Ezehron Duo 40 mg + 10 mg tabletki

Hipercholesterolemia pierwotna

Produkt leczniczy Ezehron Duo, jako uzupełnienie diety, jest wskazany do leczenia substytucyjnego

u dorosłych, u których uzyskano odpowiednią kontrolę hipercholesterolemii stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo jest wskazane w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1), jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW)

w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak dawki zawarte w produkcie złożonym.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Ezehron Duo jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów, u których hipercholesterolemia jest odpowiednio kontrolowana za pomocą oddzielnie podawanych preparatów jednoskładnikowych w takich samych dawkach, jak zalecane leczenie skojarzone.

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i kontynuować tę dietę podczas

leczenia produktem leczniczym Ezehron Duo.

Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Produkt leczniczy Ezehron Duo nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo. Produkty lecznicze Ezehron Duo w tabletkach o mocy 15 mg + 10 mg, 30 mg +10 mg nie są odpowiednie do leczenia pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg.

Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować albo ≥2 godziny przed lub ≥4 godziny po podaniu

leku wiążącego kwasy żółciowe.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności połączenia rozuwastatyny

i ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1

i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany

w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo

o odpowiedniej mocy.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami

czynności nerek.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia lub modyfikacji dawki należy stosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stosowanie rozuwastatyny w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 do 6 punktów w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezehron Duo u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowaną (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężką (>9 punktów

w skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.4 i 5.2. Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3) jest przeciwwskazane.

Rasa

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na

rozuwastatynę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zalecaną początkową dawką rozuwastatyny jest 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

Do rozpoczynania leczenia lub modyfikacji dawki należy stosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Polimorfizmy genetyczne

Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których stwierdzono występowanie takich specyficznych rodzajów polimorfizmów, zaleca się mniejszą dawkę dobową produktu Ezehron Duo.

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia lub modyfikacji dawki należy stosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Jednocześnie stosowana terapia

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko wystąpienia miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się, gdy produkt leczniczy Ezehron Duo jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu ze względu na interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym skojarzenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; (patrz punkty 4.4 i 4.5).

O ile to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków, a w razie potrzeby czasowe przerwanie leczenia produktem Ezehron Duo. W sytuacjach, w których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych i produktu Ezehron Duo, należy dokładnie rozważyć korzyści

i ryzyko związane z równoczesnym leczeniem i dostosowanie dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt

4.5).

Sposób podawania Podanie doustne.

Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze,

z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

• U pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• W okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).

• U pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy oraz zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczającym 3-krotność górnej granicy normy (GGN)

• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt

  4.4).

• U pacjentów z miopatią (patrz punkt 4.4).

• U pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir w skojarzeniu z welpataswirem

  i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5)

• U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.5).

  Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

  • Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).

  • Niedoczynność tarczycy.

  • Genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,

  • Wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,

  • Nadużywanie alkoholu.

  • Sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu.

  • Pacjenci pochodzący z Azji.

  • Jednoczesne stosowanie fibratów. Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.

Ciężkie skórne działania niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku pacjentom należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne leczenie.

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Ezehron Duo, nie wolno wznawiać leczenia rozuwastatyną u tego pacjenta w żadnym momencie.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a w szczególności dawkami

> 20 mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMGCoA, częstość zgłaszania rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rozuwastatyny, po wprowadzeniu jej do obrotu, jest większa po podaniu dawki 40 mg.

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Jednak rabdomiolizę zgłaszano bardzo rzadko podczas monoterapii ezetymibem i bardzo rzadko po dodaniu ezetymibu do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów mięśniowych lub jej potwierdzenia badaniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i wszystkich tych innych leków, które pacjent przyjmuje jednocześnie. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem Ezehron Duo należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii i poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, które mogą zakłócić interpretację wyniku. Jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony na początku badania (> 5× GGN), należy przeprowadzić test potwierdzający w ciągu 5 – 7 dni. Nie należy rozpoczynać leczenia jeśli powtórne badanie potwierdzi wyjściową CK > 5× GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia czynności nerek,

• niedoczynność tarczycy,

• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,

• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG- CoA lub leków z grupy fibratów,

• nadużywanie alkoholu,

• wiek > 70 lat,

• sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2),

• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.

W trakcie leczenia

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśni, osłabienia lub skurczów, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5× GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK wynosi ≤ 5× GGN). Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, należy rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub alternatywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, przy ścisłym monitorowaniu pacjenta. Rutynowe monitorowanie aktywności CK u pacjentów bezobjawowych nie jest uzasadnione.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.

W niewielu przypadkach zgłaszano, że statyny wywołują de novo lub nasilają istniejącą wcześniej miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Stosowanie leku Ezehron Duo należy przerwać

w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano nawroty po (ponownym) podaniu tej samej lub innej

statyny.

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednak u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym oraz azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi, zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i gemfibrozylu. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Produkt leczniczy Ezehron Duo nie może być podawany jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym.

U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy

w skojarzeniu ze statyną (patrz punkt 4.5). Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zwrócenie się

o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statynami można wznowić siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego podawania leku Ezehron Duo i kwasu fusydowego należy rozpatrywać wyłącznie indywidualnie dla każdego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Nie należy stosować leku Ezehron Duo, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące wskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, lek Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają nadmierne ilości alkoholu i (lub) mają chorobę wątroby w wywiadzie.

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3× GGN).

Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Należy przerwać stosowanie rozuwastatyny lub zmniejszyć dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3× GGN. Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń dotyczących wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy leczyć chorobę podstawową.

Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo (patrz punkt 5.2).

Wpływ na nerki

Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano

u pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności 40 mg, gdzie

w większości przypadków był on przemijający lub okresowy. Nie wykazano, aby białkomocz był wskaźnikiem ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń nerkowych po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg. Ocenę czynności nerek należy rozważyć podczas rutynowej obserwacji pacjentów leczonych dawką rozuwastatyny 40 mg.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn podnoszą poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię, wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie otrzymującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 5,6 – 6,9 mmol/l.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała

i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Inhibitory proteazy

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na

rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające z obniżenia stężenia lipidów za pomocą leku Ezehron Duo u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawek rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka rozuwastatyny zostanie dostosowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Fibraty

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu podawanego z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).

W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego lek Ezehron Duo i fenofibrat wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku dodania Ezehron Duo do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny, lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna

Patrz punkty 4.3 i 4.5.

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu w skojarzeniu

z rozuwastatyną u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się ich stosowania w tej grupie wiekowej.

Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę jednowodną i sód

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Przeciwwskazane połączenia

Cyklosporyna

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo z cyklosporyną jest przeciwwskazane ze względu na rozuwastatynę (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną

i cyklosporyną, wartości AUC rozuwastatyny były średnio o 7 razy większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne podawanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensem kreatyniny

>50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam ezetymib w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymujących sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymib

u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę

i szereg innych leków była 12-krotnie większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z fibratami (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Niezalecane połączenia

Gemfibrozyl i inne produkty lecznicze obniżające poziom lipidów

U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib lekarze powinni być świadomi możliwego ryzyka wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i należy przerwać to leczenie (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- i 1,7-krotnie).

Nie badano jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach ezetymib czasami zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie

u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania litogennego

związanego ze stosowaniem terapeutycznym ezetymibu.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).

Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie należy spodziewać się istotnych farmakokinetycznie interakcji z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty w dawkach obniżających stężenie lipidów (większe lub równe 1 g/dobę) oraz niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą powodować miopatię już wtedy gdy są podawane w monoterapii.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego z 2 inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom wiązało się

z około 3-krotnym i 7-krotnym zwiększeniem AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy w skojarzeniu można rozważyć po dokładnym przemyśleniu dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o spodziewane zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym OATP1B1 transportera wychwytu wątrobowego i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny

z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportowych może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji z rozuwastatyną i kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego czy jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy też obie) jest jeszcze nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących to skojarzone leczenie.

Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Patrz również punkt 4.4.

Inne interakcje

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo pokazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu,

w którym pośredniczy cytochrom P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy

rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

Leki zobojętniające

Jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas żołądkowy zmniejszało szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Ta zmniejszona szybkość wchłaniania nie jest uważana za istotną klinicznie. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą zawierającą glin i wodorotlenek magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten został złagodzony, gdy lek zobojętniający kwas żołądkowy podawano 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Nie badano znaczenia klinicznego tej interakcji.

Kolestyramina

Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało wartość średnią powierzchni pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Zmniejszenie stopnia redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL spowodowane dodaniem ezetymibu do kolestyraminy może być spowodowane przez tę interakcję (patrz punkt 4.2).

Leki przeciwzakrzepowe, antagoniści witaminy K

Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano zwiększenie INR u pacjentów, u których ezetymib był dodawany do warfaryny lub fluindionu. W przypadku dodania produktu leczniczego Ezehron Duo do warfaryny, innego kumarynowego leku przeciwzakrzepowego lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4).

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może spowodować zwiększenie INR. Przerwanie leczenia rozuwastatyną lub zmniejszenie jej dawki może spowodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia stężenia CPK i rabdomiolizy.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało 20% zmniejszenie AUC ^(0–t)

i 30% zmniejszenie Cmax rozuwastatyny. Ta interakcja może być spowodowana wzrostem motoryki jelit spowodowanym przez erytromycynę.

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększone stężenie

w osoczu należy wziąć pod uwagę przy wyborze doustnych dawek środków anykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kobiet przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak, kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu).

Statyny

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.

Inne produkty lecznicze

Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji z rozuwastatyną nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z digoksyną. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas jednoczesnego podawania. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu.

Ezetymib/rozuwastatyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2- krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 4.4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1)

W przypadku konieczności jednoczesnego podawania rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować dawki. Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę rozuwastatyny, jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez stosowania produktów leczniczych wchodzących w interakcje, na przykład dawki 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) i dawki 10 mg rozuwastatyny z rytonawirem w skojarzeniu z atazanawirem (zwiększenie 3,1-krotnie).

Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) z opublikowanych badań

klinicznych

Następujące produkty lecznicze/kombinacje nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania:

Aleglitazar 0,3 mg 7 dni dawkowania; fenofibrat 67 mg 7 dni dawkowanie TID; flukonazol 200 mg

11 dni dawkowania OD; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 8 dni dwa razy na dobę;

ketokonazol 200 mg 7 dni dawkowanie dwa razy na dobę; ryfampicyna 450 mg 7 dni dawkowania OD; sylimaryna 140 mg 5 dni TID dawkowania.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Produkt leczniczy Ezehron Duo jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyściami płynącymi z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Ezehron Duo, leczenie należy natychmiast przerwać.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka ludzkiego.

Rozuwastatyna przenika do mleka szczurów. Brak danych dotyczących przenikania do mleka u ludzi (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu lub rozuwastatyny na płodność

u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów, a rozuwastatyna

w większych dawkach wykazywała toksyczne działanie na jądra u małp i psów (patrz punkt 5.3).

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane leku zgłaszane wcześniej dla jednego ze składników leku (ezetymibu lub rozuwastatyny) mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Ezehron Duo.

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano 2 396 pacjentom w monoterapii, natomiast u 11 308 pacjentów zastosowano skojarzenie ze statyną zaś u 185 pacjentów skojarzenie z fenofibratem.

Działania niepożądane były zazwyczaj łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupie otrzymującej ezetymib i placebo. Podobnie, odsetek przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych był porównywalny w przypadku ezetymibu i placebo.

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n = 2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n = 1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną

(n = 11308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę

(n = 9361).

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną wymieniono w tabeli poniżej. Działania te przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania.

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół łagodne

i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych.

Według dostępnych danych, w badaniach klinicznych 1 200 pacjentów przyjmowało rozuwastatynę i ezetymib w skojarzeniu. Jak podano w opublikowanym piśmiennictwie, najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem skojarzonym rozuwastatyną + ezetymibem u pacjentów

z hipercholesterolemią są zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, problemy żołądkowo-jelitowe i bóle mięśni. Są to znane działania niepożądane tych substancji czynnych. Nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 5.2).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze

w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.

2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.

3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (N = 2 396) i częściej niż w grupie placebo (N = 1 159).

4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów stosujących ezetymib podawany jednocześnie ze statyną (N = 11 308) i z większą częstością niż u pacjentów u których statyna była podawana w monoterapii (N = 9 361).

5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu, zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu (podawany ze

statyną lub bez statyny).

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych leku jest zależna od dawki.

Wpływ na nerki

Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów leczonych rozuwastatyną. Zmiany stężenia białka w moczu z zera lub śladowego do ++ lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów w pewnym momencie leczenia dawkami 10 i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie przesunięcia (od zera lub śladowego do +) po podaniu dawki 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub ustępuje samoistnie podczas kontynuowania leczenia. Przegląd danych z badań klinicznych i dotychczasowych doświadczeń po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu nie wykazał związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania jest niewielka.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności w dawkach > 20 mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz, rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności CK; Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. W przypadku zwiększenia aktywności CK (> 5× GGN) leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4).

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca.

Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń dotyczących wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest większa po podaniu dawki 40 mg.

Zgłaszano następujące działania niepożądane związane z niektórymi statynami:

• Dysfunkcja seksualna.

• Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4).

Wartości laboratoryjne

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3× GGN, kolejno) była podobna w grupie otrzymującej ezetymib (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach dotyczących jednoczesnego podawania częstość występowania wynosiła 1,3%

u pacjentów leczonych ezetymibem podawanym jednocześnie ze statyną i 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zwiększenie to było na ogół bezobjawowe, nie było związane z cholestazą

i powróciło do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas kontynuowania leczenia

(patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych aktywność CPK > 10× GGN zgłoszono u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów, którym podawano ezetymib w monoterapii, w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów, którym podawano placebo, oraz u 1 z 917 (0,1%) pacjentów, którym podawano jednocześnie ezetymib

i statynę, w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów, którym podawano same statyny. Nie stwierdzono częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4).

Ezetymib podawany jednocześnie z fenofibratem Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból brzucha (często)

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym

z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczono przez okres do 12 tygodni,

a 576 pacjentów przez okres do 1 roku. W badaniu tym 172 pacjentów leczonych ezetymibem

i fenofibratem ukończyło 12-tygodniową terapię, a 230 pacjentów leczonych ezetymibem i fenofibratem (w tym 109, którzy otrzymywali ezetymib w monoterapii przez pierwsze 12 tygodni) ukończyło 1 rok leczenia. Badanie to nie miało na celu porównania grup leczonych pod kątem rzadkich zdarzeń. Częstość występowania (95% CI) klinicznie istotnego zwiększenia aktywności (> 3 x GGN, kolejno) w aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 4,5% (1,9; 8,8) i 2,7% (1,2, 5,4) odpowiednio dla monoterapii fenofibratem i ezetymibu podawanego jednocześnie

z fenofibratem, skorygowanych o ekspozycję na leczenie. Częstość występowania cholecystektomii wynosiła odpowiednio 0,6% (0,0, 3,1) i 1,7% (0,6; 4,0) w monoterapii fenofibratem i ezetymibem podawanym jednocześnie z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego zawierającego ezetymib i rozuwastatynę u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).

Rozuwastatyna

W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.

Ezetymib

W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub)

AspAT (≥3 x GGN) obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib

z symwastatyną w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie opisywano przypadków miopatii.

Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

Ezetimib

W badaniach klinicznych wykazano, że ezetymib podawany w dawce 50 mg/dobę 15 zdrowym ochotnikom przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dobę 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni był zasadniczo dobrze tolerowany. U zwierząt nie obserwowano toksyczności po zastosowaniu ezetymibu w pojedynczych dawkach doustnych wynoszących 5000 mg/kg mc. u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg mc. u psów.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie wiązała się

z wystąpieniem działań niepożądanych, a działania niepożądane, które zgłoszono, nie były ciężkie.

Rozuwastatyna

Nie ma opublikowanych danych z piśmiennictwa dotyczących przedawkowania rozuwastatyny. Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania rozuwastatyny. Należy monitorować czynność wątroby i stężenie CK. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa przyniosła korzyści.