Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα). Kod ATC: L04AB04

Amsparity jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Mechanizm działania

Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje biologiczną czynność TNF blokując jego interakcję z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki.

Adalimumab moduluje również odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w poziomach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 z wartością IC50 wynoszącą 0,1-0,2 nM).

Działanie farmakodynamiczne

Po leczeniu adalimumabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano szybkie obniżenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia [białko C-reaktywne (CRP) i odczyn opadania krwinek (OB)] oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu do wartości wyjściowych. Po podaniu adalimumabu zmniejszyły się również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki.

U pacjentów leczonych adalimumabem zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia.

Po leczeniu adalimumabem obserwowano także szybkie obniżenie się poziomu CRP u pacjentów

z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w jelicie grubym stwierdzono zmniejszenie liczby komórek powodujących ekspresję wskaźników zapalenia w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNFα. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Adalimumab oceniono w badaniach klinicznych u ponad 3000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu oceniono w pięciu randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem grup kontrolnych. Niektórych pacjentów leczono przez okres do 120 miesięcy.

W badaniu I dotyczącym RZS oceniono 271 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat, w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie od 10 do 25 mg raz w tygodniu. Dawkę 20, 40 lub 80 mg adalimumabu lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

W badaniu II dotyczącym RZS oceniono 544 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat i w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg

choroby. Podawano im adalimumab w dawce 20 lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub adalimumab co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nieotrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Nie wolno było przyjmować innych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby.

W badaniu III dotyczącym RZS oceniono 619 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku ≥ 18 lat, u których metotreksat w dawce 12,5 do 25 mg był nieskuteczny lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu w dawce 10 mg co tydzień. W badaniu uczestniczyły trzy grupy. Pierwsza otrzymywała wstrzyknięcia placebo co tydzień przez 52 tygodnie. Druga grupa otrzymywała adalimumab w dawce 20 mg cotydzień przez 52 tygodnie.

Trzecia grupa otrzymywała adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień oraz wstrzyknięcia placebo w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia 457 pacjentów włączono do badania prowadzonego metodą otwartej próby, w którym kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg/MTX co drugi tydzień przez okres do 10 lat.

W badaniu IV dotyczącym RZS u 636 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w wieku ≥ 18 lat oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci albo nigdy nie przyjmowali innych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, albo mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez co najmniej 28 dni. Były to takie leki, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 40 mg adalimumabu lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

W badaniu V dotyczącym RZS oceniono 799 dorosłych pacjentów z czynnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni czas trwania choroby mniej niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. Przez 104 tygodnie

w badaniu oceniono skuteczność skojarzonego leczenia adalimumabem w dawce 40 mg co drugi tydzień z metotreksatem, adalimumabem w monoterapii w dawce 40 mg co drugi tydzień oraz metotreksatem w monoterapii w zmniejszaniu nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz szybkości postępu uszkodzenia stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Po zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia 497 pacjentów włączono do fazy otwartej stanowiącej kontynuację badania, w której podawano adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień przez okres do 10 lat.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach I, II i III dotyczących RZS oraz drugorzędowym punktem końcowym w badaniu IV dotyczącym RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 20 w skali ACR w 24. lub 26. tygodniu badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu V dotyczącym RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 50 w skali ACR

w 52. tygodniu badania. Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach III i V dotyczących RZS w 52. tygodniu było opóźnienie postępu choroby (stwierdzone badaniem radiologicznym). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu III dotyczącym RZS były również zmiany w jakości życia.

Odpowiedź w skali ACR

W badaniach I, II i III dotyczących RZS odsetek pacjentów leczonych adalimumabem, którzy uzyskali odpowiedzi 20, 50 i 70 w skali ACR był podobny. Wyniki uzyskane po podawaniu dawki 40 mg co drugi tydzień przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8. Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów)

a Badanie I dotyczące RZS w 24. tygodniu, badanie II dotyczące RZS w 26. tygodniu, badanie III dotyczące RZS w 24. i 52. tygodniu

b adalimumab w dawce 40 mg podawany co drugi tydzień

c MTX = metotreksat

** p < 0,01; adalimumab w porównaniu do placebo

W badaniach I-IV dotyczących RZS wszystkie składniki kryteriów odpowiedzi w skali ACR [liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena aktywności choroby i dolegliwości bólowych przez lekarza i przez pacjenta, wskaźnik niepełnosprawności (HAQ) oraz wartości CRP (mg/100 ml)] poprawiły się w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W badaniu III dotyczącym RZS poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie.

W fazie otwartej stanowiącej przedłużenie badania III dotyczącego RZS u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. 114 z 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień kontynuowało leczenie adalimumabem

w dawce 40 mg co drugi tydzień przez 5 lat. U 86 spośród tych pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź 70 w skali ACR. 81 z 207 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem

w dawce 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. U 64 spośród tych pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź 70 w skali ACR.

W badaniu IV dotyczącym RZS odpowiedź 20 w skali ACR u pacjentów leczonych adalimumabem plus standardowe leczenie była istotnie statystycznie lepsza niż u pacjentów otrzymujących placebo plus standardowe leczenie (p < 0,001).

W badaniach I-IV dotyczących RZS pacjenci leczeni adalimumabem osiągnęli statystycznie istotne odpowiedzi 20 i 50 w skali ACR w porównaniu do grupy otrzymującej placebo już po tygodniu lub dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

W badaniu V dotyczącym RZS z udziałem pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, leczenie skojarzone adalimumabem

i metotreksatem zaskutkowało w 52. tygodniu szybszą i istotnie lepszą odpowiedzią na leczenie

w skali ACR niż metotreksat stosowany w monoterapii oraz adalimumab stosowany w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz tabela 9).

Tabela 9. Odpowiedzi w skali ACR w badaniu V dot. RZS (odsetek pacjentów)

a wartość p z porównania parami z użyciem testu U Mann’a i Whitney’a leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem

b wartość p z porównania parami z zastosowaniem testu U Mann’a i Whitney’a leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem

c wartość p z porównania parami z użyciem testu U Mann’a i Whitney’a leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii

W fazie otwartej stanowiącej kontynuację badania V dotyczącego RZS odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. 170 z 542 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień kontynuowało leczenie adalimumabem w dawce 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. U 154 spośród tych pacjentów (90,6%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 127 pacjentów (74,7%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 102 pacjentów (60,0%) – odpowiedź 70 w skali ACR.

W 52. tygodniu 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, osiągnęło stan remisji klinicznej [DAS28 (CRP) < 2,6] w porównaniu do

20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab w monoterapii. Leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p < 0,001)

i adalimumabu w monoterapii (p < 0,001) w odniesieniu do osiągnięcia małego nasilenia choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu

umiarkowanym do ciężkiego. Odpowiedź na obydwa rodzaje monoterapii była podobna (p = 0,447). Z 342 uczestników badania, którzy pierwotnie zostali przydzieleni losowo do grupy leczonej adalimumabem w monoterapii lub grupy leczonej adalimumabem w skojarzeniu z metotreksatem,

a następnie włączeni do otwartego badania kontynuacyjnego, 171 uczestników zakończyło trwające 10 lat leczenie adalimumabem. Na podstawie zgłoszeń 109 (63,7%) spośród tych uczestników pozostawało w remisji choroby po upływie 10 lat.

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu III dotyczącym RZS, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych adalimumabem wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa

(ang. Total Sharp Score, TSS) i jej składnikach, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach pacjenci leczeni adalimumabem i metotreksatem wykazali

w badaniu radiologicznym istotnie mniejszy postęp zmian niż pacjenci otrzymujący wyłącznie metotreksat (patrz tabela 10).

W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby będącym kontynuacją badania III dotyczącego RZS zmniejszenie szybkości postępu uszkodzenia strukturalnego utrzymywało się przez 8 i 10 lat

w podgrupie pacjentów. Po 8 latach 81 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem w dawce 40 mg co drugi tydzień poddano ocenie radiologicznej. 48 spośród tych pacjentów nie

wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach

79 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem w dawce 40 mg co drugi tydzień poddano ocenie radiologicznej. 40 spośród tych pacjentów nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej.

Tabela 10. Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w okresie 12 miesięcy w badaniu III dot. RZS

a metotreksat

b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji między metotreksatem i adalimumabem

c na podstawie analizy rang

d zwężenie szpar stawowych

W badaniu V dotyczącym RZS strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w modyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz tabela 11).

Tabela 11. Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w 52. tygodniu w badaniu V dot. RZS

a wartość p z porównania parami z użyciem testu U Mann’a i Whitney’a leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem

b wartość p z porównania parami z zastosowaniem testu U Mann’a i Whitney’a leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem

c wartość p z porównania parami z użyciem testu U Mann’a i Whitney’a leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii

Po 52 i 104 tygodniach leczenia odsetek pacjentów bez postępu choroby (zmiana w porównaniu do wartości wyjściowej wg zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa wynosząca ≤ 0,5) był istotnie większy w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem (odpowiednio 63,8% i 61,2%) w porównaniu do stosowania metotreksatu w monoterapii (odpowiednio 37,4% i 33,5%, p < 0,001) i adalimumabu w monoterapii (odpowiednio 50,7%, p < 0,002 i 44,5%, p < 0,001).

W fazie otwartej stanowiącej kontynuację badania V w RZS, w 10. roku średnia zmiana w porównaniu do wartości wyjściowych wg zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9

u pacjentów, którym pierwotnie losowo przydzielono odpowiednio leczenie metotreksatem

w monoterapii, leczenie adalimumabem w monoterapii oraz leczenie skojarzone adalimumabem

i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez postępu choroby w badaniu radiologicznym wynosiły odpowiednio 31,3%, 23,7% i 36,7%.

Jakość życia i stan czynnościowy

Związaną ze stanem zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano za pomocą wskaźnika niepełnosprawności „Kwestionariusza oceny stanu zdrowia” (ang. Health Assessment Questionnaire,

HAQ) w czterech oryginalnych odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych i stanowiło to określony wcześniej pierwszorzędowy punkt końcowy w 52. tygodniu w badaniu III dotyczącym RZS. Wszystkie dawki/schematy dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech

badaniach zaskutkowały w 6. miesiącu istotną statystycznie większą poprawą wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu do placebo, a w badaniu III dotyczącym RZS to samo zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja „Skróconego formularza oceny stanu zdrowia” (ang. Short Form Health Survey, SF 36) dla wszystkich dawek/schematów dawkowania adalimumabu uzyskana we wszystkich czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie istotną „Punktację zbiorczą badania fizykalnego” (ang. Physical Component Summary, PCS) oraz statystycznie istotną punktację dotyczącą dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg co drugi tydzień.

Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie męczliwości mierzonej wg punktacji oceny czynnościowej leczenia chorób przewlekłych (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których to oceniano (badania I, III i IV dotyczące RZS).

W badaniu III dotyczącym RZS, prowadzonym metodą otwartej próby, u większości pacjentów, którzy osiągnęli poprawę stanu czynnościowego i kontynuowali leczenie, poprawa utrzymywała się do

520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia mierzono do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w okresie tym stwierdzono utrzymywanie się poprawy.

W badaniu V dotyczącym RZS poprawa wskaźnika niepełnosprawności HAQ oraz składowa badania fizykalnego punktacji SF 36 wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p < 0,001) w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu

w monoterapii i adalimumabu w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa stanu czynnościowego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia.

Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dorosłych

Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) (zmienione chorobowo ≥ 10% powierzchni ciała oraz wskaźnik powierzchni i nasilenia łuszczycy PASI ≥ 12 lub ≥ 10), którzy byli kandydatami do leczenia systemowego lub

fototerapii w randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. 73% pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II dotyczących łuszczycy zostało uprzednio poddanych leczeniu systemowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy byli kandydatami do leczenia systemowego w randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badanie III dotyczące łuszczycy).

W badaniu I dotyczącym łuszczycy (REVEAL) oceniano 1212 pacjentów w trzech okresach leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej. Po

16 tygodniach leczenia pacjenci, których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa wyniku PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej), przechodzili do okresu B i w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby otrzymywali 40 mg adalimumabu co drugi tydzień. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła ≥ PASI 75 w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w okresie A, w okresie C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa

wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowa ocena PGA wahała się od „umiarkowanej” (53% uczestników) przez „ciężką” (41%) do „bardzo ciężkiej” (6%).

W badaniu II dotyczącym łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu w porównaniu z metotreksatem i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo, metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia tak, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg, lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie

w dawce 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej. Brak dostępnych danych porównujących adalimumab i metotreksat w okresie dłuższym niż 16 tygodni leczenia. U pacjentów otrzymujących metotreksat, którzy wykazali odpowiedź

≥ PASI 50 w 8. i (lub) 12. tygodniu, nie zwiększano dawki. We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowa ocena PGA wahała się od „łagodnej” (< 1%) przez „umiarkowaną” (48%) i „ciężką” (46%) do „bardzo ciężkiej” (6%).

Pacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących łuszczycy mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w którym adalimumab podawano przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni.

W badaniach I i II dotyczących łuszczycy pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy w 16. tygodniu osiągnęli odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz tabele 12 i 13).

Tabela 12. Badanie I dot. łuszczycy (REVEAL) — wyniki skuteczności w 16. tygodniu

a Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany dla ośrodków

b p < 0,001; adalimumab w porównaniu do placebo

Tabela 13. Badanie II dot. łuszczycy (CHAMPION) — wyniki skuteczności w 16. tygodniu

a p < 0,001; adalimumab w porównaniu do placebo

b p < 0,001; adalimumab w porównaniu do metotreksatu

c p < 0,01; adalimumab w porównaniu do placebo

d p < 0,05; adalimumab w porównaniu do metotreksatu

W badaniu I dotyczącym łuszczycy u 28% pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75

i w 33. tygodniu zostali powtórnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, w porównaniu do 5% pacjentów kontynuujących leczenie adalimumabem, p < 0,001, wystąpiła „utrata adekwatnej odpowiedzi na leczenie” (wynik PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem co dało odpowiedź < PASI 50 w stosunku do wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym wzrostem wyniku PASI w stosunku do 33. tygodnia). Spośród pacjentów, którzy „utracili adekwatną

odpowiedź na leczenie” po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono ponownie do badania prowadzonego metodą otwartej próby,

38% (25/66) i 55% (36/66) pacjentów odzyskało odpowiedź na leczenie PASI 75 po odpowiednio 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia.

Łącznie 233 pacjentów, którzy w 16. i 33. tygodniu wykazali odpowiedź na leczenie PASI 75, otrzymywało nieprzerwane leczenie adalimumabem przez 52 tygodnie w ramach badania I dotyczącego łuszczycy, a następnie kontynuowało leczenie w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. U tych pacjentów po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni) odsetki odpowiedzi na leczenie PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły odpowiednio 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za nieodpowiadających na leczenie uznano wszystkich tych pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności leczenia albo u których konieczne było znaczne zwiększenie dawki, wykazała że odsetki odpowiedzi PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły u tych pacjentów odpowiednio 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (łącznie 160 tygodni).

U łącznie 347 pacjentów, wykazujących stałą odpowiedź na leczenie, dokonano oceny w okresie zaprzestania leczenia oraz po wznowieniu leczenia w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. W okresie zaprzestania leczenia objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu objawów choroby (obniżenie oceny PGA do „umiarkowana” lub jeszcze gorszy wynik) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpił pełny nawrót choroby podczas okresu zaprzestania leczenia. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia odpowiedź ocenianą jako PGA „czysta” lub „prawie czysta” uzyskano łącznie u 76,5% (218 z 285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego czy doszło u nich do nawrotu objawów w okresie zaprzestania leczenia (69,1% [123 ze 178] pacjentów, u których w okresie zaprzestania leczenia doszło do nawrotu objawów choroby i 88,8% [95 ze 107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby).

W okresie powtórnego leczenia obserwowano podobny profil bezpieczeństwa jak przed zaprzestaniem leczenia.

W 16. tygodniu uzyskano istotną poprawę wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa

sumarycznej punktacji składowych fizycznej i psychicznej kwestionariusza SF 36 była również istotna w porównaniu do placebo.

W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby spośród pacjentów, którym zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg co tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) pacjentów osiągnęło odpowiedź PASI 75

odpowiednio w tygodniu 12 i 24.

W badaniu III dotyczącym łuszczycy (REACH) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu z placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab, osiągnął ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” dla zmian na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 30,6% w porównaniu do 4,3% [P=0,014]).

W badaniu IV dotyczącym łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu

z placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni, a następnie leczenie adalimumabem w próbie otwartej przez dodatkowych 26 tygodni. Ocena łuszczycy paznokci obejmowała zmodyfikowany wskaźnik nasilenia przebiegu łuszczycy paznokci (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), globalną ocenę łuszczycy paznokci rąk przez

lekarza (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) oraz wskaźnik nasilenia przebiegu łuszczycy paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (patrz tabela 14).

U pacjentów z łuszczycą paznokci z różną powierzchnią ciała (ang. Body Surface Area, BSA) zajętą przez zmiany łuszczycowe [BSA ≥ 10% (60% pacjentów) oraz BSA < 10% i ≥ 5% (40% pacjentów)] wykazano korzyści leczenia adalimumabem.

Tabela 14. Badanie IV dot. łuszczycy — wyniki skuteczności w 16., 26. i 52. tygodniu

a p < 0,001; adalimumab w porównaniu do placebo

Pacjenci leczeni adalimumabem wykazali w 26. tygodniu statystycznie istotną poprawę wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI).

Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u dorosłych

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu oceniano w randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz w otwartym badaniu kontynuacyjnym u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie tolerowali, występowało u nich przeciwwskazanie do stosowania lub wykazywali niewystarczającą odpowiedź na trwającą co najmniej 3 miesiące próbę stosowania układowej antybiotykoterapii. U pacjentów w badaniach HS-I

i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z co najmniej 3 ropniami lub zapalnymi guzkami.

W badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w 2 okresach leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2. tygodniu 80 mg i począwszy od 4 tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg raz w tygodniu. W okresie badania nie zezwalano na jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali adalimumab w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej

z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu w okresie B.

W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w 2 okresach leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2. tygodniu 80 mg i począwszy od 4. tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg raz w tygodniu. W okresie badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w momencie rozpoczęcia

udziału w badaniu. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali adalimumab w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (od 12. do 35. tygodnia adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali placebo w okresie B.

Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym podawano adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu. Średnie narażenie w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiło 762 dni. Przez cały okres trwania wszystkich

3 badań pacjenci stosowali codzienne przemywanie zmian skórnych środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym.

Odpowiedź kliniczna

Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i drożnych przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i zapalnych guzków bez zwiększenia liczby ropni i liczby drożnych przetok w porównaniu do stanu początkowego). Zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS oceniano stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia udziału w badaniu otrzymali 3 lub więcej punktów w 11-punktowej skali.

W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo osiągnął HiSCR. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów w badaniu HS-II odczuwał klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS (patrz tabela 15).

U pacjentów leczonych adalimumabem ryzyko zaostrzenia objawów choroby podczas początkowych 12 tygodni leczenia było istotnie mniejsze.

Tabela 15. Wyniki skuteczności leczenia po 12 tygodniach, badania kliniczne HS I i HS II

* P < 0,05; ***P < 0,001; adalimumab w porównaniu do placebo

a Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów.

b Spośród wszystkich pacjentów z początkową oceną nasilenia bólu skóry związanego z HS ≥ 3 w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0-10; 0 = całkowity brak bólu skóry, 10 = najgorszy wyobrażalny ból skóry.

Leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz w tygodniu istotnie zmniejszyło ryzyko nasilenia ropni i drożnych przetok. U około dwa razy większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach badań HS-I i HS-II, w porównaniu do pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, wystąpiło nasilenie ropni (odpowiednio 23,0% vs 11,4%) i drożnych przetok (odpowiednio 30,0% vs 13,9%).

W porównaniu do placebo, w 12. tygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do stanu początkowego w jakości życia swoistej dla skóry związanej ze stanem zdrowia, mierzonej wskaźnikiem jakości życia zależnym od dolegliwości skórnych - DLQI (badania HS-I i HS-II), całkowitym zadowoleniu pacjenta z leczenia farmakologicznego mierzonego kwestionariuszem

zadowolenia z leczenia – leki (ang. Treatment Satisfaction Questionnaire – medication, TSQM, badania HS-I i HS-II) oraz zdrowiu fizycznym mierzonym sumaryczną punktacją składowej fizycznej kwestionariusza SF-36 (badanie HS-I).

U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg w 12. tygodniu odsetek HiSCR w 36. tygodniu był wyższy u pacjentów, którzy kontynuowali

cotygodniowe stosowanie adalimumabu w porównaniu do pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do podawania co drugi tydzień lub u których zaprzestano leczenia (patrz tabela 16).

Tabela 16. Odsetek pacjentów^a osiągających HiSCR^b w 24. i 36. tygodniu, których powtórnie przypisano leczenie w 12. tygodniu po wcześniejszym stosowaniu adalimumabu raz w tygodniu

a Pacjenci, u których uzyskano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień po 12 tygodniach leczenia.

b Pacjenci spełniający wymienione w protokole kryteria utraty odpowiedzi lub nieuzyskujący poprawy nie mogli kontynuować udziału w badaniach i byli klasyfikowani jako nieodpowiadający na leczenie.

Wśród pacjentów, którzy wykazali co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu

i otrzymywali ciągłe leczenie adalimumabem raz w tygodniu, odsetek HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu - 65,1%. W dłuższym leczeniu adalimumabem w dawce 40 mg raz

w tygodniu przez 96 tygodni nie ustalono nowych wniosków odnośnie bezpieczeństwa stosowania.

Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia adalimumabem w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek HiSCR 12 tygodni po powtórnym wprowadzeniu adalimumabu w dawce 40 mg raz w tygodniu powrócił do poziomu podobnego do obserwowanego przed odstawieniem leczenia (56,0%).

Choroba Leśniowskiego-Crohna u dorosłych

Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu oceniano u ponad 1500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego [„Wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna” (ang. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 i ≤ 450]

w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków.

Indukcję remisji klinicznej (określonej jako CDAI < 150) oceniano w dwóch badaniach: badanie I (CLASSIC I) i badanie II (GAIN) w ChL-C. W badaniu I dotyczącym ChL-C 299 pacjentów nieleczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF losowo przydzielono do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniach 0 i 2; 160 mg adalimumabu w tygodniu 0 oraz 80 mg

w 2. tygodniu; 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu oraz 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu. W badaniu II dotyczącym ChL-C 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali infliksymabu, losowo przydzielono do grupy, która

otrzymywała 160 mg adalimumabu w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu lub placebo w tygodniach 0

i 2. Osoby, które pierwotnie nie odpowiadały na leczenie, wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie.

W badaniu III (CHARM) dotyczącym ChL-C oceniano utrzymywanie się remisji klinicznej.

W badaniu III dotyczącym ChL-C 854 pacjentów otrzymywało w otwartej próbie 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu. W 4. tygodniu pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 40 mg co drugi tydzień, 40 mg co tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni.

Pacjentów, którzy wykazali kliniczną odpowiedź na leczenie (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥ 70) w 4. tygodniu, wyodrębniono i poddano odrębnej analizie niż pacjentów, którzy nie wykazali

odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu. Po upływie 8. tygodnia dozwolone było stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidu.

Współczynniki remisji i odpowiedzi na leczenie w badaniach I i II dotyczących ChL-C przedstawiono w tabeli 17.

Tabela 17. Indukcja remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów)

Wszystkie wartości p są wynikiem porównywania parami odsetków dla adalimumabu w porównaniu do placebo.

* p < 0,001

** p < 0,01

Przed upływem 8 tygodni zaobserwowano podobne współczynniki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej

w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg.

W badaniu III dotyczącym ChL-C w 4. tygodniu odpowiedź kliniczna wystąpiła u 58% (499/854) pacjentów, których poddano analizie pierwotnej. U 48% spośród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu zastosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Współczynniki utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w tabeli 18. Wyniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie, niezależnie od uprzednio zastosowanego leku z grupy antagonistów TNF.

W 56. tygodniu liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyła się istotnie statystycznie w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu do placebo.

Tabela 18. Utrzymywanie się remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów)

* p < 0,001 dla adalimumabu w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków

** p < 0,02 dla adalimumabu w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków

a Spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania

Spośród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem

w porównaniu do 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia dłużej niż 12 tygodni nie spowodowała istotnie większej liczby odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2).

117/276 pacjentów z badania I dotyczącego ChL-C oraz 272/777 pacjentów z badań II i III dotyczących ChL-C poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata w ramach otwartego leczenia adalimumabem. Odpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano odpowiednio u 102 i 233 pacjentów.

Jakość życia

W badaniach I i II dotyczących ChL-C statystycznie istotną poprawę całkowitego wyniku w swoistym dla choroby kwestionariuszu (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) osiągnięto

w 4. tygodniu u pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących adalimumab w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu do placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu III dotyczącym ChL-C w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

Zapalenie błony naczyniowej oka u dorosłych

Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu u dorosłych pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej, oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (UV I

i II). Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej.

Dozwolone było podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach.

W badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Wszyscy pacjenci otrzymywali przez 2 tygodnie po przystąpieniu do badania standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia.

W badaniu UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w momencie rozpoczęcia udziału w badaniu konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. Następnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia.

W obydwu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zapalnych zmian siatkówki i naczyniówki i (lub) zapalnych zmian naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej (ang. anterior chamber, AC), stopnia zmętnienia ciała szklistego (ang. vitreous haze, VH) i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. best corrected visual activity, BCVA).

Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem leczniczym po 78. tygodniu, dopóki adalimumab nie był dla nich dostępny.

Odpowiedź kliniczna

Wyniki obydwu badań wykazały statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz tabela 19). Obydwa badania wykazały wczesny i utrzymujący się wpływ adalimumabu na odsetek niepowodzenia leczenia w porównaniu do placebo (patrz rycina 1).

Tabela 19. Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II

Uwaga: Niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po

2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. Odnośnie pacjentów wycofanych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wycofania z badania.

a HR - współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) adalimumabu vs placebo na podstawie regresji proporcjonalnego ryzyka z leczeniem jako czynnikiem.

b Wartość p dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu log-rank.

^c NE = nie do oszacowania (ang. not estimable) Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania.

Badanie UV I

Leczenie

CZAS (MIESIĄCE)

Placebo

Adalimumab

ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%)

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu (badanie UV II)

Badanie UV II

ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%)

Uwaga: Uwaga: P# = Placebo (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów); A# = Adalimumab (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów).

W badaniu UV I statystycznie istotne różnice na korzyść adalimumabu w porównaniu do placebo zaobserwowano dla każdego ze składników niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie istotne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, ale w przypadku pozostałych składników dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu.

Spośród 424 uczestników niekontrolowanego, długookresowego badania stanowiącego kontynuację badań UV I i UV II, 60 uczestników uznano za niespełniających warunków badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu powikłań wtórnych retinopatii cukrzycowej, z powodu operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie skuteczności. Spośród 364 pozostałych pacjentów 269 pacjentów, których można było poddać ocenie (74%), otrzymywało w fazie otwartej leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. Na podstawie danych z obserwacji u 216 (80,3%) stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych, stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤ 0,5+, stopień zmętnienia ciała szklistego ≤ 0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤ 7,5 mg na dobę oraz u 178 (66,2%) brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) uległa poprawie

lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o < 5 liter) w 88,6% oczu.Na ogół dane uzyskane po 78 tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. Ogółem, spośród pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu, 18% przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% — z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem.

Jakość życia

Efekty leczenia zgłaszane przez pacjentów, dotyczące funkcjonowania związanego, z widzeniem mierzono w obydwu badaniach za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie istotnymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I, jak również ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane z widzeniem nie przemawiały liczbowo na korzyść adalimumabu w widzeniu barwnym w badaniu UV I oraz w widzeniu barwnym, widzeniu obwodowym i widzeniu do bliży w badaniu UV II.

Immunogenność

Podczas leczenia adalimumabem mogą powstawać przeciwciała przeciw adalimumabowi. Tworzenie się przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. Nie stwierdza się wyraźnej korelacji między obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS)

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I i II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS [najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa].

pJIA I

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu badano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupami równoległymi u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. W fazie wstępnej otwartej (ang. open-label lead-in, OL LI) pacjentów przydzielono do dwóch grup — leczonych MTX (metotreksatem) lub nieleczonych MTX. Pacjenci w grupie nieleczonych MTX albo nigdy nie byli leczeni MTX, albo zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego leku. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i (lub) prednizon

(≤ 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie OL LI wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 24 mg/m² pc. do maksymalnie 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Podział pacjentów według wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej, jaką otrzymywali w fazie OL LI, przedstawiono w tabeli 20.

Tabela 20. Podział pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu, jaką otrzymali w fazie OL LI

Pacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji w fazie podwójnie ślepej próby i otrzymywali albo adalimumab w dawce

24 mg/m² pc. do maksymalnie 40 mg, albo placebo co drugi tydzień przez dodatkowo 32 tygodnie lub do momentu reaktywacji choroby. Kryteria reaktywacji choroby określono jako pogorszenie o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych ≥ 3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, ≥ 2 stawy zaatakowane czynną chorobą lub jako poprawę o > 30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po

32 tygodniach lub w momencie reaktywacji choroby pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy otwartej będącej kontynuacją badania.

Tabela 21. Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu MIZS

a Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu istotnie większe niż u pacjentów otrzymujących placebo

b p = 0,015

c p = 0,031

Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie otwartej będącej

kontynuacją badania (ang. open label extension, OLE) u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej od 4 do 12 lat

w chwili rozpoczęcia leczenia oraz 8 w grupie wiekowej od 13 do 17 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) leczono przez 6 lat lub dłużej.

Na ogół odpowiedź na leczenie była lepsza i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono przeciwciała, gdy stosowano w skojarzeniu adalimumab i MTX, w porównaniu do adalimumabu w monoterapii. Biorąc pod uwagę te wyniki, zaleca się stosowanie adalimumabu w skojarzeniu z MTX lub stosowanie go w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2).

pJIA II

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym u 32 dzieci (w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała

< 15 kg) z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali adalimumab 24 mg/m² pc., do maksymalnie 20 mg, co drugi tydzień, jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym, przez co najmniej 24 tygodnie. W okresie badania większość pacjentów przyjmowała równocześnie MTX, a mniej z nich informowało o stosowaniu kortykosteroidów lub NLPZ.

W 12. i 24. tygodniu, gdy przeprowadzono analizę obserwowanych danych, odsetek odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR wynosił odpowiednio 93,5% i 90,0%. Odsetek uczestników badania, którzy osiągnęli odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. i 24. tygodniu, wynosił

odpowiednio 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n = 27 z 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się do 60 tygodni w fazie OLE u pacjentów otrzymujących adalimumab przez cały ten okres. Ogółem 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej.

Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 46 dzieci (w wieku od 6 do 17 lat), u których rozpoznano umiarkowaną postać zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Pacjenci byli losowo przydzielani albo do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 24 mg/m² pc., do maksymalnie 40 mg, albo do grupy otrzymującej placebo; produkty podawano co drugi tydzień przez 12 tygodni. Po fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nastąpiła faza otwarta (ang. open-label, OL), podczas której pacjentom podawano adalimumab w dawce 24 mg/m² pc. do maksymalnie 40 mg co drugi tydzień, podskórnie, przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby stawów zaatakowanych czynną chorobą (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból i (lub) tkliwość) w okresie od początku badania do

12. tygodnia, która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej: -88,9%) w grupie otrzymującej adalimumab, w porównaniu z -11,6% (mediana zmiany procentowej: -50,0%) w grupie otrzymującej placebo. Poprawa pod względem liczby stawów zaatakowanych czynną chorobą utrzymywała się w fazie OL do 156. tygodnia wyłącznie u 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, którzy pozostali w badaniu. U większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugorzędowych punktów końcowych, jak liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów (ang. tender joint count, TJC), liczba obrzękniętych stawów (ang. swollen joint count, SJC) oraz odpowiedzi 50 i 70 w pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie.

Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży

Skuteczność adalimumabu oceniano w randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym u 114 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) o nasileniu w skali PGA ≥ 4 [definiowana jako ogólna ocena lekarska (ang. Physician’s Global Assessment) lub zmienione chorobowo > 20% powierzchni ciała (ang. Body Surface Area, BSA), lub zmienione chorobowo > 10% powierzchni ciała z bardzo pogrubiałymi zmianami skórnymi, lub wskaźnik powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 20 albo ≥ 10 z istotnym klinicznie zajęciem twarzy, genitaliów, dłoni i/lub stóp], niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii.

Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 40 mg), 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat 0,1–0,4 mg/kg mc. tygodniowo (do 25 mg). W 16. tygodniu dodatnią odpowiedź, świadczącą o skuteczności (np. PASI 75), wykazało więcej pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc., niż pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,4 mg/kg mc., co drugi tydzień, lub MTX.

Tabela 22. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży — wyniki skuteczności w 16. tygodniu

a MTX = metotreksat

b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTX

c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTX

U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź na leczenie PASI 75 i ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta”, zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i monitorowano ich pod kątem utraty kontroli choroby (tzn. pogorszenia PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów powtórnie poddano leczeniu adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień przez dodatkowe 16 tygodni

i podczas powtórnego leczenia stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi jak w poprzedniej fazie podwójnie zaślepionej: odpowiedź na leczenie PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i ocena PGA

„czysta” lub „prawie czysta” u 52,6% (10 z 19 pacjentów).

W fazie otwartej badania odpowiedzi na leczenie wyrażone PASI 75 i oceną PGA „czysta” lub

„prawie czysta” utrzymywały się przez dodatkowe 52 tygodnie, bez nowych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania.

Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży

Nie ma badań klinicznych adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie

u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są zasadniczo podobne do stwierdzonych u dorosłych przy tym samym poziomie ekspozycji.

Bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w populacji młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2).

Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) u dzieci i młodzieży

Adalimumab oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego

i podtrzymującego, dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (< 40 kg lub ≥ 40 kg), u 192 pacjentów, między 6. a 17. (włącznie) rokiem życia, z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, co definiowano jako wartość pediatrycznego wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) > 30. Pacjenci musieli wcześniej bez powodzenia otrzymywać standardowe leczenie stosowane w ChL-C (w tym lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący). Możliwe było również włączenie pacjentów, którzy wcześniej przestali odpowiadać na infliksymab lub wystąpiła u nich nietolerancja infliksymabu.

W próbie otwartej wszyscy pacjenci otrzymali w okresie indukcji dawkę zależną od masy ciała w momencie rozpoczęcia badania: pacjenci o masie ciała ≥ 40 kg otrzymali 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu, pacjenci o masie ciała < 40 kg odpowiednio 80 mg i 40 mg.

W 4. tygodniu pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1, w zależności od ich aktualnej masy ciała, do jednego z dwóch schematów leczenia podtrzymującego: mała dawka lub standardowa dawka, co przedstawiono w tabeli 23.

Tabela 23. Schemat dawkowania podtrzymującego

Wyniki dotyczące skuteczności

Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna w 26. tygodniu, co definiowano jako wartość wskaźnika PCDAI ≤ 10.

Odsetki remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w tabeli 24. Odsetki pacjentów, u których zaprzestano stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących, przedstawiono w tabeli 25.

Tabela 24. Badanie dot. ChL-C u dzieci i młodzieży — remisja i odpowiedź kliniczna mierzone PCDAI

* Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką.

Tabela 25. Badanie dot. ChL-C u dzieci i młodzieży — zaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok

1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką.

2 Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza.

3 Definiowana jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w punkcie początkowym, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania.

W obydwu leczonych grupach w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie (poprawę), w stosunku do wartości wyjściowych, wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu.

W obydwu grupach obserwowano również istotną statystycznie i klinicznie poprawę, w stosunku do wartości wyjściowych, parametrów jakości życia (w tym IMPACT III).

Stu pacjentów (n = 100) z badania klinicznego w populacji dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długookresowym otwartym badaniu kontynuacyjnym. Po 5 latach leczenia adalimumabem z 50 pacjentów pozostających w badaniu 74,0% (37/50) nadal było w remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) nadal wykazywało odpowiedź kliniczną według wskaźnika PCDAI.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów pediatrycznych

w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. Pacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopniowe zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia.

W fazie indukcyjnej badania 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących adalimumab, podawany metodą podwójnie ślepej próby, w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg mc. (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg mc. (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu

albo w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg mc. (maksymalnie 160 mg) w tygodniu 0, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg mc. (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniu zmiany do projektu badania pozostałych 16 pacjentów włączonych do fazy indukcyjnej otrzymało w badaniu otwartym adalimumab w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg mc. (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg mc. (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.

W 8. tygodniu 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną według częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score, PMS; definiowaną jako zmniejszenie oceny według PMS o ≥ 2 punkty

i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby w dawce

0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną według PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności.

Zaostrzenie choroby definiowano jako wzrost oceny według PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną według PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną według PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną według PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu).

Pacjenci spełniający kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg mc. (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących.

Wyniki dotyczące skuteczności

Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna według PMS (definiowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny > 1 dla któregoś parametru)

w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna według pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score, FMS) (definiowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów uzyskujących odpowiedź kliniczną według PMS w 8. tygodniu.

Wskaźniki remisji klinicznej według PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w tabeli 26.

Tabela 26. Remisja kliniczna według PMS w 8. tygodniu

a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg mc. (maksymalnie 160 mg) w tygodniu 0, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg mc. (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.

b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg mc. (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg mc. (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.

c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby i wynoszącej 2,4 mg/kg mc. (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg mc. (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.

Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymały 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.

Uwaga 2: Uznano, że pacjenci bez danych liczbowych w 8. tygodniu nie osiągnęli punktu końcowego.

W 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną według FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie

w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną według FMS (definiowaną jako zmniejszenie oceny w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej (definiowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1)

u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną według FMS u pacjentów będących

w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników w remisji bez stosowania kortykosteroidów według FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzymujących, maksymalnie 40 mg, co drugi tydzień (0,6 mg/kg mc.) i maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg mc.) (tabela 27).

Tabele 27. Wyniki skuteczności w 52. tygodniu

a Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.

b Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) co tydzień.

c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w momencie włączenia do badania.

Uwaga: Pacjentów bez danych liczbowych w 52. tygodniu lub przydzielonych losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego uznano za nieodpowiadających na leczenie w odniesieniu do punktów końcowych badania w 52. tygodniu.

Dodatkowymi eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego wskaźnika aktywności wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (definiowana jako zmniejszenie oceny według PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna według PUCAI (definiowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (tabela 28).

Tabela 28. Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych według PUCAI

a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg mc. (maksymalnie 160 mg) w tygodniu 0, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg mc. (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.

b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg mc. (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg mc. (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.

c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby i wynoszącej 2,4 mg/kg mc. (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg mc. (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.

d Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.

e Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) co tydzień.

Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymały 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Uwaga 2: Uznano, że pacjenci bez danych liczbowych w 8. tygodniu nie osiągnęli punktu końcowego.

Uwaga 3: Pacjentów bez danych liczbowych w 52. tygodniu lub przydzielonych losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego uznano za nieodpowiadających na leczenie w odniesieniu do punktów końcowych badania w 52. tygodniu.

Dwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych adalimumabem, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w okresie terapii podtrzymującej, osiągnęło odpowiedź kliniczną według FMS w 52. tygodniu.

Jakość życia

W grupach leczonych adalimumabem zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej według kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności (ang. Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) dotyczącej opiekuna.

W grupach leczonych adalimumabem u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą, wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg mc.) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) tempa wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI), w stosunku do wartości wyjściowych.

Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym u 90 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do < 18 lat z czynnym, związanym z MIZS, nieinfekcyjnym zapaleniem przedniego odcinka błony

naczyniowej oka, u których nieskuteczne było leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni.

Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce 20 mg (jeśli < 30 kg), lub adalimumab 40 mg (jeśli ≥ 30 kg), co drugi tydzień, w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali przed przystąpieniem do badania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były nasilenie lub utrzymujący się brak poprawy zapalenia oka, częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie leków oraz przerwanie leczenia na dłuższy okres.

Odpowiedź kliniczna

W porównaniu do placebo, adalimumab, istotnie wydłużył czas do niepowodzenia leczenia (patrz rycina 2, p < 0,0001 na podstawie testu log-rank). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnie u uczestników otrzymujących placebo, a u uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oszacować, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy z nich. Adalimumab istotnie zmniejszył ryzyko niepowodzenia leczenia, o 75% w porównaniu do placebo, jak to wykazał współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio, HR = 0,25 (95% CI: 0,12, 0,49)].

Rycina 2. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym dotyczącym zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży

Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); H = adalimumab (liczba zagrożonych pacjentów)

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m² pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom

z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) w wieku od 4 do 17 lat średnie minimalne stężenie (ang. trough) adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV – współczynnik zmienności), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat.

U pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m² pc., średnie minimalne stężenie (ang. trough) adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat.

U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, po podawaniu dawki 24 mg/m² pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie najmniejsze stężenia (ang. trough) adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24 tygodniu) wyniosły 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu

i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy stosowano jednocześnie metotreksat.

Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) średnie ± SD minimalne stężenie (ang. trough) adalimumabu w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano stosując modelowanie populacyjne

i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego- Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Zalecany schemat dawkowania w HS u młodzieży, to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ masa ciała może wpływać na ekspozycję na adalimumab, u młodzieży z większą masą ciała

i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki zalecanej dla dorosłych, to jest 40 mg raz w tygodniu.

U pacjentów pediatrycznych z umiarkowaną do ciężkiej postacią ChL-C, w próbie otwartej w okresie indukcji dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio w tygodniach 0 i 2,

w zależności od masy ciała (40 kg stanowiło punkt odcięcia). W 4. tygodniu pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień), w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenia (ang. trough) adalimumabu w surowicy osiągnięte w 4. tygodniu wynosiły 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów o masie ciała < 40 kg (80/40 mg).

U pacjentów, którzy pozostali w grupach terapeutycznych, do jakich ich losowo przydzielono, średnie (±SD) minimalne stężenia (ang. trough) adalimumabu osiągnięte w 52. tygodniu wynosiły

9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem co drugi tydzień przez 52 tygodnie. U pacjentów, u których zwiększono intensywność dawkowania z podawania co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenia adalimumabu w 52. tygodniu wynosiły 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień).

Po podskórnym podaniu dawki, zależnej od masy ciała, wynoszącej 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie

40 mg) co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego średnie

minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 μg/ml. W przypadku pacjentów otrzymujących 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) co tydzień średnie (± SD) minimalne stężenie (ang. trough) adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml.

Ekspozycję na adalimumab u pacjentów pediatrycznych z zapaleniem błony naczyniowej oka określano stosując populacyjne modelowanie farmakokinetyki i symulację w oparciu

o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Nie ma dostępnych danych o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat.

Przewidywane wartości ekspozycji wskazują, że w przypadku niestosowania metotreksatu dawka nasycające może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji układowej.

Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży

Na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z MIZS (WMIZS i ERA) stwierdzono związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniami w osoczu, a odpowiedzią PedACR 50. Pozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml).

Związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniem adalimumabu a skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i PGA odpowiednio „czysta” lub „prawie czysta”. Odpowiedzi PASI 75 i PGA

„czysta” lub „prawie czysta” zwiększały się wraz ze zwiększaniem się stężeń adalimumabu w obydwu przypadkach przy podobnej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI odpowiednio 0,4-47,6 i 1,9-10,5).

Dorośli

Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach od podania. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg oceniona na podstawie trzech badań wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc.

(~40 mg) klirens wynosił 11 do 15 ml/h, objętość dystrybucji (VSS) wynosiła 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło od 31% do 96% wartości stężenia w surowicy.

Po podawaniu podskórnym adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano jednocześnie metotreksatu) oraz 8 do 9 μg/ml (gdy podawano jednocześnie metotreksat). Po podawaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi

tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym zwiększało się, w przybliżeniu, proporcjonalnie do dawki.

U dorosłych pacjentów z łuszczycą średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym przed podaniem kolejnej dawki wynosiło 5 μg/ml w okresie stosowania adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii.

U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych po podaniu dawki 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu, w 2. i 4. tygodniu osiągnięto stężenia minimalne (ang. trough) adalimumabu w surowicy wynoszące w przybliżeniu 7 do 8 μg/ml. Podczas stosowania adalimumabu 40 mg raz w tygodniu średnie minimalne stężenia w stanie stacjonarnym w tygodniach 12. do 36. łącznie wynosiły w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml.

U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenia minimalne

adalimumabu w surowicy wynoszące w przybliżeniu 5,5 μg/ml. Po podaniu dawki nasycającej 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg adalimumabu w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenia minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące w przybliżeniu 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień, obserwowano średnie stężenia minimalne w stanie stacjonarnym wynoszące w przybliżeniu 7 μg/ml.

U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg co drugi tydzień począwszy od 1 tygodnia, średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml.

Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS,

HS, WZJG, ChL-C lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChL-C i WZJG).

Eliminacja

Populacyjne analizy farmakokinetyki uwzględniające dane od ponad 1300 pacjentów chorych na RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wydaje się, że płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. Zaobserwowano, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy [niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi (ang. anti-adalimumab antibodies, AAA)] było niższe

u pacjentów, u których można było zmierzyć stężenie AAA. Niewydolność wątroby lub nerek

Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.