z fiolek produktu leczniczego TEPADINA 15 mg lub 100 mg (10 mg/ml) należy przenieść do worka infuzyjnego produktu leczniczego TEPADINA 400 mg za pomocą dedykowanego portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania).
Sposób podawania
Roztwór do infuzji TEPADINA przed podaniem należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek. Roztwory zawierające osad należy usunąć.
Przed każdą infuzją i po zakończonej infuzji założony cewnik należy przepłukać około 5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.
Roztwór do infuzji musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr 0,2 μm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działanie roztworu.
Usuwanie odpadów
Produkt leczniczy TEPADINA jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.