Sovaldi 400 mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP08

Mechanizm działania

Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV

i działa jako terminator łańcucha. W teście biochemicznym GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a i 4a z 50% stężeniem hamującym (ang. inhibitory concentration, IC⁵⁰) w zakresie od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Aktywność przeciwwirusowa

W testach z zastosowaniem replikonu HCV wartości stężenia skutecznego (EC⁵⁰) sofosbuwiru wobec replikonów pełnej długości genotypu 1a, 1b, 2a, 3a i 4a wynosiły odpowiednio: 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 i 0,04 μM oraz wartości EC⁵⁰ sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów 1b kodujących NS5B genotypu 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 μM. Średnie wartości ± SD EC⁵⁰ sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5B z izolatów klinicznych wynosiło 0,068 ± 0,024 μM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM dla genotypu 1b (n = 29),

0,035 ± 0,018 μM dla genotypu 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM dla genotypu 3a (n = 106). W tych testach aktywność przeciwwirusowa in vitro sofosbuwiru wobec mniej powszechnych genotypów 4, 5 i 6 była podobna do obserwowanej w przypadku genotypów 1, 2 i 3.

Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV. Oporność

W hodowli komórkowej

Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach

replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała

2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W testach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a z ekspresją podstawienia S282T

wykazywała zmniejszoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu do odpowiednich typów dzikich.

W badaniach klinicznych – Dorośli

W zbiorczej analizie 991 pacjentów otrzymujących sofosbuwir w badaniach III fazy, 226 pacjentów zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml. Sekwencje NS5B po punkcie początkowym były dostępne dla 225 z 226 pacjentów, z danymi z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) od 221 z tych pacjentów. Podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir nie wykryto u żadnej z tych pacjentów metodą głębokiego sekwencjonowania lub sekwencjonowania populacyjnego. Podstawienie S282T w NS5B oznaczono u jednej osoby otrzymującej produkt Sovaldi w monoterapii w badaniu II fazy. U tej osoby znajdowało się <1% S282T HCV w punkcie początkowym i rozwinęło się S282T (>99%) 4 tygodnie po leczeniu, co prowadziło do 13,5-krotnej zmiany EC⁵⁰ sofosbuwiru i zmniejszonej zdolności

replikacji wirusa. Podstawienie S282T powróciło do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni

i nie było już oznaczalne metodą głębokiego sekwencjonowania 12 tygodni po leczeniu.

W badaniach klinicznych III fazy w próbkach pobranych od wielu pacjentów zakażonych HCV genotypu 3 z nawrotem po leczeniu, wykryto dwa podstawienia NS5B, L159F i V321A. W izolatach od osób z takimi podstawieniami nie wykryto przesunięcia wrażliwości fenotypowej na sofosbuwir lub rybawirynę. Ponadto podstawienia S282R i L320F wykryto podczas leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u osób przed przeszczepieniem z częściową odpowiedzią na leczenie. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

Wpływ początkowych polimorfizmów HCV na wynik leczenia

Dorośli

Początkowe sekwencje NS5B uzyskano dla 1 292 pacjentów z badań III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego, a podstawienie S282T nie było wykryte u żadnej osoby z dostępną sekwencją początkową. W analizie oceniającej wpływ polimorfizmów początkowych na wynik leczenia nie zaobserwowano statystycznie znamiennego związku między obecnością jakiegokolwiek wariantu NS5B HCV w punkcie początkowym i wynikiem leczenia.

Dzieci i młodzież

Obecność RAV NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; wszyscy pacjenci z RAV (ang. Resistance-Associated Variants, RAV) nukleozydowego inhibitora NS5B na wizycie początkowej, osiągnęli SVR po leczeniu sofosbuwirem.

Oporność krzyżowa

Replikony HCV z ekspresją podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir były całkowicie wrażliwe na inne grupy leków przeciw HCV. Sofosbuwir zachował aktywność wobec podstawień L159F i L320F w NS5B związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydów. Sofosbuwir był całkowicie aktywny wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 i inhibitory NS5A.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność sofosbuwiru oceniano w pięciu badaniach III fazy z udziałem łącznie 1568 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu od 1 do 6. Jedno badanie było przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych

pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6 w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną, a pozostałe cztery badania były przeprowadzane z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 lub 3 w skojarzeniu z rybawiryną, w tym jedno z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów, jedno z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem, jedno z udziałem pacjentów uprzednio leczonych schematem opartym na interferonie i jedno z udziałem wszystkich pacjentów niezależnie od uprzedniej historii leczenia lub możliwości leczenia interferenom. Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby, w tym marskość wątroby. Sofosbuwir podawano w dawce 400 mg

raz na dobę. Dawka rybawiryny wynosiła 1000-1200 mg na dobę w zależności od masy ciała,

podawane w dwóch dawkach podzielonych, a dawka peginterferonu alfa 2a wynosiła 180 μg

na tydzień, jeśli właściwe. Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach i nie zależał

od miana RNA HCV poszczególnych pacjentów (algorytm oparty o brak odpowiedzi).

Wartości RNA HCV w osoczu były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Test miał dolną granicę oznaczalności

(ang. lower limit of quantification, LLOQ) 25 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna

(ang. sustained virologic response, SVR) była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia

wyleczalności HCV dla wszystkich badań, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po zakończeniu leczenia (SVR12).

Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym

wirusem genotypu 1, 4, 5 i 6

Dorośli pacjenci uprzednio nieleczeni – badanie NEUTRINO (badanie 110)

NEUTRINO było otwartym, prowadzonym w jednej grupie badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6.

U leczonych pacjentów (n = 327) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 19 do 70);

64% pacjentów było płci męskiej; 79% było rasy białej; 17% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m² (zakres od 18 do 56 kg/m²); 78% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log¹⁰ j.m./ml; 17% miało marskość wątroby; 89% miało HCV genotypu 1 i 11% miało HCV genotypu 4, 5 lub 6.

Tabela 7 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir, peginterferon alfa

i rybawirynę.

Tabela 7: Odsetki odpowiedzi w badaniu NEUTRINO

1. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

2. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Odsetki odpowiedzi dla wybranych podgrup są przedstawione w tabeli 8.

Tabela 8: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup w badaniu NEUTRINO

Odsetki SVR12 były podobnie duże u pacjentów z początkowym allelem IL28B C/C [94/95 (99%)]

i allelem innym niż C/C (C/T lub T/T) [202/232 (87%)].

27/28 pacjentów z HCV genotypu 4 uzyskało SVR12. Jedna osoba z zakażeniem HCV genotypu 5

i wszystkich 6 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 6 w tym badaniu uzyskały SVR12.

Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 i 3

Osoby dorosłe uprzednio nieleczone– badanie FISSION (badanie 1231)

FISSION było randomizowanym, otwartym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu

z 24-tygodniowym leczeniem peginterferonem alfa 2a i rybawiryną z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3. Dawki rybawiryny, stosowane w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupie otrzymującej peginterferon alfa 2a i rybawirynę, wynosiły odpowiednio 1000-1200 mg/dobę w zależności od masy ciała i 800 mg/dobę niezależnie od masy ciała. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku), genotypu HCV (2 wobec 3) i początkowego miana RNA HCV

(<6 log¹⁰ j.m./ml wobec ≥6 log¹⁰ j.m./ml). Pacjenci z HCV genotypu 2 lub 3 byli włączeni do badania w stosunku około 1:3.

U leczonych pacjentów (n = 499) mediana wieku wynosiła 50 lat (zakres od 19 do 77); 66% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m² (zakres

od 17 do 52 kg/m²); 57% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log¹⁰ j.m./ml; 20% miało marskość wątroby; 72% miało HCV genotypu 3. Tabela 9 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupy otrzymującej peginterferon alfa i rybawirynę.

Tabela 9: Odsetki odpowiedzi w badaniu FISSION

1. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1.

2. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

3. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Różnica w ogólnym odsetku SVR12 między grupą otrzymującą sofosbuwir i rybawirynę a grupą otrzymującą peginterferon alfa i rybawirynę wynosiła 0,3% (95% przedział ufności: -7,5% do 8,0%) i badanie spełniło wstępnie określone kryterium równoważności.

Odsetki odpowiedzi dotyczących pacjentów z marskością wątroby w punkcie początkowym są przedstawione w tabeli 10 według genotypu HCV.

Tabela 10: Odsetki SVR12 według marskości wątroby i genotypu w badaniu FISSION

1. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1.

Osoby dorosłe nietolerujące, niekwalifikujące się lub niechętne leczeniu interferonem – badanie

POSITRON (badanie 107)

POSITRON było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną

(n = 207) w porównaniu do placebo (n = 71) z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 3:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku).

U leczonych pacjentów (n = 278) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 21 do 75);

54% pacjentów było płci męskiej; 91% było rasy białej; 5% było rasy czarnej; 11% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m² (zakres

od 18 do 53 kg/m²); 70% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log¹⁰ j.m./ml; 16% miało marskość wątroby; 49% miało HCV genotypu 3. Odsetek pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia interferonem, nie kwalifikowali się do leczenia interferonem lub byli niechętni leczeniu interferonem, wynosił odpowiednio 9%, 44% i 47%. Większość pacjentów nie była uprzednio leczona z powodu HCV (81,3%). Tabela 11 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir

i rybawirynę oraz grupy otrzymującej placebo.

Tabela 11: Odsetki odpowiedzi w badaniu POSITRON

1. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

2. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Odsetek SVR12 w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę był statystycznie znamienny

w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p <0,001).

Tabela 12 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i klasyfikacji leczenia interferonem.

Tabela 12: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu POSITRON

Osoby dorosłe uprzednio leczone – badanie FUSION (badanie 108)

FUSION było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem oceniającym 12- lub 16-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie (pacjenci z nawrotem

lub niereagujący na leczenie). Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku) i genotypu HCV (2 wobec 3).

U leczonych pacjentów (n = 201) mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 24 do 70); 70% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 9% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m² (zakres

od 19 do 44 kg/m²); 73% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log¹⁰ j.m./ml; 34% miało marskość wątroby; 63% miało HCV genotypu 3; 75% miało uprzednio nawrót. Tabela 13 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 16 tygodni.

Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu FUSION

1. Analiza skuteczności obejmuje 6 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1.

2. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

3. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Tabela 14 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i odpowiedzi

na uprzednie leczenie HCV.

Tabela 14: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu FUSION

Osoby dorosłe uprzednio nieleczone i leczone – badanie VALENCE (badanie 133)

VALENCE było badaniem III fazy oceniającym sofosbuwir w skojarzeniu z rybawiryną w zależności masy ciała w leczeniu zakażenia HCV genotypu 2 lub 3 u uprzednio nieleczonych pacjentów

lub pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie, w tym pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. Badanie było zaplanowane jako bezpośrednie porównanie sofosbuwiru i rybawiryny z placebo przez 12 tygodni. Jednak na podstawie pojawiających się danych badanie zostało odślepione i wszyscy pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 2 nadal otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni, podczas gdy leczenie pacjentów

z zakażeniem HCV genotypu 3 przedłużono do 24 tygodni. W momencie zmiany 11 pacjentów

z zakażeniem HCV genotypu 3 ukończyło już leczenie sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni.

U leczonych pacjentów (n = 419) mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres od 19 do 74); 60% pacjentów było płci męskiej; mediana wskaźnika masy ciała wynosiła 25 kg/m² (zakres

od 17 do 44 kg/m²); średnie początkowe miano RNA HCV wynosiło 6,4 log¹⁰ j.m./ml; 21% miało marskość wątroby; 78% miało HCV genotypu 3; 65% miało uprzednio nawrót. Tabela 15 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 24 tygodnie.

Osoby otrzymujące placebo nie są przedstawione w tabelach, ponieważ żadna z nich nie osiągnęła SVR12.

Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu VALENCE

1. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

2. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Tabela 16 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i narażenia

na uprzednie leczenie HCV.

Tabela 16: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu VALENCE

Zgodność SVR12 do SVR24

Zgodność między SVR12 i SVR24 (SVR 24 tygodnie po zakończeniu leczenia) po leczeniu sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną lub z rybawiryną i pegylowanym interferonem wykazuje dodatnią wartość predykcyjną wynoszącą 99% i ujemną wartość predykcyjną wynoszącą 99%.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w specjalnych grupach pacjentów

Dorośli pacjenci z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV – PHOTON-1 (badanie 123) Sofosbuwir był badany w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12- lub 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów

z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 2 lub 3,

z równoczesnym zakażeniem HIV-1. Pacjenci z genotypem 2 i 3 byli uprzednio nieleczeni lub leczeni, natomiast pacjenci z genotypem 1 byli uprzednio nieleczeni. Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3 i 24 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3, jak również u wszystkich pacjentów

z zakażeniem HCV genotypu 1. Pacjenci otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i rybawirynę w zależności

od masy ciała (1 000 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <75 kg lub 1200 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Pacjenci albo nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego mając liczbę komórek CD4+ >500 komórek/mm³, albo występowała u nich supresja wiremii HIV-1 z liczbą komórek CD4+ >200 komórek/mm³. 95% pacjentów otrzymywało leczenie przeciwretrowirusowe w momencie włączenia do badania. Wstępne dane SVR12 są dostępne dla 210 pacjentów.

Tabela 17 przedstawia odsetki odpowiedzi według genotypu i narażenia na uprzednie leczenie HCV.

Tabela 17: Odsetki odpowiedzi w badaniu PHOTON-1

1. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

2. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Tabela 18 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby.

Tabela 18: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu PHOTON-1

TN = uprzednio nieleczeni (ang. treatment-naïve, TN); TE = uprzednio leczeni (ang. treatment-experienced, TE).

Dorośli pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby – badanie 2025

Sofosbuwir badano u pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sofosbuwiru i rybawiryny podawanych przed przeszczepieniem w celu zapobiegnięcia ponownemu zakażeniu HCV po przeszczepieniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (ang. post-transplant virologic response, pTVR, RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). Pacjenci zakażeni HCV niezależnie od genotypu z rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular carcinoma, HCC), spełniający kryteria MILAN, otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i 1000-1200 mg rybawiryny codziennie przez maksymalnie

24 tygodnie, następnie zmienione na 48 tygodni, lub do czasu przeszczepienia wątroby, co wystąpiło pierwsze. Analizę przejściową przeprowadzono u 61 pacjentów, którzy otrzymywali sofosbuwir

i rybawirynę; większość pacjentów z HCV genotypu 1, 44 pacjentów miało stopień A według klasyfikacji CPT i 17 pacjentów miało stopień B według klasyfikacji CPT. U tych 61 pacjentów

44 pacjentów było poddanych przeszczepieniu wątroby po maksymalnie 48-tygodniowym leczeniu sofosbuwirem i rybawiryną; 41 miało miano RNA HCV <LLOQ w momencie przeszczepienia.

Odsetki odpowiedzi wirusologicznej 41 pacjentów po przeszczepieniu z mianem RNA HCV <LLOQ

są opisane w tabeli 19. Czas trwania supresji wirusa przed przeszczepieniem był najbardziej predykcyjnym czynnikiem dla pTVR u osób, których miano RNA HCV było <LLOQ w momencie przeszczepienia.

Tabela 19: Odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu u pacjentów z mianem RNA HCV

< LLOQ w momencie przeszczepienia wątroby

1. Pacjenci podlegający ocenie są zdefiniowani jako ci, którzy osiągnęli określony punkt czasowy w momencie przeprowadzania analizy przejściowej.

2. pTVR: odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu).

U pacjentów, którzy przerwali leczenie po 24 tygodniach, zgodnie z protokołem, częstość nawrotów wynosiła 11/15.

Dorośli pacjenci po przeszczepieniu wątroby – badanie 0126

Sofosbuwir badano w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania

i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Kwalifikujący się pacjenci byli

w wieku ≥18 lat i zostali poddani przeszczepieniu wątroby od 6 do 150 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci ci mieli miano RNA HCV ≥10⁴ j.m./ml w badaniu przesiewowym

i udowodnione przewlekłe zakażenie HCV przed przeszczepieniem na podstawie dokumentacji. Dawka początkowa rybawiryny wynosiła 400 mg, podawana w podzielonej dawce dobowej.

Jeśli u pacjentów badanych utrzymywało się stężenie hemoglobiny ≥12 g/dl, dawkę rybawiryny zwiększano w tygodniu 2. i 4. oraz maksymalnie co 4 tygodnie aż do osiągnięcia odpowiedniej dawki zależnej od masy ciała (1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg, 1200 mg na dobę

u pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Mediana dawki rybawiryny wynosiła 600 mg-800 mg na dobę

w tygodniach 4.-24.

Włączono czterdziestu pacjentów (33 z zakażeniem HCV genotypu 1, 6 z zakażeniem HCV

genotypu 3 i 1 z zakażeniem HCV genotypu 4), spośród których u 35 nie powiodło się leczenie oparte na interferonie, a 16 miało marskość wątroby. 28 z 40 (70%) pacjentów osiągnęło SVR12:

22/33 (73%) z zakażeniem HCV genotypu 1, 6/6 (100%) z zakażeniem HCV genotypu 3 i 0/1 (0%)

z zakażeniem HCV genotypu 4. Wszyscy pacjenci, którzy osiągnęli SVR12, osiągnęli również SVR24

i SVR48.

Przegląd wyników według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między

badaniami

Poniższe tabele (tabela 20– tabela 23) przedstawiają dane z badań II fazy i III fazy dotyczące dawkowania w celu pomocy klinicystom w określeniu najlepszego schematu dla poszczególnych pacjentów.

Tabela 20: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 1

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę.

1. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak danych dotyczących skojarzenia sofosbuwiru, peginterferonu alfa i rybawiryny. Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i do 24 tygodni; zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa

   i rybawiryny, zaawansowane zwłóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC).

2. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów.

3. Dane sumaryczne z obu badań.

Tabela 21: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 2

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę.

1. Dane te są wstępne.

2. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną.

3. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby.

Tabela 22: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 3

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę.

1. Dane te są wstępne.

2. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną.

3. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby.

Tabela 23: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badanie 0154 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u 20 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy, zakażonych HCV z genotypem 1 lub 3. Po zakończeniu leczenia sofosbuwirem w dawce 200 mg lub 400 mg w skojarzeniu z rybawiryną odsetek SVR12 u pacjentów z ESRD wyniósł odpowiednio

40% oraz 60%. W ramach badania 0154 oceniano również bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem u 18 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagających dializy, zakażonych HCV z genotypem 1. Na początku leczenia dwóch pacjentów miało marskość wątroby, a średni eGFR wynosił 24,9 ml/min (zakres: 9,0–39,6). SVR12 została osiągnięta u 100% (18/18) pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem.

Badanie 4063 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem u 95 pacjentów zakażonych HCV i z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR dla grup leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniósł odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) oraz 79% (15/19). Spośród siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u żadnego nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne ani nawrót.

Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z welpataswirem u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia sofosbuwirem

i weltapaswirem nastąpił nawrót.

Dzieci i młodzież

Skuteczność sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV w wieku 3 lat i starszych była poddana ocenie w otwartym badaniu klinicznym II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 31) lub genotypu 3 (n = 75). Pacjenci zakażeni HCV genotypu 2 i 3 byli leczeni w badaniu sofosbuwirem i rybawiryną odpowiednio przez 12 lub 24 tygodnie.

Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat:

Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 52 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 39). Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 40% pacjentów było płci żeńskiej, 90% pacjentów było rasy białej, 4% rasy czarnej, 2% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 4% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 60,4 kg (zakres:

od 29,6 do 75,6 kg); 17% pacjentów było uprzednio leczonych; u 65% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci

z rozpoznaną marskością wątroby. U większości pacjentów (69%) doszło do zakażenia wertykalnego.

Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 98% (100% [13/13] pacjentów

z genotypem 2 i 97% [38/39] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 3 osiągnął SVR4, ale nie zgłosił się na wizytę SVR12.

Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat:

Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 41 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 28). Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 73% pacjentów było płci żeńskiej, 71% pacjentów było rasy białej, 20% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 15% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego

lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 33,7 kg (zakres: od 15,1 do 80,0 kg);

98% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 46% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby. U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia wertykalnego.

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 100% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 100% [28/28] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia.

Pacjenci w wieku od 3 do <6 lat:

Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 13 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 5) lub genotypu 3 (n = 8). Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5 lat); 77% pacjentów było płci żeńskiej, 69% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 8% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 8% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 16,8 kg (zakres: od 13,0 do 19,2 kg);

100% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 23% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby. U większości pacjentów (85%) doszło do zakażenia wertykalnego.

Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 92% (80% [4/5] u pacjentów

z genotypem 2 i 100% [8/8] u pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 2 przedwcześnie zakończył przyjmowanie leku badanego po trzech dniach leczenia

z powodu nietypowego smaku leku i nie zgłosił się na wizytę w tygodniu 12 po zakończeniu leczenia.

Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który jest w znacznym stopniu metabolizowany. Aktywny metabolit tworzy się w hepatocytach i nie obserwuje się jego występowania w osoczu. Główny (>90%) metabolit – GS-331007, jest nieaktywny. Tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru i głównego, krążącego we krwi metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych osób dorosłych i u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Po podaniu doustnym sofosbuwir był wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu było obserwowane ~0,5-2 godzin po podaniu dawki, niezależnie od wielkości dawki. Maksymalne stężenie GS-331007 w osoczu było obserwowane między 2 do 4 godzin po podaniu dawki.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 do 6

(n = 986) AUC⁰-²⁴ w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio

1 010 ng•h/ml i 7 200 ng•h/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 284), AUC⁰-²⁴ dla sofosbuwiru i GS-331007 były odpowiednio o 57% większe i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV.

Wpływ pożywienia

W przypadku przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej sofosbuwiru ze standaryzowanym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów spowolniało szybkość wchłaniania sofosbuwiru. Stopień wchłaniania sofosbuwiru zwiększył się około 1,8-krotnie, z małym wpływem na stężenie maksymalne. Narażenie na GS-331007 nie było zmienione w obecności posiłku o dużej zawartości tłuszczów.

Dystrybucja

Sofosbuwir nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego, polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 lub 1B3 ani transportera kationów organicznych (OCT) 1. GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, w tym transportera anionów organicznych (OAT) 1

lub 3, OCT 2, MRP2, P-gp, BCRP lub MATE1 w czasie gdy podlega czynnemu wydzielaniu kanalikowemu. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leku P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 ani MATE1.

Sofosbuwir wiąże się w około 85% z białkami osocza ludzkiego (dane ex vivo), a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego ¹⁴C u osób zdrowych stosunek radioaktywności ¹⁴C w krwi do osocza wynosił około 0,7.

Metabolizm

Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A (CatA)

lub karboksyloesterazę 1 (CES1) i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro.

Sofosbuwir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego ¹⁴C, sofosbuwir

i GS-331007 stanowiły odpowiednio około 4% i >90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (suma AUC skorygowanego według masy cząsteczkowej dla sofosbuwiru i jego metabolitów).

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego ¹⁴C, średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio

w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują,

że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 wynosiła odpowiednio

0,4 i 27 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Liniowość dawki sofosbuwiru i jego głównego metabolitu GS-331007 była oceniana u osób zdrowych na czczo. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek

od 200 mg do 400 mg.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i rasa

Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru i GS-331007 ze względu

na płeć lub rasę.

Osoby w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 19 do 75 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie

na sofosbuwir i GS-331007. Badania kliniczne sofosbuwiru obejmowały 65 pacjentów w wieku 65 lat

i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat były podobne

do tych u pacjentów młodszych we wszystkich grupach terapeutycznych.

Zaburzenia czynności nerek

W tabeli 24 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek

(ang. Renal Impairment, RI) na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej.

Tabela 24: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC)

na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu

z pacjentami dorosłymi z prawidłową czynnością nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%.

Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru.

U pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n = 10) lub leczonych sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n = 10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem 90/400 mg (n = 18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ujemnym wynikiem oznaczenia HCV.

Farmakokinetykę sofosbuwiru oraz GS-331007 badano u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem (n = 94) przez 8, 12

lub 24 tygodnie lub sofosbuwirem/welpataswirem (n = 59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III ledipaswiru/sofosbuwiru oraz sofosbuwiru/welpataswiru (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru

u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC⁰-²⁴ dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC⁰-²⁴ dla GS-331007 było odpowiednio

o 18% i 9% większe. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Nie ma zaleceń odnośnie dostosowania dawki sofosbuwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Narażenia na sofosbuwir i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych były podobne do narażenia u dorosłych z badań II/III fazy po podaniu sofosbuwiru. Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano, że skuteczność pod względem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej, jest zależna od narażenia na sofosbuwir i GS-331007. Jednak nie potwierdzono, aby którakolwiek z tych substancji była ogólnym markerem zastępczym skuteczności (SVR12) po podaniu dawki terapeutycznej 400 mg.

Rdzeń tabletki

Mannitol (E421)

Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek Makrogol

Talk

Żelaza tlenek żółty

Nie dotyczy.

6 lat.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Tabletki Sovaldi 400 mg są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierających 28 tabletek powlekanych z osuszającym żelem krzemionkowym i spiralą poliestrową.

Tabletki Sovaldi 200 mg są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE)

z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i spiralą poliestrową, zawierających 28 tabletek powlekanych.

Dostępne są następujące wielkości opakowań:

• pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi

• oraz tylko dla tabletek 400 mg, pudełka tekturowe zawierające 84 (3 butelki po 28 tabletek)

  tabletki powlekane.

  Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.