Xaluprine 20 mg/ml zawiesina doustna

Produkt Xaluprine jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) u osób dorosłych, młodzieży i dzieci.

Leczenie produktem Xaluprine powinno być nadzorowane przez lekarza lub innych pracowników opieki zdrowotnej posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z ALL.

Dawkowanie

Dawka jest ustalana na podstawie uważnej obserwacji hematotoksyczności i należy ją starannie dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta zgodnie z przyjętym schematem leczenia. W zależności od fazy leczenia dawka początkowa lub docelowa zazwyczaj waha się w zakresie

25-75 mg/m² powierzchni ciała (pc.) na dobę, ale u pacjentów z obniżoną aktywnością lub brakiem aktywności enzymu metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) lub hydrolazy nudix 15 (NUDT15) dawki powinny być niższe (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań u osób w podeszłym wieku. Jednak u tych pacjentów zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby, a w przypadkach jakichkolwiek zaburzeń należy rozważyć obniżenie dawki produktu Xaluprine.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących farmakokinetyki merkaptopuryny przy zaburzeniach czynności nerek, nie można ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Ponieważ zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do spowolnienia eliminacji merkaptopuryny i jej metabolitów, a zatem zwiększenia jej gromadzenia się, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących farmakokinetyki merkaptopuryny przy zaburzeniach czynności wątroby, nie można ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Ponieważ istnieje możliwość zmniejszenia eliminacji merkaptopuryny, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4).

Zmiana zażywanej postaci produktu z tabletek na zawiesinę doustną i odwrotnie

Merkaptopuryna jest również dostępna w postaci tabletek. Zawiesina doustna i tabletki zawierające merkaptopurynę nie są równoważne biologicznie pod względem maksymalnego stężenia w osoczu, zatem przy zmianie postaci produktu zaleca się wzmożenie monitorowania parametrów hematologicznych (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami oksydazy ksantynowej

Allopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej zmniejszają szybkość katabolizmu merkaptopuryny. Podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu i merkaptopuryny bardzo ważne jest, aby zmniejszyć zwykłą dawkę merkaptopuryny do jednej czwartej. Należy unikać stosowania innych inhibitorów oksydazy ksantynowej (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z wariantem genu TPMT

Merkaptopuryna jest metabolizowana przez enzym - polimorficzną metylotransferazę tiopurynową (TPMT). U pacjentów z małą aktywnością lub wrodzonym brakiem aktywności TPMT ryzyko ciężkiej toksyczności w następstwie stosowania zwykłych dawek merkaptopuryny jest większe i zazwyczaj ci pacjenci wymagają znacznej redukcji dawki. Pacjentów z zmniejszoną aktywnością TPMT lub jej brakiem określa się za pomocą genotypowania lub fenotypowania TPMT. Badanie TPMT nie może zastępować obserwacji hematologicznej pacjentów leczonych produktem Xaluprine. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej u pacjentów homozygotycznych z niedoborem enzymu (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z wariantem genu NUDT15

U pacjentów z wrodzonym wariantem genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności merkaptopuryny (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz

punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem merkaptopuryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi.

Sposób podawania

Produkt Xaluprine jest przeznaczony do podania doustnego i przed podaniem dawki wymaga ponownego rozproszenia (poprzez energiczne wstrząsanie przez co najmniej 30 sekund).

W celu dokładnego odmierzenia przepisanej dawki zawiesiny doustnej załączone są dwie strzykawki dozujące (1 ml i 5 ml). Zaleca się, aby pracownik służby zdrowia pouczył pacjenta lub opiekuna, której strzykawki należy użyć, aby podać prawidłową objętość leku.

Produkt Xaluprine można przyjmować z jedzeniem lub na czczo, ale pacjenci powinni ujednolicić sposób podawania. Leku nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Produkt Xaluprine należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych.

Merkaptopuryna cechuje się zmiennością dobową farmakokinetyki i skuteczności. Podanie leku wieczorem w porównaniu z podaniem rano może zmniejszyć ryzyko nawrotu. Dlatego dobową dawkę produktu Xaluprine należy przyjmować wieczorem.

Aby wspomóc dokładne i jednakowe dostarczenie dawki do żołądka, każdą dawkę produktu Xaluprine należy popić wodą.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

Cytotoksyczność i obserwacja hematologiczna

Leczenie merkaptopuryną prowadzi do supresji szpiku kostnego, której wynikiem jest leukopenia i małopłytkowość oraz, w rzadszych przypadkach, niedokrwistość. Podczas leczenia należy ściśle

monitorować parametry hematologiczne. Zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi utrzymuje się po zakończeniu leczenia, dlatego po obserwacji pierwszych objawów nieprawidłowo dużego zmniejszenia ich liczby należy natychmiast przerwać leczenie. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli merkaptopuryna zostanie szybko odstawiona.

Pacjenci z wariantem genu TPMT

Osoby z wrodzonym wariantem genu TPMT skutkującym niedoborem lub brakiem enzymu TPMT są bardzo podatne na wpływ mielosupresyjny merkaptopuryny i predysponowane do rozwoju szybkiej depresji szpiku kostnego po wdrożeniu leczenia merkaptopuryną. Jednoczesne podawanie substancji czynnych hamujących TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna, może powodować nasilenie tego problemu. W niektórych laboratoriach istnieje możliwość oznaczenia niedoboru TPMT, choć nie potwierdzono, by za pomocą testów można było wykryć wszystkich pacjentów obarczonych ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie liczby krwinek.

U pacjentów z homozygotycznym niedoborem TPMT w celu uniknięcia rozwoju zagrażającej życiu supresji szpiku kostnego zazwyczaj konieczne jest znaczne zmniejszenie dawki.

U osób otrzymujących merkaptopurynę w terapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8) zgłoszono możliwy związek pomiędzy obniżoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i dysplazją szpiku.

Pacjenci z wariantami genu NUDT15

U pacjentów z wrodzonym wariantem genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności merkaptopuryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po zwykłych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi.

Immunosupresja

Uodparnianie za pomocą szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może wywołać zakażenie u pacjentów z upośledzeniem odporności. Dlatego nie zaleca się uodparniania szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje.

We wszystkich przypadkach pacjenci w remisji nie powinni otrzymywać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje do momentu uznania, że organizm pacjenta może zareagować na szczepionkę. Odstęp między przerwaniem chemioterapii a przywróceniem reakcji organizmu pacjenta na szczepionkę zależy od intensywności i rodzaju stosowanych leków immunosupresyjnych, choroby zasadniczej i innych czynników.

Może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki merkaptopuryny w przypadku skojarzenia tego leku z innymi produktami leczniczymi, których pierwotną lub wtórną toksycznością jest mielosupresja (patrz punkt 4.5).

Hepatotoksyczność

Produkt Xaluprine jest hepatotoksyczny, dlatego podczas leczenia należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby raz w tygodniu. U osób z wcześniej rozpoznaną chorobą wątroby lub pacjentów otrzymujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leki może być wskazane częstsze przeprowadzanie tych testów. Należy pouczyć pacjentów, aby w przypadku wystąpienia żółtaczki natychmiast przerwali stosowanie produktu Xaluprine (patrz punkt 4.8).

Toksyczny wpływ na nerki

Podczas indukcji remisji, kiedy dochodzi do szybkiej lizy komórek, należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i moczu, ponieważ może dojść do rozwoju hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia nefropatii moczanowej. Potencjalne powikłania nerkowe można zmniejszyć poprzez nawodnienie i alkalizację moczu.

Zapalenie trzustki podczas stosowania poza zarejestrowanym wskazaniem u pacjentów z chorobą zapalną jelit

Zgłaszano występowanie zapalenia trzustki z częstością ≥ 1/100 do < 1/10 („często”) u pacjentów leczonych z powodu choroby zapalnej jelit, która jest wskazaniem niezarejestrowanym.

Mutagenność i działanie rakotwórcze

U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu merkaptopurynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego.

Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów immunoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV).

Obserwowano wzrost aberracji chromosomowych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczką, u chorego z rakiem nerkowokomórkowym, który otrzymywał nieustaloną dawkę

merkaptopuryny, i u osób z przewlekłą chorobą nerek leczonych w dawkach 0,4 – 1,0 mg/kg/dobę.

Biorąc pod uwagę wpływ merkaptopuryny na komórkowy kwas deoksyrybonukleinowy (DNA), substancja ta jest potencjalnie rakotwórcza i należy wziąć pod uwagę teoretyczne ryzyko rakotwórczości związane z leczeniem.

Zgłaszano występowanie chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit* leczonych azatiopryną (prolek merkaptopuryny) lub merkaptopuryną, z jednoczesną terapią przeciwciałem przeciwko TNF alfa lub bez. Ten rzadki rodzaj chłoniaka

T-komórkowego charakteryzuje się gwałtownym przebiegiem i zwykle prowadzi do zgonu (patrz także punkt 4.8).

* nieswoiste zapalenie jelit to wskazanie nieobjęte pozwoleniem na dopuszczenie.

Zespół aktywacji makrofagów

Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, które może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD) (niezarejestrowane wskazanie), przy czym stosowanie merkaptopuryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie merkaptopuryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.

Zakażenia

U pacjentów leczonych merkaptopuryną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym poważne lub nietypowe zakażenia, oraz reaktywacja wirusowa. U tych pacjentów choroby zakaźne i powikłania mogą być cięższe niż u pacjentów niepoddawanych terapii.

Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster, VZV) lub narażenie na tego wirusa. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną, jeśli to konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B). Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną w przypadkach, gdy w badaniach serologicznych uzyskano wynik dodatni. U pacjentów przyjmujących merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) zgłaszano przypadki sepsy neutropenicznej.

Ekspozycja na promieniowanie UV

Pacjenci leczeni merkaptopuryną są bardziej wrażliwi na słońce. Należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV, a pacjentom należy zalecić noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremów z filtrem o wysokim współczynniku ochrony.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Analogi puryny (azatiopryna i merkaptopuryna) mogą zakłócać szlak niacynowy, co może prowadzić do niedoborów kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano przypadki pelagry związane ze stosowaniem analogów puryny, szczególnie u pacjentów z przewlekłym, nieswoistym zapaleniem jelit. Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów ze zlokalizowaną wysypką pigmentową (zapalenie skóry), zapaleniem żołądka i jelit lub zaburzeniami neurologicznymi, w tym

z pogorszeniem czynności poznawczych. Należy wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu.

Dzieci i młodzież

Zostały zgłoszone przypadki objawowej hipoglikemii u dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną (ALL), które zażywały merkaptopurynę (patrz punkt 4.8). Większość zgłoszonych przypadków dotyczy dzieci poniżej 6 roku życia lub z niskim wskaźnikiem masy ciała.

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów doustnych z merkaptopuryną zaleca się wzmożone monitorowanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera aspartam (E951), źródło fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią. Brak klinicznych i nieklinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu u niemowląt poniżej 12. tygodnia życia.

Produkt zawiera także sól sodową parahydroksybenzoesanu metylu i sól sodową parahydroksybenzoesanu etylu, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Produkt ten zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Długotrwałe stosowanie zwiększa ryzyko rozwoju próchnicy zębów, ważna jest zatem odpowiednia higiena jamy ustnej.

Samodzielne stosowanie zawiesiny

Rodzice i opiekunowie powinni unikać kontaktu produktu Xaluprine ze skórą i błoną śluzową.

W przypadku kontaktu zawiesiny ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast dokładnie obmyć je wodą i mydłem (patrz punkt 6.6).

Wpływ jedzenia na merkaptopurynę

Podawanie merkaptopuryny z jedzeniem może w niewielkim stopniu zmniejszyć ekspozycję układową, ale znaczenie kliniczne tej ewentualności jest mało prawdopodobne. Dlatego produkt Xaluprine można przyjmować z jedzeniem lub na czczo, ale pacjenci powinni ujednolicić sposób podawania. Leku nie należy przyjmować z mlekiem i produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący merkaptopurynę, przez co może dojść do obniżenia stężenia merkaptopuryny w osoczu.

Wpływ merkaptopuryny na inne produkty lecznicze

Szczepionki

Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze jest przeciwwskazane z powodu zagrożenia śmiertelną chorobą u pacjentów z upośledzeniem odporności (patrz punkt 4.3).

U osób z upośledzeniem odporności nie zaleca się szczepienia innymi szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe

Obserwowano hamowanie wpływu przeciwzakrzepowego warfaryny podczas podawania merkaptopuryny. Podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów doustnych zaleca się monitorowanie współczynnika INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego).

Leki przeciwpadaczkowe

Środki cytotoksyczne mogą zmniejszać wchłanianie jelitowe fenytoiny, zaleca się więc ścisłe monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Istnieje także możliwość wpływu na stężenia innych produktów leczniczych o działaniu przeciwpadaczkowym. W czasie leczenia produktem Xaluprine należy ściśle monitorować stężenia leków przeciwpadaczkowych w surowicy i w razie potrzeby dostosować ich dawki.

Wpływ innych produktów leczniczych na merkaptopurynę

Allopurynol/oksypurynol/tiopurinol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej

Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co prowadzi do zahamowania konwersji biologicznie aktywnego kwasu 6-tioinozynowego do biologicznie nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego.Podczas jednoczesnego stosowania produktu Xaluprine z allopurynolem bardzo ważne jest obniżenie dawki produktu Xaluprine do jednej czwartej zwykłej dawki, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość metabolizowania merkaptopuryny poprzez oksydazę ksantynową. Także inne inhibitory oksydazy, takie jak febuksostat, mogą zmniejszać metabolizowanie merkaptopuryny, a ponieważ brak jest wystarczających danych, aby określić odpowiednie zmniejszenie dawki, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.

Pochodne aminosalicylanowe

Ponieważ w warunkach in vitro wykazano, że pochodne aminosalicylanowe (np. olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna) hamują enzym TPMT, który metabolizuje merkaptopurynę, należy je stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt Xaluprine (patrz punkt 4.4).

Infliksymab

Obserwowano interakcje między azatiopryną, prolekiem merkaptopuryny, a infliksymabem.

U pacjentów przyjmujących azatioprynę wystąpiło przemijające podwyższenie poziomu 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz obniżenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, które wróciły do poprzednich wartości po 3 miesiącach.

Metotreksat

Metotreksat (20 mg/m², doustnie) zwiększał ekspozycję na merkaptopurynę (pole powierzchni pod krzywą, AUC) o mniej więcej 31%, zaś metotreksat (2 lub 5 g/m², dożylnie) zwiększał AUC merkaptopuryny o, odpowiednio, 69% i 93%. W przypadku jednoczesnego podawania z wysokimi dawkami metotreksatu może być konieczne dostosowanie dawki merkaptopuryny.

Rybawiryna

Rybawiryna hamuje dehydrogenazę inozynomonofosforanową (IMPDH), co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania aktywnych nukleotydów tioguaninowych (TGN). Zgłaszano przypadki ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podaniu proleku merkaptopuryny i rybawiryny; dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania rybawiryny i merkaptopuryny (patrz punkt 5.2).

Leki mielosupresyjne

Należy zachować ostrożność podczas stosowania merkaptopuryny w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi; może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki w wyniku monitorowania hematologicznego (patrz punkt 4.4).

Środki antykoncepcyjne u mężczyzn i kobiet

Dane wskazujące na wpływ teratogenny merkaptopuryny u ludzi są niejednoznaczne. Zarówno seksualnie aktywni mężczyźni, jak i kobiety powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej, odpowiednio, 3 miesiące lub 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku. Badania na zwierzętach wskazują na wpływ embriotoksyczny i embrioletalny (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Produktu Xaluprine nie należy stosować w okresie ciąży lub gdy istnieje możliwość zajścia w ciążę bez przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Zgłaszano przypadki przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej dziecka w następstwie ekspozycji matki na merkaptopurynę. Zgłaszano także przypadki wad wrodzonych i samoistnych poronień po ekspozycji matki lub ojca. Po stosowaniu przez matki merkaptopuryny w terapii skojarzonej z innymi chemioterapeutykami obserwowano liczne wady wrodzone.

Nowsze raporty epidemiologiczne wskazują na brak wzrostu ryzyka porodów przedwczesnych, niskiej masy urodzeniowej lub wad wrodzonych dziecka u kobiet eksponowanych na merkaptopurynę

w okresie ciąży.

Zaleca się monitorowanie noworodków kobiet eksponowanych na merkaptopurynę w okresie ciąży pod kątem zaburzeń układu hematologicznego i odpornościowego.

Okazjonalnie zgłaszano przypadki cholestazy ciążowej związane z leczeniem azatiopryną (prolekiem merkaptopuryny). W przypadku potwierdzenia cholestazy należy wykonać staranną ocenę korzyści dla matki oraz wpływu na płód.

Karmienie piersią

Merkaptopurynę wykryto w siarze i mleku matek leczonych azatiopryną, dlatego w czasie leczenia produktem Xaluprine karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Płodność

Wpływ stosowania merkaptopuryny na płodność u ludzi jest nieznany, ale zgłaszano przypadki pomyślnego ojcostwa/macierzyństwa u osób stosujących leczenie w dzieciństwie lub wieku młodzieńczym. Obserwowano przypadki przemijającej głębokiej oligospermii po ekspozycji na merkaptopurynę w skojarzeniu z kortykosteroidami.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie można przewidywać szkodliwego wpływu na te czynności.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Głównym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem merkaptopuryną jest supresja szpiku kostnego prowadząca do leukopenii i małopłytkowości.

W przypadku merkaptopuryny brak jest współczesnej dokumentacji klinicznej, która mogłaby pomóc w dokładnym określeniu częstości występowania działań niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Stwierdzono następujące działania niepożądane. Działania niepożądane przedstawiono według klasy i częstości ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o

określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

* U pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, wskazanie nieobjęte pozwoleniem na dopuszczenie

† W przypadku populacji pediatrycznej Opis wybranych działań niepożądanych

Merkaptopuryna jest hepatotoksyczna u zwierząt i ludzi. Wyniki histologiczne u ludzi mogą wskazywać na martwicę wątroby i zastój żółci.

Częstość występowania hepatotoksyczności jest bardzo różna i może wystąpić podczas stosowania każdej dawki, ale częściej jest wynikiem przekroczenia dawki zalecanej.

Wczesne wykrycie hepatotoksyczności jest możliwe dzięki przeprowadzaniu testów czynnościowych wątroby. Hepatotoksyczność jest zwykle odwracalna, jeśli leczenie merkaptopuryną zostanie przerwane wystarczająco wcześnie, obserwowano jednak przypadki uszkodzenia wątroby prowadzącego do zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Wczesnymi objawami wskazującymi na przedawkowanie mogą być zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka i jadłowstręt. Główny wpływ toksyczny dotyczy szpiku kostnego i prowadzi do jego supresji. Toksyczność hematologiczna będzie prawdopodobnie większa po przedawkowaniu przewlekłym niż po jednorazowym połknięciu produktu Xaluprine. Mogą także wystąpić zaburzenia czynności wątroby oraz zapalenie żołądka i jelit.

Ryzyko przedawkowania zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej z merkaptopuryną (patrz punkt 4.5).

Leczenie

Ponieważ nie ma znanej odtrutki, należy ściśle monitorować obraz krwi i zastosować ogólne środki wspomagające, w tym również odpowiednie przetoczenie krwi, jeśli zajdzie taka potrzeba.

Przedsięwzięcie czynnych środków (takich jak zastosowanie węgla aktywowanego lub płukanie żołądka) w przypadku przedawkowania merkaptopuryny może okazać się nieskuteczne, jeśli zabieg nie zostanie wykonany przed upływem 60 minut od połknięcia.