Inovelon 200 mg tabletki powlekane

Produkt Inovelon jest wskazany w leczeniu wspomagającym napadów padaczkowych w przebiegu zespołu Lennoxa - Gastauta u pacjentów w wieku 1 roku i starszych.

Leczenie rufinamidem powinien rozpoczynać lekarz specjalista pediatra lub neurolog dysponujący doświadczeniem w leczeniu padaczki.

Produkt Inovelon zawiesina doustna i produkt Inovelon tabletki powlekane mogą być stosowane zamiennie w równych dawkach. Należy monitorować pacjentów w okresie zamiany.

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci w wieku od 1 roku do mniej niż 4 lat

Pacjenci nieleczeni walproinianem:

Leczenie rozpoczyna się od dawki 10 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch równych dawkach podzielonych, w odstępie około 12 godzin. Na podstawie odpowiedzi klinicznej oraz tolerancji dawkę można zwiększać o maksymalnie 10 mg/kg mc./dobę co trzeci dzień do osiągnięcia docelowej

dawki 45 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch równych dawkach podzielonych w odstępie

około 12 godzin. Maksymalna zalecana dawka w tej populacji pacjentów wynosi 45 mg/kg mc./dobę.

Pacjenci leczeni walproinian:

Walproinian powoduje znaczące zmniejszenie klirensu rufinamidu, dlatego u pacjentów otrzymujących walproinian w leczeniu skojarzonym zaleca się mniejszą dawkę maksymalną produktu Inovelon. Leczenie rozpoczyna się od dawki 10 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch równych dawkach podzielonych w odstępie około 12 godzin. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę można zwiększać o maksymalnie 10 mg/kg mc./dobę co trzeci dzień do osiągnięcia docelowej dawki 30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch równych dawkach podzielonych w odstępie około 12 godzin. Maksymalna zalecana dawka w tej populacji pacjentów wynosi 30 mg/kg mc./dobę.

Jeśli stosując produkt Inovelon nie można osiągnąć zalecanej obliczonej dawki, należy podać dawkę zaokrągloną do najbliższej liczby całych tabletek 100 mg.

Stosowanie u dzieci w wieku 4 lat lub starszych oraz u osób o masie ciała mniejszej niż 30 kg

Pacjenci o masie <30 kg nieleczeni walproinianem:

Leczenie rozpoczyna się od dawki 200 mg/dobę. Na podstawie odpowiedzi klinicznej oraz tolerancji dawkę można zwiększać o 200 mg/dobę nawet co trzeci dzień, do osiągnięcia maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 1000 mg/dobę.

U ograniczonej liczby pacjentów analizowano leczenie dawkami do 3600 mg/dobę.

Pacjenci o masie <30 kg otrzymujący walproinian:

Ponieważ walproinian powoduje znaczące zmniejszenie klirensu rufinamidu, zaleca się mniejszą dawkę maksymalną produktu Inovelon u pacjentów o masie <30 kg otrzymujących walproinian w leczeniu skojarzonym. Leczenie rozpoczyna się od dawki 200 mg/dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji po upływie co najmniej 2 dni dawkę można zwiększać o 200 mg/dobę do osiągnięcia maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 600 mg/dobę.

Stosowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 4 lat lub starszych, o masie ciała równej lub większej niż 30 kg

Pacjenci o masie >30 kg nieleczeni walproinianem:

Leczenie rozpoczyna się od dawki dobowej 400 mg. Na podstawie odpowiedzi klinicznej oraz tolerancji dawkę można zwiększać o 400 mg/dobę nawet co drugi dzień, do osiągnięcia maksymalnej zalecanej dawki dobowej wyszczególnionej w tabeli poniżej.

U ograniczonej liczby pacjentów analizowano stosowanie dawki do 4 000 mg/dobę (pacjenci o masie ciała 30 -50 kg) lub 4 800 mg/dobę (pacjenci o masie ciała ponad 50 kg).

Pacjenci o masie >30 kg otrzymujący walproinian:

Leczenie rozpoczyna się od dawki dobowej 400 mg. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę można zwiększać o 400 mg/dobę nawet co drugi dzień, do osiągnięcia maksymalnej zalecanej dawki dobowej podanej w tabeli poniżej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Istnieją jedynie ograniczone informacje na temat podawania rufinamidu pacjentom w podeszłym wieku. Parametry farmakokinetyczne rufinamidu z wiekiem się nie zmieniają (patrz punkt 5.2), dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie wyników badania obejmującego osoby z ciężką niewydolnością nerek nie stwierdzono konieczności dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie prowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaleca się zachowanie ostrożności oraz szczególnie precyzyjny dobór dawki w razie leczenia pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaprzestanie stosowania rufinamidu

Jeżeli konieczne jest przerwanie leczenia rufinamidem, należy to przeprowadzić, stopniowo zmniejszając dawkę leku. W badaniach klinicznych leczenie odstawiano, zmniejszając dawkę o około 25% co dwa dni (patrz punkt 4.4).

W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek trzeba dokonać indywidualnej oceny stanu klinicznego pacjenta.

Wprawdzie wyniki otwartych badań bez grupy kontrolnej sugerują skuteczność leczenia długoterminowego, jednak dotychczasowe badania kontrolowane prowadzono nie dłużej niż przez trzy miesiące.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności rufinamidu u noworodków, niemowląt i dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Rufinamid jest przeznaczony do podawania doustnego.

Tabletki należy przyjmować dwa razy na dobę, rano i wieczorem, w dwóch równych dawkach, popijając wodą.

Produkt Inovelon powinien być podawany z posiłkami (patrz punkt 5.2). Jeżeli pacjent ma trudności z połknięciem leku, tabletki można pokruszyć i podać z wodą o objętości połowy szklanki.

Alternatywnie można podzielić tabletkę wzdłuż linii podziału na połowy.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na pochodne triazolu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stan padaczkowy

W badaniach rozwojowych w fazie klinicznej obserwowano przypadki stanu padaczkowego u pacjentów w grupach leczonych rufinamidem, natomiast w grupach otrzymujących placebo nie stwierdzono tego objawu. Zdarzenia te doprowadziły w 20% przypadków do przerwania leczenia rufinamidem. Należy ponownie ocenić bilans korzyści i zagrożeń, jeśli u pacjenta wystąpią nowe typy napadów i (lub) częstość występowania stanu padaczkowego zwiększy się w stosunku do stanu wyjściowego.

Zaprzestanie stosowania rufinamidu

Zakończenie leczenia rufinamidem należy przeprowadzać stopniowo w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych z odstawienia. W badaniach klinicznych leczenie odstawiano, zmniejszając dawkę o około 25% co dwa dni. Nie ma wystarczających danych dotyczących odstawiania jednocześnie stosowanych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych u pacjentów, u których po poszerzeniu schematu leczenia o rufinamid, uzyskano zmniejszenie nasilenia napadów padaczkowych.

Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego

Opisywano następujące objawy związane z leczeniem rufinamidem: zawroty głowy, senność, ataksję i zaburzenia chodu; w populacji pacjentów dotkniętych tymi objawami istnieje zwiększone ryzyko przypadkowych upadków (patrz punkt 4.8), dlatego pacjenci oraz opiekunowie powinni zachować ostrożność do czasu rozpoznania możliwych działań niepożądanych tego produktu leczniczego.

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania rufinamidu stwierdzono występowanie poważnego zespołu nadwrażliwości na przeciwpadaczkowy produkt leczniczy, w tym zespół DRESS (osutka polekowa z eozynofilią

i objawami układowymi) i zespół Stevensa-Johnsona. Objawy przedmiotowe i podmiotowe tych zaburzeń były zróżnicowane. W większości przypadków występowała gorączka oraz wysypka, wywołane zajęciem innych układów i narządów. Do pozostałych współistniejących objawów należały limfadenopatia, nieprawidłowe wyniki badań aktywności enzymów wątrobowych oraz hematuria.

Ponieważ zespół charakteryzuje się zmiennym przebiegiem klinicznym, mogą również wystąpić inne niż wymienione objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony pozostałych układów i narządów.

Zespół objawów nadwrażliwości na lek przeciwpadaczkowy obserwowano u dzieci krótko po rozpoczęciu kuracji rufinamidem. Podejrzewając wystąpienie tego zespołu należy przerwać podawanie rufinamidu i wdrożyć alternatywną metodę leczenia. Podczas terapii rufinamidem należy ściśle monitorować stan każdego pacjenta, u którego wystąpiła wysypka.

Skrócenie odstępu QT

We wnikliwym badaniu dotyczącym oceny odstępu QT stwierdzono, że rufinamid spowodował skrócenie odstępu QTc proporcjonalne do stężenia. Chociaż nie ustalono podstawowego mechanizmu ani znaczenia tego objawu dla bezpieczeństwa, lekarze powinni ocenić klinicznie, czy przepisać rufinamid pacjentom z ryzykiem dodatkowego skrócenia odstępu QTc (np. z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT lub pacjentom z wywiadem rodzinnym świadczącym o takim zespole).

Kobiety w wieku rozrodczym

W trakcie leczenia produktem Inovelon kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję. Lekarze powinni w miarę możliwości zapewnić, by pacjentka stosowała odpowiednie środki antykoncepcyjne oraz ocenić skuteczność stosowanych doustnych środków antykoncepcyjnych i dawek ich składników pod kątem stosowania w danej sytuacji klinicznej (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Laktoza

Ponieważ produkt Inovelon zawiera laktozę, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Myśli samobójcze

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi, podawanymi z różnych wskazań, zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych również wykazała niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości wystąpienia podwyższonego ryzyka w przypadku stosowania produktu Inovelon.

W związku z tym, pacjenci powinni być obserwowani w kierunku oznak myśli i zachowań samobójczych. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni zostać pouczeni o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w razie wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na działanie rufinamidu

Inne przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

Stężenie rufinamidu nie podlega istotnym klinicznie zmianom, gdy podawany jest razem z innymi produktami przeciwpadaczkowymi, o których wiadomo, że indukują enzym.

U pacjentów, którzy podczas leczenia produktem Inovelon rozpoczynają stosowanie walproinianu, może dojść do znacznego zwiększenia stężenia rufinamidu w osoczu. Z tego względu należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Inovelon u pacjentów, którzy rozpoczynają kurację walproinianem (patrz punkt 4.2).

Jeżeli zostaną dodane lub odstawione te produkty lecznicze, lub nastąpi modyfikacja dawki któregokolwiek z wymienionych produktów leczniczych podczas leczenia rufinamidem, konieczne może być dostosowanie dawki rufinamidu (patrz punkt 4.2).

Nie obserwowano istotnych zmian stężenia rufinamidu w przypadku jednoczesnego stosowania lamotryginy, topiramatu lub benzodiazepin.

Możliwy wpływ rufinamidu na inne produkty lecznicze

Inne przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

W celu oceny interakcji farmakokinetycznych rufinamidu i innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych u pacjentów z padaczką przeprowadzono badanie metodą populacyjnego modelowania farmakokinetycznego. Wydaje się, że rufinamid nie wywołuje istotnych klinicznie zmian stężeń w stanie stacjonarnym karbamazepiny, lamotryginy, fenobarbitalu, topiramatu, fenytoiny ani walproinianu.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie przez 14 dni rufinamidu w dawce 800 mg dwa razy na dobę oraz złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 35 µg etynyloestradiolu i 1 mg noretyndronu, powodowało zmniejszenie średnich wartości AUC0-24 etynyloestradiolu o 22%, a noretyndronu o 14%. Nie prowadzono badań innych doustnych lub implantowanych środków antykoncepcyjnych. Zaleca się, by kobiety w wieku rozrodczym stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne stosowały dodatkową, bezpieczną i skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Enzymy układu cytochromu P-450

Metabolizm rufinamidu przebiega w drodze hydrolizy i nie obejmuje uchwytnych przemian z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P-450; również rufinamid nie hamuje aktywności tego układu enzymatycznego (patrz punkt 5.2). Zatem występowanie istotnych klinicznie interakcji wywołanych hamowaniem aktywności układu cytochromu P-450 jest mało prawdopodobne.

Wykazano, że rufinamid powoduje indukcję izoenzymu CYP3A4 wchodzącego w skład cytochromu P-450, co może prowadzić do zmniejszenia osoczowego stężenia substancji metabolizowanych przez ten izoenzym. Nasilenie tego działania oceniono jako niewielkie do umiarkowanego. Średnia aktywność układu CYP3A4, oceniana na podstawie klirensu triazolamu, zwiększyła się o 55%

po 11 dniach stosowania rufinamidu w dawce 400 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na triazolam uległa zmniejszeniu o 36%. Stosowanie większych dawek rufinamidu może nasilać indukcję. Nie można wykluczyć, że rufinamid również zmniejsza ekspozycję ogólnoustrojową substancji metabolizowanych przez inne układy enzymatyczne lub przenoszonych przez białka transportowe, np. glikoproteinę P.

Zaleca się wnikliwe monitorowanie stanu pacjentów otrzymujących substancje metabolizowane przez układ enzymatyczny CYP3A4 przez pierwsze dwa tygodnie leczenia, dwa tygodnie po zakończeniu leczenia oraz po istotnej zmianie dawkowania rufinamidu. Można również rozważyć modyfikację dawki jednocześnie podawanego produktu leczniczego. Podane zalecenia należy również rozważyć w przypadku jednoczesnego stosowania rufinamidu i substancji o wąskim oknie terapeutycznym, np. warfaryny lub digoksyny.

W badaniu prowadzonym w celu analizy interakcji u zdrowych osób nie stwierdzono zmian parametrów farmakokinetycznych olanzapiny (substratu układu CYP1A2) u pacjentów otrzymujących rufinamid w dawce 400 mg dwa razy na dobę.

Nie ma danych na temat interakcji rufinamidu z alkoholem.

Ciąża

Ogólne zagrożenia związane z padaczką oraz produktami leczniczymi podawanymi chorym na padaczkę:

Wykazano, że częstość wad rozwojowych u dzieci kobiet z padaczką jest dwa do trzy razy większa niż częstość tych wad w populacji ogólnej (około 3%). W populacji, u której stosuje się leczenie skojarzone, zaobserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych, jednak nie ustalono, w jakim stopniu przyczyną tego zjawiska jest samo leczenie i (lub) choroba.

Co więcej, nie należy nagle przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, ponieważ zaostrzenie przebiegu klinicznego choroby jest niekorzystne zarówno dla matki, jak i dla płodu. Podawanie leków na padaczkę u kobiet w okresie ciąży powinno zostać dokładnie przedyskutowane z lekarzem prowadzącym.

Zagrożenia związane ze stosowaniem rufinamidu:

W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego, jednak u płodów matek z objawami toksyczności obserwowano działanie fetotoksyczne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rufinamidu w czasie ciąży.

Biorąc pod uwagę te dane, nie należy podawać rufinamidu kobietom w ciąży ani niestosującym antykoncepcji kobietom w wieku rozrodczym, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

W trakcie leczenia rufinamidem kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję. Lekarze powinni w miarę możliwości zapewnić, by pacjentka stosowała odpowiednie środki

antykoncepcyjne oraz ocenić skuteczność stosowanych doustnych środków antykoncepcyjnych i dawek ich składników w danej sytuacji klinicznej (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jeżeli pacjentka leczona rufinamidem planuje ciążę, należy starannie rozważyć kontynuowanie stosowania produktu. Podczas ciąży przerwanie leczenia przeciwpadaczkowego może być niekorzystne zarówno dla matki, jak i dla płodu, jeżeli w efekcie dojdzie do zaostrzenia przebiegu klinicznego choroby.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy rufinamid przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne szkodliwe działanie na karmione piersią dziecko, należy unikać karmienia piersią podczas leczenia rufinamidem.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność stosowanego leczenia rufinamidem.

Produkt Inovelon może wywoływać zawroty głowy, senność oraz niewyraźne widzenie. W zależności od indywidualnej wrażliwości rufinamid może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w stopniu od niewielkiego do znacznego. Należy pouczyć pacjentów, aby zachowali ostrożność podczas czynności wymagających zwiększonej czujności, np. prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W fazie klinicznej badań rozwojowych rufinamid podawano ponad 1 900 pacjentom chorym na różne postaci padaczki. Do najczęściej opisywanych działań niepożądanych należały bóle i zawroty głowy, uczucie zmęczenia oraz senności. W porównaniu z grupą otrzymującą placebo u pacjentów z zespołem Lennoxa - Gastauta najczęstsze działania niepożądane obejmowały wymioty i senność.

Działania niepożądane zwykle miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 8,2% pacjentów z zespołem Lennoxa - Gastauta leczonych rufinamidem oraz 0% pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstsze działania niepożądane stanowiące przyczynę przerwania leczenia rufinamidem obejmowały wysypkę oraz wymioty.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane z uwzględnieniem terminologii MedDRA, układów i narządów oraz częstości występowania. Przedstawione reakcje niepożądane występowały częściej w grupie leczonej niż w grupie otrzymującej placebo.

Przyjęto następującą definicję częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).

*Patrz punkt 4.4.

Dodatkowa informacja dotycząca specjalnych grup pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do mniej niż 4 lat)

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu porównano włączenie rufinamidu z włączeniem jakiegokolwiek innego wybranego przez badacza leku przeciwpadaczkowego do 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych, stosowanych zgodnie z obowiązującym schematem leczenia dzieci i młodzieży w wieku od 1 do mniej niż 4 lat z niedostatecznie kontrolowanym zespołem Lennoxa -- Gastauta. Dwudziestu pięciu pacjentów, z których 10 było w wieku od 1 do 2 lat,

otrzymywało rufinamid w terapii uzupełniającej przez 24 tygodnie w dawce do 45 mg/kg mc./dobę, w 2 dawkach podzielonych. Najczęściej zgłaszanymi przez pacjentów z grupy leczonej rufinamidem zdarzeniami niepożądanymi (występowały u ≥10% pacjentów) były: zakażenia górnych dróg oddechowych oraz wymioty (28,0% każde), zapalenie płuc i senność (20,0% każde), zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, biegunka, kaszel i gorączka (16,0% każde), zapalenie oskrzeli, zaparcia, zatkany nos, wysypka, drażliwość oraz zmniejszony apetyt (12,0% każde).Częstość występowania, rodzaj oraz ciężkość działań niepożądanych były podobne do obserwowanych u dzieci w wieku 4 lat i starszych, młodzieży i dorosłych. Nie określono charakterystyki zależnej od wieku w bazie danych dotyczących bezpieczeństwa u dzieci w wieku poniżej 4 lat ze względu na małą liczbę pacjentów włączonych do badania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

U pacjentów, u których doszło do ostrego przedawkowania, można wykonać płukanie żołądka lub wywołać wymioty w celu usunięcia treści żołądkowej. Nie istnieje swoista odtrutka na rufinamid. Należy prowadzić leczenie objawowe, w tym również hemodializę (patrz punkt 5.2).

Wielokrotne podawanie dawek wynoszących 7 200 mg/dobę nie powodowało poważnych objawów przedmiotowych i podmiotowych.