Gliolan 30 mg/ml proszek do sporządzania roztworu doustnego
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Gliolan 30 mg/ml
Gliolan jest wskazany u dorosłych do wizualizacji tkanek złośliwych podczas zabiegu chirurgicznego
glejaka złośliwego (stopień III i IV według klasyfikacji WHO).
Produkt jest przeznaczony wyłącznie do stosowania przez doświadczonych neurochirurgów posiadających wiedzę w zakresie operacji złośliwych glejaków i dokładną wiedzę w zakresie anatomii czynnościowej mózgu, którzy ukończyli kurs chirurgii wspomaganej fluorescencją.
Dawkowanie
Zalecana dawka wynosi 20 mg 5-ALA HCl na kilogram masy ciała.
Łączną liczbę butelek niezbędnych do uzyskania zamierzonej dawki u każdego pacjenta można ustalić, korzystając z poniższego równania (w zaokrągleniu w górę do najbliższej całej butelki):
Masa ciała pacjenta (kg) Liczba butelek = ——————————————
75 kg/butelkę
Objętość podania niezbędną do uzyskania zamierzonej dawki u każdego pacjenta można obliczyć, korzystając z poniższego równania:
Masa ciała pacjenta (kg) x 20 mg/kg Objętość podania (ml) = ———————————————————
30 mg/ml
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie prowadzono żadnych badań z udziałem pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami wątroby lub nerek. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u takich pacjentów.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma specjalnych instrukcji stosowania u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością narządów.
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Gliolan u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Roztwór należy podawać doustnie na trzy godziny (zakres 2-4 godzin) przed znieczuleniem. Stosowanie 5-ALA w warunkach innych niż stosowane w badaniach klinicznych wiąże się z nieznanym ryzykiem.
W przypadku opóźnienia operacji o ponad 12 godzin należy wyznaczyć jej nowy termin na następny dzień lub później. Kolejną dawkę tego produktu leczniczego można przyjąć na 2-4 godziny przed znieczuleniem.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
-
Nadwrażliwość na substancję czynną lub porfiryny.
-
Ostre lub przewlekłe postaci porfirii.
-
Ciąża (patrz punkty 4.6 i 5.3).
Fluorescencja tkanek mózgu wywołana 5-ALA nie dostarcza informacji na temat zasadniczej czynności neurologicznej mózgu. Dlatego też należy dokładnie rozważyć resekcję fluoryzujących tkanek w odniesieniu do czynności neurologicznej tych tkanek.
Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z guzem w bezpośrednim sąsiedztwie ośrodków ważnych czynności neurologicznych i istniejących wcześniej ognisk ubytków (np. afazja, zaburzenia wzroku i niedowład), które nie mogą być złagodzone za pomocą leczenia kortykosteroidami.
Stwierdzono, że zabiegi resekcji wspomagane fluorescencją u takich pacjentów zwiększają ryzyko wystąpienia krytycznych ubytków neurologicznych. Należy zachować bezpieczną odległość od obszarów kory czynnościowo ważnych (elokwentnych) i struktur podkorowych wynoszącą przynajmniej 1 cm niezależnie od natężenia fluorescencji.
U wszystkich pacjentów z guzem w pobliżu ośrodków ważnych czynności neurologicznych należy stosować metody przedoperacyjne lub okołooperacyjne w celu zlokalizowania takiego miejsca względem guza, w celu zachowania bezpiecznej odległości.
Możliwe jest wystąpienie fałszywie ujemnych i fałszywie dodatnich wyników śródoperacyjnej wizualizacji glejaka złośliwego w przypadku stosowania 5-ALA. Występowanie niefluoryzujących tkanek w polu operacyjnym nie wyklucza obecności guza u pacjentów z glejakiem. Z drugiej strony możliwe jest zaobserwowanie fluorescencji w miejscach występowania nieprawidłowej tkanki mózgu (takich jak reaktywne astrocyty, atypowe komórki), tkanki martwiczej, zapalenia, zakażeń (np. zakażeń grzybiczych lub bakteryjnych i ropni), chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego bądź przerzutów innych rodzajów nowotworów.
Po podaniu leku przez 24 godziny należy unikać ekspozycji oczu i skóry na silne źródła światła (np. oświetlenie podczas operacji, bezpośrednie światło słoneczne lub silne światło punktowe w pomieszczeniach).
Należy unikać jednoczesnego podawania z innymi potencjalnie fototoksycznymi substancjami (np. tetracykliny, sulfonamidy, fluorochinolony, wyciągi hiperycyny) (patrz również punkt 5.3).
W ciągu 24 godzin po podaniu należy unikać stosowania innych leków potencjalnie toksycznych dla wątroby.
U pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową lek należy stosować ostrożnie, ponieważ doniesienia w piśmiennictwie wykazały zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w tętnicy płucnej oraz oporu naczyń płucnych.
Pacjenci nie powinni być narażeni na żaden środek fotouczulający przez okres do 2 tygodni po
podaniu produktu Gliolan.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania 5-ALA u kobiet w okresie ciąży. Ograniczone badania na zwierzętach sugerują działanie embriotoksyczne 5-ALA w połączeniu z ekspozycją na światło (patrz punkt 5.3). W związku z tym produktu Gliolan nie należy stosować podczas ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy 5-ALA lub jego metabolit protoporfiryna IX (PPIX) przenikają do mleka ludzkiego. Wydzielania 5-ALA lub PPIX do mleka nie badano na zwierzętach. Po podaniu tego leku karmienie piersią należy przerwać na 24 godziny.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących wpływu 5-ALA na płodność.
Nie dotyczy, ponieważ samo leczenie ma wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu tego leku do resekcji glejaków wspomaganej fluorescencją podzielono na dwie poniższe kategorie:
-
reakcje występujące natychmiast po podaniu doustnym leku przed znieczuleniem (= działania niepożądane typowe dla substancji czynnej)
-
wspólne działania 5-ALA, znieczulenia i resekcji guza (= działania niepożądane typowe dla zabiegu)
Najcięższe działania niepożądane obejmują niedokrwistość, trombocytopenię, leukocytozę, zaburzenia neurologiczne i powikłania zakrzepowo-zatorowe. Inne często obserwowane działania niepożądane to wymioty, nudności i zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparginianowej, gamma glutamylotransferazy i amylazy we krwi.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bardzo często (≥ 1/10)
Często (≥ 1/100 do < 1/10)
Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000)
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione
zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Działania niepożądane typowe dla substancji:
| Zaburzenia serca | Niezbyt często: niedociśnienie |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Niezbyt często: nudności |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Niezbyt często: reakcja nadwrażliwości na światło,fotodermatoza |
Działania niepożądane związane z zabiegiem
Zakres i częstość występowania neurologicznych działań niepożądanych związanych z zabiegiem zależą od umiejscowienia guza mózgu i stopnia resekcji tkanki guza leżącej w okolicach czynnościowo ważnych (elokwentnych) (patrz punkt 4.4).
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Bardzo często: | niedokrwistość, trombocytopenia, leukocytoza |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często: zaburzenia neurologiczne (np.niedowład połowiczy, afazja, drgawki, hemianopsja)Niezbyt często: obrzęk mózguBardzo rzadko: niedoczulica | |
| Zaburzenia serca | Niezbyt często: niedociśnienie | |
| Zaburzenia naczyniowe | Często: | powikłanie zakrzepowo-zatorowe |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często: Bardzo rzadko: | wymioty, nudnościbiegunka |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Bardzo często: | zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy, zwiększenieaktywności amylazy we krwi |
Opis wybranych działań niepożądanych
W badaniu jednoramiennym z udziałem 21 zdrowych ochotników płci męskiej rumień skórny można było wywołać bezpośrednią ekspozycją na promieniowanie UVA do 24 godzin po doustnym podaniu 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg mc. Działanie niepożądane w postaci nudności o łagodnym nasileniu zgłaszano u 1 na 21 ochotników.
Podczas innego jednoośrodkowego badania 21 pacjentom ze złośliwymi glejakami podano 5-ALA HCl w dawce 0,2, 2 lub 20 mg/kg masy ciała, po czym wykonano resekcję guza wspomaganą fluorescencją. Jedynym działaniem niepożądanym zgłoszonym podczas tego badania było łagodne oparzenie słoneczne u pacjenta, który otrzymał największą dawkę leku.
W badaniu jednoramiennym obejmującym 36 pacjentów ze złośliwymi glejakami działania niepożądane zgłoszono u 4 pacjentów (łagodna biegunka u jednego pacjenta, łagodna niedoczulica u innego pacjenta, łagodne dreszcze u innego pacjenta i niedociśnienie tętnicze 30 minut po podaniu
5-ALA u innego pacjenta). Wszystkim pacjentom podano lek w dawce 20 mg/kg masy ciała. i
wykonano resekcję wspomaganą fluorescencją. Okres kontroli wynosił 28 dni.
Podczas porównawczego, otwartego badania III fazy (MC-ALS.3/GLI) 201 pacjentom ze złośliwym glejakiem podano 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg masy ciała. i u 176 z tych pacjentów przeprowadzono resekcję złośliwych glejaków wspomaganą fluorescencją, po której przeprowadzono radioterapię. Standardowej resekcji bez podawania leku poddano 173 pacjentów, a następnie przeprowadzono radioterapię. Okres kontroli obejmował przynajmniej 180 dni po podaniu leku.
Działania niepożądane, które mogły być związane z lekiem, zgłoszono u 2/201 (1,0%) pacjentów: łagodne wymioty 48 godzin po zabiegu i łagodna nadwrażliwość na światło 48 godzin po wykonaniu zabiegu w prowadzonym badaniu. U innego pacjenta przypadkowo przedawkowano lek (3000 mg
zamiast 1580 mg). Niewydolność oddechowa obserwowana u pacjenta była leczona za pomocą dostosowania wspomagania oddychania i całkowicie ustąpiła. U pacjentów, którzy otrzymali 5-ALA obserwowano zwiększony przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych bez klinicznych objawów. Wartości maksymalne wystąpiły między 7 i 14 dniem po podaniu. Obserwowano zwiększone stężenia amylazy, całkowitej bilirubiny i liczby leukocytów przy zmniejszeniu liczby trombocytów i erytrocytów, chociaż różnice między leczonymi grupami nie były statystycznie znamienne.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Podczas badania klinicznego 63-letni pacjent z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej przypadkowo otrzymał za dużą dawkę 5-ALA HCl (3000 mg zamiast 1580 mg). Podczas zabiegu wystąpiła u niego niewydolność oddechowa, w związku z którą zastosowano wspomaganie oddychania. Po zabiegu u pacjenta występował rumień twarzy. Stwierdzono, że pacjent był narażony na światło powyżej dopuszczalnego zakresu. Niewydolność oddechowa i rumień całkowicie ustąpiły.
W przypadku przedawkowania należy w razie konieczności stosować środki wspomagające, obejmujące między innymi dostateczną ochronę przed źródłami silnego światła (np. bezpośrednie promienie słoneczne).
Właściwości farmakologiczne - Gliolan 30 mg/ml
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, substancje stosowane w terapii fotodynamicznej, kod ATC: L01XD04
Mechanizm działania
5-ALA jest naturalnym biochemicznym prekursorem hemu, który jest metabolizowany podczas szeregu reakcji enzymatycznych do fluoryzujących porfiryn, szczególnie PPIX. Synteza 5-ALA jest regulowana przez wewnątrzkomórkową kumulację wolnego hemu za pośrednictwem negatywnego sprzężenia zwrotnego. Podawanie nadmiernej ilości obcego 5-ALA pozwala uniknąć kontroli negatywnego sprzężenia i w docelowej tkance następuje kumulacja PPIX. W obecności światła widzialnego fluorescencja PPIX (efekt fotodynamiczny) w określonych tkankach docelowych może być wykorzystana w diagnozowaniu fotodynamicznym.
Działanie farmakodynamiczne
Podanie układowe 5-ALA powoduje przeładowanie metabolizmu komórkowego porfiryn i kumulację PPIX w różnych nabłonkach i tkankach nowotworu złośliwego. Ponadto wykazano, że tkanki glejaka złośliwego (stopień III i IV w klasyfikacji WHO, np. glejak wielopostaciowy, glejakomięsak lub gwiaździak anaplastyczny) syntetyzują i kumulują porfiryny w odpowiedzi na podanie 5-ALA. Stężenie PPIX jest znacznie mniejsze w istocie białej niż w korze i guzie. Tkanki otaczające guz i zdrowe tkanki mózgu również mogą kumulować lek. Jednak tworzenie PPIX wywołane przez 5-ALA jest znacznie większe w tkankach złośliwych niż w zdrowych tkankach mózgu.
Dla odróżnienia w guzach o małej złośliwości (stopień I i II według klasyfikacji WHO, np. skąpodrzewiak) fluorescencja nie pojawia się po podaniu substancji czynnej. Rdzeniaki lub przerzuty do mózgu wykazywały niespójne wyniki lub brak fluorescencji.
Zjawisko kumulacji PPIX w glejakach złośliwych III i IV stopnia według klasyfikacji WHO można tłumaczyć większym wychwytem 5-ALA do tkanek guza lub zmianą wzoru ekspresji lub aktywności enzymu (np. ferrochelataza) uczestniczącego w biosyntezie hemoglobiny w komórkach guza.
Wyjaśnienie większego wychwytu 5-ALA obejmuje przerwanie bariery krew-mózg, zwiększoną neowaskularyzację i nadekspresję transportu błonowego w tkankach glejaka.
Po wzbudzeniu światłem niebieskim (λ = 400-410 nm) następuje silna fluorescencja PPIX (maksymalnie przy λ = 635 nm), która może być widoczna po odpowiednim przystosowaniu standardowego mikroskopu neurochirurgicznego.
Emisja fluorescencji może być określona jako intensywna (lita) fluorescencja czerwona (odpowiadająca żywym, litym tkankom guza) i słaba fluorescencja różowa (odpowiadająca infiltracji komórek guza), natomiast zdrowe tkanki mózgu niezawierające podwyższonego stężenia PPIX odbijają światło fioletowo-niebieskie i są widoczne jako niebieskie.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Podczas badania I/II fazy z udziałem 21 pacjentów stwierdzono związek dawka-skuteczność istniejący pomiędzy stężeniem dawki a zakresem i jakością fluorescencji w rdzeniu guza: większe dawki 5-ALA poprawiały jakość i zakres fluorescencji rdzenia guza w porównaniu do jednostajnego i niezmieniającego się obrazu demarkacji guza w zwykłym świetle białym. Wykazano, że najbardziej skuteczną dawką jest największa dawka (20 mg/kg m.c.).
Stwierdzono dodatnią przewidywalną wartość fluorescencji tkanek wynoszącą 84,8% (90% Cl: 70,7%-93,8%). Taka wartość została określona jako odsetek pacjentów z pozytywną identyfikacją komórek guza we wszystkich biopsjach pobranych z obszarów słabej i silnej fluorescencji. Dodatnia przewidywalna wartość silnej fluorescencji tkanek była wyższa (100,0%; 90% Cl: 91,1%-100%) niż wartość słabej fluorescencji (83,3%; 90% CI: 68,1%-93,2%). Wyniki oparto na podstawie badania II fazy z udziałem 33 pacjentów otrzymujących 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg m.c.
Powstałą fluorescencję wykorzystano jako okołooperacyjny znacznik złośliwych tkanek glejaka mając na celu poprawę resekcji operacyjnej takich guzów.
Podczas badania III fazy 349 pacjentów, z podejrzeniem złośliwego glejaka nadającego się do doszczętnej resekcji metodą wzmocnienia kontrastowego, randomizowano do resekcji wspomaganej fluorescencją po podaniu 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg mc. lub do konwencjonalnej resekcji w białym świetle. Resekcję wzmocnionego kontrastem guza wykonano u 64% pacjentów w grupie doświadczalnej w porównaniu do 38 % w grupie kontrolnej (p < 0,0001).
Podczas wizyty po upływie sześciu miesięcy od resekcji guza, przeżyło bez progresji 20,5% pacjentów, którzy otrzymali 5-ALA i 11 % pacjentów poddanych standardowej operacji. Różnica oceniona za pomocą testu chi-kwadrat była znamienna statystycznie (p = 0,015).
Nie obserwowano znacznego wzrostu ogólnego przeżycia podczas tego badania, jednak nie było ono
prowadzone w celu wykrycia takiej różnicy.
Charakterystyka ogólna
Lek wykazuje dobrą rozpuszczalność w roztworach wodnych. Po połknięciu sam kwas 5-ALA nie jest fluorescencyjny, lecz jest wchłaniany przez tkanki guza (patrz punkt 5.1) i metabolizowany wewnątrzkomórkowo do fluorescencyjnych porfiryn, głównie PPIX.
Wchłanianie
5-ALA jako roztwór do picia jest szybko i całkowicie wchłaniany osiągając maksymalne stężenia 5-ALA w osoczu po 0,5–2 godzinach po podaniu doustnym w dawce 20 mg/kg m.c. Stężenie w osoczu powraca do wartości początkowych po 24 godzinach po podaniu doustnym dawki
20 mg/kg m.c. Nie badano wpływu pokarmu na wchłanianie, ponieważ lek jest podawany głównie na czczo przed indukcją znieczulenia.
Dystrybucja i metabolizm
5-ALA jest preferencyjnie wychwytywany przez wątrobę, nerki, nabłonek oraz glejaki złośliwe (stopień III i IV w klasyfikacji WHO) i metabolizowany do fluoryzującej PPIX. Maksymalne stężenie PPIX w osoczu jest osiągane po czterech godzinach po podaniu doustnym dawki 5-ALA HCl
20 mg/kg m.c. Stężenia PPIX w osoczu gwałtownie obniżają się podczas kolejnych 20 godzin i są niewykrywalne po 48 godzinach po podaniu. Po podaniu zalecanej dawki 20 mg/kg m.c. różnica fluorescencji guza w porównaniu do zdrowej tkanki mózgu jest zwykle duża i oferuje wyraźny kontrast uwidaczniający tkanki guza w świetle fioletowo-niebieskim przez przynajmniej 9 godzin.
Oprócz tkanek guza zgłaszano słabą fluorescencję splotu naczyniówkowego. Ponadto 5-ALA jest wchłaniany i metabolizowany do PPIX przez inne tkanki np. wątrobę, nerki lub skórę (patrz punkt 4.4). Wiązanie 5-ALA z białkami osocza nie jest znane.
Eliminacja
5-ALA jest eliminowany szybko z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 1-3 godzin. Około 30% podanej doustnie dawki 20 mg/kg m.c. jest wydalane w niezmienionej postaci w moczu w ciągu 12 godzin.
Liniowość lub nieliniowość
Wartości AUC0-∞ 5-ALA są proporcjonalne do różnych wielkości dawek leku podawanych doustnie.
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie badano farmakokinetyki 5-ALA u pacjentów z zaburzeniami wątroby lub nerek.
Dane farmaceutyczne - Gliolan 30 mg/ml
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
Nieotwarta butelka 4 lata.
Roztwór po rekonstytucji
Odtworzony roztwór zachowuje stabilność fizyczno-chemiczną w temperaturze 25°C przez
24 godziny.
Przechowywać butelkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
Bezbarwna butelka ze szkła typu I z korkiem z gumy butylowej zawierająca 1,5 g proszku do rekonstytucji w 50 ml wody pitnej.
Wielkości opakowań: 1, 2 i 10 butelek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Roztwór doustny jest przygotowany za pomocą rozpuszczenia ilości proszku zawartej w jednej butelce w 50 ml wody pitnej. Zawartość jednej butelki produktu leczniczego Gliolan 30 mg/ml proszek do sporządzania roztworu doustnego odtworzona w 50 ml wody pitnej odpowiada łącznej dawce
1500 mg chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego (5-ALA HCl). Odtworzony roztwór jest klarowny i bezbarwny lub jasnożółty.
Gliolan jest przeznaczony do jednorazowego użytku – niewykorzystaną pozostałość po pierwszym użyciu należy usunąć.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.