Letrozole Accord 2,5 mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagonista hormonów i leki powiązane: inhibitor aromatazy Kod ATC: L02B G04

Działania farmakodynamiczne

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi ze strony nowotworu w przypadku, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie, estrogeny powstają głównie wskutek działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - głównie androstendion i testosteron - na estron i estradiol .

Zablokowanie biosyntezy estrogenu w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej

można zatem osiągnąć poprzez wybiórcze zahamowanie enzymu aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje enzym aromatazę, konkurując o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza - cytochrom P450, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia poziomu biosyntezy estrogenu we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.

U zdrowych kobiet po menopauzie jednorazowe dawki 0,1 mg, 0,5 mg, i 2,5 mg letrozolu obniżają poziom estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75-78% i o 78% w stosunku do poziomu podstawowego. Maksymalne obniżenie poziomu ww. hormonów obserwuje się po upływie 48-78 godzin.

U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dobowe dawki od 0,1 mg do 5 mg

letrozolu obniżają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75 - 95%

w stosunku do poziomu podstawowego u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, wiele wartości charakteryzujących poziom estronu i siarczanu estronu jest poniżej poziomu wykrywalności w testach, co wskazuje na skuteczniejsze hamowanie tworzenia się estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol wykazuje wysoką specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzeń steroidogenezy w nadnerczach. Nie wykryto znaczących klinicznie

zmian stężeń kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i hormonu kortykotropowego (ACTH) w osoczu ani aktywności reniny w osoczu u pacjentek po menopauzie leczonych dobową dawką letrozolu od 0,1 do 5 mg. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. Leczenie uzupełniające glukokortykoidami i mineralokortykoidami nie jest zatem konieczne.

Nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi zdrowych kobiet po menopauzie, którym podawano pojedyncze dawki letrozolu

0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, ani zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi pacjentek po menopauzie leczonych dobowymi dawkami od 0,1 mg do 5 mg, co świadczy o tym, że blokada biosyntezy estrogenu nie prowadzi do kumulacji androgenicznych prekursorów. Letrozol nie zmienia aktywności LH i FSH w osoczu pacjentek ani tez czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3.

Leczenie uzupełniające

Badanie BIG 1-98

Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii:

1. tamoksyfen przez 5 lat

2. letrozol przez 5 lat

3. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata

4. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival –DFS), drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. time do distant metastasis – TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. – distant disease-free survival – DDFS), przeżywalność całkowita (ang. – overall survival- OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival – SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi.

Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy.

W tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA)

z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4 dla

tamoksyfenu.

Tabela 4. Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT)

HR= współczynnik ryzyka, CI= przedział ufności

1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie).

2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii). W tabeli 5 przedstawiono aktualizacje wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup monoterapii (ang. Monoteraphy Arms Analysis – MAA) (mediana czasu leczenia uzupełniającego: 5 lat).

Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT)

1 Test logarytmiczny rang z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie).

2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

3 Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ukończone w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem.

Analiza leczenia sekwencyjnego (STA)

Analiza leczenia sekwencyjnego ma dostarczyć odpowiedzi na drugie pytanie postawione

w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SFDS lub DDFS związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).

Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia

w analizie STA)

1 Definicja protokołu z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie

innym niż pierś, po zmianie leczenia/po ponad dwóch latach.

2 Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii.

Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem porównań par z randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7 Analizy leczenia sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do

przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R)

1 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie)

2 624 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii tamoksyfenem w 2005 r.

Badanie D2407

Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celu porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.

Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego ; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana)

w grupie tamoksyfenu.

U żadnej pacjentki z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (wskaźnik punktowy -1,9) wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.

Nie stwierdzono istotnej różnicy między terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.

W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również po kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)

W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (MA-17), przeprowadzonym na grupie ponad 5100 kobiet po menopauzie z rakiem piersi z receptorem dodatnim lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki, które po zakończeniu leczenia tamoksyfenem (od 4,5 do 6 lat) pozostały wolne od choroby, przypisano losowo do grupy leczonej letrozolem lub do grupy placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiej piersi.

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003).

Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej: letrozol 51 zgonów; placebo 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56; 1.19).

W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo

można było zmienić terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60 % pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na letrozol po (mediana) 31 miesiącach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy.

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu.

Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (Zmodyfikowana populacja ITT)

HR = wskaźnik ryzyka; CI = przedział ufności

1 Z pierwszych analiz dokonanych po rozkodowaniu badania w 2003 roku wynika, że 1551 pacjentek z grupy placebo (60% osób uprawnionych do zmiany terapii - grupa wolna od choroby) po 31 miesiącach od randomizacji zostało włączonych do grupy, w której podawano letrozol. W analizie tej pominięto przypadki osób, które zgodnie z protokołem miały zostać włączone do grupy, w której stosowano monoterapię letrozolem (populacja ITT).

2 Podziału dokonano na podstawie stanu receptora, węzłów chłonnych oraz wcześniej stosowanej chemioterapii wspomagającej.

3 Definicja DFS wg protokołu: lokoregionalny nawrót, przerzuty odległe, rak drugiej piersi.

4 Analiza eksploracyjna, obserwacje zakończone w momencie zmiany terapii (jeśli zmiana terapii miała miejsce) – w grupie placebo.

5 Średni czas obserwacji wyniósł 62 miesięcy.

6 Średni czas obserwacji przed włączeniem pacjentów do innej grupy (o ile takie włączenie nastąpiło) wynosił 37 miesięcy.

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy

w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni.

Leczenie neoadjuwantowe

Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol

w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol

w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w porównaniu z 35% pacjentek otrzymujących tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś. W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi. U 907 badanych kobiet wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia

leczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki przedstawiono w tabeli 9.

Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy

w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapii uzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcy dla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich oraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych.

Plan badania pozwalał na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawie całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy (zmiana letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).

Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53, różnica nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresu przeżycia można przypisać krzyżowemu modelowi badania.

Leczenie drugiego rzutu

Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 i 2,5 mg) z octanem megestrolu i

aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych

z udziałem kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenia letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono

w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24%

w stosunku do 16%, p=0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy między leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do czasu wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i przeżywalności całkowitej (p=0,002).

Rak piersi u mężczyzn

Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność: 99,9%). Pokarm obniża nieznacznie szybkość wchłaniania (średnia tmax: 1 godzina na czczo - 2 godziny po jedzeniu, średnia Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo a 98,7 ± 18,6 nmol/l po jedzeniu), ale zakres wchłaniania (AUC) nie zmienia się.

Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z

klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku.

Dystrybucja

Wiązanie letrozolu z białkami osocza kształtuje się na poziomie 60% i są to głównie albuminy (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80% jego stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C około 82%

radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na

metabolity jest zatem niska. Letrozol jest szybko rozprowadzany do odległych tkanek. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm

Przemiana metaboliczna do nieaktywnego farmakologicznie metabolitu karbinolu jest główną drogą wydalania letrozolu (CLm= 2,1 l/h), przebiega on jednak względnie wolno

w porównaniu do przepływu krwi w wątrobie (około 90 l/h). Izoenzymy cytochromu P450, 3A4 i 2A6 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz wydalanie z moczem i kałem odgrywają niewielką rolą w ogólnym wydalaniu letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, stwierdzono obecność 88,2 ± 7,6% dawki radioaktywnej w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale. Co najmniej 75% dawki radioaktywnej, która została wydalona z moczem w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) była obecna w postaci glukuronidów, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% stanowił letrozol w postaci niezmienionej.

Eliminacja

Okres półtrwania letrozolu w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Przy dobowej dawce 2,5 mg stężenie stacjonarne osiągane jest po upływie 2-6 tygodni. Stężenie stacjonarne w osoczu jest około 7 razy wyższe niż stężenie po podaniu pojedynczej dawki 2,5

mg, natomiast 1,5 do 2 razy wyższe niż wartości przewidywane na podstawie stężenia mierzonego po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na umiarkowanie nieliniową farmakokinetykę letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ze względu na fakt, iż stężenie utrzymuje się na stałym poziomie przez cały okres stosowania leku, można wnioskować,

że nie dochodzi do kumulacji letrozolu w organizmie.

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po dobowych dawkach do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg pojawił się nieco ponadpropocjonalny wzrost wartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki może być spowodowana efektem nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Poziom równowagi osiągano po 1 do 2 miesiącach we wszystkich testowanych schematach dawkowania (0,1– 5,0 mg na dobę).

Szczególne populacje pacjentek

Pacjentki w podeszłym wieku

Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu, obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24- godzinny klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ letrozolu na niewydolność nerek, przeprowadzono analizę współzmienną na podstawie danych z dwóch głównych badań (Badanie AR/BC2 oraz Badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLcr) [Badanie AR/BC2 zakres: 19 do 187 ml/min; Badanie AR/BC3 zakres: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi poziomami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z Badania AR/BC2 oraz Badania AR/BC3, w którym letrozol był stosowany jako leczenie drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały

niepożądanego wpływu letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Clcr ≥

10 ml/min). Dostępne są ograniczone dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

W podobnym badaniu, obejmującym uczestników o zróżnicowanym stopniu zaburzeń czynności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby (B w skali Child-Pugh) były o 37% większe niż u zdrowych badanych, ale nadal pozostawały w zakresie obserwowanym u badanych bez zaburzeń czynności wątroby.

W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Chld-Pugh) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono,

że wartość AUC i t 0,5 zwiększyły się odpowiednio o 95 % i 187%. Dlatego u pacjentek

z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Letrozole Accord powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hypromeloza Typ 2910 Celuloza mikrokrystaliczna

Karboksymetyloskrobia sodowa Typ A Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka (Opadry 03B82927 yellow):

Hypromeloza 6 cp E 464

Tytanu dwutlenek E 171

Żelaza tlenek żółty E 172 Makrogol 400

Talk E 553b

Nie dotyczy.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Blister składający się z przezroczystej folii z polichlorku winylu (PVC) o grubości 250 µm pokrytej polichlorkiem winylidenu (PVdC) o gramaturze 90 g/m² i zwykłej folii aluminiowej o grubości 25 µm.

Tabletki Letrozole Accord są pakowane w blistry w opakowaniach zawierających 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć

zgodnie z lokalnymi przepisami.