Produkt leczniczy QUVIVIQ jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z bezsennością, charakteryzującą się objawami występującymi przez co najmniej 3 miesiące i znaczącym wpływem na funkcjonowanie w ciągu dnia.

Dawkowanie

Zalecana dawka dla dorosłych to jedna tabletka 50 mg na noc, przyjmowana doustnie wieczorem w ciągu 30 minut przed pójściem spać. Na podstawie oceny klinicznej, niektórzy pacjenci mogą być leczeni dawką 25 mg jeden raz na noc (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 50 mg.

Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy. W ciągu 3 miesięcy i następnie okresowo należy ocenić stosowność dalszego leczenia. Dane kliniczne są dostępne dla okresu do 12 miesięcy ciągłego leczenia.

Leczenie można przerwać bez konieczności wcześniejszego zmniejszenia dawki.

Pominięcie dawki

Jeśli pacjent zapomniał przyjąć produkt QUVIVIQ przed snem, dawki tej nie należy przyjmować w nocy.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana zmiana dawki. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg raz na noc (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie badano stosowania daridoreksantu i nie jest on zalecany (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym ciężkimi) nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4

Zalecana dawka w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 to jedna tabletka 25 mg raz na noc (patrz punkt 4.5).

Wieczorem należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego.

Jednoczesne podawanie z substancjami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) W razie jednoczesnego podawania z substancjami o działaniu depresyjnym na OUN, może być wymagane dostosowanie dawki produktu QUVIVIQ i (lub) innych produktów leczniczych, na podstawie oceny klinicznej, ze względu na potencjalne działanie addycyjne (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) nie jest wymagane. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 85 lat.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego QUVIVIQ u dzieci. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt QUVIVIQ można przyjmować wraz z pokarmem lub bez pokarmu. Jednak przyjęcie produktu QUVIVIQ wkrótce po spożyciu dużego posiłku może zmniejszyć wpływ na zaśnięcie (patrz punkt 5.2).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Narkolepsja.

• Podawanie jednocześnie z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na ogólne ryzyko wystąpienia upadków u osób w podeszłym wieku należy ostrożnie stosować daridoreksant w tej populacji, chociaż badania kliniczne nie wykazały wzrostu częstości takich zdarzeń w grupie pacjentów przyjmujących daridoreksant w porównaniu z grupą placebo.

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego QUVIVIQ u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej populacji pacjentów są ograniczone.

Działania depresyjne na OUN

Ponieważ daridoreksant działa poprzez zmniejszenie czuwania, należy ostrzec pacjentów przed ryzykiem związanym z podejmowaniem potencjalnie niebezpiecznych czynności, prowadzenia pojazdów lub obsługi ciężkich maszyn, zwłaszcza podczas pierwszych kilku dni leczenia, chyba że czują się oni w pełni czujni (patrz punkt 4.7).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego przepisywania QUVIVIQ z produktami leczniczymi działającymi depresyjnie na OUN ze względu na potencjalne działanie addycyjne, a także rozważyć dostosowanie dawki albo QUVIVIQ, albo stosowanych depresantów OUN.

Należy ostrzec pacjentów przed piciem alkoholu podczas leczenia produktem QUVIVIQ (patrz punkt 4.5).

Paraliż senny, omamy i objawy katapleksjopodobne

Podczas przyjmowania daridoreksantu, głównie w pierwszych tygodniach leczenia, może wystąpić paraliż senny (porażenie przysenne), niemożność poruszania się lub mówienia przez kilka minut w czasie przejścia ze snu do stanu czuwania oraz omamy hipnagogiczne/hipnopompiczne (omamy towarzyszące zasypianiu/przebudzeniu), w tym realistyczne i niepokojące wizje.

(patrz punkt 4.8).

Objawy podobne do łagodnej katapleksji zgłaszano podczas stosowania podwójnych antagonistów receptorów oreksynowych.

Lekarze przepisujący produkt QUVIVIQ powinni wyjaśnić pacjentom charakter tych zdarzeń. W razie wystąpienia takich zdarzeń należy przeprowadzić dalszą ocenę pacjenta i, w zależności od charakteru i nasilenia zdarzeń, rozważyć przerwanie leczenia.

Nasilenie depresji i myśli samobójcze

U pacjentów z depresją leczonych lekami przeciwdepresyjnymi o działaniu nasennym odnotowano nasilenie depresji i myśli oraz prób samobójczych. Podobnie jak w przypadku innych leków

przeciwdepresyjnych o działaniu nasennym, produkt QUVIVIQ należy podawać przy zachowaniu ostrożności u pacjentów wykazujących objawy depresji.

W badaniach klinicznych III fazy odnotowano pojedyncze przypadki myśli samobójczych, u osób z wcześniej istniejącą chorobą psychiczną i (lub) żyjących w warunkach stresu, we wszystkich grupach terapeutycznych, w tym w grupie placebo. Pacjenci z depresją mogą wykazywać skłonności samobójcze i może być wymagane podjęcie środków zapobiegawczych.

Pacjenci z współistniejącymi chorobami psychicznymi

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego QUVIVIQ u pacjentów ze współistniejącymi chorobami psychicznymi, ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej populacji pacjentów są ograniczone.

Pacjenci z zaburzeniami czynności oddechowych

Daridoreksant nie zwiększał częstości występowania bezdechu/spłycenia oddechu ani nie powodował desaturacji tlenowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym (od 5 do <30 zdarzeń na godzinę snu) ani z ciężkim (≥30 zdarzeń na godzinę snu) obturacyjnym bezdechem sennym (OBS). Nie powodował też desaturacji tlenowej u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Daridoreksant nie był badany u pacjentów z ciężką POChP (FEV1 <40% przewidywanego).

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego QUVIVIQ pacjentom z ciężką postacią POChP.

Możliwość nadużywania i uzależnienia

Nie było dowodów nadużywania ani występowania objawów odstawienia wskazujących na fizyczne uzależnienie po przerwaniu przyjmowania leku w badaniach klinicznych z daridoreksantem u osób z bezsennością.

W badaniu podatności na nadużywanie daridoreksantu (50, 100 i 150 mg), przeprowadzanym u osób używających narkotyków w celach rekreacyjnych, u których nie występowała bezsenność (n = 72), daridoreksant (100 mg i 150 mg) wywoływał podobne „odczuwanie przyjemności w związku z przyjmowaniem leku” jak zolpidem (30 mg). Pacjenci nadużywający lub uzależnieni od alkoholu lub innych substancji w wywiadzie mogą być narażeni na większe ryzyko nadużywania produktu leczniczego QUVIVIQ, dlatego należy ich dokładnie monitorować.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Substancje pomocnicze

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co znaczy lek uznaje się za

„wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę daridoreksantu

Inhibitory CYP3A4

U zdrowych uczestników, jednoczesne podawanie daridoreksantu w dawce 25 mg z diltiazemem, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, (240 mg raz na dobę) zwiększyło parametry ekspozycji daridoreksantu AUC i Cmax o, odpowiednio, 2,4 raza i 1,4 raza. U pacjentów przyjmujących

umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycynę, cyprofloksacynę, cyklosporynę) zalecana dawka produktu leczniczego QUVIVIQ wynosi 25 mg.

Nie przeprowadzono badań klinicznych z silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego QUVIVIQ z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Wieczorem należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego.

Leki indukujące aktywność CYP3A4

U zdrowych uczestników jednoczesne podawanie z efawirenzem (600 mg raz na dobę), umiarkowanym lekiem indukującym aktywność CYP3A4, powodowało zmniejszenie parametrów ekspozycji AUC i Cmax o, odpowiednio, 61% i 35%.

Na podstawie tych wyników stwierdzono, że jednoczesne stosowanie z umiarkowanym lub silnym lekiem indukującym aktywność CYP3A4 znacznie zmniejsza ekspozycję na działanie daridoreksantu, co może zmniejszać jego skuteczność.

Leki powodujące zmianę odczynu pH w żołądku

Wchłanianie daridoreksantu jest uzależnione od odczynu pH. U zdrowych uczestników jednoczesne podawanie daridoreksantu z famotydyną (w dawce 40 mg), inhibitorem wydzielania kwasu żołądkowego, zmniejszało wartość Cmax daridoreksantu o 39%, podczas gdy wartość AUC pozostała niezmieniona.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego QUVIVIQ z lekami zmniejszających ilość kwasu żołądkowego.

Cytalopram

W zdrowych uczestników jednoczesne podawanie daridoreksantu z 20 mg cytalopramu, selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), nie miało istotnego klinicznie wpływu na PK daridoreksantu w dawce 50 mg.

Wpływ daridoreksantu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Substraty CYP3A4

W badaniu klinicznym przeprowadzanym z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących daridoreksant i midazolam, wrażliwy substrat CYP3A4, daridoreksant w dawce 25 mg nie wpływał na PK midazolamu, co wskazuje na brak indukcji lub hamowania aktywności CYP3A4 w przypadku tej dawki. W badaniu klinicznym przeprowadzanym z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących daridoreksant w dawce 50 mg i midazolam, ekspozycja (AUC) na midazolam wzrosła o 42%, co wskazuje na łagodne hamowanie aktywności CYP3A4. Należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego podawania produktu leczniczego QUVIVIQ w dawce 50 mg z wrażliwymi substratami cytochromu CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. symwastatyną w wysokich dawkach, takrolimusem). W tym samym badaniu daridoreksant w dawce 50 mg podawany przez 7 dni nie wywoływał indukcji CYP3A4, stąd też środki antykoncepcyjne mogą być podawane jednocześnie z produktem leczniczym QUVIVIQ.

Substraty CYP2C9

W badaniu klinicznym przeprowadzanym z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących daridoreksant i warfarynę, wrażliwy substrat CYP2C9, daridoreksant w dawce 50 mg nie wpływał na PK ani PD warfaryny, wskazując na brak wpływu na CYP2C9. Substraty CYP2C9 można podawać z produktem leczniczym QUVIVIQ bez konieczności dostosowania dawki.

Substraty BCRP lub transportery P-gp

W badaniach klinicznych przeprowadzanych z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących daridoreksant w dawce 25 mg i 50 mg oraz rozuwastatynę (substrat BCRP), daridoreksant nie

wpływał na PK rozuwastatyny, co wskazuje na brak hamowania aktywności BCRP. Substraty BCRP można podawać z produktem leczniczym QUVIVIQ bez konieczności dostosowania dawki.

W badaniu kliniczym przeprowadzanym z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących ^{daridoreksant w dawce 50 mg i eteksylan dabigatranu, wrażliwy substrat P-gp, AUC oraz C}max dabigatranu wzrosły odpowiednio o 42% i 29%, wskazując na łagodne hamowanie aktywności P-gp. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego QUVIVIQ z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyną) wymaga zachowania ostrożności.

Alkohol

U zdrowych uczestników jednoczesne spożycie alkoholu prowadziło do przedłużonego wchłaniania daridoreksantu (tmax zwiększony o 1,25 h). Narażenie na działanie daridoreksantu (wartości Cmax i AUC) i t½ nie uległy zmianie.

Cytalopram

U zdrowych uczestników jednoczesne podawanie 50 mg daridoreksantu nie wpłynęło na PK cytalopramu w stanie stacjonarnym.

Interakcje farmakodynamiczne

Alkohol

Jednoczesne podawanie 50 mg daridoreksantu z alkoholem prowadziło do addytywnego wpływu na sprawność psychoruchową.

Cytalopram

Nie zaobserwowano istotnej interakcji u zdrowych uczestników w zakresie sprawności psychoruchowej, gdy 50 mg daridoreksantu podawano jednocześnie z 20 mg cytalopramu w stanie stacjonarnym.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania daridoreksantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu QUVIVIQ nie stosować w okresie ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania daridoreksantu.

Karmienie piersią

Dostępne dane z badania laktacji z udziałem 10 zdrowych kobiet karmiących piersią otrzymujących 50 mg daridoreksantu wskazują, że zawartość daridoreksantu w mleku ludzkim jest niewielka; do mleka matki wydzielane jest 0,02% dawki daridoreksantu.

Nie można wykluczyć ryzyka nadmiernej senności u niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu QUVIVIQ, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu daridoreksantu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na działanie na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

Leki nasenne mają duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Randomizowane badanie krzyżowe, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą otrzymującą aktywne leczenie, oceniało za pomocą symulatora jazdy wpływ nocnego podawania daridoreksant na zdolność prowadzenia pojazdów następnego ranka, 9 godzin po podaniu dawki zdrowym ochotnikom bez bezsenności, w wieku od 50 lat do 79 lat. Badanie przeprowadzono po 1 nocy (dawka początkowa) i po 4 kolejnych nocach leczenia daridoreksantem w dawce 50 mg. Jako aktywną kontrolę zastosowano zopiklon w dawce 7,5 mg.

Rano po podaniu pierwszej dawki, daridoreksant pogarszał zdolność symulowanego prowadzenia pojazdów, co mierzono za pomocą standardowego odchylenia pozycji bocznej (ang. Standard Deviation of the Lateral Position, SDLP). Po 4 kolejnych nocach nie wykryto wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów. W obu punktach czasowych zopiklon znacząco pogarszał zdolność symulowanego prowadzenia pojazdów.

Pacjentów należy ostrzec przed ryzykiem związanym z podejmowaniem potencjalnie niebezpiecznych czynności, prowadzenia pojazdów lub obsługi ciężkich maszyn (szczególnie podczas pierwszych kilku dni leczenia), chyba że czują się oni w pełni czujni (patrz punkt 4.4). W celu zminimalizowania tego ryzyka zaleca się przestrzeganie odstępu około 9 godzin między przyjęciem leku QUVIVIQ a prowadzeniem pojazdu lub obsługą maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy i senność.

Większość odnotowanych działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany. Nie zaobserwowano dowodów na związek pomiędzy wielkością dawki z częstością lub nasileniem działań niepożądanych. Profil działań niepożądanych u uczestników w podeszłym wieku był zgodny z profilem działań niepożądanych u młodszych uczestników.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach 1 i 2 oraz były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Częstość działań niepożądanych podano zgodnie z następującą konwencją; bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Bezpieczeństwo stosowania daridoreksantu oceniono w trzech badaniach klinicznych III fazy prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Łącznie 1847 uczestników (w tym około 40% uczestników w podeszłym wieku [≥65 lat]) otrzymywało daridoreksant w dawce 50 mg (N = 308); 25 mg (N = 618); 10 mg (N = 306) lub placebo (N = 615). Łącznie 576 uczestników było leczonych daridoreksantem przez co najmniej 6 miesięcy, a 331 uczestników przez co najmniej 12 miesięcy.

Tabela 1: Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Senność

Senność zgłaszano u 3% i 2% uczestników leczonych daridoreksantem, odpowiednio, w dawce 25 mg i 50 mg, w porównaniu do 2% u uczestników otrzymujących placebo.

Porażenie przysenne i omamy

Porażenie przysenne (paraliż senny) zgłaszano u 0,5% i 0,3% uczestników leczonych daridoreksantem, odpowiednio, w dawce 25 mg i 50 mg, w porównaniu do braku zgłoszeń w grupie placebo. Omamy hipnagogiczne i hipnopompiczne zgłaszano u 0,6% uczestników leczonych daridoreksantem w dawce 25 mg, w porównaniu do braku zgłoszeń w grupie leczonej daridoreksantem w dawce 50 mg i w grupie placebo. Porażenie przysenne i omamy występują głównie w pierwszych tygodniach leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach farmakologicznych zdrowym uczestnikom podawano pojedyncze dawki do 200 mg daridoreksantu (4-krotność zalecanej dawki). W dawkach przekraczających dawki terapeutyczne obserwowano działania niepożądane obejmujące senność, osłabienie mięśni, zaburzenia uwagi, męczliwość, ból głowy i zaparcia.

Nie ma swoistego antidotum dla daridoreksantu. W razie przedawkowania należy zapewnić ogólne leczenie objawowe i wspomagające, a pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją. Ponieważ daridoreksant w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne skuteczne usuwanie go za pomocą dializy.