Metronidazole B. Braun 5 mg/ml roztwór do infuzji

Leczenie i zapobieganie rozwojowi zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na działanie metronidazolu (głównie bakterie beztlenowe).

Metronidazol jest wskazany w leczeniu następujących chorób u osób dorosłych i dzieci:

• zakażeń ośrodkowego układu nerwowego (np. ropień mózgu, zapalenie opon mózgowych),

• zakażeń płuc i opłucnej (np. martwicze zapalenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc, ropień płuca),

• zapalenia wsierdzia,

• zakażeń przewodu pokarmowego i jamy brzusznej (np. zapalenie otrzewnej, ropień wątroby,

  zakażenia po zabiegach chirurgicznych okrężnicy lub odbytnicy, choroby ropne jamy brzusznej i miednicy),

• zakażeń ginekologicznych (np. zapalenie błony śluzowej macicy, stany po histerektomii lub cesarskim cięciu, gorączka połogowa, poronienie septyczne),

• zakażeń uszu, nosa, gardła, zębów, jamy ustnej, szczęki (np. angina Plaut-Vincenta),

• zakażeń kości i stawów (np. zapalenie kości i szpiku),

• zgorzeli gazowej,

• posocznicy z zakrzepowym zapaleniem żył.

  W zakażeniu mieszanym bakteriami beztlenowymi i tlenowymi, oprócz produktu leczniczego

  Metronidazole B. Braun należy zastosować antybiotyk odpowiedni do leczenia zakażeń bakteriami tlenowymi.

  1

  Stosowanie zapobiegawcze jest zawsze wskazane przed zabiegami o wysokim ryzyku zakażenia bakteriami beztlenowymi (zabiegi ginekologiczne i w obrębie jamy brzusznej).

  Należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego użycia leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie dostosowywuje się do indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie, wieku i masy ciała pacjenta oraz rodzaju i ciężkości choroby.

Należy postępować zgodnie z następującymi zasadami dawkowania:

Dorośli i młodzież:

Leczenie zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe

Zwykle podaje się dawkę 1500 mg (300 ml) w pierwszym dniu leczenia, a następnie 1000 mg (200 ml) w pojedynczej dawce w dniach kolejnych.

Zamiast tego można podawać 500 mg (100 ml) co 8 godzin. Na początku leczenia można zastosować dawkę nasycającą 15 mg/kg masy ciała, jeżeli istnieją do tego wskazania medyczne.

Czas trwania leczenia zależy od jego skuteczności. W większości przypadków leczenie trwające 7 dni okazuje się wystarczające. Jeżeli istnieją do tego wskazania kliniczne, leczenie można przedłużyć -

patrz także punkt 4.4.

Zapobieganie zakażeniom okołooperacyjnym spowodowanym przez bakterie beztlenowe: 500 mg, przy czym podawanie należy zakończyć na około godziny przed zabiegiem. Dawkę powtórzyć po 8 i 16 godzinach.

Dzieci i młodzież

Leczenie zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe

• Dzieci w wieku > 8 tygodni do 12 lat:

  Zazwyczaj dawka dobowa wynosi 20 – 30 mg na kg masy ciała na dobę, podawane w jednej dawce lub podzielone na dawki 7,5 mg na kg masy ciała co 8 godzin. Dawkowanie można

  zwiększyć do 40 mg na kg masy ciała, w zależności od ciężkości zakażenia.

• Dzieci w wieku < 8 tygodni:

  15 mg na kg masy ciała w postaci jednorazowej dawki dobowej lub podzielone na dawki 7,5 mg na kg masy ciała, co 12 godzin.

• U noworodków < 40 tygodni wieku ciążowego:

  Do kumulacji metronidazolu może dojść w pierwszym tygodniu życia, dlatego też po kilkudniowym leczeniu zaleca się monitorowanie stężenia metronidazolu w surowicy.

  Leczenie trwa zwykle 7 dni.

  Zapobieganie zakażeniom okołooperacyjnym spowodowanym przez bakterie beztlenowe:

• Dzieci w wieku < 12 lat:

  20 – 30 mg na kg masy ciała w postaci pojedynczej dawki podanej 1 – 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym.

• Noworodki < 40 tygodni wieku ciążowego:

10 mg na kg masy ciała w pojedynczej dawce przed zabiegiem chirurgicznym.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zmniejszenie dawki nie jest wymagane, patrz punkt 5.2.

U pacjentów poddawanych hemodializie należy zaplanować standardową dawkę metronidazolu po zabiegach hemodializy, w dniach dializowania, aby zrekompensować jego utratę w trakcie procedury.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Okres półtrwania w surowicy oraz klirens osoczowy jest wydłużony u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby, dlatego też pacjentom z ciężką chorobą wątroby należy podawać mniejsze dawki (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Stosowanie dożylne.

Zawartość jednej butelki podawać w postaci infuzji dożylnej powoli, tj. maksymalnie 100 ml, nie krócej niż przez 20 minut, zwykle przez ponad godzinę.

Produkt leczniczy Metronidazole B. Braun można także rozcieńczyć przed dożylnym podaniem w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy.

Antybiotyki stosowane jednocześnie należy podawać oddzielnie.

Nadwrażliwość na metronidazol lub inne pochodne nitroimidazolu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby lub zaburzeniami tworzenia krwinek

(np. granulocytopenią) dożylną infuzję roztworu metronidazolu należy stosować tylko w przypadkach, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia.

Również, ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby, należy stosować metronidazol u pacjentów

z czynnymi lub przewlekłymi ciężkimi chorobami obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego jedynie w przypadku, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia.

U pacjentów otrzymujących metronidazol obserwowano występowanie napadów padaczkowych, mioklonii i neuropatii obwodowej, z których ta ostatnia charakteryzowała się głównie drętwieniem lub parestezją kończyn. Pojawienie się nieprawidłowych objawów neurologicznych wymaga

natychmiastowej oceny stosunku korzyści do ryzyka dalszego podawania produktu leczniczego.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (np. wstrząs anafilaktyczny) leczenie produktem leczniczym Metronidazole B. Braun należy natychmiast przerwać. Wykwalifikowany personel medyczny powinien rozpocząć odpowiednie leczenie doraźne.

Ciężka przedłużająca się biegunka, pojawiająca się podczas leczenia lub w kolejnych tygodniach, może być spowodowana rzekomobłoniastym zapaleniem jelita grubego (w większości przypadków wywołanego przez Clostridioides difficile), patrz punkt 4.8. Choroba ta, wywołana leczeniem

antybiotykami, może zagrażać życiu i wymagać dodatkowego leczenia. Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę.

Czas trwania leczenia metronidazolem lub produktami leczniczymi zawierającymi inne nitroimidazole nie powinien przekroczyć 10 dni. Leczenie można przedłużyć wyłącznie w szczególnych

przypadkach, jeśli to bezwzględnie konieczne, kontrolując stan kliniczny oraz wyniki badań laboratoryjnych. Powtórne leczenie należy w miarę możliwości ograniczyć do szczególnych przypadków. Ograniczeń tych należy ściśle przestrzegać, ponieważ nie można wykluczyć

mutagennego działania metronidazolu i ponieważ w badaniach na zwierzętach zaobserwowano zwiększone występowanie niektórych rodzajów nowotworów.

Szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia metronidazolem lub u pacjentów z obniżoną odpornością mogą wystąpić zaburzenia równowagi prawidłowej flory (przerost grzybów/bakterii) i możliwe nadkażenia.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku ze stosowaniem metronidazolu zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań

niepożądanych (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym toksyczną nekrolizę naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), zespół Stevensa i Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) i ostrą uogólnioną osutkę krostkową (ang. acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP). Objawy mogą być ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe SCAR, należy natychmiast przerwać wstrzykiwanie metronidazolu i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Wydłużony czas leczenia metronidazolem może łączyć się z hamowaniem czynności szpiku, co prowadzi do zaburzenia tworzenia się krwinek. Objawy zostały przedstawione w punkcie 4.8.

Należy stale monitorować liczbę krwinek podczas wydłużonego leczenia.

Hepatotoksyczność u pacjentów z zespołem Cockayne'a

Po rozpoczęciu leczenia metronidazolem w postaci do podawania ogólnoustrojowego u pacjentów

z zespołem Cockayne'a, odnotowano przypadki ciężkiej hepatotoksyczności lub ostrej niewydolności wątroby, w tym o bardzo szybkim przebiegu, zakończone zgonem. W tej grupie pacjentów nie należy stosować metronidazolu, chyba że uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko, oraz jeśli alternatywne sposoby leczenia nie są dostępne.

Przed rozpoczęciem terapii, a także w trakcie jej trwania oraz po jej zakończeniu, należy wykonać testy wątrobowe, aby upewnić się, że czynność wątroby mieści się w granicach normy lub że został osiągnięty poziom wartości początkowych. Jeśli parametry czynności wątroby będą znacznie podwyższone, należy zaprzestać stosowania leku.

Pacjentom z zespołem Cockayne'a należy doradzić, aby natychmiast przerwali przyjmowanie metronidazolu oraz zgłosili swojemu lekarzowi wszelkie objawy, mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby (patrz punkt 4.8).

Specjalne ostrzeżenia/środki ostrożności dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy zawiera 322 mg sodu na 100 ml, co odpowiada 16% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Zaburzenie wyników badań laboratoryjnych

Metronidazol zaburza enzymatyczne spektrofotometryczne oznaczenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), dehydrogenazy mleczanowej (LDH), trójglicerydów i glukozy metodą heksokinazową, powodując zaniżenie wyników (wynik może osiągnąć zero).

Metronidazol wykazuje dużą absorbancję przy długości fali, na której oznacza się dinukleotyd

nikotynoamidoadeninowy (ang. nicotinamide adenine dinucleotide, NADH). W związku z tym może

się wydawać, iż metronidazol zmniejsza wartości podwyższonych aktywności enzymów wątrobowych podczas badania metodą przepływu ciągłego na podstawie spadku w punkcie końcowym obniżonego NADH. Zaobserwowano przypadki niezwykle małej aktywności enzymów wątrobowych, w tym wartości zerowe.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, zwłaszcza gdy metronidazol jest podawany razem z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT. Podczas jednoczesnego stosowania

metronidazolu i amiodaronu lub cyprofloksacyny zaobserwowano, odpowiednio, wydłużenie odstępu QT i torsades de pointes. W przypadku stosowania amiodaronu lub cyprofloksacyny razem

z metronidazolem może być konieczne monitorowanie odstępu QT za pomocą EKG. Jeżeli pacjent jest leczony ambulatoryjnie, należy go poinformować, że powinien zgłosić się do lekarza w przypadku zaobserwowania takich objawów, jak zawroty głowy, kołatanie serca czy omdlenie, mogących

świadczyć o wystąpieniu torsades de pointes.

Barbiturany

Fenobarbital może zwiększyć tempo metabolizmu metronidazolu w wątrobie, skracając okres jego półtrwania w osoczu do 3 godzin.

Busulfan

Jednoczesne podawanie busulfanu z metronidazolem może znacząco zwiększyć stężenie busulfanu w osoczu krwi. Nie opisano mechanizmu interakcji. Należy unikać jednoczesnego podawania

busulfanu i metronidazolu ze względu na możliwość wystąpienia dużej toksyczności i śmiertelności związanej ze wzrostem stężenia busulfanu w osoczu.

Karbamazepina

Metronidazol może zahamować metabolizm karbamazepiny, co może doprowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu.

Cymetydyna

Jednoczesne podawanie cymetydyny może w pojedynczych przypadkach spowolnić eliminację metronidazolu z organizmu, zwiększając jego stężenie w surowicy.

Pochodne kumaryny

Jednoczesne leczenie metronidazolem może nasilać przeciwkrzepliwe działanie tych leków

i zwiększać ryzyko krwawienia będącego skutkiem słabszego metabolizmu w wątrobie. Może wystąpić konieczność skorygowania dawki antykoagulanta.

Cyklosporyna

W trakcie równoczesnej terapii cyklosporyną i metronidazolem występuje ryzyko wyższego stężenia cyklosporyny w surowicy. Konieczne jest wówczas częste monitorowanie stężenia cyklosporyny

i kreatyniny.

Disulfiram

Jednoczesne podawanie disulfiramu może powodować stan splątania, a nawet reakcje psychotyczne. Należy unikać łączenia tych dwóch leków.

Fluorouracyl

Metronidazol hamuje metabolizm podawanego jednocześnie fluorouracylu, tzn. wzrasta stężenie fluorouracylu w osoczu.

Lit

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu metronidazolu z solami litu, ponieważ zaobserwowano, że w warunkach terapii metronidazolem obserwuje się podwyższone stężenie litu.

Mykofenolan mofetylu

Substancje zmieniające florę układu pokarmowego (np. antybiotyki) mogą obniżać biodostępność doustną produktów kwasu mykofenolowego. Zaleca się przeprowadzenie dokładniejszych badań

laboratoryjnych i klinicznych w celu uzyskania dowodu na osłabione immunosupresyjne działanie kwasu mykofenolowego przy badaniach klinicznych i przesiewowych w trakcie jednoczesnej terapii lekami przeciwko zakażeniom.

Fenytoina

Metronidazol hamuje metabolizm jednocześnie podawanej fenytoiny, a zatem stężenie fenytoiny w osoczu wzrasta. Z drugiej strony skuteczność metronidazolu jest mniejsza przy równoczesnym podawaniu fenytoiny.

Takrolimus

Jednoczesne podawanie z metronidazolem może spowodować wzrost stężenia takrolimusu we krwi.

Proponowany mechanizm polega na blokowaniu metabolizmu takrolimusu w wątrobie, za

pośrednictwem CYP3A4. Należy systematycznie sprawdzać poziom takrolimusu we krwi i czynność nerek oraz odpowiednio korygować dawkowanie, w szczególności po rozpoczęciu lub zakończeniu terapii metronidazolem u pacjentów, u których doszło do stabilizacji stanu w wyniku terapii takrolimusem.

Inne rodzaje interakcji

Alkohol

Podczas leczenia metronidazolem należy unikać spożywania alkoholu, ponieważ mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy lub wymioty (działanie podobne do disulfiramu).

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania metronidazolu podczas ciąży nie zostało w wystarczającym stopniu dowiedzione. W szczególności sprzeczne są dane dotyczące stosowania produktu leczniczego we wczesnym okresie ciąży. Niektóre badania wykazały zwiększoną liczbę zaburzeń rozwojowych.

W doświadczeniach na zwierzętach metronidazol nie wykazywał działania teratogennego (patrz punkt 5.3).

Podczas pierwszego trymestru ciąży Metronidazole B. Braun można stosować wyłącznie w celu

leczenia zakażeń zagrażających życiu, o ile nie ma bezpieczniejszej alternatywy. Podczas drugiego i trzeciego trymestru, Metronidazole B. Braun można stosować w leczeniu innych zakażeń, jeśli

oczekiwane korzyści znacznie przewyższają potencjalne zagrożenia.

Karmienie piersią

Ponieważ metronidazol jest wydzielany z mlekiem, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Po zakończeniu leczenia metronidazolem karmienia piersią nie należy wznawiać przed upływem 2 do 3 dni, z powodu przedłużonego okresu półtrwania metronidazolu.

Płodność

Jedynie podczas badań na zwierzętach wskazano potencjalnie negatywny wpływ metronidazolu na układ rozrodczy u samców przy podawaniu dużych dawek znacznie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka.

Metronidazol może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i użycia maszyn, nawet jeśli stosuje się go zgodnie z zaleceniami. Dotyczy to szczególnie początku leczenia lub łączenia z alkoholem.

Działania niepożądane są głównie powiązane z długotrwałym stosowaniem lub dużymi dawkami produktu leczniczego. Najczęściej obserwowane działania obejmują mdłości, zaburzenia smaku oraz ryzyko wystąpienia neuropatii w przypadku długotrwałego stosowania.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: Bardzo często: ≥ 1/10

Często: ≥ 1/100 do < 1/10

Niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100

Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000

Bardzo rzadko: < 1/10 000

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: Nadkażenia grzybicze i bakteryjne.

Rzadko: Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, które może wystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia, objawiające się jako ciężka, uporczywa biegunka. Informacje na temat leczenia doraźnego, patrz punkt 4.4.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo rzadko: Zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi (granulocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia i małopłytkowość) podczas leczenia metronidazolem. Patrz punkt 4.4.

Częstość nieznana: Leukopenia, niedokrwistość aplastyczna.

W przypadku długotrwałego podawania tego produktu leczniczego konieczne jest regularne monitorowanie liczby krwinek.

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości ogólnoustrojowej: anafilaksja, do wstrząsu anafilaktycznego.

Częstość nieznana: Łagodne do umiarkowanych reakcje nadwrażliwości, np. reakcje skórne (patrz punkt „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” poniżej), obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częstość nieznana: Anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: Zaburzenia psychotyczne, w tym stany splątania, omamy. Częstość nieznana: Depresja.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo rzadko: Encefalopatia, ból głowy, gorączka, senność, zawroty głowy, zaburzenia widzenia i ruchu, uczucie wirowania, ataksja, upośledzenie wymowy, drgawki.

Częstość nieznana: Senność lub bezsenność, mioklonie, napady padaczkowe, neuropatia obwodowa objawiająca się w postaci parestezji, szumy uszne, zaburzenia słuchu, utrata słuchu (w tym czuciowo-nerwowy ubytek słuchu), ból,

odczuwanie jakby dotyku futra i mrowienie kończyn. Aseptyczne zapalenie opon mózgowych.

Jeśli wystąpią drgawki lub objawy neuropatii obwodowej lub encefalopatii, należy natychmiast poinformować lekarza prowadzącego.

Zaburzenia oka

Bardzo rzadko: Zaburzenia widzenia, np. podwójne widzenie, krótkowzroczność. Częstość nieznana: Napadowe przymusowe patrzenie z rotacją gałek ocznych,

neuropatia/zapalenie nerwu wzrokowego (w odosobnionych przypadkach).

Zaburzenia serca

Rzadko: Zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T.

Zaburzenia żołądka i jelit

Częstość nieznana: Wymioty, nudności, biegunka, zapalenie języka i jamy ustnej, odbijanie się

z gorzkim posmakiem, napięcie w nadbrzuszu, metaliczny posmak, obłożony język.

Dysfagia (spowodowana działaniem metronidazolu na ośrodkowy układ nerwowy).

Bardzo rzadko: Zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny Zapalenie wątroby, żółtaczka.

Po rozpoczęciu ogólnoustrojowego stosowania metronidazolu u pacjentów z zespołem Cockayne'a odnotowano przypadki ciężkiej nieodwracalnej hepatotoksyczności/ostrej niewydolności wątroby, w tym o bardzo szybkim przebiegu, zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: Alergiczne reakcje skórne, np. świąd, pokrzywka.

Częstość nieznana: Rumień wielopostaciowy, toksyczna nekroliza naskórka (TEN), zespół Stevensa i Johnsona (SJS), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo rzadko: Bóle stawów, bóle mięśni.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: Ciemny kolor moczu (spowodowany przez metabolit metronidazolu).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częstość nieznana: Podrażnienie żył (aż do zakrzepowego zapalenia żył) po podaniu dożylnym, stany osłabienia, gorączka.

Dzieci i młodzież

Częstość, typ i ciężkość działań niepożądanych u dzieci są takie same, jak u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy

Jako objawy przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane opisane w punkcie 4.8.

Leczenie

W przypadku znacznego przedawkowania metronidazolu nie jest znane szczególne leczenie ani antidotum. W razie konieczności metronidazol można skutecznie usunąć z organizmu przez

hemodializę.