Hemangiol 3,75 mg/ml roztwór doustny

Produkt leczniczy HEMANGIOL jest wskazany w leczeniu proliferujących naczyniaków niemowlęcych wymagających leczenia systemowego:

• naczyniak zagrażający życiu lub funkcjom życiowym,

• wrzodziejący naczyniak z towarzyszącym bólem i (lub) brakiem odpowiedzi na przyjęte metody opatrywania ran,

• naczyniak z ryzykiem trwałych blizn lub zniekształcenia.

  Podawanie produktu leczniczego należy rozpoczynać u niemowląt w wieku od 5. tygodnia do 5. miesiąca życia (patrz punkt 4.2).

Leczenie produktem leczniczym HEMANGIOL powinno zostać rozpoczęte przez lekarzy

z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu naczyniaków niemowlęcych, w kontrolowanych warunkach szpitalnych, w których jest dostępne odpowiednie wyposażenie do postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych, w tym wymagających pilnej interwencji.

Dawkowanie

Dawkowanie opiera się na dawce czystego propranololu.

Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg mc./dobę, podzielona na dwie osobne dawki po 0,5 mg/kg mc. Zaleca się zwiększanie dawki do dawki terapeutycznej pod kontrolą lekarza

w następujący sposób: 1 mg/kg mc./dobę przez 1 tydzień, następnie 2 mg/kg mc./dobę przez 1 tydzień

i następnie 3 mg/kg mc./dobę, jako dawka podtrzymująca.

Dawka terapeutyczna wynosi 3 mg/kg mc./dobę i należy ją podawać w 2 osobnych dawkach

1,5 mg/kg mc., jedną rano, drugą późnym popołudniem, przy czym odstęp czasu między dwiema dawkami powinien wynosić co najmniej 9 godzin. Produkt leczniczy HEMANGIOL należy podawać w trakcie karmienia lub po karmieniu, aby uniknąć ryzyka hipoglikemii.

Jeżeli dziecko nie je wystarczająco dużo lub wymiotuje, zaleca się pominięcie dawki.

Jeżeli dziecko wypluje dawkę lub nie zażyje produktu leczniczego w całości, nie należy podawać żadnej nowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką.

Po fazie dostosowania dawki, dawka zostanie ponownie skorygowana przez lekarza zależnie od

zmiany masy ciała dziecka.

Kliniczne monitorowanie stanu dziecka i korektę dawki należy przeprowadzać co najmniej raz w miesiącu.

Czas trwania leczenia:

Produkt leczniczy HEMANGIOL należy podawać przez 6 miesięcy. Przerwanie leczenia nie wymaga stopniowego zmniejszania dawki. W razie konieczności potrzeby leczenie można powtórzyć.

Dzieci i młodzież

Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania produktu leczniczego HEMANGIOL u niemowląt w wieku poniżej 5. tygodnia życia. Nie ma danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa, uzyskanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego HEMANGIOL, aby zalecić rozpoczęcie leczenia nim niemowląt i dzieci w wieku powyżej 5. miesiąca życia.

Dzieci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Ze względu na brak danych nie zaleca się podawania produktu leczniczego dzieciom z zaburzeniami

czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania Podanie doustne.

Produkt leczniczy HEMANGIOL należy podawać bezpośrednio do jamy ustnej dziecka przez wyskalowaną strzykawkę do podawania doustnego, skalibrowaną na mg czystego propranololu, dostarczoną wraz z butelką zawierającą roztwór doustny (patrz instrukcja użytkowania w punkcie 3. ulotki informacyjnej dla pacjenta).

Nie należy wstrząsać butelką przed użyciem.

Jeżeli to konieczne, produkt leczniczy można rozcieńczyć w niewielkiej ilości mleka lub soku jabłkowego i (lub) soku pomarańczowego odpowiedniego dla wieku dziecka. Nie należy umieszczać tak przygotowanego produktu leczniczego w całkowicie wypełnionej butelce do karmienia.

Do sporządzenia mieszaniny można użyć mleka w ilości odpowiadającej jednej łyżeczce do herbaty (około 5 ml) dla dzieci o masie ciała do 5 kg lub jednej łyżce stołowej (około 15 ml) mleka dla dzieci o masie ciała powyżej 5 kg i podawać w butelce do karmienia. Sporządzona mieszanina musi zostać wykorzystana w ciągu 2 godzin od przygotowania.

Aby uniknąć ryzyka hipoglikemii, produkt leczniczy HEMANGIOL i pokarm muszą być podawane przez tę samą osobę. Jeżeli zaangażowane są różne osoby, zapewnienie odpowiedniej komunikacji pomiędzy nimi jest niezwykle ważne dla bezpieczeństwa dziecka.

• Wcześniaki, u których nie osiągnięto wieku skorygowanego 5 tygodni (wiek skorygowany jest

  obliczony w wyniku odjęcia liczby tygodni wcześniactwa od rzeczywistego wieku)

• Niemowlęta karmione piersią, jeżeli matka otrzymuje produkty lecznicze, które są

  przeciwwskazane przy podawaniu propranololu

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Astma lub obecność w wywiadzie skurczu oskrzeli

• Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia

• Choroba węzła zatokowego (w tym blok zatokowo-przedsionkowy)

• Bradykardia poniżej następujących wartości granicznych:

  Wiek	0-3 miesiące	3-6 miesięcy	6-12 miesięcy
  Częstość akcji serca (uderzenia/minutę)	100	90	80

• Niskie ciśnienie krwi poniżej następujących wartości granicznych:

  Wiek	0-3 miesiące	3-6 miesięcy	6-12 miesięcy
  Ciśnienie krwi (mmHg)	65/45	70/50	80/55

• Wstrząs kardiogenny

• Niewydolność serca nieleczona lub niepoddająca się leczeniu

• Dławica Prinzmetala

• Ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych (objaw Raynauda)

• Dzieci ze skłonnością do hipoglikemii

• Guz chromochłonny lub przyzwojak.

Rozpoczęcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia propranololem należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku zagrożeń związanych ze stosowaniem propranololu. Należy przeprowadzić analizę wywiadu medycznego oraz pełne badanie kliniczne obejmujące częstość akcji serca, badanie osłuchowe serca i płuc.

W przypadku podejrzewania nieprawidłowości kardiologicznych należy skonsultować się ze specjalistą przed wdrożeniem leczenia w celu określenia wszelkich powiązanych przeciwwskazań. W przypadku stwierdzenia ostrego zaburzenia czynności oskrzeli i płuc należy odłożyć rozpoczęcie leczenia.

Hipoglikemia

Propranolol zapobiega odpowiedzi endogennych katecholamin w celu korekty hipoglikemii. Maskuje ostrzegawcze oznaki hipoglikemii ze strony układu adrenergicznego, zwłaszcza tachykardię, drgawki, niepokój i głód. Może pogorszyć przebieg hipoglikemii u dzieci, zwłaszcza w okresie głodzenia (np. niedostateczne przyjmowanie pokarmu, infekcja, wymioty), gdy zapotrzebowanie na glukozę jest zwiększone (zimno, stres, infekcje) lub w przypadku przedawkowania. Takie epizody hipoglikemii związane ze stosowaniem propranololu mogą mieć wyjątkowo postać napadów i (lub) śpiączki.

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów hipoglikemii należy podać dziecku do picia roztwór z cukrem i tymczasowo odstawić leczenie. Wymagane jest odpowiednie monitorowanie stanu dziecka aż do czasu ustąpienia objawów.

Lekarz powinien poinformować opiekunów/rodziców o ryzyku poważnej hipoglikemii, które pozostaje tak samo wysokie przez cały okres leczenia oraz podkreślić potrzebę przestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami może zwiększać ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.5).

Opiekunom należy przekazać informacje dotyczące rozpoznawania klinicznych objawów hipoglikemii

w celu:

• podjęcia natychmiastowego leczenia stanu hipoglikemicznego, aby zapobiec sytuacjom

  zagrażającym życiu,

• skontaktowania się z lekarzem lub udania się bezpośrednio do szpitala,

• przerwania leczenia.

U dzieci chorych na cukrzycę monitorowanie stężenia glukozy we krwi powinno być częstsze

i kontrolowane przez endokrynologa.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego

W przypadku wystąpienia infekcji dolnych dróg oddechowych z towarzyszącą dusznością i sapaniem

leczenie należy tymczasowo odstawić. Można podać agonistów receptorów beta2-adrenergicznych i kortykosteroidy wziewne. Można rozważyć ponowne podanie propranololu w przypadku pełnego powrotu dziecka do zdrowia. Natomiast w przypadku ponownego pojawienia się objawów, leczenie należy odstawić na stałe.

W przypadku izolowanego skurczu oskrzeli, leczenie należy odstawić na stałe.

Zaburzenia układu krążenia

Ze względu na swoje działanie farmakologiczne propranolol może spowodować bradykardię lub zaburzenia ciśnienia krwi albo pogorszyć ich przebieg. Bradykardię należy rozpoznać, jeśli zmniejszy się częstość akcji serca o więcej niż 30 uderzeń/minutę względem wartości wyjściowej. Bradykardia jest zdefiniowana jako częstość akcji serca poniżej określonych poniżej wartości granicznych:

Po pierwszym podaniu produktu leczniczego należy prowadzić monitoring kliniczny częstości akcji serca co najmniej raz na godzinę przez co najmniej 2 godziny. U niektórych pacjentów uznanych za należących do grupy ryzyka lekarz może zdecydować o bardziej szczegółowym monitorowaniu po każdym zwiększeniu dawki. W przypadku objawowej bradykardii lub częstości akcji serca poniżej 80 uderzeń/minutę, należy natychmiast zasięgnąć opinii lekarza specjalisty.

W przypadku ciężkiej i (lub) objawowej bradykardii albo niedociśnienia występujących w dowolnym czasie w trakcie leczenia, leczenie należy przerwać i skonsultować się ze specjalistą.

Niewydolność serca

Stymulacja układu współczulnego może być istotnym elementem wspierającym czynność układu krążenia u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, a w wyniku jej hamowania przez zablokowanie receptorów beta-adrenergicznych niewydolność może się zaostrzyć. U dzieci

z niewydolnością serca leczenie powinno być prowadzone przez kardiologa.

Zespół PHACE

Propranolol może zwiększyć ryzyko udaru u pacjentów z zespołem PHACE z ciężkimi zaburzeniami naczyń mózgowych ze względu na spadek ciśnienia krwi i osłabienie przepływu przez zablokowane, wąskie lub zwężone naczynia.

Należy skonsultować się ze specjalistą.

Dzieci ze znacznym naczyniakiem niemowlęcym na twarzy należy dokładnie zbadać w celu wykluczenia ewentualnej arteriopatii związanej z zespołem PHACE, przeprowadzając angiografię metodą rezonansu magnetycznego głowy i szyi oraz badanie obrazowe serca i łuku aorty.

U pacjentów z naczyniakami zagrażającymi życiu lub funkcji, takimi jak zasłonięcie osi widzenia lub zajęcie dróg oddechowych, można rozważyć leczenie doustnym propranololem jeszcze przed uzyskaniem wyników badań obrazowych. Rodzice powinni zostać poinformowani o potencjalnie zwiększonym ryzyku, jeżeli w późniejszych badaniach obrazowych u dziecka zostaną stwierdzone nieprawidłowości naczyń mózgowych i (lub) dużych naczyń.

Karmienie piersią

Propranolol przenika do mleka ludzkiego, dlatego matki przyjmujące propranolol i karmiące piersią powinny poinformować o tym lekarza.

Niewydolność wątroby lub nerek

Propranolol jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki. Ze względu na brak danych

u dzieci propranolol nie jest zalecany w przypadku niewydolności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2).

Nadwrażliwość

U pacjentów, u których może wystąpić ciężka reakcja anafilaktyczna, niezależnie od przyczyny, zwłaszcza po podaniu jodowych środków kontrastujących, leczenie lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne może doprowadzić do pogorszenia reakcji i wystąpienia oporności na leczenie adrenaliną w typowych dawkach. U dzieci, u których występuje ryzyko anafilaksji, należy dokonać oceny ryzyka względem korzyści z leczenia.

Ogólne znieczulenie

Podanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne spowoduje osłabienie tachykardii odruchowej i podwyższone ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Należy ostrzec anestezjologa, że pacjent otrzymuje leki blokujące receptory beta-adrenergiczne.

Jeżeli u pacjenta zaplanowano operację, leczenie lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne należy przerwać co najmniej 48 godzin przed zabiegiem.

Hiperkaliemia

Zaobserwowano hiperkaliemię u pacjentów z dużymi wrzodziejącymi naczyniakami. U takich

pacjentów należy monitorować poziom elektrolitów.

Łuszczyca

Zaobserwowano pogorszenie choroby u pacjentów chorych na łuszczycę otrzymujących leki blokujące

receptory beta-adrenergiczne. Dlatego należy ostrożnie rozważyć konieczność leczenia.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy

uznaje się za „wolny od sodu".

Ten produkt leczniczy zawiera 2,08 mg glikolu propylenowego/kg mc./dobę. Należy zachować szczególną ostrożność u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.

Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.

Ze względu na brak właściwych badań u dzieci, przedstawione interakcje międzylekowe z propranololem są interakcjami znanymi u osób dorosłych. Rozważając leczenie skojarzone należy uwzględnić 2 poniższe sytuacje (niewykluczające się wzajemnie):

• dziecko dostaje inne produkty lecznicze, w szczególności wymienione poniżej.

• dziecko jest karmione piersią przez matkę, która stosuje inne produkty lecznicze, w szczególności wymienione poniżej. W takim przypadku należy omówić konieczność przerwania karmienia piersią.

  Zaleca się uważne monitorowanie stanu klinicznego w celu wykrycia ewentualnych objawów zaburzenia tolerancji propranololu.

  Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

  Wywołujące bradykardię produkty będące antagonistami kanału wapniowego (diltiazem, werapamil, beprydyl)

  Podawanie jednocześnie z propranololem może skutkować zaburzeniem automatyzmu (nadmierna

  bradykardia, zatrzymanie zatokowe), zaburzeniami przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i

  przedsionkowo-komorowego oraz zwiększeniem ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń

  rytmu serca (torsades de pointes) wraz z niewydolnością serca.

  Leczenie skojarzone z tymi lekami można stosować jedynie w przypadku bardzo ścisłego monitorowania stanu klinicznego i EKG, zwłaszcza na początku leczenia.

  Interakcje wymagające środków ostrożności

  Produkty lecznicze wpływające na układ krążenia

  Leki przeciwarytmiczne

• Propafenon ma ujemne działanie inotropowe i blokujące receptory beta-adrenergiczne, które może być addytywne do działania propranololu.

• Metabolizm propranololu zostaje osłabiony w wyniku jednoczesnego podania chinidyny,

  co prowadzi do 2-3-krotnego zwiększenia stężenia we krwi i większego zablokowania receptorów

  beta-adrenergicznych.

• Amiodaron jest lekiem przeciwarytmicznym o ujemnych właściwościach chronotropowych, które mogą być addytywne do właściwości β-blokerów, jak propranolol. Można oczekiwać wystąpienia zaburzeń automatyzmu i przewodzenia ze względu na zahamowanie współczulnych mechanizmów kompensacyjnych.

• Metabolizm podawanej dożylnie lidokainy jest hamowany w wyniku jednoczesnego podania

  propranololu, co powoduje 25% zwiększenie stężenia lidokainy. Zaobserwowano toksyczność lidokainy (działania niepożądane neurologiczne i kardiologiczne) po jednoczesnym podaniu

  z propranololem.

  Glikozydy naparstnicy

  Zarówno glikozydy naparstnicy, jak i leki blokujące receptory beta-adrenergiczne spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe i obniżają częstość akcji serca. Jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia bradykardii. Należy skonsultować się z kardiologiem.

  Dihydropirydyny

  Należy zachować ostrożność, jeżeli pacjentowi otrzymującemu lek blokujący receptory beta-adrenergiczne zostanie podana dihydropirydyna. Ze względu na skojarzone działanie inotopowe oba leki mogą wywoływać niedociśnienie i (lub) niewydolność serca u pacjentów, których czynność serca jest częściowo kontrolowana. Stosowanie równoczesne może spowodować zmniejszenie odruchowej reakcji współczulnej w przypadku nadmiernego dystalnego rozszerzenia naczyń tętniczych.

  Leki przeciw nadciśnieniu (inhibitory ACE, leki będące antagonistami receptorów angiotensyny II, leki moczopędne, alfa-blokery niezależnie od wskazania, leki przeciw nadciśnieniu działające na układ ośrodkowy, rezerpina itd.).

  W przypadku jednoczesnego podawania z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne, leki obniżające ciśnienie tętnicze mogą powodować lub zwiększać niedociśnienie, w szczególności ortostatyczne. W przypadku środków przeciw nadciśnieniu działających na układ ośrodkowy, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą pogorszyć przebieg nadciśnienia z odstawienia, które może wystąpić po nagłym odstawieniu klonidyny. Propranolol należy odstawić kilka dni przed przerwaniem stosowania klonidyny.

  Produkty lecznicze niewpływające na układ krążenia

  Kortykosteroidy

  U pacjentów z naczyniakiem niemowlęcym może występować podwyższone ryzyko, jeżeli stosowali lub jednocześnie stosują leczenie kortykosteroidami, ponieważ supresja nadnerczy może skutkować utratą przeciwregulacyjnej odpowiedzi kortyzolu i zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

  Dotyczy to również sytuacji, gdy dzieci są karmione piersią przez matki stosujące kortykosteroidy

  w dużych dawkach lub przez dłuższy czas (patrz punkt 4.4 dotyczący hipoglikemii).

  Leki wywołujące niedociśnienie ortostatyczne

  Efekty leków wywołujących niedociśnienie ortostatyczne (pochodne azotanów, rodzaj inhibitorów 5-fosfodiesterazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki będące agonistami dopaminy, lewodopa, amifostyna, baklofen) mogą nasilić się w przypadku podawania

  z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne. Należy skonsultować się z kardiologiem.

  Induktory enzymów

  Stężenie propranololu we krwi może zmniejszyć się w przypadku równoczesnego podawania

  induktorów enzymów, takich jak ryfampicyna lub fenobarbital.

  Leki hipoglikemizujące

  Wszystkie leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować niektóre objawy hipoglikemii: kołatanie serca i tachykardię.

  Propranolol z lekami hipoglikemizującymi należy stosować ostrożnie u pacjentów cukrzycowych, ponieważ może wydłużać odpowiedź leku hipoglikemizującego na insulinę. W takim przypadku należy poinformować opiekuna i zwiększyć częstość monitorowania stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia.

  Leki obniżające poziom lipidów

  W przypadku jednoczesnego podawania kolestyraminy lub kolestypolu i propranololu zaobserwowano

  wynoszące do 50% zmniejszenie stężenia propranololu.

  Halogenowe środki do znieczulenia wziewnego

  Mogą zmniejszać kurczliwość mięśnia sercowego i naczyniową odpowiedź kompensacyjną

  w przypadku podawania razem z propranololem. Leki stymulujące działanie receptorów

  beta-adrenergicznych mogą zostać wykorzystane w celu zrównoważenia efektów leków blokujących działanie receptorów beta-adrenergicznych.

Ciąża

Nie dotyczy.

Karmienie piersią

Matki karmiące piersią: patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.

Płodność

Chociaż w literaturze przedstawiono dane dotyczące pewnego odwracalnego wpływu na płodność dorosłych samców i samic szczurów otrzymujących wysokie dawki propranololu, w badaniu przeprowadzonym na młodych zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Nie dotyczy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych dotyczących proliferujących naczyniaków niemowlęcych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi u niemowląt leczonych produktem leczniczym HEMANGIOL

były zaburzenia snu (16,7%), pogorszenie przebiegu infekcji układu oddechowego, takich jak zapalenie oskrzeli i oskrzelików związane z kaszlem i gorączką, biegunką (16,5%) oraz wymiotami (11,5%).

Ogólnie, działania niepożądane zaobserwowane w programie leczenia ostatniej szansy („compassionate use”) oraz w literaturze były związane z hipoglikemią (i powiązanymi zdarzeniami, jak napad hipoglikemiczny) i pogorszeniem infekcji układu oddechowego z niewydolnością oddechową.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia, w trzech badaniach klinicznych z udziałem 435 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy HEMANGIOL w dawce 1 mg/kg mc./dobę lub 3 mg/kg mc./dobę przez maksymalnie

6 miesięcy.

Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Ze względu na wielkość bazy danych badań klinicznych nie przedstawiono kategorii rzadko i bardzo rzadko.

W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane są wymienione zgodnie

ze zmniejszającym się nasileniem.

Opis wybranych działań niepożądanych

W odniesieniu do infekcji dolnych dróg oddechowych, takich jak zapalenie oskrzeli lub oskrzelików, zaobserwowano nasilenie objawów (w tym skurczu oskrzeli) u pacjentów leczonych produktem leczniczym HEMANGIOL ze względu na działanie propranololu powodujące skurcz oskrzeli. Takie efekty rzadko prowadziły do ostatecznego przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia snu obejmowały bezsenność, słabą jakość snu oraz nadmierną potrzebę snu. Inne zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego obserwowano przede wszystkim na wczesnych etapach leczenia.

Biegunkę obserwowano często i nie była zawsze powiązana z zakaźną chorobą przewodu

pokarmowego. Wydawało się, że występowanie biegunki zależało od dawek z zakresu od 1

do 3 mg/kg mc./dobę. W żadnym przypadku nie stwierdzono biegunki o ciężkim nasileniu, która

doprowadziłaby do przerwania leczenia.

Zdarzenia ze strony układu krążenia zaobserwowane w czasie badań klinicznych były bezobjawowe.

W odniesieniu do 4-godzinnnego monitorowania układu sercowo-naczyniowego prowadzonego w czasie dni dostosowywania dawki zaobserwowano zmniejszenie częstości akcji serca (około 7 uderzeń na minutę) oraz skurczowego ciśnienia krwi (mniej niż 3 mmHg) po podaniu leku.

W jednym przypadku blok przedsionkowo-komorowy serca u pacjenta z istniejącym zaburzeniem przewodzenia doprowadził do ostatecznego przerwania leczenia. W literaturze odnotowano izolowane przypadki objawowej bradykardii i niedociśnienia.

Zmniejszenia poziomu cukru we krwi zaobserwowane w badaniach klinicznych były bezobjawowe. Niemniej jednak kilka zgłoszeń hipoglikemii z powiązanym napadem hipoglikemicznym zgłoszono w trakcie programu leczenia ostatniej szansy „compassionate use” oraz w literaturze, zwłaszcza

w przypadku okresu bycia na czczo w czasie współistniejącej choroby (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnym może zwiększyć ryzyko wystąpienia

hipoglikemii (patrz punkt 4.5).

W literaturze zgłoszono hiperkaliemię u kilku pacjentów z dużymi wrzodziejącymi naczyniakami

(patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania wymieniony

w załączniku V.

Objawy

Toksyczność leków blokujących receptory beta-adrenergiczne jest przedłużeniem ich działania

terapeutycznego:

• Objawami ze strony serca niewielkiego lub umiarkowanego zatrucia jest zmniejszenie częstości akcji serca i niedociśnienie. W przypadku bardziej poważnego zatrucia może wystąpić blok przedsionkowo-komorowy, opóźnienie przewodnictwa międzykomorowego oraz zastoinowa niewydolność serca.

• Skurcz oskrzeli może wystąpić przede wszystkim u pacjentów chorych na astmę.

• Może się rozwinąć hipoglikemia, a objawy hipoglikemii (drżenia, tachykardia) mogą być

  maskowane przez inne objawy kliniczne toksyczności leków blokujących receptory

  beta-adrenergiczne.

  Propranolol jest bardzo dobrze rozpuszczalny w lipidach i może przenikać przez barierę krew-mózg oraz powodować drgawki.

  Postępowanie

  Pacjent powinien zostać podłączony do monitora czynności serca, należy monitorować parametry życiowe, stan psychiczny i stężenie glukozy we krwi. Podać dożylnie płyny w celu korekty niedociśnienia oraz atropinę w związku z bradykardią. Należy rozważyć podanie glukagonu, następnie katecholamin, jeżeli pacjent nie reaguje właściwie na płyny podawane dożylnie. W przypadku skurczu oskrzeli można zastosować izoproterenol i aminofilinę.

  Propranolol nie jest usuwany w drodze dializy.