Ipozumax 100 mg kapsułki twarde
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Ipozumax 100 mg
-
Kandydoza pochwy i sromu.
-
Łupież pstry.
-
Dermatofitozy wywołane przez organizmy wrażliwe na itrakonazol.
-
Kandydoza jamy ustnej.
-
Grzybicze zakażenie rogówki.
-
Grzybice układowe
-
Grzybica paznokci.
Dawkowanie
Schematy leczenia dla poszczególnych wskazań u dorosłych są następujące:
| Grzybica powierzch-niowa | Dawka | Czas trwania leczenia |
| - Kandydoza sromu i pochwy | 200 mg dwa razy na dobę lub 200 mg raz na dobę | 1 dzień lub 3 dni |
| - Łupież pstry | 200 mg raz na dobę | 7 dni |
| - Dermatofitozy wy-wołane przez orga-nizmy wrażliwe naitrakonazol | 100 mg raz na dobę lub 200 mg raz na dobę | 15 dni lub 7 dni |
| - Grzybica stóp, grzy-bica rąk | 100 mg raz na dobę lub 200 mg dwa razy na dobę | 30 dni lub 7 dni |
| - Kandydoza jamyustnej | 100 mg raz na dobę | 15 dni |
| U niektórych pacjentów z obniżoną odpornością, np. z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu na-rządów, biodostępność itrakonazolu może być obniżona. Wskazane może być podwojenie dawki. | ||
| - Grzybicze zapalenia rogówki | 200 mg raz na dobę | 21 dniCzas trwania leczenia należy do-stosować do odpowiedzi klinicz-nej. | |||||||
| Grzybica paznokci wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki | |||||||||
| Leczenie cykliczne | Dawka i czas trwania leczenia | ||||||||
| Leczenie cykliczne obejmuje następujący schemat dawkowania: 2 kap-sułki twarde 2 razy na dobę przez tydzień (co odpowiada 400 mg itrakonazolu na dobę).Leczenie cykliczne jest zawsze przerywane 3-tygodniową przerwą w przyj-mowaniu leku (patrz załączona tabela). Odpowiedź kliniczna będzie zauwa-żalna, gdy paznokieć odrośnie po zakończeniu leczenia. | |||||||||
| Lokalizacja grzybicy pa-znokci | Tydzień1. | Tydzień 2. | Tydzień 3. | Tydzień 4. | Tydzień5. | Tydzień 6. | Tydzień7. | Tydzień8. | Tydzień9. |
| Paznokcie stóp lub wraz z paznok-ciami rąk | Cykl 1. | Tygodnie bez podawania itrakonazolu | Cykl 2. | Tygodnie bez podawania itrakonazolu | Cykl 3. | ||||
| Wyłączniepaznokcie rąk | Cykl 1. | Tygodnie bez podawania itrakonazolu | Cykl 2. | ||||||
| Leczenie ciągłe | Dawka | Czas trwania leczenia | |||||||
| Wyłącznie paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk | 200 mg raz na dobę | 3 miesiące | |||||||
Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza. Optymalne rezultaty miko-logiczne i kliniczne uzyskuje się w ciągu 2 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia grzybicy powierzch-niowej i po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczenia zakażeń paznokci.
| Grzybica ogólnoustro-jowa | Dawka* | Mediana czasutrwania leczenia | UWAGI |
| Leczenie aspergilozy | 200 mg raz na dobę. | 2 - 5 miesięcy | U pacjentów z chorobą inwa-zyjną lub rozsianą dawkę na-leży zwiększyć do 200 mgdwa razy na dobę. |
| Leczenie kandydozy | 100 200 mg raz na dobę | 3 tygodnie - 7 mie-sięcy | W przypadku choroby inwa-zyjnej lub rozsianej dawkę na-leży zwiększyć do 2 razy na dobę (rano i wieczorem) po 2 kapsułki twarde (co odpo-wiada 400 mg itrakonazolu nadobę). |
| Leczenie kryptokokozybez zapalenia opon mó-zgowo-rdzeniowych | 200 mg raz na dobę | 2 miesiące - 1 rok | |
| Leczenie kryptokoko-wego zapalenia oponmózgowo-rdzeniowych | 200 mg dwa razy na dobę | 2 miesiące - 1 rok | Leczenie podtrzymujące, patrz punkt 4.4. |
| Histoplazmoza | 200 mg raz na dobę 200 mgdwa razy na dobę | 8 miesięcy | |
| Sporotrychoza limfa-tyczna i skórna | 100 mg lub 200 mg raz na | 3 - 6 miesięcy |
| dobę (zmiany miejscowe) albo 200 mg dwa razy na dobę (zmiany rozle-głe) | |||
| Sporotrychoza poza-skórna | 200 mg dwa razy na dobę | 12 miesięcy | |
| Leczenie parakokcydioidomikozy | 100 mg raz na dobę | 6 miesięcy | Brak dostępnych danych doty-czących skuteczności stosowa-nia itrakonazolu w postaci kapsułek we wskazanych daw-kach w leczeniu parakokcy-dioidomykozy u pacjentówz AIDS. |
| Leczenie chromomikozy | 100 - 200 mgraz na dobę | 6 miesięcy | |
| Blastomikoza | 100 mg raz na dobę - 200 mgdwa razy na dobę | 6 miesięcy |
* Czas trwania leczenia grzybic ogólnoustrojowych należy dostosować na podstawie odpowiedzi kli-nicznej.
Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży, chyba, że stwierdzi
się, że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w podeszłym wieku
Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek u tych pacjentów tylko, jeśli stwierdzono, że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Zasadniczo zaleca się. by podczas wyboru dawki u pacjentów w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość wystę-powania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca a także chorób współistniejących lub stosowa-nie innych leków (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
Dane na temat stosowania itrakonazolu w postaci doustnej u pacjentów z zaburzeniem czynności wą-troby są ograniczone. Należy zachować ostrożność, gdy lek ten jest podawany tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Dostępne dane na temat stosowania itrakonazolu w postaci doustnej u pacjentów z zaburzeniem czyn-ności nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć modyfikację dawki.
Sposób podawania
Itrakonazol w postaci kapsułek jest przeznaczony do podawania doustnego i w celu uzyskania maksy-malnego wchłaniania musi być przyjmowany bezpośrednio po posiłku.
Kapsułki należy połykać w całości.
Ipozumax, 100 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u pacjentów z potwierdzoną nadwrażliwo-ścią na itrakonazol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Itrakonazolu w postaci kapsułek nie należy podawać pacjentom z objawami zaburzenia czynności ko-mór, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF) lub z CHF stwier-dzonym w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zagrażających życiu lub ciężkich zakażeń. (Patrz punkt 4.4).
Stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek jest przeciwwskazane w okresie ciąży (z wyjątkiem przy-padków zagrożenia życia), patrz punkt 4.6.
Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące itrakonazol w postaci kapsułek powinny stosować antykon-cepcję. Skuteczną antykoncepcję należy kontynuować do wystąpienia miesiączki po zakończeniu tera-pii itrakonazolem w postaci kapsułek.
Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie wielu substratów cytochromu CYP3A4 z
itrakonazolem w postaci kapsułek (patrz punkt 4.4 i 4.5).
Jednoczesne podawanie może prowadzić do zwiększenia stężenia tych substratów w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia działania obu terapii, a także do nasilenia działań niepożądanych, co może prowadzić do wystąpienia potencjalnie ciężkiego stanu. Na przykład, zwiększone stężenie niektórych z tych leków w osoczu może powodować wydłużenie odstępu QT i tachyarytmii komorowych, w tym występowanie torsades de pointes – arytmii mogącej prowadzić do zgonu. Szczegółowe przykłady po-dano w punkcie 4.5.
Obejmują one:
| Leki przeciwbólowe; leki znieczulające | ||
| Alkaloidy sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) | ||
| Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnou-strojowego; leki przeciwprątkowe; leki przeciw-grzybicze do stosowania ogólnoustrojowego | ||
| Izawukonazol | ||
| Leki przeciwrobacze; leki przeciwpierwotniakowe | ||
| Halofantryna | ||
| Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnou-strojowego | ||
| Astemizol | Mizolastyna | Terfenadyna |
| Leki przeciwnowotworowe | ||
| Irynotekan | Wenetoklaks(w przypadku pa-cjentów z przewle-kłą białaczką limfo-cytową w momen-cie rozpoczęcia dawkowania i w fa-zie dostosowywa-nia dawkiwenetoklaksu) | |
| Leki przeciwzakrzepowe | ||
| Dabigatran | Tikagrelor | |
| Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustro-jowego | ||
| Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir (z dazabuwirem albo bez niego) |
| Układ sercowo-naczyniowy (leki oddziałujące na układ renina-angiotensyna; leki obniżające ciśnie-nie krwi; leki blokujące receptory beta; blokery kanału wapniowego; leki kardiologiczne; leki mo-czopędne) | ||
| Aliskiren | Eplerenon | Chinidyna |
| Bepridil | Finerenon | Ranolazyna |
| Dyzopiramid | Iwabradyna | Sildenafil (nadci-śnienie płucne) |
| Dofetylid | Lerkanidypina | |
| Dronedaron | Nisoldypina | |
| Leki oddziałujące na układ pokarmowy, w tym leki przeciwbiegunkowe, dojelitowe leki przeciw-zapalne/przeciwzakaźne; leki przeciwwymiotnei przeciw nudnościom; leki na zaparcia; leki stoso-wane w czynnościowych zaburzeniach żołądkai jelit | ||
| Cyzapryd | Domperidon | Naloksegol |
| Leki immunosupresyjne | ||
| Woklosporyna | ||
| Leki modyfikujące stężenie lipidów | ||
| Lowastatyna | Lomitapid | Symwastatyna |
| Leki psychoanaleptyczne; leki psycholeptyczne (np. leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwlękowe i leki nasenne) | ||
| Lurazydon | Pimozyd | Sertindol |
| Midazolam (doustnie) | Kwetiapina | Triazolam |
| Leki urologiczne | ||
| Awanafil | Daryfenacyna | Solifenacyna(w przypadku pa-cjentów z cięż-kimi zaburze-niami czynności nerek albo zabu-rzeniami czynno-ści wątroby o na-sileniu od umiar-kowanego dociężkiego) |
| Dapoksetyna | Fezoterodyna(w przypadku pa-cjentów z zaburze-niami czynności nerek albo wątroby o nasileniu umiar-kowanym albociężkim). | Wardenafil(w przypadku pa-cjentów w wieku powyżej 75 lat). |
| Różne leki i inne substancje | ||
| Kolchicyna (w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek albo wątroby) | Eliglustat (w przy-padku pacjentów ze słabym metaboli-zmem CYP2D6,z umiarkowanym metabolizmem (IMs) albo szybkimmetabolizmem |
| (EMs) CYP2D6przyjmujących silny albo umiarko-wany inhibitorCYP2D6). |
Nadwrażliwość krzyżowa
Nie ma danych dotyczących występowania nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne leki prze-ciwgrzybiczne z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując itrakonazol w postaci kapsułek pacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli.
Wpływ na serce
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali dożylnie itrakonazol, obserwowano przemijające bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Ustępowało ono przed ko-lejną infuzją. Kliniczne znaczenie tych wyników w odniesieniu do podawania doustnego jest nieznane.
Wykazano, że itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe, a w związku z podawaniem 100 mg itrakonazolu notowano zastoinową niewydolność serca. Niewydolność serca w raportach spontanicz-nych częściej zgłaszano podczas podawania całkowitej dawki dobowej 400 mg niż mniejszych dawek dobowych, co sugeruje, że ryzyko niewydolności serca może się zwiększać wraz ze wzrostem całko-witej dawki dobowej itrakonazolu.
Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową nie-wydolnością serca w wywiadzie, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przeważają ryzyko. Oce-niając, indywidualnie dla każdego pacjenta, stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę ta-kie czynniki, jak: stopień ciężkości choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat daw-kowania (np. całkowita dawka dobowa) oraz występowanie poszczególnych czynników ryzyka zastoi-nowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedo-krwienna serca, choroba zastawek serca, znacząca choroba płuc, taka jak przewlekła obturacyjna cho-roba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby mogące powodować obrzęki. Pacjenta należy wówczas poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach zastoinowej niewydolności serca. Leczenie tych pacjentów należy prowadzić ostrożnie. Podczas leczenia należy obserwować szczególnie wnikliwie, czy nie występują u pacjentów objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoino-wej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie itrakona-zolu.
Antagoniści wapnia mogą działać inotropowo ujemnie; działanie to może się sumować z inotro-
powo-ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm tych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i anta-gonistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyko zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.5).
Wpływ na wątrobę
Podczas leczenia itrakonazolem w postaci kapsułek bardzo rzadko występowała ciężka hepatotoksycz-ność, w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. W większości przypadków dotyczyło to pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic ukła-dowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotok-syczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych itrakonazolem w postaci kapsułek należy rozważyć mo-nitorowanie czynności wątroby. Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgło-sić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli u pacjenta wystą-pią takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie itrakonazolu oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby.
Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pa-cjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczas leczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłu-żony okresu półtrwania eliminacji obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów z marskością wątroby.
U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycz-nego działania na wątrobę, nie należy stosować itrakonazolu w postaci kapsułek, chyba że występuje ciężki lub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów, u których wystąpiły wcześniej zaburzenia czynności wątroby lub u których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2).
Zmniejszona kwasowość soku żołądkowego
Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwasowość soku żołądkowego jest zmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwasowością soku żołądkowego wynikającą z choroby (np. pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np. pacjenci przyjmujący leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego), zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Patrz punkt 4.5
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności itrakonazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 4.8 i 5.2). Nie zaleca się stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży, chyba że możliwe korzyści przeważają ryzyko.
Pacjenci w podeszłym wieku
Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. U tych pacjentów itrakonazol można podawać tylko wtedy, gdy potencjalne ko-rzyści przewyższają ryzyko. Ogólnie, podczas wyboru dawki u pacjenta w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę zwiększoną częstość występowania zmniejszonej czynności wątroby, nerek oraz serca, jak również choroby współistniejące oraz leczenie innymi lekami.
Zaburzenia czynności nerek
Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na itrako-nazol może być mniejsza. Obserwowano duże różnice międzyosobnicze u tych pacjentów przyjmują-cych itrakonazol w postaci kapsułek (patrz punkt 5.2).
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów i należy rozważyć konieczność dostosowania dawki.
Utrata słuchu
U pacjentów leczonych itrakonazolem notowano przemijające lub trwałe uszkodzenie słuchu. Kilku
z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie chinidynę, co jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3
i 4.5). Utrata słuchu zazwyczaj ustępuje po zaprzestaniu leczenia, ale może utrzymywać się u niektó-rych pacjentów.
Pacjenci z osłabioną odpornością
U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepie-niu narządów) może zmniejszyć się biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie.
Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia
Z uwagi na właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), itrakonazolu w postaci kapsułek nie za-leca się w początkowym leczeniu zagrażających życiu grzybic układowych.
Pacjenci chorzy na AIDS
Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej (jak sporotrychoza, blastomykoza, histoplazmoza lub kryptokokoza - postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu grzybicy, należy brać pod uwagę konieczność zastosowania leczenia podtrzymują-cego.
Neuropatia
Leczenie itrakonazolem postaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku.
Mukowiscydoza
U pacjentów z mukowiscydozą zaobserwowano zróżnicowanie stężeń terapeutycznych itrakonazolu w stanie stacjonarnym w przypadku podawania itrakonazolu w postaci roztworu doustnego w dawce 2,5 mg/kg dwa razy na dobę. Stężenia w stanie stacjonarnym wynoszące >250 ng/mL uzyskano
u około 50% uczestników w wieku powyżej 16 lat, ale u żadnego z pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Jeżeli u pacjenta nie występuje odpowiedź na itrakonazol w postaci kapsułek, należy rozważyć zmianę metody leczenia na inną.
Oporność krzyżowa
Jeśli układowa kandydoza jest przypuszczalnie wywołana szczepem Candida opornym na flukonazol, nie można zakładać, że szczep ten będzie wrażliwy na itrakonazol, a jego wrażliwość należy określić przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem.
Wymienność
Nie zaleca się wymiennego stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek i itrakonazolu w postaci roz-tworu doustnego. Ekspozycja na itrakonazol w postaci roztworu doustnego jest większa niż w postaci kapsułek, nawet jeśli podawana dawka leku jest taka sama.
Możliwe interakcje
Jednoczesne stosowanie określonych leków z itrakonazolem może powodować zmiany w skuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku. Przykładowo, stosowanie itrakonazolu jednocze-śnie z induktorami CYP3A4 może prowadzić do subterapeutycznych stężeń itrakonazolu w osoczu,
a tym samym do niepowodzenia leczenia. Ponadto stosowanie itrakonazolu jednocześnie z niektórymi substratami CYP3A4 może prowadzić do podwyższenia stężeń tych leków w osoczu i do ciężkich lub potencjalnie zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT i tachya-rytmie komorowe, w tym wystąpienie częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes – zaburze-nia rytmu serca potencjalnie prowadzącego do zgonu. Osoba przepisująca powinna zapoznać się
z charakterystyką podawanego jednocześnie produktu leczniczego w celu uzyskania dodatkowych in-formacji dotyczących ciężkich albo zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych, które mogą wystąpić w przypadkach zwiększonego stężenia tego leku w osoczu. Leki przeciwwskazane, niezalecane albo zalecane do stosowania z zachowaniem ostrożności w skojarzeniu z itrakonazolem wymieniono
w punkcie 4.3 Przeciwwskazania i punkcie 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne ro-dzaje interakcji.
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów
Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, związa-nymi z nietolerancją fruktozy, niedoborem sacharazy-izomaltazy lub zespołem złego wchłaniania glu-kozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają aktywność CYP3A4, mogą wpływać na far-makokinetykę itrakonazolu. Podobnie, itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych związków metabolizowanych tym samym szlakiem. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P i inhibitorem białka oporności lekowej w raku piersi (ang. breast cancer resistance Protein, BCRP).
Itrakonazol może modyfikować farmakokinetykę innych substancji metabolizowanych za pośrednic-twem tego szlaku metabolicznego albo ścieżek transportu białek.
Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu przedstawiono poniżej we-dług klasy leków w Tabeli 1.
Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol przedstawiono w Tabeli 2 poniżej.
Ze względu na liczbę interakcji nie uwzględniono potencjalnych zmian w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leków wchodzących w interakcje. Aby uzyskać więcej informacji, należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą leku wchodzącego w interakcje.
Interakcje opisane w tych tabelach zostały sklasyfikowane jako „przeciwwskazane”, „niezalecane” albo „stosować ostrożnie” w przypadku jednoczesnego podawania z itrakonazolem, biorąc pod uwagę zakres zwiększenia stężenia i profil bezpieczeństwa leku wchodzącego w interakcje (aby uzyskać wię-cej informacji, patrz punkty 4.3 i 4.4). Potencjał interakcji wymienionych leków został oceniony na podstawie badań farmakokinetyki itrakonazolu u ludzi lub badań farmakokinetyki innych silnych inhi-bitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu) u ludzi bądź danych uzyskanych w warunkach in vitro:
-
„Przeciwwskazane”: W żadnym wypadku nie należy podawać leku jednocześnie z itrakonazolem oraz przez dwa tygodnie po przerwaniu leczenia z zastosowaniem itrakonazolu.
-
„Niezalecane”: Należy unikać stosowania leku w trakcie oraz przez dwa tygodnie po przerwaniu le-czenia z zastosowaniem itrakonazolu, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ry-zyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli uniknięcie jednoczesnego podawania nie jest możliwe, zaleca się monitorowanie kliniczne pod kątem objawów przedmiotowych albo podmiotowych nasilo-nego albo wydłużonego działania bądź działań niepożądanych jednocześnie podawanego leku oraz
w razie konieczności zmniejszenie albo przerwanie podawania dawki. W stosownych przypadkach za-leca się pomiary stężenia jednocześnie podawanego leku w osoczu.
-
„Stosować ostrożnie”: W przypadku podawania leku jednocześnie z itrakonazolem zaleca się ścisłe monitorowanie. W przypadku jednoczesnego podawania zaleca się ścisłe monitorowanie pod kątem objawów przedmiotowych albo podmiotowych zwiększonego albo wydłużonego działania bądź dzia-łań niepożądanych jednocześnie podawanego leku oraz w razie potrzeby zmniejszenie dawki. W sto-sownych przypadkach zaleca się pomiary stężenia jednocześnie podawanego leku w osoczu.
Interakcje wymienione w tych tabelach zostały scharakteryzowane w badaniach przeprowadzonych
z zastosowaniem zalecanych dawek itrakonazolu. Jednakże zakres interakcji może zależeć od podanej dawki itrakonazolu. W przypadku wyższej dawki albo krótszych odstępów między dawkami może wystąpić silniejsza interakcja. Należy zachować ostrożność w przypadku ekstrapolacji wyników z in-nymi schematami dawkowania albo innymi lekami.
Po przerwaniu leczenia stężenia itrakonazolu w osoczu zmniejszają się do niemal niewykrywalnego stężenia w ciągu siedmiu do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. W przypadku pa-cjentów z marskością wątroby albo uczestników przyjmujących inhibitory CYP3A4 spadek stężenia w osoczu może wykazywać jeszcze bardziej stopniowy charakter. Jest to szczególnie istotne w przy-padku rozpoczynaniu leczenia z zastosowaniem leków, na których metabolizm wpływa itrakonazol. (Patrz punkt 5.2).
Tabela 1: Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawione według klasy leków
| Przykłady produktów leczni-czych (pojedyncza dawka poda-wana doustnie, o ile nie wska-zano inaczej) w danej klasie | Przewidywany/potencjalny wpływ na stężenie itrakonazolu(↑ = zwiększenie; ↔ = bez zmian; ↓= zmniejszenie) | Komentarz kli-niczny (dodatkowe informacje patrz powyżej orazpunkty 4.3 i 4.4) |
| Leki przeciwbakteryjne do stoso-wania ogólnoustrojowego; leki przeciwprątkowe | ||
| Izoniazyd | Choć nie przeprowadzono bezpo-średnich badań, istnieje prawdopodo-bieństwo, że izoniazyd zmniejsza stę-żenie itrakonazolu. | Niezalecane |
| Ryfampicyna600 mg doustnie raz na dobę | Itrakonazol: AUC ↓ | Niezalecane |
| Ryfabutyna300 mg doustnie raz na dobę | Itrakonazol: Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74% | Niezalecane |
| Cyprofloksacyna500 mg doustnie dwa razy na dobę | Itrakonazol: Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% | Stosować ostrożnie |
| Erytromycyna 1 g | Itrakonazol: Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% | Stosować ostrożnie |
| Klarytromycyna500 mg doustnie dwa razy na dobę | Itrakonazol: Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwpadaczkowe | ||
| Karbamazepina, fenobarbital | Choć nie przeprowadzono bezpo-średnich badań, istnieje prawdopodo-bieństwo, że te leki zmniejszają stę-żenie itrakonazolu. | Niezalecane |
| Fenytoina300 mg doustnie raz na dobę | Itrakonazol:Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93%;Hydroksyitrakonazol:Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% | Niezalecane |
| Leki przeciwnowotworowe | ||
| Idelalizyb | Choć nie przeprowadzono bezpo-średnich badań, istnieje prawdopodo-bieństwo, że idelalizyb zwiększa stę-żenie itrakonazolu. | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwwirusowe do stoso-wania ogólnoustrojowego | ||
| Ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir (z dazabuwirem albo bezniego) | Choć nie przeprowadzono bezpo-średnich badań, przewiduje się, że teleki zwiększają stężenie itrakonazolu. | Przeciwwskazane |
| Efawirenz 600 mg | Itrakonazol:Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%;Hydroksyitrakonazol:Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% | Niezalecane |
| Newirapina200 mg doustnie raz na dobę | Itrakonazol: Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% | Niezalecane |
| Kobicystat, darunawir (wzmoc-niony), elwitegrawir (wzmocniony rytonawirem), fosamprenawir (wzmocniony rytonawirem), rytonawir, sakwinawir(wzmocniony rytonawirem) | Choć nie przeprowadzono bezpo-średnich badań, przewiduje się, że te leki zwiększają stężenie itrakonazolu. | Stosować ostrożnie |
| Indinawir800 mg doustnie trzy razy na dobę | Itrakonazol: stężenie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Blokery kanału wapniowego | ||
| Diltiazem | Choć nie przeprowadzono bezpo-średnich badań, istnieje prawdopodo-bieństwo, że diltiazem zwiększa stę-żenie itrakonazolu. | Stosować ostrożnie |
| Leki stosowane w zaburzeniach związanych z kwasem żołądko-wym | ||
| Leki zobojętniające kwasy żołądkowe (glin, wapń, magnez albo wodorowęglan sodu), antagonisty receptora H2(np. cymetydyna, ranitydyna), inhibitory pompy protonowej (np. lanzoprazol, omeprazol,rabeprazol) | Itrakonazol: Cmax ↓, AUC ↓ | Stosować ostrożnie |
| Układ oddechowy: inne leki oddziałujące na układ odde-chowy | ||
| Lumakaftor/iwakaftor200/250 mg doustnie dwa razy na dobę | Itrakonazol: stężenie ↓ | Niezalecane |
| Różne | ||
| Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) | Choć nie przeprowadzono bezpo-średnich badań, istnieje prawdopodo-bieństwo, że dziurawiec zwyczajnyzmniejsza stężenie itrakonazolu*. | Niezalecane |
Tabela 2: Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol, przedstawione według klasy leków
| Produkty lecznicze (pojedyncza dawka podawana doustnie, o ile nie wskazano inaczej) w danej klasie | Przewidywany/potencjalny wpływ na stężenia leków (↑ = zwiększenie;↔ = bez zmian; ↓ = zmniejsze-nie) | Komentarz kliniczny (dodatkowe informacje – patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.4) |
| Leki przeciwbólowe; Środkiznieczulające | ||
| Alkaloidy sporyszu(np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Przeciwwskazane |
| Eletryptan, fentanyl | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków | Niezalecane |
| Alfentanyl, buprenorfina (dożylnie i podjęzykowo), kannabinoidy, metadon,sufentanyl | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków | Stosować ostrożnie |
| Oksykodon 10 mg doustnie | Oksykodon doustnie:Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Oksykodon 0,1 mg/kg dożylnie | Oksykodon dożylnie: AUC ↑ 51% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; leki przeciwprątkowe; lekiprzeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego | ||
| Izawukonazol | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istniejeprawdopodobieństwo, że | Przeciwwskazane |
| itrakonazol zwiększa stężenie izawukonazolu. | ||
| Bedakilina | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenie bedakiliny. | Niezalecane |
| Ryfabutyna300 mg, doustnie raz na dobę | Ryfabutyna:stężenie ↑ (zakres nieznany) | Niezalecane |
| Klarytromycyna500 mg, doustnie dwa razy na dobę | Klarytromycyna: stężenie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Delamanid | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenie delamanidu. | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwpadaczkowe | ||
| Karbamazepina | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężeniekarbamazepiny. | Niezalecane |
| Leki przeciwzapalne i przeciw-reumatyczne | ||
| Meloksykam 15 mg | Meloksykam:Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwrobacze; leki przeciwpierwotniakowe | ||
| Halofantryna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenie halofantryny. | Przeciwwskazane |
| Artemeter-lumefantryna, prazykwantel | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Chinina 300 mg | Chinina: Cmax ↔, AUC ↑ 96% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnoustrojowego | ||
| Astemizol, mizolastyna, terfenadyna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków*. | Przeciwwskazane |
| Ebastyna 20 mg | Ebastyna: Cmax ↑ 2,5-krotnie, AUC ↑ 6,2-krotnie Karabastyna:Cmax ↔, AUC ↑ 3,1-krotnie | Niezalecane |
| Bilastyna, rupatadyna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwnowotworowe |
| Irynotekan | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia irynotekanui jego aktywnego metabolitu. | Przeciwwskazane |
| Wenetoklaks | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie wenetoklaksu. | Przeciwwskazane w przy-padku pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w mo-mencie rozpoczęcia dawko-wania i w fazie dostosowywa-nia dawki wenetoklaksu.W pozostałych przypadkach: niezalecane, o ile korzyści nie przewyższają ryzyka. Należy zapoznać się z Charaktery-styką produktu leczniczego dotyczącą wenetoklaksu. |
| Aksytynib, bosutynib, kabazytaksel, kabozantynib, cerytynib, kryzotynib, dabrafenib, dasatynib, docetaksel, ewerolimus, glasdegib, ibrutynib, lapatynib, nilotynib, pazopanib, regorafenib, sunitynib, temsyrolimus, trabektedyna, trastuzumabemtanzyna, alkaloidy barwinka różowego (np. winflunina, winorelbina) | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków z wyjątkiem kabazytakselu i regorafenibu. Brak statystycznie istotnej zmiany w zakresie eks-pozycji na kabazytaksel, zaobser-wowano jednak wysokie zróżni-cowanie wyników. Przewiduje się spadek AUC regorafenibu (na podstawie oszacowania aktywnejgrupy funkcyjnej). | Niezalecane |
| Kobimetynib 10 mg | Kobimetynib: Cmax ↑ 3,2-krot-nie, AUC ↑ 6,7-krotnie | Niezalecane |
| Entrektynib | Entrektynib: Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0 krotnie | Niezalecane |
| Olaparyb 100 mg | Olaparyb: Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7-krotnie | Niezalecane |
| Talazoparib | Talazoparib: Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56% | Niezalecane |
| Alitretynoina (doustnie), bortezomib, brentuksymab, vedotin, erlotynib, idelalizyb, imatynib, nintedanib, panobinostat, ponatynib, ruksolitynib, sonidegib,tretynoina (doustnie) | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Busulfan 1 mg/kg co sześć go-dzin | Busulfan: Cmax ↑, AUC ↑ | Stosować ostrożnie |
| Gefitynib 250 mg | Gefitynib 250 mg: C max ↑, AUC ↑ 78% | Stosować ostrożnie |
| Pemigatynib | Pemigatynib: Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwzakrzepowe |
| Dabigatran, tikagrelor | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków. | Przeciwwskazane |
| Apiksaban, edoksaban, rywaroksaban, worapaksar | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków. | Niezalecane |
| Cylostazol, kumaryny (np. warfaryna) | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwwirusowe do sto-sowania ogólnoustrojowego | ||
| Ombitaswir / parytaprewir / rytonawir (z dazabuwirem albobez niego) | Itrakonazol może zwiększać stę-żenie parytaprewiru | Przeciwwskazane |
| Elbaswir / grazoprewir, fumaran alafenamidu tenofowiru (tenofovir alefenamide fumarate, TAF), fumaran dizoproksylutenofowiru (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Niezalecane |
| Kobicystat, elwitegrawir (wzmocniony rytonawirem), glekaprewir / pibrentaswir, marawirok, rytonawir,sakwinawir | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Indinawir 800 mg, doustnie trzy razy na dobę | Indinawir: Cmax ↔, AUC ↑ | Stosować ostrożnie |
| Układ sercowo-naczyniowy (leki oddziałujące na układ re-nina-angiotensyna; leki obni-żające ciśnienie krwi; leki blo-kujące receptory beta; blokery kanału wapniowego; leki kar-diologiczne; leki moczopędne) | ||
| Bepridil, dyzopiramid, dofetylid, dronedaron, eplerenon, finerenon, iwabradyna, lerkanidypina, nisoldypina,ranolazyna, sildenafil (nadciśnie-nie płucne) | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Przeciwwskazane |
| Aliskiren 150 mg | Aliskiren: Cmax ↑ 5,8-krotnie, AUC ↑ 6,5-krotnie | Przeciwwskazane |
| Chinidyna 100 mg | Chinidyna: Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4-krotnie | Przeciwwskazane |
| Felodypina 5 mg | Felodypina: Cmax ↑ 7,8-krotnie, AUC ↑ 6,3-krotnie | Niezalecane |
| Riocyguat, tadalafil (nadciśnie-nie płucne) | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Niezalecane |
| Bozentan, diltiazem, guanfa-cyna, inne dihydropirydyny (np. amlodypina, isradypina, nifedypina, nimodypina),werapamil | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Digoksyna 0,5 mg | Digoksyna: Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% | Stosować ostrożnie |
| Nadolol 30 mg | Nadolol Cmax ↑ 4,7-krotnie, AUC ↑ 2,2-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Kortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego; leki stoso-wane w leczeniu obturacyj-nych chorób dróg oddecho-wych | ||
| Cyklezonid, salmeterol | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia salmeterolui aktywnych metabolitów cyklezonidu. | Niezalecane |
| Budezonid 1 mg wziewnie, dawka pojedyncza | Budezonid wziewnie:Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2-krotnie;Budezonid (inne postacie): stęże-nie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Deksametazon 5 mg dożylnie Deksametazon 4,5 mg doustnie | Deksametazon dożylnie: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3-krotnie; Deksametazon doustnie:Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Flutykazon 1 mg, wziewnie dwa razy na dobę | Flutykazon wziewnie: stężenie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Metyloprednizolon 16 mg | Metyloprednizolon doustnie:Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9-krotnie; Metyloprednizolon dożylnie:AUC ↑ 2,6-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Flutykazon donosowo | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie flutykazonupodawanego donosowo. | Stosować ostrożnie |
| Leki stosowane w leczeniu cu-krzycy | ||
| Repaglinid 0,25 mg | Repaglinid: Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% | Stosować ostrożnie |
| Saksagliptyna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenie saksagliptyny. | Stosować ostrożnie |
| Leki oddziałujące na układ po-karmowy, w tym leki przeciw-biegunkowe, dojelitowe leki przeciwzapalne / przeciwza-kaźne; leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; leki nazaparcia; leki stosowane w |
| czynnościowych zaburzeniach żołądka i jelit | ||
| Cyzapryd, naloksegol | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków. | Przeciwwskazane |
| Domperidon 20 mg | Domperidon: Cmax ↑ 2,7-krotnie, AUC ↑ 3,2-krotnie | Przeciwwskazane |
| Aprepitant, loperamid, netupitant | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Leki immunosupresyjne | ||
| Woklosporyna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenie woklosporyny. | Przeciwwskazane |
| Syrolimus (rapamycyna) | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenie syrolimusu. | Niezalecane |
| Cyklosporyna, takrolimus | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Takrolimus 0,03 mg/kg, dożyl-nie raz na dobę | Takrolimus dożylnie: stężenie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Leki modyfikujące stężenie li-pidów | ||
| Lomitapid | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie lomitapidu. | Przeciwwskazane |
| Lowastatyna 40 mg | Lowastatyna: Cmax ↑ 14,5–>20-krotnie, AUC ↑ >14,8–>20-krot-nie;Kwas lowastatyny: Cmax ↑ 11,5–13-krotnie, AUC ↑ 15,4–20-krot-nie | Przeciwwskazane |
| Simwastatyna 40 mg | Kwas simwastatyny: Cmax ↑ 17-krotnie, AUC ↑ 19-krotnie | Przeciwwskazane |
| Atorwastatyna | Kwas atorwastatyny:Cmax ↔ do ↑ 2,5-krotnie, AUC ↑ 40% do 3-krotnie | Niezalecane |
| Leki psychoanaleptyczne; leki psycholeptyczne (np. leki prze-ciwpsychotyczne, leki przeciw-lękowe i leki nasenne) | ||
| Lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków | Przeciwwskazane |
| Midazolam (doustnie) 7,5 mg | Midazolam (doustnie): Cmax ↑ 2,5 do 3,4-krotnie, AUC ↑ 6,6 do10,8-krotnie | Przeciwwskazane |
| Triazolam 0,25 mg | Triazolam: Cmax ↑, AUC ↑ | Przeciwwskazane |
| Alprazolam 0,8 mg | Alprazolam: Cmax ↔, AUC ↑ 2,8-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Arypiprazol 3 mg | Arypiprazol: Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% | Stosować ostrożnie |
| Brotizolam 0,5 mg | Brotizolam: Cmax ↔, AUC ↑ 2,6-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Buspiron 10 mg | Buspiron: Cmax ↑ 13,4-krotnie, AUC ↑ 19,2-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Midazolam (dożylnie) 7,5 mg | Midazolam (dożylnie) 7,5 mg: stężenie ↑; choć nie przeprowa-dzono bezpośrednich badań, ist-nieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężeniemidazolamu po podaniu na błonę śluzową jamy ustnej. | Stosować ostrożnie |
| Rysperydon 2–8 mg/dobę | Rysperydon i aktywny metabolit stężenie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Zopiklon 7,5 mg | Zopiklon: Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% | Stosować ostrożnie |
| Kariprazyna, galantamina, haloperidol, reboksetyna, wenlafaksyna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Układ oddechowy: inne leki oddziałujące na układ odde-chowy | ||
| Lumakaftor / iwakaftor 200/250 mg doustnie dwa razy na dobę | Iwakaftor: Cmax ↑ 3,6-krotnie, AUC ↑ 4,3-krotnie;Lumakaftor: Cmax ↔, AUC ↔ | Niezalecane |
| Iwakaftor | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenie iwakaftoru. | Stosować ostrożnie |
| Hormony płciowe i modula-tory układu rozrodczego; inneleki ginekologiczne | ||
| Kabergolina, dienogest, uliprystal | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Leki urologiczne | ||
| Awanafil, dapoksetyna, daryfenacyna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków. | Przeciwwskazane |
| Fezoterodyna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol | Zaburzenia czynności nerek albo wątroby o nasileniu |
| zwiększa stężenia aktywnych metabolitów 5-hydroksymetylo-tolterodyny. | umiarkowanym albo ciężkim:przeciwwskazane.Łagodne zaburzenia czynno-ści nerek albo wątroby: należy unikać jednoczesnego poda-wania.Prawidłowa czynność nerek albo wątroby: stosowaćostrożnie; maksymalna dawka fezoterodyny to 4 mg. | |
| Solifenacyna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie solifenacyny. | Ciężkie zaburzenia czynności nerek: przeciwwskazane.Zaburzenia czynności wą-troby o nasileniu umiarkowa-nym albo ciężkim: przeciw-wskazane.Stosować ostrożnie w przy-padku wszystkich innych pa-cjentów; maksymalna dawkasolifenacyny to 5 mg. |
| Wardenafil | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenie wardenafilu. | Przeciwwskazane w przy-padku pacjentów w wieku po-wyżej 75 lat; w pozostałychprzypadkach: niezalecane. |
| Alfuzosyna, sylodosyna, tadalafil (zaburzenia wzwodu i łagodny rozrost gruczołu kroko-wego), tamsulosyna, tolterodyna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków. | Niezalecane |
| Dutasteryd, imidafenacyna, sildenafil (zaburzenia wzwodu) | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Oksybutynina 5 mg | Oksybutynina: Cmax ↑ 2-krotnie, AUC ↑ 2-krotnie;N-dietylooksybutynina: Cmax ↔, AUC ↔Po podaniu przezskórnym: choć nie przeprowadzono bezpośred-nich badań, istnieje prawdopodo-bieństwo, że itrakonazol zwięk-sza stężenia oksybutyniny po po-daniu przezskórnym. | Stosować ostrożnie |
| Różne leki i inne substancje | ||
| Kolchicyna | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie kolchicyny. | Przeciwwskazane w przy-padku pacjentów z zaburze-niami czynności nerek albowątroby. Niezalecane w przy-padku pozostałych pacjentów. |
| Eliglustat | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, przewiduje się, że itrakonazol zwiększa stę-żenie eliglustatu. | Przeciwwskazane w przy-padku osób ze słabym meta-bolizmem (poor metaboliser, PM) CYP2D6.Przeciwwskazane w przy-padku osób z umiarkowanym metabolizmem (intermediate metaboliser, IM) albo z szyb-kim metabolizmem (exten-sive metaboliser, EM) CYP2D6 przyjmujących silny albo umiarkowany inhibitor CYP2D6.Stosować ostrożnie w przy-padku osób z umiarkowanym i szybkim metabolizmem CYP2D6. W przypadku osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 z łagodnym zabu-rzeniem czynności wątroby należy rozważyć dawkę eliglustatu wynoszącą84 mg/dobę. |
| Cynakalcet | Choć nie przeprowadzono bez-pośrednich badań, istnieje praw-dopodobieństwo, że itrakonazolzwiększa stężenie cynakalcetu. | Stosować ostrożnie |
Ciąża
Itrakonazolu nie wolno stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem stanów zagrażających życiu, w których możliwa korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3).
Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży. Po wprowa-dzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one defor-macje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy po-między wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony.
Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania itrakonazolu w pierwszym trymestrze ciąży – głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu – nie wykazały zwiększo-nego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej nienarażonymi na działa-nie znanych substancji teratogennych.
Kobiety w wieku rozrodczym
Jeśli kobieta wieku rozrodczym przyjmuje itrakonazol w postaci kapsułek, powinna stosować anty-koncepcję. Skuteczną antykoncepcję należy stosować do czasu wystąpienia miesiączki po zakończe-niu leczenia itrakonazolem.
Karmienie piersią
Bardzo mała ilości itrakonazolu przenika do mleka ludzkiego. Podczas karmienia piersią należy roz-ważyć oczekiwane korzyści ze stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią.
Płodność
U szczurów, itrakonazol nie wpływał na płodność u samców ani samic w przypadku podawania dawek powodujących wystąpienie objawów przedmiotowych toksyczności ogólnej (patrz punkt 5.3). Działa-nie u ludzi nie jest znane.
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwa-nia maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możli-wość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słu-chu (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane po podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek, zidentyfiko-wane podczas badań klinicznych i (lub) zgłoszeń spontanicznych były to ból głowy, ból brzucha oraz nudności. Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężkie reakcje alergiczne, niewydol-ność serca i (lub) zastoinowa niewydolność serca i (lub) obrzęk płuc, zapalenie trzustki, ciężka hepato-toksyczność (w tym kilka przypadków ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem) i ciężkie reakcje skórne. Częstość występowania oraz inne zaobserwowane działania niepożądane – patrz tabe-laryczne zestawienie poniżej. Dodatkowe informacje dotyczące innych ciężkich działań niepożąda-nych – patrz punkt 4.4.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane podane w tabeli poniżej odnoszą się do otwartych badań klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą, w których stosowano itrakonazol w postaci kapsułek u 8499 pacjentów le-czonych z powodu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci. W tabeli podano także działania niepożą-dane zgłaszane spontanicznie.
W tabeli poniżej zamieszczono działania niepożądane leku według klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdego układu i narządu objawy niepożądane leku są przedstawione według częstości, zgodnie z następującą konwencją:
bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Działania niepożądane | |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |
| Niezbyt często | Zapalenie zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Rzadko | Leukopenia |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| Niezbyt często | Nadwrażliwość* |
| Rzadko | Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, objawy choroby posurowiczej |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |
| Rzadko | Hipertriglycerydemia |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Często | Ból głowy |
| Rzadko | Niedoczulica, parestezje, zaburzenia smaku |
| Zaburzenia oka | |
| Rzadko | Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i zamazane widze-nie) |
| Zaburzenia ucha i błędnika | |
| Rzadko | Przemijająca lub całkowita utrata słuchu*, szumy uszne |
| Zaburzenia serca | |
| Rzadko | Zastoinowa niewydolność serca* |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
| Rzadko | Duszność |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Często | Ból brzucha, nudności |
| Niezbyt często | Wymioty, biegunka, zaparcie, niestrawność, wzdęcia |
| Rzadko | Zapalenie trzustki |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |
| Niezbyt często | Zaburzenia czynności wątroby |
| Rzadko | Ciężka hepatotoksyczność (w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem)*, hiperbilirubinemia |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| Niezbyt często | Świąd, wysypka, pokrzywka |
| Rzadko | Toksyczna nekroliza naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exhanthematous pustulosis, AGEP), rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukocytoklastycznezapalenie naczyń, , nadwrażliwość na światło, łysienie |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |
| Rzadko | Częstomocz |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | |
| Niezbyt często | Zaburzenia miesiączkowania |
| Rzadko | Zaburzenia erekcji |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
| Rzadko | Obrzęk |
| Badania laboratoryjne | |
| Rzadko | Zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej |
*patrz punkt 4.4
Opis wybranych działań niepożądanych
Poniżej podana lista działań niepożądanych związanych z itrakonazolem obejmuje przypadki zgłoszone podczas badań klinicznych itrakonazolu w postaci roztworu doustnego i itrakonazolu podawanego dożyl-nie, poza działaniem „Zakażenie w miejscu podania leku”, które jest swoiste dla drogi podania w iniekcji.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: granulocytopenia, małopłytkowość;
Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja rzekomoanafilaktyczna;
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia;
Zaburzenia psychiczne: dezorientacja;
Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4.), zawroty głowy, senność;
Zaburzenia serca: niewydolność serca, niewydolność lewokomorowa, tachykardia;
Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze;
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: obrzęk płuc, bezgłos, kaszel;
Zaburzenia żołądka i jelit: zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4.), zapalenie wątroby, żółtaczka;
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka rumieniowa, nadmierne pocenie się; Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni, ból stawów; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenie czynności nerek, nietrzymanie moczu;
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, ból w klatce piersio-wej, gorączka, ból, uczucie zmęczenia, dreszcze;
Badania laboratoryjne: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stęże-nia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenia Gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepej próby). Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazolu w postaci kapsułek w lecze-niu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stoso-wania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożąda-nych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występo-wania u dzieci i młodzieży jest większa.
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
Oprócz działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych i wymienionych powyżej, w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono również poniższe działania niepożądane. W każdej tabeli częstość występowania sklasyfikowano w następujący sposób:
Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10)
Niezbyt często (≥1/1000, <1/100)
Rzadko (≥1/10 000, <1/1000)
Bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze zgłoszenia.
Poniżej przedstawiono działania niepożądane według częstości występowania w oparciu o współczyn-nik zgłoszeń spontanicznych.
Zaburzenia układu immunologicznego:
Bardzo rzadko: choroba posurowicza, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna
Choroby endokrynologiczne
Bardzo rzadko: pseudoaldosteronizm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo rzadko: hipertrójglicerydemia
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo rzadko: drżenie
Zaburzenia oka:
Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i niewyraźne widzenie)
Zaburzenia ucha i błędnika:
Bardzo rzadko: przemijająca albo trwała utrata słuchu
Zaburzenia serca: zastoinowa niewydolność serca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Bardzo rzadko: duszność
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo rzadko: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo rzadko: ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby prowadzącego do zgonu)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo rzadko: toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona wysypka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukocytoklastyczne zapalenie na-czyń, nadwrażliwość na światło, łysienie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań nie-pożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania pro-duktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa,
tel.: +48 22 49 21 301,
faks: + 48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Objawy przedmiotowe i podmiotowe
Zasadniczo działania niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożą-danymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8).
Leczenie
W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywowany, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią.
Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum.
Zaleca się kontakt z ośrodkiem kontroli zatruć w celu ustalenia najnowszych zaleceń dotyczących po-stępowania w przypadku przedawkowania.
Właściwości farmakologiczne - Ipozumax 100 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu.
Kod ATC: J02A C02
Mechanizm działania
Itrakonazol hamuje 14α-demetylazę grzyba, co wywołuje niedobór ergosterolu i zaburzenia syntezy ściany komórkowej grzyba.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Związek między farmakokinetyką i farmakodynamiką itrakonazolu, a także ogólnie – triazoli, jest słabo poznany i złożony z powodu niedostatecznego poznania farmakokinetyki leków przeciwgrzybi-czych.
Mechanizmy oporności
Wydaje się, że oporność grzybów na azole rozwija się powoli i często jest wynikiem kilku mutacji ge-netycznych. Do opisanych mechanizmów należą:
-
nadmierna ekspresja ERG11, genu, który koduje 14-alfa-demetylazę (enzym docelowy)
-
mutacje punktowe w ERG11, które prowadzą do zwiększonego powinowactwa 14-alfa-demety-lazy do itrakonazolu
-
nadmierna ekspresja nośnika leku, powodująca zwiększony wypływ itrakonazolu z komórek grzyba (tj. usunięcie itrakonazolu z docelowego miejsca jego działania)
-
oporność krzyżowa. Oporność krzyżowa wśród substancji azolowych obserwowano w obrębie rodzaju Candida, lecz oporność jednej substancji z tej grupy niekoniecznie oznacza oporność na inne azole.
Wartości graniczne
Wartości graniczne w przypadku itrakonazolu zostały określone w ramach wartości granicznych dla leków przeciwgrzybiczych ustalonych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 10.0 obowiązu-jąca od 4 lutego 2020 r.
| Gatunki z rodzaju Candida i Aspergillus | Wartość graniczna MIC (mg/L) | |
| ≤S (Wrażliwość) | >R (Oporność) | |
| Candida albicans | 0,06 | 0,06 |
| Candida dubliniensis | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis | 0,125 | 0,125 |
| Aspergillus flavus | 1 | 1 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans | 1 | 1 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
Obecnie brak wystarczających dowodów, aby określić kliniczne wartości graniczne w przypadku Can-dida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans oraz wartości graniczne nie-związane z gatunkiem w przypadku Candida.
Obecnie brak wystarczających dowodów, aby określić kliniczne wartości graniczne w przypadku Aspergillus niger4,5 oraz wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem w przypadku Aspergillus spp5. 1 Zaleca się monitorowanie stężenia minimalnego azolu u pacjentów leczonych z powodu zakażenia grzybiczego.
2Obszar niepewności technicznej (ang. area of technical uncertainty, ATU) wynosi 2 mg/L. Zgłoszenie jako R z następującym komentarzem: „W niektórych sytuacjach klinicznych (nieinwazyjne postaci za-każeń) można stosować itrakonazol pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”.
3 Epidemiologiczne wartości odcięcia (ang. epidemiological cut-off values, ECOFF) w przypadku tych gatunków są co do zasady wyższe niż w przypadku C. albicans.
4 Epidemiologiczne wartości odcięcia (ang. epidemiological cut-off values, ECOFF) w przypadku tych gatunków są co do zasady jedno-dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż w przypadku A.fumigatus.
5 Wartości minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration, MIC) w przy-padku izolatów A. niger i A. versicolor są co do zasady wyższe niż w przypadku A. fumigatus. Nie wiadomo, czy przekłada się to na słabszą odpowiedź kliniczną.
Nie określono interpretacyjnych wartości granicznych dotyczących itrakonazolu w przypadku gatun-ków Candida i grzybów strzępkowych na podstawie dokumentu M60 Standardy wydajności oznacza-nia lekowrażliwości drożdżaków (ang. performance standards antifungal susceptibility testing of ye-asts) Instytutu Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (ang. Clinical and Laboratory Standards In-stitute, CLSI), wydanie drugie, 2020 r.
Częstość występowanie nabytej oporności niektórych gatunków może być różna w zależności od re-jonu geograficznego i czasu, dlatego pożądane są lokalne informacje na temat oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli to konieczne, należy poradzić się eksperta, szczególnie wtedy, gdy ze względu na lokalne rozpowszechnienie oporności przydatność leku co najmniej w nie-których zakażeniach może budzić wątpliwość.
Wrażliwość in vitro grzybów na itrakonazol zależy od wielkości inokulum, temperatury inkubacji, fazy wzrostu grzybów i rodzaju użytej pożywki. Z tych względów minimalne stężenie hamujące itra-konazolu może być znacznie zróżnicowane. Wrażliwość przedstawiona w tabeli poniżej jest oparta na wartości MIC90 <1 mg itrakonazolu/L. Nie ma korelacji pomiędzy wrażliwością in vitro a skuteczno-ścią kliniczną.
| Gatunki zwykle wrażliwe |
| Aspergillus spp. 2 |
| Blastomyces dermatitidis 1 |
| Candida albicans |
| Candida parapsilosis |
| Cladosporium spp. |
| Coccidioides immitis 1 |
| Cryptococcus neoformans |
| Epidermophyton floccosum |
| Fonsecaea spp. 1 |
| Geotrichum spp. |
| Histoplasma spp. (włączając H. capsulatum) |
| Malassezia (dawniej Pityrosporum) spp. |
| Microsporum spp. |
| Paracoccidioides brasiliensis 1 |
| Penicillium marneffei 1 |
| Pseudallescheria boydii |
| Sporothrix schenckii |
| Trichophyton spp. |
| Trichosporon spp. |
| Gatunki, w których może wystąpić problemem oporności nabytej |
| Candida glabrata 3 |
| Candida krusei |
| Candida tropicalis 3 |
| Gatunki o oporności naturalnej |
| Absidia spp. |
| Fusarium spp. |
| Mucor spp. |
| Rhizomucor spp. |
| Rhizopus spp. |
| Scedosporium proliferans |
| Scopulariopsis spp. |
1 Te organizmy mogą występować u pacjentów, którzy powrócili z podróży poza Europę.
2 Opisywano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.
3 Naturalna pośrednia wrażliwość.
Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna
Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Farmakokine-tyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około15 dni, z wartościami Cmax wynoszącymi 0,5 μg/mL, 1,1 μg/mL i 2,0 μg/mL po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34 - 42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych.
Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 mL/min. Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobo-wego.
Wchłanianie
Itrakonazol szybko się wchłania po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu niezmienio-nego leku występuje w ciągu 2 do 5 godzin po podaniu dawki doustnej. Obserwowana bezwzględna biodostępność itrakonazolu wynosi około 55%. Biodostępność po podaniu doustnym jest maksymalna, gdy kapsułki podaje się bezpośrednio po pełnym posiłku.
Wchłanianie itrakonazolu w postaci kapsułek jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśno-ścią soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów
z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkt 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje
się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli itrakonazol podawany jest z kwa-śnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna). W przypadku, gdy itrakonazol podawano w pojedyn-czej dawce 200 mg, na czczo, z napojem typu „cola” niedietetyczna, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistą receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem itrakonazolu po podaniu samego itrakonazolu. (patrz punkt 4.5).
Ekspozycja na itrakonazol w postaci kapsułki jest mniejsza niż ekspozycja na itrakonazol w postaci roztworu doustnego po podaniu takiej samej dawki (patrz punkt 4.4).
Dystrybucja
Większość (99,8%) itrakonazolu w osoczu jest związana z białkami, głównie z albuminą jako główny składnik wiążący (99,6% hydroksymetabolitu). Wykazuje również znaczące powinowactwo do lipi-dów. Tylko 0,2% itrakonazolu w osoczu występuje w postaci niezwiązanej. Pozorna objętość dystry-bucji itrakonazolu w organizmie jest wysoka (>700 L), co świadczy o intensywnym przenikaniu do tkanek: stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, śledzionie i mięśniach były dwa do trzech razy większe niż stężenie w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy niż przez osocze. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze, ale wykazano skuteczność itrakonazolu w przypadku zakażeń płynu mózgowo-rdzenio-wego.
Metabolizm
Itrakonazol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do wielu metabolitów. Badania in vitro wy-kazały, że cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metaboli-zmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwu-krotnie większe niż stężenie itrakonazolu.
Eliminacja
Itrakonazol jest wydalany w postaci nieczynnych metabolitów: z moczem (35%) i z kałem (54%)
w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu
- hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.
Jako że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych wydaje się być pomijalna, eliminacja itra-konazolu z tych tkanek ma związek z regeneracją naskórka. W przeciwieństwie do osocza, stężenie
w skórze utrzymuje się przez dwa do czterech tygodni po przerwaniu czterotygodniowego leczenia, a w keratynie w paznokciach – gdzie itrakonazol można wykryć już po tygodniu od rozpoczęcia lecze-nia – przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu trzymiesięcznego okresu leczenia.
Niewydolność wątroby
Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki 100 mg itrakonazolu (jedna kapsułka 100 mg) przeprowadzono u 6 zdro-wych osób i 12 osób z marskością wątroby. Statystycznie istotne zmniejszenie średniej wartości
Cmax (47%) i dwukrotne zwiększenie okresu półtrwania (37 ± 17 w porównaniu z 16 ± 5 godzin) itra-konazolu obserwowano u osób z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych.
Brak danych na temat długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby. (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Niewydolność nerek
Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrako-nazolu (4 kapsułki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjen-tów z mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 mL/min × 1,73 m2, ogólny
wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z pra-widłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu he-modializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8 h). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyo-sobnicze we wszystkich trzech grupach.
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 mL/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 mL/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl <20mL/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwania itrakona-zolu u zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin vs 48 godzin, odpowiednio u pacjentów z zabu-rzeniami czynności nerek i u zdrowych osób). Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, okre-ślone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czyn-ności nerek, odpowiednio o około 30% i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością ne-rek.
Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburze-niami czynności nerek. Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itra-konazolu lub hydroksyitrakonazolu (patrz także punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 mie-sięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu do-ustnego wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawano raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazol w postaci dożylnej w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Jeśli taką samą dawkę dobową, poda-wano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących po poda-niu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odnie-sieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem
a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniem eliminacji. Pozorny klirens itrakona-zolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.
Dane farmaceutyczne - Ipozumax 100 mg
Zawartość kapsułki
Kulki cukrowe (skrobia kukurydziana i sacharoza) Poloksamer 188
Hypromeloza 6 cP Otoczka kapsułki Żelatyna Indygotyna (E 132)
Żółcień chinolinowa (E 104) Tytanu dwutlenek (E 171)
Blistry Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania po 4, 6, 7, 14, 15 16, 18, 28, 30, 32, 60 i 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.