Tepkinly 4 mg/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań

Inne przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skoniugowane z cytostatykami Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami

Wskazania

Dawkowanie

Lista interakcji

Ograniczenia

Informacja o przepisywaniu

Refundacja

B - Leki i środki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego dostępne w ramach programu lekowego

Informacja o wydawaniu

Rpz - Recepta na ograniczone użytkowanie

Ograniczenie recepty

Brak danych.

Inne informacje

Nazwa leku

Tepkinly 4 mg/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań

Postać farmaceutyczna

Roztwór do wstrzykiwań

Producent

AbbVie S.r.l.

Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Ostatnia aktualizacja SmPC

6.08.2026

Skorzystaj z aplikacji Mediately

Szybciej uzyskaj informacje o leku.

Skanuj aparatem telefonu.

4.9

Ponad 36k oceny

Skorzystaj z aplikacji Mediately

Szybciej uzyskaj informacje o leku.

4,9 gwiazdki, ponad 20 tys. ocen

ChPL - Tepkinly 4 mg/0,8 ml

Wskazania

Produkt leczniczy Tepkinly w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów

z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej.

Produkt leczniczy Tepkinly w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL).

Produkt leczniczy Tepkinly w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów

z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Tepkinly musi być podawany wyłącznie pod nadzorem osoby należącej do wykwalifikowanego personelu medycznego mającej doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem epkorytamabu w cyklu 1. dostępna powinna być co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS). Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania poprzedniej dawki tocilizumabu.

Dawkowanie

Zalecana premedykacja i schemat dawkowania

Tepkinly w monoterapii

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać zgodnie z poniższym schematem zwiększania dawki w cyklach 28-dniowych, określonym w tabeli 1 dla pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B i w tabeli 2 dla pacjentów z chłoniakiem grudkowym.

Tabela 1 Schemat dwupoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

Schemat dawkowania	Cykl leczenia	Dni	Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień	Cykl 1.	1	0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
		8	0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
		15	48 mg (pierwsza pełna dawka)
		22	48 mg
Co tydzień	Cykle 2.-3.	1, 8, 15, 22	48 mg
Co dwa tygodnie	Cykle 4.-9.	1, 15	48 mg
Co cztery tygodnie	Cykle 10.+	1	48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

Tabela 2 Schemat trzypoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

Schemat dawkowania	Cykl leczenia	Dni	Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień	Cykl 1.	1	0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
		8	0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
		15	3 mg (zwiększenie dawki – poziom 3.)
		22	48 mg (pierwsza pełna dawka)
Co tydzień	Cykle 2.-3.	1, 8, 15, 22	48 mg
Co dwa tygodnie	Cykle 4.-9.	1, 15	48 mg
Co cztery tygodnie	Cykle 10.+	1	48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, 3 mg jest drugą dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Tepkinly w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać w 28-dniowych cyklach, łącznie przez 12 cykli lub

do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Tabela 3. Schemat trzypoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

Schemat dawkowania	Cykl leczenia	Dni	Dawka epkorytamabu (mg)
Co tydzień	Cykl 1.	1	0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
		8	0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
		15	3 mg (zwiększenie dawki – poziom 3.)
		22	48 mg (pierwsza pełna dawka)
	Cykle 2. i 3.	1, 8, 15 i 22	48 mg
Co cztery tygodnie	Cykle 4. do 12.	1	48 mg

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać w skojarzeniu z lenalidomidem w dawce 20 mg doustnie raz na dobę (od 1. do 21. dnia) w cyklach 1. – 12. oraz z rytuksymabem w dawce 375 mg/m² dożylnie raz na tydzień w cyklu 1. (w dniach 1., 8., 15. i 22.) oraz co 4 tygodnie w cyklach 2. – 5. (w dniu 1.).

Więcej informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) produktów lenalidomid i rytuksymab.

Premedykacja i profilaktyka

Szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w związku z zespołem uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) zawarte są w tabeli 4.

Tabela 4 Premedykacja przed podaniem epkorytamabu

Cykl	Pacjentwymagający premedykacji	Premedykacjaa	Sposób podawania
Cykl 1.	Wszyscy pacjenci	Deksametazon (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczyw profilaktyce zespołuuwalniania cytokin (CRS)^c
Cykl 1.	Wszyscy pacjenci	równoważny produkt leczniczy(650 do 1 000 mg doustnie)

Deksametazon jest preferowanym kortykosteroidem stosowanym

30-120 minut przed każdym cotygodniowym podaniem epkorytamabu
Następnie przez trzy kolejne dni po każdym cotygodniowym podaniu epkorytamabu w cyklu 1.

Difenhydramina (50 mg doustnie lub dożylnie) lub
Paracetamol

30-120 minut przed każdym cotygodniowym podaniem epkorytamabu

Cykl 2. i kolejne	Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 2. lub 3.^b przy poprzedniej dawce	Deksametazon (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczyw profilaktyce zespołu uwalniania cytokin (CRS)^c	jakiegokolwiek stopnia.
aPremedykacja stosowana w przypadku leków stosowanych w terapii skojarzonej może służyć jako premedykacja przed leczeniem epkorytamabem, według uznania lekarza prowadzącego, pod warunkiem że podawane dawki są co najmniej równoważne.bW przypadku wystąpienia zdarzenia CRS o nasileniu stopnia 4. należy zakończyć leczenie epkorytamabem.cJak wynika z badania GCT3013-01 dotyczącego optymalizacji dawkowania.

Deksametazon jest preferowanym kortykosteroidem stosowanym

30-120 minut przed kolejnym podaniem epkorytamabu po zdarzeniu CRS stopnia 2. lub 3.^b
I przez trzy następne dni po kolejnym podaniu epkorytamabu. Postępowanie należy powtarzać podczas kolejnych cykli, do momentu podania epkorytamabu bez wystąpienia zdarzenia CRS

W celu uzyskania dodatkowych informacji w zakresie odpowiednich zaleceń dotyczących premedykacji należy odwołać się do Charakterystyki Produktu Leczniczego lenalidomidu oraz Charakterystyki Produktu Leczniczego rytuksymabu.

Zdecydowanie rekomenduje się stosowanie leków profilaktycznych przeciwko zapaleniu płuc wywoływanym przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i zakażeniu wirusem opryszczki u pacjentów przyjmujących epkorytamab.

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać pacjentom odpowiednio nawodnionym.

Zdecydowanie rekomenduje się, aby wszyscy pacjenci przestrzegali następujących wytycznych związanych z podażą płynów podczas cyklu 1., chyba że występują przeciwwskazania medyczne:

Spożywanie 2-3 l płynów w ciągu 24 godzin przed każdym podaniem epkorytamabu
Należy wstrzymać przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych przez 24 godziny przed każdym podaniem epkorytamabu
Podać 500 ml izotonicznych płynów dożylnych (iv.) w dniu podawania epkorytamabu przed podaniem dawki; ORAZ
Spożywanie 2-3 l płynów w ciągu 24 godzin po każdym podaniu epkorytamabu.

Zaleca się, aby pacjenci, którzy mają podwyższone ryzyko wystąpienia klinicznego zespołu rozpadu guza (ang. clinical tumour lysis syndrome, CTLS), byli nawadniani i profilaktycznie otrzymywali produkt leczniczy obniżający stężenie kwasu moczowego.

Po podaniu epkorytamabu należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i (lub) zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)

i postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi praktyki klinicznej. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z CRS i ICANS oraz o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii (patrz punkt 4.4).

Modyfikacje dawki i postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów leczonych epkorytamabem może wystąpić CRS.

Należy ocenić inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia oraz podjąć ich leczenie. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli 5.

Pacjentów, u których wystąpił CRS, należy częściej monitorować podczas kolejnego zaplanowanego podania epkorytamabu.

Tabela 5 Stopnie CRS i wytyczne dotyczące postępowania

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabuh
Stopień 1.≥ 38°C)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneMożna wdrożyć leczenie deksametazonem^bW przypadku zaawansowanego wieku, dużej masy guza, krążących komórek nowotworowych, gorączki opornej na leki przeciwgorączkoweJeśli po 24 godzinach nie nastąpi poprawa, należy rozważyć zastosowanie tocilizumabu^dW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w tabeli 6	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
Stopień 2.≥ 38°C)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie lekówprzeciwgorączkowych i nawadnianie dożylne	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
i
	Należy rozważyć zastosowanie deksametazonu^bZaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabu^d
i (lub)	Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:i metyloprednizolon w dawce1 000 mg/dobę, aż do uzyskania poprawy klinicznej
	W przypadku CRS zjednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w tabeli 6
Stopień 3.≥ 38°C)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianiedożylne	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS

Gorączka (temperatura

Należy rozważyć terapię antycytokinową, tocilizumab^d

Gorączka (temperatura

Niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych
Niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływie^e za pośrednictwem kaniuli nosowej lub bezpośredniego strumienia kierowanego na twarz/przedmuchiwanie

Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjne^g

Gorączka (temperatura

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabuh
ii (lub)z workiem lub maski Venturiego	Należy podać deksametazon^cZaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabu^dJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:i metyloprednizolon w dawce1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRSz jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w tabeli 6	Jeśli zdarzenie CRSo nasileniu stopnia 3. trwa dłużej niż 72 godziny, należy zakończyć stosowanie epkorytamabuJeśli wystąpią więcej niż2 oddzielne zdarzenia CRSo nasileniu stopnia 3., nawet jeśli nasilenie każdego zdarzenia ustąpiło do stopnia 2. w ciągu72 godzin, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu
Stopień 4.≥ 38°C)i≥ 2 leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyłączeniem wazopresyny)i (lub)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneNależy podać deksametazon^cZaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabu^dJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:i metyloprednizolon w dawce1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRSz jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w tabeli 6	Zakończyć leczenie epkorytamabem
^aStopnie CRS zgodnie z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy, ASTCT) ^bNależy podać deksametazon w dawce 10-20 mg na dobę (lub równoważny produkt leczniczy) ^cNależy podawać deksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzindTocilizumab 8 mg/kg mc. dożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać 800 mg w jednej dawce). W razie potrzeby powtórzyć podanie tocilizumabu po co najmniej 8 godzinach. Maksymalnie 2 dawki w ciągu 24 godzineTlen o niskim przepływie definiuje się jako tlen dostarczany z szybkością ≤ 6 l/minutę fTlen o wysokim przepływie definiuje się jako tlen dostarczany z szybkością ≥ 6 l/minutę gRiegler L i wsp. (2019)hW przypadku podawania epkorytamabu w leczeniu skojarzonym nawrotowego lub opornego naleczenie chłoniaka grudkowego (FL) należy rozważyć wstrzymanie podawania lenalidomidu do czasu ustąpienia zdarzenia

Niedociśnienie wymagające podania leku wywołującego skurcz naczyń krwionośnych z wazopresyną lub bez wazopresyny
Niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie^f za pośrednictwem kaniuli nosowej, maski na twarz, maski tlenowej

Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjne^g

Gorączka (temperatura
Niedociśnienie wymagające
Niedotlenienie wymagające wentylacji z dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacji mechanicznej)

Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjne^g

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli 6.

Tabela 6 Stopnie ICANS i wytyczne dotyczące postępowania

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabug
Stopień 1.aWynik ICE^b 7-9^alub obniżony poziom świadomości^a: pacjent budzi się spontanicznie	Leczenie deksametazonem^cRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANSBez jednoczesnego występowania CRS:W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS:	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
Stopień 2.aWynik ICE^b 3-6lub obniżony poziom świadomości^a: pacjent budzi się po usłyszeniu głosu	Leczenie deksametazonem^eRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANSBez jednoczesnego występowania CRS:W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS:	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
Stopień 3.aWynik ICE^b 0-2lub obniżony poziom świadomości^a: pacjent budzi się tylko po zastosowaniu bodźca dotykowegolubnapad drgawkowy^a, albo:	Leczenie deksametazonem^f1 000 mg/dobę Rozważyć niesedacyjne lekiprzeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANSBez jednoczesnego występowania CRS:	Zakończyć leczenie epkorytamabem

Nie zaleca się terapii antycytokinowej
Leczenie deksametazonem^c
Jeśli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjne^d alternatywne dla tocilizumabu

Nie zaleca się terapii antycytokinowej
Leczenie deksametazonem^e
Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjne^d alternatywne dla tocilizumabu

jakikolwiek napad, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje,

W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce
Nie zaleca się terapii antycytokinowej

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabug
lubpodwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe: ogniskowy/miejscowy obrzęk^a w badaniu neuroobrazowania^b	W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS:w dawce 1 000 mg/dobę
Stopień 4.aWynik ICE^a,^b 0lub obniżony poziom świadomości^a, albo:napad drgawkowy^a, albo:objawy motoryczne^a:podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk mózgu^a z objawami przedmiotowymi/podmiotowymi, takimi jak:w badaniu neuroobrazowym lublub	Leczenie deksametazonem^f1 000 mg/dobęRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANSBez jednoczesnego występowania CRS:W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS:w dawce 1 000 mg/dobę	Zakończyć leczenie epkorytamabem

napady niedrgawkowe widoczne na elektroencefalogramie (EEG), które ustępują po interwencji, lub

Leczenie deksametazonem^f
- W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu
Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjne^d alternatywne dla tocilizumabu

pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych, aby się obudzić, lub
stupor lub śpiączka, lub
zagrażający życiu przedłużający się napad (> 5 minut), lub
powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lub
głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład poprzeczny, lub
rozlany obrzęk mózgu
pozycja ciała w odmóżdżeniu lub odkorowaniu,
porażenie VI nerwu czaszkowego, lub
tarcza zastoinowa, lub

W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce
Nie zaleca się terapii antycytokinowej
Leczenie deksametazonem^f
- W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu
Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjne^d alternatywne dla tocilizumabu

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabug

^aStopnie ICANS zgodnie z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy, ASTCT).Stopień ICANS jest określany na podstawie najpoważniejszego zdarzenia (wynik ICE, poziom świadomości, napady drgawkowe, objawy motoryczne, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk mózgu), którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie^bJeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (nazwij3 przedmioty, np. wskaż na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisaniastandardowego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (Stopień 4. ICANS) = 0 punktów.cNależy podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 12 godzin dInne możliwości to anakinra lub siltuksymab. Riegler L i wsp. (2019) eDeksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 12 godzin fDeksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzingW przypadku podawania epkorytamabu w leczeniu skojarzonym nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka grudkowego (FL) należy rozważyć wstrzymanie podawania lenalidomidu do czasu ustąpieniazdarzenia

triada Cushinga

Tabela 7 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych

Działanie niepożądane1	Nasilenie1	Postępowanie
Zakażenia (patrz punkt 4.4)	Stopnie 1.-4.
Neutropenia lub gorączka neutropeniczna (patrzpunkt 4.8)	Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 0,5 x 10⁹/l
Małopłytkowość (patrz punkt 4.8)	Liczba płytek krwi mniejsza niż 50 x 10⁹/l	do czasu uzyskania liczby płytek krwi równej 50 x 10⁹/l lub wyższej
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)	Stopień 3. lub wyższy	wyjściowy
¹Na podstawie klasyfikacji nasilenia działań niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)), wersja 5.0.

Wstrzymać stosowanie epkorytamabu u pacjentów z czynnym zakażeniem do czasu ustąpienia zakażenia
W przypadku nasilenia stopnia 4. należy rozważyć zakończenie leczenia epkorytamabem

Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania bezwzględnej liczby neutrofili równej 0,5 x 10⁹/l lub wyższej

Wstrzymać stosowanie epkorytamabu

Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1. lub osiągnięty zostanie stan

W przypadku gorączki neutropenicznej oraz nawracającej neutropenii stopnia ≥ 3 należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Szczegółowe wytyczne dotyczące dostosowania dawki w przypadku neutropenii znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego lenalidomidu. Zalecenia dotyczące oznaczania stężenia immunoglobulin znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego rytuksymabu.

Pominięcie lub opóźnienie dawki

Chłoniak rozlany z dużych komórek B

Należy ponownie rozpocząć podawanie epkorytamabu zgodnie z zasadami opisanymi dla cyklu 1. (ze stopniowym zwiększaniem dawki i profilaktyką CRS) w następujących sytuacjach:

Jeśli między dawką początkową (0,16 mg) a dawką pośrednią (0,8 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub
Jeśli między dawką pośrednią (0,8 mg) a pierwszą pełną dawką (48 mg) upłynęło więcej niż 14 dni, lub
Jeśli między podaniem pełnych dawek (48 mg) upłynęło więcej niż 6 tygodni.

Po ponownym podaniu epkorytamabu zgodnie z zasadami dla cyklu 1. pacjent powinien wznowić leczenie w dniu 1. następnego zaplanowanego cyklu leczenia (po cyklu, w którym przyjęto dawkę z opóźnieniem).

Chłoniak grudkowy

Należy ponownie rozpocząć podawanie epkorytamabu zgodnie z zasadami opisanymi dla cyklu 1. (ze stopniowym zwiększaniem dawki i profilaktyką CRS) w następujących sytuacjach:
Jeśli między dawką początkową (0,16 mg) a dawką pośrednią (0,8 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub
Jeśli między dawką pośrednią (0,8 mg) a drugą dawką pośrednią (3 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub
Jeśli między drugą dawką pośrednią (3 mg) a pierwszą pełną dawką (48 mg) upłynęło więcej niż 14 dni, lub
Jeśli między podaniem dowolnych pełnych dawek (48 mg) upłynęło więcej niż 6 tygodni.

Po ponownym podaniu epkorytamabu zgodnie z zasadami dla cyklu 1. pacjent powinien wznowić leczenie w dniu 1. następnego zaplanowanego cyklu leczenia (po cyklu, w którym przyjęto dawkę z opóźnieniem).

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących epkorytamabu u pacjentów

z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących epkorytamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 razy górna granica normy (GGN) i dowolna wartość AspAT), a dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5- do 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT) są ograniczone. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (patrz

punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tepkinly u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Tepkinly jest przeznaczony do podania podskórnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, najlepiej w dolną część brzucha lub udo. Zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia z lewej na prawą stronę lub odwrotnie, zwłaszcza podczas cotygodniowego schematu podawania (tj. cykli 1.-3.).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostrzeżenia

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab wystąpił zespół uwalniania cytokin (CRS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Do najczęstszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS należą gorączka, niedociśnienie i niedotlenienie. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, które wystąpiły u więcej niż dwóch pacjentów, obejmują dreszcze, tachykardię, ból głowy i duszność.

Większość zdarzeń CRS wystąpiła w trakcie cyklu 1. i była związana z podaniem pierwszej pełnej dawki epkorytamabu. Należy podawać profilaktycznie kortykosteroidy w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CRS (patrz punkt 4.2).

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS po podaniu epkorytamabu.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS należy rozpocząć leczenie wspomagające tocilizumabem i (lub) kortykosteroidami, w zależności od sytuacji (patrz punkt 4.2, tabela 5). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych

i podmiotowych związanych z CRS oraz o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych

w dowolnym momencie terapii. Postępowanie w przypadku wystąpienia CRS zależy od stopnia jego nasilenia i może wymagać tymczasowego opóźnienia podania epkorytamabu lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2).

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab zgłaszano wystąpienie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH), w tym przypadki zakończone zgonem. HLH to zagrażający życiu zespół, charakteryzujący się gorączką, wysypką skórną, limfadenopatią, hepato- i/lub splenomegalią oraz cytopeniami. HLH należy wziąć pod uwagę, gdy objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych HLH. W przypadku podejrzenia

HLH, podawanie epkorytamabu należy przerwać w celu przeprowadzenia diagnostyki i rozpocząć leczenie HLH. Jeśli potwierdzono HLH, podawanie Tepkinly należy zakończyć.

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab wystąpiły przypadki ICANS, w tym zdarzenia zakończone zgonem. ICANS może objawiać się afazją, zmienionym poziomem świadomości, upośledzeniem zdolności poznawczych, osłabieniem motorycznym, napadami drgawkowymi i obrzękiem mózgu.

Większość przypadków ICANS miała miejsce w trakcie 1. cyklu leczenia epkorytamabem, przy czym niektóre wystąpiły z opóźnieniem.

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS po podaniu epkorytamabu.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych ICANS należy rozpocząć leczenie odpowiednio kortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi, które nie mają działania uspokajającego (patrz punkt 4.2, tabela 6). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z ICANS oraz o możliwości wystąpienia tych zdarzeń z opóźnieniem. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii. Należy opóźnić lub zakończyć leczenie epkorytamabem zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

Ciężkie zakażenia

Leczenie epkorytamabem może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie lub śmiertelne zakażenia u pacjentów leczonych epkorytamabem (patrz punkt 4.8).

Należy unikać podawania epkorytamabu pacjentom, u których występują klinicznie istotne aktywne zakażenia ogólnoustrojowe.

W razie potrzeby należy podać profilaktycznie leki przeciwdrobnoustrojowe przed i podczas leczenia epkorytamabem (patrz punkt 4.2). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed i po podaniu epkorytamabu, a także odpowiednio leczyć. W przypadku gorączki neutropenicznej pacjentów należy ocenić pod kątem zakażenia i leczyć antybiotykami, płynami i z wykorzystaniem innego leczenia wspomagającego, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

U pacjentów przyjmujących epkorytamab notowano również hipogammaglobulinemię (patrz punkt 4.8). Stężenie immunoglobulin (Ig) należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie. Pacjentów należy leczyć zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi, w tym wytycznymi dotyczącymi środków ostrożności w razie zakażeń i profilaktyki przeciwdrobnoustrojowej.

Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów leczonych epkorytamabem, którzy wcześniej byli również leczeni innymi lekami immunosupresyjnymi. Jeśli podczas leczenia epkorytamabem wystąpią objawy neurologiczne sugerujące PML, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu i rozpocząć odpowiednie procedury diagnostyczne.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab zgłaszano wystąpienie zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.8). Pacjentom ze zwiększonym ryzykiem TLS zaleca się nawodnienie i profilaktyczne leczenie produktem leczniczym obniżającym stężenie kwasu moczowego. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TLS, zwłaszcza pacjentów z dużą masą guza

lub szybko proliferującymi guzami oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należy

monitorować pod kątem wyników badań biochemicznych krwi, a nieprawidłowości należy szybko leczyć.

Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare)

U pacjentów leczonych epkorytamabem zgłaszano przypadki zaostrzenia objawów nowotworu (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować miejscowy ból i obrzęk. Zgodnie z mechanizmem działania epkorytamabu, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc w obrębie guza po podaniu epkorytamabu.

Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. Pacjenci leczeni epkorytamabem powinni być monitorowani i oceniani pod kątem zaostrzenia objawów nowotworu

w kluczowych lokalizacjach anatomicznych. Choroba z utratą ekspresji CD20

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywnym wynikiem ekspresji CD20 i pacjentów z chłoniakiem grudkowym z negatywnym wynikiem ekspresji CD20 leczonych epkorytamabem i jest możliwe, że pacjenci z tych grup mogą odnosić mniejszą korzyść

w porównaniu, odpowiednio, z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20 i z pacjentami z chłoniakiem grudkowym z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka

i korzyści związane z leczeniem epkorytamabem pacjentów z DLBCL i chłoniakiem grudkowym z utratą ekspresji CD20.

Karta pacjenta

Lekarz musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS i ICANS oraz wszelkich objawach przedmiotowych i podmiotowych CRS i ICANS. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS i (lub) ICANS. Pacjenci powinni otrzymać kartę pacjenta i zostać poinstruowani, aby nosić kartę przez cały czas. Ta karta opisuje objawy CRS i ICANS, które jeśli wystąpią, powinny skłonić pacjenta do natychmiastowej pomocy lekarskiej.

Immunizacja

Podczas terapii epkorytamabem nie należy podawać szczepionek żywych i (lub) żywych atenuowanych. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy otrzymali szczepionki żywe.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 28,8 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 27,33 mg/ml.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,42 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce, co odpowiada 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 może powodować reakcje alergiczne.

Interakcje

Lista interakcji

Dodaj do wyszukiwarki interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Przejściowe podwyższenie stężeń niektórych cytokin prozapalnych przez epkorytamab może hamować aktywność enzymu CYP450. Na początku leczenia epkorytamabem u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia.

Ciąża

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia epkorytamabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia epkorytamabem należy sprawdzić czy pacjentki w wieku rozrodczym nie są w ciąży.

Ciąża

Ze względu na mechanizm działania, epkorytamab podawany kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym limfocytopenię limfocytów B i zmiany w prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania epkorytamabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu

epkorytamabu na reprodukcję. Przeciwciała IgG1, takie jak epkorytamab, mogą przedostawać się do łożyska, powodując narażenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Epkorytamab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy epkorytamab przenika do mleka ludzkiego lub ma wpływ na produkcję mleka.

Ponieważ wiadomo, że immunoglobuliny IgG są obecne w mleku, narażenie noworodka

na epkorytamab może nastąpić poprzez transfer w okresie laktacji. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia epkorytamabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu epkorytamabu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ epkorytamabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Prowadzenie pojazdów

Epkorytamab wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, u pacjentów otrzymujących epkorytamab istnieje ryzyko zmiany poziomu świadomości (patrz punkt 4.4). Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych, jazdy na rowerze lub używania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności

w przypadku wystąpienia objawów).

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Epkorytamab w monoterapii

Bezpieczeństwo stosowania epkorytamabu oceniano w nierandomizowanym jednoramiennym badaniu GCT3013-01 z udziałem 382 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem

z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma) (N = 167), chłoniakiem grudkowym (N = 129)

i chłoniakiem grudkowym (z zastosowaniem trzypoziomowego schematu dawkowania ze stopniowym zwiększaniem dawki, N = 86) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej

i obejmowało wszystkich pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do przyjmowania dawki 48 mg, i otrzymali co najmniej jedną dawkę epkorytamabu.

Następujące działania niepożądane zgłaszano podczas stosowania epkorytamabu w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Mediana czasu trwania ekspozycji na epkorytamab wynosiła 4,9 miesiąca (zakres: < 1 do 30 miesięcy).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były CRS, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, zakażenie wirusowe, neutropenia, ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka i biegunka.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 50% pacjentów. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym (≥ 10%) był zespół uwalniania cytokin (34%). U czternastu pacjentów (3,7%) wystąpiło śmiertelne działanie niepożądane (zapalenie płuc u 9 (2,4%) pacjentów, zakażenie wirusowe u 4 (1,0%) pacjentów i ICANS u 1 (0,3%) pacjenta).

Działania niepożądane, które doprowadziły do zakończenia leczenia, wystąpiły u 6,8% pacjentów. Zakończenie leczenia epkorytamabem z powodu zapalenia płuc wystąpiło u 14 (3,7%) pacjentów, z powodu zakażenia wirusowego u 8 (2,1%) pacjentów, z powodu zmęczenia u 2 (0,5%) pacjentów i z powodu CRS, ICANS lub biegunki każde u 1 (0,3%) pacjenta.

Opóźnienia przyjęcia dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 42% pacjentów. Działania niepożądane prowadzące do opóźnienia podania dawki (≥ 3%) obejmowały zakażenia wirusowe (17%), CRS (11%), neutropenię (5,2%), zapalenie płuc (4,7%), zakażenie górnych dróg oddechowych

(4,2%) i gorączkę (3,7%).

Epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem

Bezpieczeństwo stosowania epkorytamabu w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu M20-638 prowadzonym metodą otwartej próby

z udziałem pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (FL) po jednej wcześniejszej linii leczenia. Pacjenci otrzymywali epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem (N=243) albo lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem (N=238).

Z wyjątkiem CRS i ICANS przedstawione niżej i w tabeli 9 wyniki dotyczące bezpieczeństwa opierają się na całkowitym zbiorze danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących od 243 pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab zgodnie z dwupoziomowym schematem zwiększania dawki lub zalecanym trzypoziomowym schematem zwiększania dawki w skojarzeniu z lenalidomidem

i rytuksymabem. Dane przedstawione dla CRS i ICANS dotyczą 133 pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab zgodnie z zalecanym trzypoziomowym schematem zwiększania dawki w skojarzeniu

z lenalidomidem i rytuksymabem.

Zalecany trzypoziomowy schemat zwiększania dawki

W badaniu M20-638 zdarzenie CRS dowolnego stopnia wystąpiło u 26% (35/133) pacjentów leczonych epkorytamabem zgodnie z zalecanym trzypoziomowym schematem zwiększania dawki, w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem.

Ciężkie działania niepożądane spowodowane zdarzeniami CRS wystąpiły u 12% pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem. Opóźnienia podania dawki (przerwy w dawkowaniu) epkorytamabu z powodu CRS wystąpiły u 11% pacjentów. Zdarzenie ICANS wystąpiło u 0,8% pacjentów, przy czym jedno zdarzenie zgłoszono jako zdarzenie stopnia 1.

Całkowita populacja bezpieczeństwa

Spośród 243 pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab zgodnie z dwupoziomowym schematem zwiększania dawki lub zalecanym trzypoziomowym schematem zwiększania dawki w skojarzeniu

z lenalidomidem i rytuksymabem, najczęściej występującymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi były neutropenia, wysypka, zakażenia górnych dróg oddechowych, zmęczenie, biegunka, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, niedokrwistość, zaparcia, małopłytkowość, CRS, hipogammaglobulinemia, COVID-19, gorączka i zapalenie płuc.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 44% pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab

w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem. Ciężkie działania niepożądane u ≥ 5% pacjentów obejmowały CRS, zapalenie płuc, COVID-19 oraz gorączkę neutropeniczną.

Działania niepożądane, które doprowadziły do zakończenia leczenia, wystąpiły u 6,6% pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem. Działania niepożądane, które doprowadziły do zakończenia leczenia epkorytamabem u więcej niż 1 pacjenta obejmowały zapalenie płuc, COVID-19, zakażenie górnych dróg oddechowych oraz neutropenię.

Opóźnienia podania dawki epkorytamabu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 70% pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem. Działania niepożądane, które doprowadziły do opóźnienia podania dawki (≥ 5%) obejmowały neutropenię, zakażenia górnych dróg oddechowych, COVID-19, zapalenie płuc, wysypkę

i małopłytkowość.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane występujące podczas stosowania epkorytamabu wymieniono w tabeli 8.

Działania niepożądane występujące podczas stosowania epkorytamabu w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem wymieniono w tabeli 9.

Działania niepożądane dotyczące epkorytamabu zgłaszane w ramach badań klinicznych (tabela 8 i tabela 9) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zdefiniowano

w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do

< 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) oraz bardzo rzadko (< 1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 8 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie LBCL lub chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem

Klasyfikacja układówi narządów/preferowana nazwa działania niepożądanego	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie wirusowe^a	Bardzo często	Często
Zapalenie płuc^b	Bardzo często	Często
Zakażenie górnych dróg oddechowych^c	Bardzo często	Często
Zakażenie grzybicze^d	Często
Posocznica^e	Często	Często
Zapalenie tkanki łącznej	Często	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typutumour flare)	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia^f	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość^g	Bardzo często	Często
Małopłytkowość^h	Bardzo często	Często
Limfopeniaⁱ	Bardzo często	Często

Klasyfikacja układówi narządów/preferowana nazwa działania niepożądanego	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Limfohistiocytoza hemofagocytarna	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokin^j	Bardzo często	Często
Hipogammaglobulinemia	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	Bardzo często	Niezbyt często
Hipokaliemia	Często	Często
Hipofosfatemia	Często	Często
Hipomagnezemia	Często	Niezbyt często
Zespół rozpadu guza^k	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układuodpornościowego^j	Często	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Zaburzenia rytmu serca^l	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk opłucnowy	Często	Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Niezbyt często
Ból brzucha^m	Bardzo często	Często
Nudności	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkaⁿ	Bardzo często
Świąd	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowy^o	Bardzo często	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia^p	Bardzo często
Zmęczenie^q	Bardzo często	Często
Gorączka^r	Bardzo często	Często
Obrzęk^s	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Często	Często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej	Często	Często
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Często
Zmniejszone stężenie sodu we krwi^t	Często	Niezbyt często
Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej	Często
Stopień działania niepożądanego określono według wspólnej terminologii kryteriów dla zdarzeń niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), wersja 5.0aZakażenie wirusowe, w tym COVID-19, zapalenie błony naczyniowej oka i siatkówki wywołane przez wirusa cytomegalii, zapalenie jelita grubego wywołane przez wirusa cytomegalii, zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja zakażenia wirusem cytomegalii, wirusowe zapalenie żołądka i jelit,wirus opryszczki zwykłej, reaktywacja wirusa opryszczki zwykłej, zakażenie wirusem opryszczki,

Klasyfikacja układówi narządów/preferowana nazwa działania niepożądanego	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
półpasiec, opryszczka jamy ustnej, zespół chorobowy po ostrym przebiegu COVID-19 oraz zakażenie wirusem wywołującym ospę wietrzną i półpasiecbZapalenie płuc, w tym zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 oraz zapalenie płuccZakażenie górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie krtani, zapalenie gardła, zakażenie wywołane przez syncytialny wirus oddechowy, nieżyt nosa, zakażenie rinowirusem oraz zakażenie górnych dróg oddechowych^dZakażenie grzybicze, w tym zakażenie wywołane Candida, kandydoza przełyku, kandydoza jamy ustnej oraz kandydoza jamy ustnej i gardłaePosocznica, w tym bakteriemia, posocznica oraz wstrząs septycznyfNeutropenia, w tym neutropenia i zmniejszona liczba neutrofiligNiedokrwistość obejmuje niedokrwistość i zmniejszone stężenie ferrytyny w surowicy hMałopłytkowość, w tym zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość iLimfopenia, w tym zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenia^j Zdarzenia oceniano przy użyciu kryteriów konsensusu przyjętego przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT)kKliniczny zespół rozpadu guza oceniono w oparciu o kryteria Cairo-BishoplZaburzenia rytmu serca, w tym bradykardia, bradykardia zatokowa, tachykardia zatokowa, częstoskurcz nadkomorowy oraz tachykardiamBól brzucha, w tym dyskomfort w brzuchu, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu oraz tkliwość brzusznanWysypka, w tym wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa oraz wysypka pęcherzykowa^oBól mięśniowo-szkieletowy, w tym ból pleców, ból kości, ból w boku, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni (ang. myalgia), ból szyi, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, ból, ból w kończynie oraz ból kręgosłupapReakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, hipertrofia w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, obrzmienie w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, bólw miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywka w miejscu wstrzyknięciaqZmęczenie, w tym osłabienie, zmęczenie oraz sennośćrGorączka, w tym podwyższona temperatura ciała i gorączkasObrzęk, w tym obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa, opuchlizna oraz opuchlizna twarzytZmniejszone stężenie sodu we krwi, w tym zmniejszone stężenie sodu we krwi i hiponatremia

Tabela 9 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (FL) leczonych epkorytamabem w skojarzeniu z lenalidomidem

i rytuksymabem

Klasyfikacja układówi narządów/preferowana nazwa działanianiepożądanego	Wszystkie stopnie	Stopień 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych^a	Bardzo często	Często
COVID-19^b	Bardzo często	Często^#
Zapalenie płuc^c	Bardzo często	Bardzo często
Zakażenie wirusem cytomegalii^d	Często	Często^#

Klasyfikacja układówi narządów/preferowana nazwa działanianiepożądanego	Wszystkie stopnie	Stopień 3-4
Zakażenie wirusem opryszczki^e	Często	Niezbyt często^#
Zakażenie grzybicze^f	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia^g	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość^h	Bardzo często	Często^#
Małopłytkowośćⁱ	Bardzo często	Często
Limfopenia^j	Bardzo często	Bardzo często
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokin^‡	Bardzo często
Hipogammaglobulinemia^k	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	Bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego
Zmiany neurologiczne^l	Bardzo często
Ból głowy	Bardzo często
Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układuodpornościowego^‡	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Często^#
Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często^#
Nudności	Bardzo często
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej^m	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkaⁿ	Bardzo często	Bardzo często^#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie^o	Bardzo często	Często^#
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia^p	Bardzo często
Gorączka	Bardzo często	Niezbyt często^#
Badania diagnostyczne
Zmniejszone stężenie potasu we krwi^q	Bardzo często	Często^#
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej	Bardzo często	Często^#
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej	Bardzo często	Często^#
^§Stopień działania niepożądanego określono według wspólnej terminologii kryteriów dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), wersja 5.0.‡Stopień CRS i ICANS określono według wspólnych kryteriów ASTCT (Lee i wsp. 2019).#Wystąpiły tylko działania niepożądane stopnia 3.aZakażenia górnych dróg oddechowych, w tym ostre zapalenie zatok, zapalenie krtani, zapalenie nosogardzieli, zapalenie gardła, zakażenie wywołane przez scyntialny wirus oddechowy, nieżyt nosa, zakażenie rinowirusem oraz zakażenie górnych dróg oddechowych.bCOVID-19, w tym COVID-19, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, zakażenie koronawirusem, zapalenie płuc wywołane koronawirusem.^cZapalenie płuc, w tym atypowe zapalenie płuc, aspergiloza oskrzelowo-płucna, infekcyjne zaostrzenie rozstrzeni oskrzeli, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie płuc

Klasyfikacja układówi narządów/preferowana nazwa działanianiepożądanego	Wszystkie stopnie	Stopień 3-4
wywołane przez Acinetobacter, bakteryjne zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane wirusem cytomegalii, grzybicze zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Haemophilus, zapalenie płuc wywołane wirusem grypy, zapalenie płuc wywołane przez Legionella, zapalenie płuc wywołane przez Mycoplasma, zapalenie płuc wywołane wirusem paragrypy, pneumokokowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pseudomonas, zapalenie płuc wywołane przez syncytialny wirus oddechowy, wirusowe zapalenie płuc.dZakażenie wirusem cytomegalii, w tym zapalenie siatkówki i naczyniówki wywołane wirusem cytomegalii, zapalenie jelita grubego wywołane wirusem cytomegalii, zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywację zakażenia wirusem cytomegalii, wiremia cytomegalowirusowa.eZakażenie herpeswirusowe, w tym wrodzone zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, reaktywacja zakażenia wirusem opryszczki pospolitej, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, opryszczka wargowa, zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca.^fZakażenie grzybicze, w tym zakażenie wywołane Candida, kandydoza jamy ustnej, kandydoza skóry, kandydoza sromu i pochwy.gNeutropenia, w tym neutropenia, zmniejszona liczba neutrofili.hNiedokrwistość, w tym niedokrwistość i zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. iMałopłytkowość, w tym zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość. jLimfopenia, w tym zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenia. kHipogammaglobulinemia, w tym zmniejszenie stężenia immunoglobulin G we krwi, hipogammaglobulinemia, hipoglobulinemia, zmniejszenie stężenia immunoglobulin.lZmiany neurologiczne, w tym zaburzenia równowagi, mgła mózgowa, zaburzenia poznawcze, stan splątania, zaburzenia koncentracji uwagi, dysfonia, drżenie samoistne, niedosłuch, zaburzenia pamięci, drżenia, zawroty głowy.mZapalenie błony śluzowej, w tym owrzodzenie aftowe, owrzodzenie jamy ustnej, zakażenie błony śluzowej, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej.nWysypka, w tym wysypka w miejscu podania, pęcherz, wysypka w miejscu wyjścia cewnika, zapalenie skóry, rumień, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa, złuszczanie się skóry, reakcje skórne, toksykodermia, pokrzywka.oZmęczenie, w tym astenia, zmęczenie, letarg, złe samopoczucie.pReakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.qZmniejszenie stężenia potasu we krwi, w tym hipokaliemia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin

Epkorytamab w monoterapii

Dwupoziomowy schemat zwiększania dawki (chłoniak z dużych komórek B i chłoniak grudkowy) W badaniu GCT3013-01 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 58% (171/296) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B i chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem z zastosowaniem dwupoziomowego schematu zwiększania dawki. CRS stopnia 1. wystąpił u 35% pacjentów, stopnia 2. u 21% pacjentów, a stopnia 3. u 2,4% pacjentów. CRS wystąpił ponownie

u 21% pacjentów. CRS dowolnego stopnia wystąpił u 9,8% pacjentów po podaniu dawki początkowej (1. dzień cyklu 1.), u 13% po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 51% po podaniu pierwszej pełnej dawki (15. dzień cyklu 1.), u 6,5% po podaniu drugiej pełnej dawki (22. dzień

cyklu 1.) oraz u 3,7% po podaniu trzeciej pełnej dawki (1. dzień cyklu 2.) lub później. Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki epkorytamabu wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 12 dni). Mediana czasu do wystąpienia od podania pierwszej pełnej dawki wyniosła 19,3 godziny (zakres:

< 0,1 do 7 dni). CRS ustąpił u 99% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 54 dni).

Spośród 171 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS obejmowały gorączkę 99%, niedociśnienie 32% i niedotlenienie 16%. Pozostałe objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, które wystąpiły u ≥ 3% pacjentów, obejmowały dreszcze (11%), tachykardię (w tym tachykardię zatokową (11%)), ból głowy (8,2%), nudności (4,7%) i wymioty (4,1%). Przemijająca zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT > 3 x GGN) występowała jednocześnie z CRS u 4,1% pacjentów z CRS. Wytyczne na temat monitorowania

i leczenia, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Trzypoziomowy schemat zwiększania dawki (chłoniak grudkowy)

W badaniu GCT3013-01 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 49% (42/86) pacjentów leczonych epkorytamabem w zalecanym dla chłoniaka grudkowego trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki. Częstość występowania stopnia 1. wynosiła 40%, a stopnia 2. – 9%. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń CRS stopnia ≥ 3. CRS wystąpił ponownie u 23% pacjentów. Większość zdarzeń CRS wystąpiła w cyklu 1., podczas którego takie zdarzenie wystąpiło u 48% pacjentów. W cyklu 1. CRS wystąpił u 12% pacjentów po podaniu dawki początkowej (1. dzień cyklu 1.), u 5,9% pacjentów po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 15% pacjentów po podaniu drugiej dawki pośredniej (15. dzień cyklu 1.) i u 37% pacjentów po podaniu pierwszej pełnej dawki (22. dzień cyklu 1.).

Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki epkorytamabu wynosiła 59 godzin (zakres: 1 do 8 dni). Mediana czasu do wystąpienia objawów od podania pierwszej pełnej dawki wynosiła 61 godzin (zakres: 1 do 8 dni). CRS ustąpił u 100% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 2 dni (zakres 1 do 14 dni).

Ciężkie działania niepożądane związane z CRS wystąpiły u 28% pacjentów otrzymujących epkorytamab.

Opóźnienia w przyjęciu dawki z powodu CRS wystąpiły u 19% pacjentów otrzymujących epkorytamab.

Spośród 42 pacjentów, u których wystąpił CRS po zastosowaniu zalecanej dawki, najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS (≥ 10%) obejmowały gorączkę (100%) i niedociśnienie (14%).

Oprócz stosowania kortykosteroidów, u 12% pacjentów w leczeniu zdarzenia CRS stosowano tocilizumab.

Epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem

W badaniu M20-638 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 26% (35/133) pacjentów leczonych epkorytamabem zgodnie z zalecanym trzypoziomowym schematem zwiększania dawki w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem. Częstość występowania zespołu uwalniania cytokin (CRS)

stopnia 1. wyniosła 21% (28/133), a stopnia 2. – 5,3% (7/133). W czasie przeprowadzania analizy nie odnotowano żadnych zdarzeń związanych z CRS o stopniu ≥3. Nawracające CRS wystąpiły u 10% (13/133) pacjentów. Spośród wszystkich zdarzeń CRS większość (88%) miała miejsce w cyklu 1.

W cyklu 1. zespół uwalniania cytokin (CRS) wystąpił u 6% (8/133) pacjentów po podaniu dawki początkowej (1. dzień cyklu 1.), u 3,8% (5/133) pacjentów po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 2,3% (3/132) pacjentów po podaniu drugiej dawki pośredniej (15. dzień cyklu 1.) oraz

u 19% (25/132) pacjentów po podaniu pierwszej dawki pełnej (22. dzień cyklu 1.). Mediana czasu do wystąpienia CRS od podania ostatniej dawki epkorytamabu dla wszystkich dawek wyniosła 78 godzin (zakres: 0,2 dnia do 12 dni). Mediana czasu do wystąpienia CRS od podania pierwszej pełnej dawki 48 mg wyniosła 41 godzin (zakres: 0,3 dnia do 12 dni). U 100% pacjentów doszło do ustąpienia CRS, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wyniosła 2 dni (zakres: 0,1 dnia do 26 dni).

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego

Epkorytamab w monoterapii

W badaniu GCT3013-01 ICANS wystąpił u 4,7% (18/382) pacjentów leczonych epkorytamabem, w tym u 3,1% - stopnia 1., a u 1,3% - stopnia 2. U jednego pacjenta (0,3%) wystąpiło zdarzenie ICANS stopnia 5. (śmiertelne). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia ICANS od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień cyklu 1.) wyniosła 18 dni (zakres: 8 do 141 dni). ICANS ustąpił u 94% (17/18) pacjentów po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Mediana czasu do ustąpienia ICANS wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 9 dni). Spośród 18 pacjentów z ICANS, początek ICANS miał miejsce przed CRS u 11% pacjentów, jednocześnie z CRS u 44%, po wystąpieniu CRS u 17% i bez CRS u 28%.

Epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem

W badaniu M20-638 zespół ICANS wystąpił u 0,8% (1/133) pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL) leczonych epkorytamabem zgodnie z zalecanym trzypoziomowym schematem stopniowego zwiększania dawki w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem; odnotowano jeden przypadek

o nasileniu 1. stopnia. Zdarzenie miało miejsce po podaniu dawki 48 mg w 22. dniu cyklu 1., a objawy ICANS ustąpiły w ciągu 3 dni.

Ciężkie zakażenia

Epkorytamab w monoterapii

Chłoniak z dużych komórek B

W badaniu GCT3013-01 ciężkie zakażenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 25% (41/167) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B leczonych epkorytamabem. Najczęstsze ciężkie zakażenia obejmowały COVID-19 (6,6%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (4,2%), zapalenie płuc (3,6%), posocznicę (2,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (1,8%), bakteriemię (1,2%) oraz wstrząs septyczny (1,2%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień cyklu 1.) wyniosła 56 dni (zakres: 4 do 631 dni),

a mediana czasu trwania 15 dni (zakres: 4 do 125 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 7 (4,2%) pacjentów.

Chłoniak grudkowy

W badaniu GCT3013-01 ciężkie zakażenia dowolnego stopnia wystąpiły u 32% (68/215) pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem. Najczęstsze ciężkie zakażenia obejmowały COVID-19 (8,8%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (5,6%), zapalenie płuc (3,7%), zakażenie

dróg moczowych (1,9%) oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (1,4%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem

(1. dzień. cyklu 1.) wynosiła 81 dni (zakres: 1 do 636 dni), a mediana czasu trwania zakażenia wynosiła 18 dni (zakres: 4 do 249 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 8 (3,7%) pacjentów, z czego u 6 (2,8%) pacjentów zdarzenie opisano jako COVID-19 lub zapalenie płuc w przebiegu COVID-19.

Epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem

W badaniu M20-638 odnotowano ciężkie zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, u 33% (81/243) pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem w skojarzeniu

z lenalidomidem i rytuksymabem. Najczęściej występowały: zapalenie płuc (10%), COVID-19 (4,5%) oraz zapalenie płuc wywołane COVID-19 (3,7%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem w skojarzeniu z lenalidomidem

i rytuksymabem (1. dzień cyklu 1.) wyniosła 91 dni (zakres: 2 do 418 dni), a mediana czasu trwania zakażenia wyniosła 13 dni (zakres: 1 do 123 dni).

Neutropenia

Epkorytamab w monoterapii

W badaniu GCT3013-01 neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% (105/382) pacjentów, z czego 23% zdarzeń było stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia neutropenii/zmniejszenia liczby neutrofili wyniosła 65 dni (zakres: 2 do 750 dni), a mediana czasu trwania 15 dni (zakres: 2 do 415 dni). Spośród 105 pacjentów, u których wystąpiły przypadki neutropenii/zmniejszenia liczby neutrofili, 61% otrzymało G-CSF w celu leczenia zdarzeń.

Epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem

W badaniu M20-638 neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 74% (180/243) pacjentów, w tym u 27% (66/243) pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia 3., a u 42% (101/243) – zdarzenia stopnia 4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia neutropenii/zmniejszenia liczby

neutrofili wyniosła 57 dni (zakres: 2 do 377 dni), a mediana czasu trwania wyniosła 22 dni (zakres: 3 do 219 dni). Spośród 167 pacjentów, u których wystąpiły przypadki neutropenii stopnia 3. –

4./zmniejszenia liczby neutrofili, 87% (146/167) otrzymało G-CSF w celu leczenia tych zdarzeń.

Zespół rozpadu guza

Epkorytamab w monoterapii

W badaniu GCT3013-01 zespół rozpadu guza (TLS) wystąpił u 1,0% (4/382) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 18 dni (zakres: 8 do 33 dni), a mediana czasu trwania 3 dni (zakres: 2 do 4 dni).

Epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem

W badaniu M20-638 laboratoryjny zespół rozpadu guza (TLS) wystąpił u jednego (1) pacjenta. Zdarzenie miało miejsce w 10. dniu cyklu 1. i ustąpiło w ciągu 6 dni. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL) leczonych epkorytamabem w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem nie zaobserwowano klinicznego zespołu rozpadu guza (TLS).

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)

Epkorytamab w monoterapii

W badaniu GCT3013-01 zaostrzenie objawów nowotworu wystąpiło u 1,6% (6/382) pacjentów. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 2. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła 19,5 dnia (zakres od 9 do 34 dni), a mediana czasu trwania wyniosła 9 dni (zakres od 1 do 50 dni).

Epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem

W badaniu M20-638 zaostrzenie objawów nowotworu wystąpiło u 1,2% (3/243) pacjentów, przy czym u 0,8% (2/243) miało ono nasilenie stopnia 2., a u 0,4% (1/243) – nasilenie stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła 8 dni (zakres: 7 do 20 dni), a mediana czasu trwania tego zdarzenia wyniosła 7,5 dnia (zakres: 3 do 12 dni).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

Właściwości farmakologiczne - Tepkinly 4 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skoniugowane z cytostatykami, kod ATC: L01FX27

Mechanizm działania

Epkorytamab jest humanizowanym przeciwciałem bispecyficznym IgG1, które wiąże się

ze specyficznym zewnątrzkomórkowym epitopem CD20 na limfocytach B i z CD3 na limfocytach T. Aktywność epkorytamabu zależy od jednoczesnego zaangażowania komórek nowotworowych wykazujących ekspresję CD20 i endogennych limfocytów T wykazujących ekspresję CD3 przez epkorytamab, który indukuje specyficzną aktywację limfocytów T i zabijanie komórek wykazujących ekspresję CD20 za pośrednictwem limfocytów T.

Region Fc epkorytamabu jest wyciszony, aby zapobiec aktywacji efektorowych mechanizmów odpornościowych niezależnych od celu, takich jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), cytotoksyczność komórkowa zależna od dopełniacza (ang. complement-dependent cellular cytotoxicity, CDC) i fagocytoza komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP).

W badaniach przedklinicznych skojarzenie epkorytamabu i rytuksymabu nie powodowało wzajemnego zakłócania działania i prowadziło do uzupełniającej się cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) wywołanej przez komórki NK oraz cytotoksyczności wywołanej przez limfocyty T.

Działanie farmakodynamiczne

Epkorytamab wywoływał szybką i trwałą deplecję krążących limfocytów B (zdefiniowanąjako liczba limfocytów B CD19 ≤10 komórek/µl) u pacjentów z wykrywalnymi limfocytami B na początku leczenia. U 21% pacjentów (n = 33) z DLBCL i 50% pacjentów(n = 56) z chłoniakiem grudkowym na początku leczenia wykryto krążące limfocyty B. Bezpośrednio po każdej dawce w cyklu 1. obserwowano przejściowe zmniejszenie liczby krążących limfocytów T, po którym następowała ekspansja limfocytów T w kolejnych cyklach.

W badaniu GCT3013-01 po podskórnym podaniu epkorytamabu w zalecanym dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki u pacjentów z LBCL wystąpiło przejściowe i niewielkie podwyższenie stężenia wybranych krążących cytokin (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 oraz IL-10), głównie po podaniu pierwszej pełnej dawki (48 mg), przy czym maksymalne stężenie odnotowano 1 do 4 dni po podaniu dawki. Wartości stężenia cytokin wróciły do punktu wyjściowego przed podaniem następnej pełnej dawki, jednak wzrost stężenia cytokin można było również zaobserwować po cyklu 1.

W badaniu GCT3013-01 po podskórnym podaniu epkorytamabu w zalecanym trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, mediana stężeń IL-6 związanych z ryzykiem CRS pozostawała niezmiennie niska po każdej dawce w cyklu 1. i później, szczególnie po pierwszej pełnej dawce w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali dawkę w ramach dwupoziomowego schematu zwiększania dawki.

Immunogenność

Często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA). W badaniach GCT3013-01 i GCT3013-04 częstość występowania ADA pojawiających się w trakcie leczenia z zastosowaniem dwupoziomowego schematu zwiększania dawki (0,16/0,8/48 mg) w połączonej populacji pacjentów z DLBCL i chłoniakiem grudkowym wynosiła odpowiednio 3,4% (3,4%

wyników dodatnich, 93,9% wyników ujemnych i 2,7% wyników nieokreślonych, N = 261 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny) i 3,3% (3,3% wyników dodatnich, 95% wyników ujemnych i 1,7% wyników nieokreślonych, N = 60 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny).

W badaniu GCT3013-01 częstość występowania ADA pojawiających się w trakcie leczenia

z zastosowaniem trzypoziomowego schematu zwiększania dawki (0,16/0,8/3/48 mg) w kohorcie pacjentów z chłoniakiem grudkowym, w której badano optymalizację dawki, wynosiła 7% (7% wyników dodatnich, 91,5% wyników ujemnych i 1,4% wyników nieokreślonych, N = 71 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny). Wynik klasyfikuje się jako nieokreślony, jeśli potwierdzono, że wynik badania jest dodatni pod względem ADA w punkcie wyjściowym, ale nie ma potwierdzonego dodatniego wyniku w trakcie leczenia lub jeśli miano potwierdzonego dodatniego wyniku pod względem ADA w dokumentacji leczenia jest równe lub niższe od wartości wyjściowej.

U 2,1% pacjentów (5 z 238) z chłoniakiem grudkowym (FL), leczonych epkorytamabem

w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem w ramach badania M20-638 (do 12 cykli), wystąpiły przeciwciała przeciwko epkorytamabowi.

Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania, jednak dane są nadal ograniczone. Nie oceniano przeciwciał neutralizujących.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Chłoniak rozlany z dużych komórek B

Badanie GCT3013-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie epkorytamabu

w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma, LBCL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej,

w tym z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL). Badanie obejmowało część dotyczącą zwiększania dawki i część podtrzymania dawki. Część podtrzymania dawki objęła kohortę z agresywnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. aggressive

non-Hodgkin lymphoma, aNHL), kohortę z indolentnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL) oraz kohortę z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle-cell lymphoma, MCL). Główna kohorta aNHL obejmowała pacjentów z LBCL (N = 157), w tym pacjentów z DLBCL (N = 139, 12 pacjentów z rearanżacjami MYC, BCL2 i (lub) BCL6, tj. DH/TH),

chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości z komórek B (ang. high-grade B-cell lymphoma, HGBCL) (N = 9), chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (ang. follicular lymphoma, FL) (N = 5) oraz pacjentów

z pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) (N = 4). W kohorcie DLBCL, u 29% (40/139) pacjentów DLBCL rozwinął się w wyniku transformacji z indolentnego chłoniaka. Pacjenci włączani do badania klinicznego musieli mieć nowotwór z dojrzałych komórek B CD20+ zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub klasyfikacją WHO 2008 udokumentowany na podstawie reprezentatywnego raportu patologicznego, niepowodzenie wcześniejszego autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) lub brak kwalifikacji do autologicznego HSCT, pacjenci, u których liczba limfocytów wynosiła < 5 × 10⁹/l oraz pacjenci wcześniej leczeni co najmniej 1 terapią wykorzystującą przeciwciała monoklonalne przeciw antygenowi CD20.

Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie HSCT lub przeszczepienie narządu litego,

z przewlekłymi chorobami zakaźnymi, pacjentów z rozpoznaną upośledzoną odpornością zależną od limfocytów T, klirensem kreatyniny wynoszącym mniej niż 45 ml/min, aminotransferazą alaninową wynoszącą > 3 razy górna granica normy, frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 45% oraz rozpoznaną

klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność oceniano u 139 pacjentów z DLBCL, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę epkorytamabu podskórnie (sc.) w cyklach co 4 tygodnie, tj. 28 dni. Monoterapię epkorytamabem stosowano w zalecanym dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki w następujący sposób:

Cykl 1.: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu; 48 mg w 15. dniu i 22. dniu
Cykle 2.-3.: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu
Cykle 4.-9.: 48 mg epkorytamabu w 1. i 15. dniu
Cykl 10. i kolejne: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu

Pacjenci otrzymywali epkorytamab do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Dane demograficzne i charakterystykę wyjściową przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z DLBCL w badaniu GCT3013-01

Charakterystyka	(N = 139)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.)	66 (22, 83)
< 65 lat, n (%)	66 (47)
65 do < 75 lat, n (%)	44 (32)
≥ 75 lat, n (%)	29 (21)
Mężczyźni, n (%)	85 (61)
Rasa, n (%)
Biała	84 (60)
Azjatycka	27 (19)
Inna	5 (4)
Nie zgłoszono	23 (17)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0	67 (48)
1	67 (48)
2	5 (4)
Stopień zaawansowania choroby^c przy wstępnej diagnozie, n (%)
III	16 (12)
IV	86 (62)
Liczba wcześniejszych linii terapii przeciwchłoniakowej
Mediana (min., maks.)	3 (2, 11)
2, n (%)	41 (30)
3, n (%)	47 (34)
≥ 4, n (%)	51 (37)
Historia choroby DLBCL, n (%)
DLBCL de novo	97 (70)
DLBCL powstały w wyniku transformacji z chłoniaka indolentnego	40 (29)
Analiza FISH przeprowadzona przez centralne laboratorium^d, N = 88
Chłoniak z podwójną/potrójną translokacją (ang. double/triple hit), n (%)	12 (14)
Wcześniejsze autologiczne przeszczepienie HSCT	26 (19)
Wcześniejsze leczenie, n (%)
Wcześniejsza terapia CAR-T	53 (38)
Choroba pierwotnie oporna^a	82 (59)

Charakterystyka	(N = 139)
Oporność na ≥ 2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej^b	104 (75)
Oporność na ostatnią linię ogólnoustrojowej terapiiprzeciwnowotworowej^b	114 (82)
Oporność na wcześniejszą terapię anty-CD20	117 (84)
Oporność na terapię CAR-T	39 (28)
aPacjenta uważa się za pierwotnie opornego, jeśli jest oporny na terapię przeciwchłoniakową pierwszego rzutu.^bPacjenta uważa się za opornego na leczenie, jeśli wystąpi u niego progresja choroby w trakcie terapii lub w ciągu < 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Uważa się, żeu pacjenta nastąpił nawrót choroby, jeśli choroba powróciła w ciągu ≥ 6 miesięcy po zakończeniu terapii.cZaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor.^dLaboratorium centralne przeprowadziło analizę FISH post hoc dostępnychdiagnostycznych wycinków tkanki guza pobranych w punkcie wyjściowym od 88 pacjentów z DLBCL.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) określony według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (ang. Independent Review Committee, IRC). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 15,7 miesiąca (zakres: 0,3 do 23,5 miesiąca). Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 4,1 miesiąca (zakres: 0 do 23 miesięcy).

Tabela 11 Wyniki skuteczności w badaniu GCT3013-01 u pacjentów z DLBCL^a

Punkt końcowy Ocena IRC	Epkorytamab (N = 139)
ORR^b, n (%)	86 (62)
(95% CI)	(53,3; 70)
CR^b, n (%)	54 (39)
(95% CI)	(30,7; 47,5)
PR, n (%)	32 (23)
(95% CI)	(16,3; 30,9)
DOR^b
Mediana (95% CI), miesiące	15,5 (9,7; NR)
DOCR^b
Mediana (95% CI), miesiące	NR (12,0; NR)
TTR, mediana (zakres), miesiące	1,4 (1; 8,4)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PR = odpowiedź częściowa (ang. partial response); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response)aOkreślono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC)^bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriów LYRIC, u którychpóźniej wystąpiła PR/CR

Mediana czasu do uzyskania CR wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 do 10,2 miesiąca).

Chłoniak grudkowy

M20-638

Badanie M20-638 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, w którym oceniano epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (FL) po jednej linii leczenia. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej epkorytamab w skojarzeniu

z lenalidomidem i rytuksymabem albo grupy otrzymującej tylko lenalidomid w skojarzeniu

z rytuksymabem. W badaniu udział wzięli pacjenci z potwierdzonym histologicznie klasycznym chłoniakiem grudkowym stopnia II, III lub IV (dawniej stopnia 1 do 3a) bez histologicznych oznak przekształcenia w agresywnego chłoniaka lub chorobę CD20+ w oparciu o najnowszy reprezentatywny raport z badania histopatologicznego zgodnie z wydaniem V klasyfikacji WHO, nawrotowym lub opornym na leczenie pomimo zastosowania leczenia co najmniej jednym schematem leczenia chłoniaka obejmującym przeciwciała monoklonalne anty-CD20 w skojarzeniu

z chemioterapią, o stanie sprawności od 0 do 2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), bez udokumentowanej oporności na leczenie lenalidomidem, bez ekspozycji na lenalidomid w ciągu 12 miesięcy poprzedzających randomizację oraz wymagających rozpoczęcia leczenia według oceny badacza na podstawie objawów lub obciążenia chorobą (np. kryteria GELF). Z badania wykluczono pacjentów z potwierdzonym zajęciem OUN przez chłoniaka, wcześniej wykonanym alloprzeszczepem, stwierdzonym aktywnym zakażeniem, stwierdzonym upośledzeniem odporności zależnej od komórek T, klirensem kreatyniny < 50 ml/min, aktywnością aminotransferazy alaninowej

> 3-krotności górnej granicy normy oraz istotną klinicznie chorobą układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci otrzymywali epkorytamab w 28-dniowych cyklach przez łącznie 12 cykli lub do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Zalecany trzypoziomowy schemat zwiększania dawki był następujący:

Cykl 1: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu, 3 mg w 15. dniu i 48 mg

w 22. dniu
Cykle 2-3: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu
Cykle 4-12: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu

W obu grupach leczenia lenalidomid był podawany doustnie w dawce 20 mg raz na dobę od dnia 1. do

21. przez 12 cykli, podczas gdy rytuksymab był podawany dożylnie w dawce 375 mg/m² w dniach 1, 8, 15 i 22 cyklu 1., a następnie w dniu 1. cykli od 2 do 5.

Dane demograficzne oraz charakterystykę wyjściową pacjentów, przedstawione w tabeli 12, oparto na populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT).

Tabela 12 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym w badaniu M20-638

Parametr	Epkorytamab +Lenalidomidi rytuksymab (N=243)	Lenalidomid i rytuksymab (N=245)
Wiek, lata
Mediana (zakres)	60 (30; 84)	63 (24; 89)
Rozkład wieku, n (%)
<65 lat	155 (64)	139 (57)
65 do <75 lat	68 (28)	71 (29)
≥75 lat	20 (8)	35 (14)
Płeć męska, n (%)
Mężczyźni	139 (57)	138 (56)
Rasa, n (%)

Parametr	Epkorytamab +Lenalidomid i rytuksymab(N=243)	Lenalidomid i rytuksymab (N=245)
Biała	168 (71)	184 (76)
Azjatycka	63 (27)	54 (22)
Czarna lub Afroamerykanie	6 (3)	2 (0,8)
Indianie amerykańscy lub rdzenni mieszkańcy Alaski	0	1 (0,4)
Wiele ras	1 (0,4)	1 (0,4)
Brak danych	5	3
Stan sprawności w skali ECOG, n (%)
0	166 (68)	170 (69)
1	72 (30)	68 (28)
2	5 (2)	7 (3)
Zaawansowanie wg klasyfikacji z Ann Arbor, n (%)
II	37 (15)	44 (18)
III	74 (31)	68 (28)
IV	132 (54)	133 (54)
Duża masa guza^a, n (%)	76 (32)	84 (35)
FLIPI w punkcie wyjściowym, n (%)
0-1	63 (26)	56 (23)
2	79 (33)	76 (31)
3-5	100 (41)	113 (46)
Liczba wcześniejszych linii leczenia
Mediana (min., maks.)	1 (1; 7)	1 (1; 6)
1, n (%)	145 (60)	141 (58)
2, n (%)	58 (24)	61 (25)
≥3, n (%)	40 (17)	43 (18)
Wcześniejsze SCT, n (%)	23 (10)	18 (7)
Oporność na ostatnią linię leczenia, n (%)	84 (35)	82 (34)
Oporność na anty-CD20 i terapię lekami alkilującymi, n (%)	91 (37)	91 (37)
POD24, n (%)	106 (44)	93 (38)
ECOG = ang. Eastern Cooperative Oncology Group; FLIPI = międzynarodowy wskaźnik prognostyczny w chłoniaku grudkowym (ang. follicular lymphoma international prognostic index); SCT = przeszczep komórek macierzystych (ang. stem cell transplant); POD24 = progresja choroby w ciągu 24 miesięcy (ang. progression of disease within 24 months).aWęzłowy lub pozawęzłowy >6 cm.

Skuteczność ustalono na podstawie dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych, tj. przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR), ocenianych na podstawie kryteriów Lugano 2014 zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC). Dodatkowe miary oceny skuteczności obejmowały odpowiedź całkowitą (CR) oraz całkowite przeżycie (OS). W badaniu M20-638 wykazano istotną statystycznie poprawę zarówno PFS jak i ORR w ocenie IRC dla epkorytamabu w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem w porównaniu z lenalidomidem

w skojarzeniu z rytuksymabem. W populacji ITT mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej epkorytamab w skojarzeniu

z lenalidomidem i rytuksymabem wynosiła 14,8 miesiąca (zakres: 0 do 31). Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej tylko lenalidomid

i rytuksymab wynosiła 14,6 miesiąca (zakres: 0 do 30). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 13.

Tabela 13: Wyniki skuteczności w badaniu M20-638 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym

Punkt końcowya	Epkorytamab + lenalidomidi rytuksymab	Lenalidomid i rytuksymab
	(N=243)	(N=245)
PFS^b
Liczba zdarzeń, n (%)	23 (9)	75 (31)
Choroba postępująca	19 (83)	63 (84)
Zgon	4 (17)	12 (16)
Mediana (95% CI), w miesiącach	NR (21,9; NR)	11,2 (10,5; NR)
Współczynnik ryzyka^c (95% CI)	0,21 (0,13; 0,33)
Wartość P^d	< 0,0001
ORR^b,^e, n (%)	111 (96)	94 (81)
(95% CI)	(90,2; 98,6)	(72,7; 87,7)
Wartość P^f	< 0,0001
CRR^b, n (%)	181 (74)	106 (43)
(95% CI)	(68,5; 79,8)	(37,0; 49,7)
Wartość P^f	< 0,0001
OS
Liczba zdarzeń, n (%)	10 (4,1)	25 (10,2)
Mediana (95% CI), w miesiącach	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)
HR (95% CI)	0,38 (0,18; 0,80)
PFS = przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival); CI = przedział ufności (ang. confidence interval); NR = nie osiągnięto (ang. not reached); CRR = odsetek całkowitych odpowiedzi (ang. complete response rate); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); OS = całkowite przeżycie (ang. overall survival)aOkreślono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC) z użyciem PET-CT.bW momencie ustalenia stanu danych na dzień 10 stycznia 2025 r. grupa pacjentów otrzymująca epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem wykazała statystyczną przewagę pod względem wskaźników PFS, ORR i CRR w porównaniu z grupą otrzymującą lenalidomidi rytuksymab, z medianą czasu obserwacji wynoszącą 10,4 miesiąca.cWspółczynnik ryzyka w modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa w podziale według historii chorób i regionu.dWartość P log-rank (jednostronna) w podziale według historii chorób i regionu.^eORR definiuje się jako odsetek pacjentów, u których uzyskano najlepszą odpowiedź ogólną (ang. Best Overall Response, BOR) w postaci całkowitej remisji (CR) lub częściowej remisji (PR), ocenioną zgodnie z kryteriami z Lugano na podstawie badania PET-CT (2014), ORR oceniano u pierwszych 232 losowo przydzielonych pacjentów, po 116 w każdej grupie.fWartość P log-rank (jednostronną) uzyskano w drodze testu Cochrana-Mantela-Haenszela w podziale według historii chorób i regionu.gAnaliza OS nie osiągnęła istotności statystycznej w momencie odcięcia danych 24 maja 2025 r. i zostanie ponownie oceniona w późniejszym punkcie czasowym.

Krzywą Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby ocenioną na podstawie kryteriów Lugano 2014 przez niezależny komitet oceniający (IRC) przedstawiono na Rycinie 1.

ODCIĘCIE DANYCH

Lenalidomid i rytuksymab

Epkorytamab + lenalidomid i rytuksymab

Czas od randomizacji (miesiące)

Lenalidomid i rytuksymab

Epkorytamab + lenalidomid i rytuksymab

Liczba uczestników objętych ryzykiem

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji choroby (populacja ITT), badanie M20-638

Nie osiągnięto mediany czasu do kolejnego leczenia (95% CI: NR, NR) w przypadku pacjentów leczonych epkorytamabem w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem oraz 24,3 miesiąca (95% CI: 18,2, NR) w przypadku pacjentów leczonych wyłącznie lenalidomidem i rytuksymabem [HR=0,15 (0,09; 0,27)]. Po 16 miesiącach 92,8% pacjentów leczonych epkorytamabem w skojarzeniu

z lenalidomidem i rytuksymabem nie wymagało nowego leczenia przeciwchłoniakowego, w porównaniu z 64,9% pacjentów leczonych wyłącznie lenalidomidem i rytuksymabem.

Krzywą Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego przedstawiono na rycinie 2.

ODCIĘCIE DANYCH

Lenalidomid i rytuksymab Epkorytamab + lenalidomid i rytuksymab

Liczba uczestników objętych

ryzykiem Lenalidomid i rytuksymab

Epkorytamab + lenalidomid

i rytuksymab

Czas od randomizacji (miesiące)

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (populacja ITT), badanie M20-638

GCT3013-01

Badanie GCT3013-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie epkorytamabu

w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang.

follicular lymphoma, FL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej. Badanie

obejmuje część dotyczącą zwiększania dawki, część podtrzymania dawki i część dotyczącą trzypoziomowej optymalizacji dawkowania. Część podtrzymania dawki objęła kohortę z agresywnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. aggressive non-Hodgkin lymphoma, aNHL), kohortę z indolentnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL) oraz kohortę z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle-cell lymphoma, MCL). Główna kohorta iNHL obejmowała pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Pacjenci włączani do badania klinicznego musieli mieć nowotwór z dojrzałych komórek B CD20+ zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub klasyfikacją WHO 2008 udokumentowany na podstawie reprezentatywnego raportu patologicznego z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem grudkowym FL 1-3A w momencie wstępnego rozpoznania, bez klinicznych lub patologicznych dowodów transformacji. U wszystkich pacjentów wystąpił nawrót choroby lub oporność na ostatnią linię leczenia i byli wcześniej leczeni co najmniej 2 liniami ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym co najmniej 1 terapią zawierającą przeciwciała monoklonalne anty-CD20 i lek alkilujący lub lenalidomid. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie HSCT lub przeszczepienie narządu litego, z przewlekłymi chorobami zakaźnymi, pacjentów

z rozpoznaną upośledzoną odpornością zależną od limfocytów T, klirensem kreatyniny wynoszącym mniej niż 45 ml/min, aktywnością aminotransferazy alaninowej wynoszącą >3 razy górna granica normy, frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 45%. Skuteczność oceniano u 128 pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab podskórnie (sc.) w cyklach co 4 tygodnie, tj. 28 dni. Monoterapię epkorytamabem stosowano w dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki w następujący sposób:

Cykl 1.: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu; 48 mg w 15. dniu i 48 mg w 22. dniu
Cykle 2.-3.: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu
Cykle 4.-9.: 48 mg epkorytamabu w 1. i 15. dniu
Cykl 10. i kolejne: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu

Pacjenci otrzymywali epkorytamab do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Mediana liczby wdrożonych cykli wynosiła 8, a 60% pacjentów otrzymało 6 cykli. Dane demograficzne i charakterystykę wyjściową przedstawiono w tabeli 14.

Tabela 14 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z chłoniakiem grudkowym w badaniu GCT3013-01

Charakterystyka	(N = 128)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.)	65 (39; 84)
< 65 lat, n (%)	61 (48)
65 do < 75 lat, n (%)	50 (39)
≥ 75 lat, n (%)	17 (13)
Mężczyźni, (%)	79 (62)
Rasa, n (%)
Biała	77 (60)
Azjatycka	7 (6)
Inna	2 (1.6)
Nie zgłoszono	42 (33)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0	70 (55)
1	51 (40)
2	7 (6)
Liczba wcześniejszych linii terapii, n (%)
Mediana (min., maks.)	3 (2; 9)
2	47 (37)
3	41 (32)

Charakterystyka	(N = 128)
≥ 4	40 (31)
Zaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor (%)
Stopień III/IV	109 (85)
Międzynarodowy Indeks Prognostyczny chłoniaków grudkowych (ang. Follicular Lymphoma InternationalPrognostic Index, FLIPI) w punkcie wyjściowym, n (%)
2	31 (24)
3- 5	78 (61)
Duża masa guza, n (%)	33 (26)

Wcześniejsza terapia, n (%)
Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych	24 (19)
Terapia wykorzystująca chimeryczne limfocyty T (ang.chimeric antigen receptor T cell therapy, CAR-T)	6 (5)
Leczenie skojarzone rytuksymabem z lenalidomidem	27 (21)
Inhibitor kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphoinositide 3-kinase, PI3K)	29 (23)
Progresja choroby w ciągu 24 miesięcy pierwszej terapii ogólnoustrojowej	67 (52)
Oporność na:
≥ 2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej	70 (55)
ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej	88 (69)
wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20	101 (79)
zarówno przeciwciała monoklonalne anty-CD20, jak i terapięlekami alkilującymi	90 (70)

Skuteczność ustalono na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) określonego według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (ang. Independent Review Committee, IRC). Mediana czasu trwania obserwacji dla czasu trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) wynosiła 16,2 miesięcy. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 15.

Tabela 15 Wyniki skuteczności w badaniu GCT3013-01 u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

Punkt końcowya Ocena IRC	Epkorytamab (N = 128)
ORR^b, n (%)	106 (83)
(95% CI)	(75,1; 88,9)
CR^b, n (%)	81 (63)
(95% CI)	(54,3; 71,6)
PR^b, n (%)	25 (20)
(95% CI)	(13,1; 27,5)
DOR^b
Mediana (95% CI), miesiące	21,4 (13,7; NR)
DOCR^b
Mediana (95% CI), miesiące	NR (21,4; NR)
Ocena szacunkowa 12-miesięczna, % (95% CI)	78,6 (67,3; 86,4)
TTR, mediana (zakres), miesiące	1,4 (1; 3)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of completeresponse); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review

Punkt końcowya Ocena IRC

Epkorytamab (N = 128)

committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PFS = przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response)a Określono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC)^bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR)według kryteriów LYRIC, u których później wystąpiła PR/CR.

Mediana czasu do uzyskania CR wynosiła 1,5 miesiąca (zakres: 1,2 do 11,1 miesiąca). Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego epkorytamab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów

z dojrzałych komórek B, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (ang. Paediatric Investigation Plan, PIP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

Właściwości farmakokinetyczne

Epkorytamab w monoterapii

Farmakokinetykę populacyjną po podskórnym podaniu epkorytamabu opisano zgodnie z modelem dwuprzedziałowym zakładającym wchłanianie podskórne pierwszego rzędu oraz eliminację uzależnioną od miejsc wiążących lek. Obserwowano umiarkowaną do wysokiej zmienność farmakokinetyki epkorytamabu, która charakteryzowała się zmiennością międzyosobniczą

(ang. inter-individual variability, IIV), przy czym współczynnik zmienności parametrów PK epkorytamabu wahał się od 25,7% do 137,5% (ang. coefficient of variation, CV).

U pacjentów z LBCL w badaniu GCT3013-01 w oparciu o ekspozycję oszacowaną indywidualnie przy użyciu modelowania farmakokinetyki populacyjnej po podaniu zalecanej dawki epkorytamabu 48 mg sc. w zalecanym dwustopniowym schemacie zwiększania dawki średnia geometryczna (% CV) Cmax epkorytamabu wynosi 10,8 µg/ml (41,7%), a AUC0-7d wynosi 68,9 doby*µg/ml (45,1%) pod koniec tygodniowego schematu dawkowania. Wartość Ctrough w 12. tygodniu wynosi

8,4 (53,3%) µg/ml. Średnia geometryczna (% CV) Cmax epkorytamabu wynosi 7,52 µg/ml (41,1%), a AUC0-14d wynosi 82,6 doby*µg/ml (49,3%) pod koniec schematu podawania leku co 2 tygodnie

(q2W). W przypadku schematu q2W wartość Ctrough wynosi 4,1 (73,9%) µg/ml. Średnia geometryczna (% CV) Cmax epkorytamabu wynosi 4,76 µg/ml (51,6%), a AUC0-28d wynosi 74,3 doby*µg/ml (69,5%) w stanie stacjonarnym w trakcie trwania schematu podawania leku co 4 tygodnie (q4W). W przypadku schematu q4W wartość Ctrough wynosi 1,2 (130%) µg/ml.

Parametry ekspozycji na epkorytamab u pacjentów z chłoniakiem grudkowym były zgodne

z parametrami ekspozycji obserwowanymi u pacjentów z LBCL. Ekspozycja na epkorytamab jest podobna u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, u których zastosowano schemat trzypoziomowego zwiększania dawki, jak i u pacjentów z dwupoziomowym schematem zwiększania dawki, z wyjątkiem przejściowo niższych stężeń minimalnych, zgodnie z oczekiwaniami, w 15. dniu cyklu 1. po drugiej

dawce pośredniej (3 mg) przy trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki w porównaniu z pierwszą pełną dawką 48 mg przy dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki.

Wchłanianie

Maksymalne wartości stężenia wystąpiły mniej więcej po 3-4 dniach (Tmax) u pacjentów z LBCL otrzymujących pełną dawkę 48 mg.

Dystrybucja

Średnia geometryczna (% CV) centralnej objętości dystrybucji wynosi 8,27 l (27,5%), a pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 25,6 l (81,8%) na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego.

Metabolizm

Szlak metaboliczny epkorytamabu nie został bezpośrednio zbadany. Jak w przypadku innych terapii białkowych, spodziewany jest rozkład epkorytamabu na małe peptydy i aminokwasy na szlakach katabolicznych.

Eliminacja

Oczekuje się, że klirens epkorytamabu jest nieliniowy i zależy od miejsc wiążących lek. Średnia geometryczna (% CV) klirensu (l/dobę) wynosi 0,441 (27,8%). Okres półtrwania epkorytamabu zależy od stężenia. Średnia geometryczna okresu półtrwania pełnej dawki epkorytamabu (48 mg) obliczona na podstawie modelu PK w populacji wynosiła 22 do 25 dni w zależności od częstości dawkowania.

Epkorytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce epkorytamabu (AUC w cyklu

1. oraz Cavg w cyklach 1.–3. mieściły się w zakresie różnicy względem średniej geometrycznej odpowiednio 2% i 23,7%) w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu

z lenalidomidem i rytuksymabem w porównaniu z epkorytamabem podawanym w monoterapii. Specjalne grupy pacjentów

Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę epkorytamabu (AUC cyklu 1.

w granicach około 36%) w zależności od wieku (20 do 89 lat), płci, czy rasy/pochodzenia etnicznego (biała, azjatycka, inna), klirensu kreatyniny w przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (od ClCr ≥ 30 ml/min do ClCr < 90 ml/min) i łagodnych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita 1 do 1,5 raza GGN i dowolna wartość AspAT) po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Nie przebadano pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek (ClCr < 30 ml/min) ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT). Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 razy GGN

i dowolna wartość AspAT, N = 1). W związku z tym farmakokinetyka epkorytamabu w tych grupach pacjentów jest nieznana.

Podobnie, jak w przypadku innych białek terapeutycznych, masa ciała (39 do 172 kg) ma statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę epkorytamabu. Na podstawie analizy ekspozycji i odpowiedzi na lek oraz danych klinicznych, uwzględniających wartości ekspozycji u pacjentów o małej (np. 46 kg) lub dużej (np. 105 kg) masie ciała oraz w różnych przedziałach masy ciała (< 65 kg, 65–< 85, ≥ 85), stwierdza się nieistotny klinicznie wpływ na ekspozycję.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono farmakokinetyki epkorytamabu u dzieci i młodzieży.

Dane farmaceutyczne - Tepkinly 4 mg/0,8 ml

Wykaz substancji pomocniczych

Sodu octan trójwodny Kwas octowy Sorbitol (E420) Polisorbat 80

Woda do wstrzykiwań

Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi i (lub) rozcieńczalnikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

Nieotwarta fiolka

2 lata

Rozcieńczony lub przygotowany epkorytamab

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność po rozcieńczeniu w przypadku przechowywania przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, w tym do 12 godzin

w temperaturze pokojowej (20-25°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po rozcieńczeniu. Przechowywanie nie powinno zwykle trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze

od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Zminimalizować ekspozycję na światło dzienne. Przed podaniem należy odczekać, aż roztwór epkorytamabu osiągnie temperaturę pokojową. Wyrzucić niezużyty roztwór epkorytamabu po upływie dopuszczalnego czasu przechowywania.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C do 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu/pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z powłoką fluoropolimerową w miejscu styku, uszczelniona aluminiowym kapslem typu flip off z jasnoniebieskim wieczkiem z tworzywa sztucznego, zawierająca 4 mg w 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań.

Każde pudełko zawiera jedną fiolkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie epkorytamabu

Przed przygotowaniem epkorytamabu należy uważnie przeczytać ten cały punkt. Niektóre dawki [dawka początkowa (0,16 mg) i dawka pośrednia (0,8 mg)] epkorytamabu wymagają rozcieńczenia przed podaniem. Epkorytamab można rozcieńczać dwoma różnymi metodami: z użyciem fiolki lub z użyciem strzykawki.

Należy przestrzegać wszystkich poniższych instrukcji, ponieważ niewłaściwe przygotowanie może prowadzić do podania niewłaściwej dawki.

Epkorytamab musi być przygotowany i podawany we wstrzyknięciu podskórnym przez osobę należącą do wykwalifikowanego personelu medycznego.

Każda fiolka epkorytamabu jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Każda fiolka zawiera nadmiar, który umożliwia pobranie wskazanej ilości.

Epkorytamab jest podawany w 28-dniowych cyklach zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

Przed podaniem epkorytamab należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Roztwór do wstrzykiwań powinien być bezbarwny do lekko żółtego. Nie używać, jeśli roztwór zmieni zabarwienie, lub jest mętny, lub jeśli są obecne cząstki stałe.

Epkorytamab musi być przygotowywany z zachowaniem zasad aseptyki. Filtrowanie rozcieńczonego roztworu nie jest wymagane.

Przygotowanie rozcieńczonego roztworu epkorytamabu metodą z użyciem pustej jałowej fiolki

Instrukcja przygotowania dawki początkowej 0,16 mg – wymagane 2 rozcieńczenia – metodą z użyciem pustej jałowej fiolki

Na każdym etapie przenoszenia użyć strzykawki, fiolki i igły o odpowiednich rozmiarach.

NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki, ani energicznie nią potrząsać.

„rozcieńczenie A”. Początkowy rozcieńczony roztwór zawiera 0,8 mg/ml epkorytamabu.

„rozcieńczenie A” nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.„rozcieńczenie B”, aby uzyskać końcowe stężenie 0,16 mg/ml.

4) Pobieranie dawkiPobrać 1 ml rozcieńczonego epkorytamabu z fiolki „rozcieńczenie B” do strzykawki. Fiolka„rozcieńczenie B” nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.

5) Oznaczanie strzykawkiOznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (0,16 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania rozcieńczonego epkorytamabu, patrz punkt 6.3

6) Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem
1. Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu z jasnoniebieskim kapslem.
2. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową.
3. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem.

Przeprowadzanie pierwszego rozcieńczenia
1. Oznaczyć pustą fiolkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie A”.
2. Przenieść 0,8 ml epkorytamabu do fiolki „rozcieńczenie A”.
3. Przenieść 4,2 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki
4. Delikatnie obracać fiolkę oznaczoną jako „rozcieńczenie A” przez 30-45 sekund.

Przeprowadzanie drugiego rozcieńczenia
1. Oznaczyć pustą fiolkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie B”.
2. Przenieść 2 ml roztworu z fiolki „rozcieńczenie A” do fiolki „rozcieńczenie B”. Fiolka
3. Przenieść 8 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki
4. Delikatnie obracać fiolkę oznaczoną jako „rozcieńczenie B” przez 30-45 sekund.

Instrukcja przygotowania dawki pośredniej 0,8 mg – wymagane 1 rozcieńczenie– metodą z użyciem pustej jałowej fiolki

Na każdym etapie przenoszenia użyć strzykawki, fiolki i igły o odpowiednich rozmiarach.

NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki ani energicznie nią potrząsać.

„rozcieńczenie A”, aby uzyskać końcowe stężenie 0,8 mg/ml.

3) Pobieranie dawkiPobrać 1 ml rozcieńczonego epkorytamabu z fiolki „rozcieńczenie A” do strzykawki. Fiolka„rozcieńczenie A” nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.

4) Oznaczanie strzykawkiOznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (0,8 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania rozcieńczonego epkorytamabu, patrz punkt 6.3.

5) Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem
1. Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu z jasnoniebieskim kapslem.
2. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową.
3. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem.

Przeprowadzanie rozcieńczenia
1. Oznaczyć pustą fiolkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie A”.
2. Przenieść 0,8 ml epkorytamabu do fiolki „rozcieńczenie A”.
3. Przenieść 4,2 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki
4. Delikatnie obracać fiolkę oznaczoną jako „rozcieńczenie A” przez 30-45 sekund.

Przygotowanie rozcieńczonego roztworu epkorytamabu metodą z użyciem jałowej strzykawki

Instrukcja przygotowania dawki początkowej 0,16 mg – wymagane 2 rozcieńczenia – metodą z użyciem jałowej strzykawki

Na każdym etapie przenoszenia użyć strzykawki i igły o odpowiednich rozmiarach.

NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki ani energicznie nią potrząsać.

rozcieńczenie A. Do strzykawki dodać około 0,2 ml powietrza.

rozcieńczenie B. Do strzykawki dodać około 0,2 ml powietrza.2. Strzykawka rozcieńczenie A nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.

4) Pobieranie dawkiPołączyć strzykawki i przenieść 1 ml rozcieńczonego epkorytamabu ze strzykawki rozcieńczenie Bdo nowej strzykawki. Strzykawka rozcieńczenie B nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.

5) Oznaczanie strzykawkiOznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (0,16 mg), datę i godzinę.

6) Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem
1. Wyjąć z lodówki jedną fiolkę z jasnoniebieskim kapslem zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu.
2. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową.
3. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem.

Przeprowadzanie pierwszego rozcieńczenia
1. Oznaczyć strzykawkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie A”.
2. Pobrać 4,2 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do strzykawki
3. Do nowej strzykawki oznaczonej jako „strzykawka 1” pobrać 0,8 ml epkorytamabu.
4. Połączyć obie strzykawki i wstrzyknąć 0,8 ml epkorytamabu do strzykawki rozcieńczenie A. Początkowo rozcieńczony roztwór zawiera 0,8 mg/ml epkorytamabu.
5. Delikatnie wymieszać, obracając połączone strzykawki o 180 stopni 5 razy.
6. Rozłączyć strzykawki i wyrzucić strzykawkę 1.

Przeprowadzanie drugiego rozcieńczenia
1. Oznaczyć strzykawkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie B”.
2. Pobrać 8 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do strzykawki
3. Oznaczyć inną strzykawkę o odpowiedniej pojemności jako „strzykawka 2”.
4. Podłączyć strzykawkę 2 do strzykawki rozcieńczenie A i przenieść 2 ml roztworu do strzykawki
5. Podłączyć strzykawkę 2 do strzykawki rozcieńczenie B i wstrzyknąć 2 ml roztworu do strzykawki rozcieńczenie B, aby uzyskać końcowe stężenie 0,16 mg/ml.
6. Delikatnie wymieszać, obracając połączone strzykawki o 180 stopni 5 razy.
7. Rozłączyć strzykawki i wyrzucić strzykawkę 2.

Instrukcja przygotowania dawki pośredniej 0,8 mg – wymagane 1 rozcieńczenie – metodą z użyciem jałowej strzykawki

Na każdym etapie przenoszenia użyć strzykawki i igły o odpowiednich rozmiarach.

NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki ani energicznie nią potrząsać.

rozcieńczenie A. Do strzykawki dodać około 0,2 ml powietrza.

3) Pobieranie dawkiPodłączyć nową strzykawkę do strzykawki rozcieńczenie A i przenieść 1 ml rozcieńczonego epkorytamabu do nowej strzykawki. Strzykawka rozcieńczenie A nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.

4) Oznaczanie strzykawkiOznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (0,8 mg), datę i godzinę.

5) Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem
1. Wyjąć z lodówki jedną fiolkę z jasnoniebieskim kapslem zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu.
2. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową.
3. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem.

Przeprowadzanie rozcieńczenia
1. Oznaczyć strzykawkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie A”.
2. Pobrać 4,2 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do strzykawki
3. Do nowej strzykawki oznaczonej jako „strzykawka 1” pobrać 0,8 ml epkorytamabu.
4. Połączyć obie strzykawki i wstrzyknąć 0,8 ml epkorytamabu do strzykawki rozcieńczenie A, aby uzyskać końcowe stężenie 0,8 mg/ml epkorytamabu.
5. Delikatnie wymieszać, obracając połączone strzykawki o 180 stopni 5 razy.
6. Rozłączyć strzykawki i wyrzucić strzykawkę 1.

Przygotowanie dawki epkorytamabu 3 mg

Instrukcja przygotowania drugiej dawki pośredniej 3 mg – nie jest wymagane rozcieńczenie Dawka epkorytamabu 3 mg wymagana jest wyłącznie u pacjentów z chłoniakiem grudkowym (patrz punkt 4.2).

NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki, ani energicznie nią potrząsać.

2) Pobieranie dawkiPobrać 0,6 ml epkorytamabu do strzykawki.

3) Oznaczanie strzykawkiOznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (3 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania rozcieńczonego epkorytamabu, patrz punkt 6.3.

4) Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem
1. Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu z jasnoniebieskim kapslem.
2. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową.
3. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.