Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Lunsumio 5 mg
Produkt leczniczy Lunsumio w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL), którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe.
Produkt leczniczy Lunsumio musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, z odpowiednim wsparciem medycznym w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) i zespół neurotoksyczności związanej
z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) (patrz poniżej i punkt 4.4).
Przed podaniem produktu leczniczego istotne jest, aby sprawdzić etykietę produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać farmaceutyczna (do podawania dożylnego lub podskórnego w ustalonej dawce), zgodnie z zaleconym schematem dawkowania. Produkt leczniczy Lunsumio do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być stosowany wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym.
Dawkowanie
Profilaktyka i premedykacja
Produkt leczniczy Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym należy podawać pacjentom dobrze nawodnionym.
W tabeli 1 przedstawiono szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w przypadku
CRS.
Tabela 1 Premedykacja, którą należy zastosować u pacjentów przed podaniem produktu
leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym
| Pacjenci wymagającypremedykacji | Premedykacja |
| Cykl 1: wszyscy pacjenciCykle 2 i kolejne: pacjenci, u których przy podaniu poprzedniej dawki wystąpił CRS dowolnego stopnia | Kortykosteroidy podawane dożylnie lub doustnie: 20 mg deksametazonu (preferowany) lub 80 mg metyloprednizolonu |
| Leki przeciwhistaminowea: 50–100 mg chlorowodorku difenhydraminy lub równoważna dawka doustna lub dożylna innego leku przeciwhistaminowego | |
| Leki przeciwgorączkowea: 500–1 000 mg paracetamolu |
aPodawanie leków przeciwhistaminowych i przeciwgorączkowych w cyklu 1. oraz kolejnych jest opcjonalne.
Zalecane dawki produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym dla każdego
21-dniowego cyklu przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2 Dawka produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym u pacjentów
z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym
| Dzień leczenia | Dawka produktu leczniczego Lunsumio | |
| Cykl 1 | Dzień 1. | 5 mg |
| Dzień 8. | 45 mg | |
| Dzień 15. | 45 mg | |
| Cykl 2 i kolejne | Dzień 1. | 45 mg |
Czas trwania leczenia
Produkt leczniczy Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym należy podawać przez 8 cykli, o ile
u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby.
Pacjenci, u których wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie, nie wymagają podania więcej niż
8 cykli. Pacjenci, u których wystąpiła częściowa odpowiedź na leczenie lub którzy jako odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Lunsumio podawanym podskórnie osiągnęli stabilny stan choroby po podaniu 8 cykli, powinni otrzymać dodatkowe 9 cykli leczenia (łącznie 17 cykli), o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby.
Opóźnienie lub pominięcie dawki
Tabela 3 Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia produktem leczniczym Lunsumio do
wstrzykiwań podskórnych po opóźnieniu podania dawki
| Ostatnia podana dawka | Czas od podania ostatniej dawki | Działania przy kolejnych dawkach |
| 5 mgDzień 1. cyklu 1 | Od 1 tygodnia do 2 tygodni | Podać 45 mg (dzień 8. cyklu 1)*, a następnie wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanymschematem dawkowania |
| >2 tygodnie | Powtórzyć podanie dawki 5 mg (dzień 1. cyklu 1)*, następnie podać 45 mg (dzień 8. cyklu 1)* i wznowić leczenie zgodnie zzaplanowanym schematem dawkowania | |
| 45 mgDzień 8. cyklu 1 | Od 1 tygodnia do mniej niż6 tygodni | Podać dawkę 45 mg (dzień 15. cyklu 1)*, anastępnie wznowić leczenie zgodnie zzaplanowanym schematem dawkowania |
| ≥6 tygodni | Powtórzyć podanie dawki 5 mg*, po czympodać dawkę 45 mg (dzień 15. cyklu 1)*7 dni później, a następnie wznowić leczeniezgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania | |
| 45 mgDzień 15. cyklu 1 | Od 1 tygodnia do mniej niż6 tygodni | Podać 45 mg (dzień 1. cyklu 2), a następniewznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania |
| ≥6 tygodni | Powtórzyć podanie dawki 5 mg (dzień 1. cyklu 2)*, po czym podać dawkę 45 mg (dzień 8. cyklu 2)*, a następnie podawaćdawkę 45 mg w dniu 1. kolejnych cykli | |
| 45 mgCykl 2 i kolejne | Od 3 tygodni do mniej niż6 tygodni | Podać dawkę 45 mg, a następnie wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania |
| ≥6 tygodni | Powtórzyć podanie dawki 5 mg* w dniu 1. w następnym cyklu, a następnie podać dawkę 45 mg* w dniu 8., po czym podwaćdawkę 45 mg w dniu 1. kolejnych cykli |
*Premedykację należy zastosować według schematu zaplanowanego dla cyklu 1
Należy pamiętać, że wszystkie odniesienia do cyklu i dnia odnoszą się do cyklu i dnia nominalnego.
Modyfikacje dawki
U pacjentów, u których wystąpiły reakcje stopnia 3. i 4. (np. ciężkie zakażenie, zaostrzenie objawów nowotworu, zespół rozpadu guza) należy tymczasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4).
Zespół uwalniania cytokin
CRS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy ocenić i leczyć inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia, takie jak zakażenia lub posocznica. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli 4.
Tabela 4 Klasyfikacja CRS1 i sposób postępowania
| Stopień CRS | Sposób postępowania z CRS2 | Następne planowewstrzyknięcie produktu leczniczego Lunsumio |
| Stopień 1.Gorączka ≥38ºC | Należy leczyć objawy.Jeśli CRS utrzymuje się przez okres>48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5. | Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej dawki.Rozważyć zastosowanie premedykacji lekami przeciwhistaminowymi oraz przeciwgorączkowymii uważnie monitorować pacjenta pod kątemwystąpienia CRS. |
| Stopień 2.Gorączka ≥38℃i (lub) niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływie6 przez kaniulę nosową lubprzedmuchiwanie | Należy leczyć objawy.Jeśli po zastosowaniu leczenia objawowego nie obserwuje się poprawy klinicznej: | Objawy powinny ustąpić na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnego wstrzyknięcia.Premedykację należy zmaksymalizować w sposób odpowiedni do sytuacji klinicznej7,z częstszym monitorowaniem stanu pacjenta. |
| Stopień 3.Gorączka ≥38℃i (lub) niedociśnienie wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych(z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie8 przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego | Należy leczyć objawy.Należy podać deksametazon3 i tocilizumab4,5.Jeśli CRS jest oporny na deksametazoni tocilizumab:1 000 mg/dobę dożylnie do czsuuzyskania poprawy klinicznej. | Objawy powinny ustąpić na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnego wstrzyknięcia.Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania pacjentów oraz zapewnić hospitalizację przed podaniem następnej dawki.Premedykację należy zmaksymalizowaćw sposób odpowiedni do sytuacji klinicznej.7W przypadku wystąpieniaCRS po podaniu dawki 5 mg lub 45 mg kolejna dawka powinna zostać obniżona do 5 mg.Kontynuację leczenia |
-
Należy rozważyć podanie
-
Należy rozważyć podanie deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5.
-
Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne9 i metyloprednizolon w dawce
| Stopień CRS | Sposób postępowania z CRS2 | Następne planowe wstrzyknięcie produktu leczniczego Lunsumio |
| należy rozpocząć po ustąpieniu objawów.Jeśli podczas stosowania kolejnych dawek wystąpi CRS stopnia 3., należytrwale zakończyć leczenie. | ||
| Stopień 4.Gorączka ≥38℃i (lub) niedociśnienie wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np.CPAP, BiPAP,intubacji i wentylacji mechanicznej) | Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: | |
-
Należy trwale przerwać leczenie produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym.
-
Należy leczyć objawy.
-
Należy podać deksametazon3 i tocilizumab4,5.
-
Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne9 i metyloprednizolon w dawce 1 000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej.
1 ASTCT = Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy). Premedykacja może maskować gorączkę, dlatego jeśli objawy kliniczne odpowiadają CRS należy przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania 2 Jeśli CRS jest oporny na leczenie, należy rozważyć inne przyczyny, w tym limfohistiocytozę hemofagocytową (zespół hemofagocytowy)
3 Deksametazon należy podawać doustnie w dawce 10 mg co 6 godzin (lub w dawce równoważnej) do czasu wystąpienia poprawy klinicznej
4 W badaniu GO29781 tocilizumab był podawany dożylnie w dawce 8 mg/kg mc. (nieprzekraczającej
800 mg na infuzję) w sposób właściwy do leczenia objawów CRS
5 Jeśli po podaniu pierwszej dawki nie obserwuje się poprawy klinicznych objawów podmiotowych
i przedmiotowych CRS, można podać dożylnie drugą dawkę 8 mg/kg mc. tocilizumabu w odstępie co
najmniej 8 godzin (maksymalnie 2 dawki podczas jednego zdarzenia CRS). W trakcie każdego
6-tygodniowego okresu leczenia produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym całkowita liczba dawek tocilizumabu nie powinna przekraczać 3 dawek
6 Tlen o niskim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością <6 l/minutę
7 Dodatkowe informacje – patrz tabela 1
8 Tlen o wysokim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością ≥6 l/minutę
9 Riegler L i wsp. (2019)
Klasyfikacja i postępowanie w zespole neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)
ICANS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli 5.
Tabela 5 Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)
| Stopieńa | Sposób postępowania |
| Stopień 1.Wynik ICEb 7-9 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do spontanicznego obudzenia się | Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnymi monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Rozważyć podanie deksametazonu w pojedycznej dawce 10 mg, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów.Rozważyć podanie przeciwdrgawkowego produktuleczniczego pozbawionego działania uspokajającego(np. lewetyracetamu) w celu profilaktyki drgawek. |
| Stopień 2.Wynik ICEb 3-6 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się po usłyszeniu głosu | Wstrzymać podawanie produktu leczniczegoLunsumio we wstrzyknięciu podskórnymi monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Rozważyć podanie niesedatywnego produktuleczniczego przeciwdrgawkowego (np. lewetyracetamu) w celu profilaktyki drgawek. |
| Stopień 3.Wynik ICEb 0-2 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się w odpowiedzi na bodziec dotykowy lub jakikolwiek napad drgawkowy, który szybko ustępuje, lub ogniskowy/miejscowy obrzęk widocznyw badaniach neuroobrazowych | Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym i monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.d,eZastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę. |
| Stopieńa | Sposób postępowania |
| Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lek przeciwdrgawkowy.W przypadku nawracających objawów ICANS stopnia 3 należy rozważyć trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Lunsumio wewstrzyknięciu podskórnym. | |
| Stopień 4.Wynik ICEb wynosi 0 lub pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga silnych lub powtarzalnych bodźców dotykowych, lub występują przedłużone (>5 min.) napady drgawkowe zagrażające życiu, lub napady powtarzające się bez powrotu do stanu wyjściowego, lub głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, lub rozlany obrzęk mózgu w badaniach neuroobrazowych | Należy trwale zakończyć podawanie produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym.Zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Alternatywnie rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg na dobę podawanej dożylnie przez 3 dni, do czasu zmniejszenia objawów, następnie postępować jak opisano powyżej.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadówdrgawkowych zastosować lek przeciwdrgawkowy. |
a Kryteria klasyfikacji zgodne z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds.
Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT)
b Jeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania prostego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć =
1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów.
c Przed podjęciem decyzji o wstrzymaniu podawania produktu leczniczego Lunsumio we
wstrzyknięciu podskórnym należy rozważyć rodzaj toksyczności neurologicznej.
d W celu uzyskania zaleceń na temat wznawiania podawania produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym po opóźnieniu przyjęcia lub pominięciu dawki patrz punkt Opóźnienie lub pominięcie dawki.
e Przed wznowieniem podawania produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu
podskórnym u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie badano produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie badano produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym u pacjentów
z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego
Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania
Dawki 5 mg i 45 mg należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Wstrzyknięcie należy wykonywać podskórnie w tkankę brzucha lub uda, zmieniając przy każdej dawce miejsce wstrzyknięcia i nigdy w miejscach, gdzie występują tatuaże, znamiona lub blizny, ani w miejscach, gdzie skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, tkliwa, twarda lub uszkodzona.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Zespół uwalniania cytokin (CRS)
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym wystąpił CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały gorączkę, niedociśnienie i hipoksję. Zdarzenia CRS występowały głównie w cyklu 1. i były głównie związane z podaniem dawki w dniu 1. i 8. Najczęściej zgłaszanymi objawami przedmitowymi oraz podmiotowymi CRS u ≥10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym, u których wystąpiły zdarzenia CRS dowolnego stopnia według ASTCT 2019 (36 pacjentów), były: gorączka, niedociśnienie, hipoksja, dreszcze, tachykardia i ból głowy.
U pacjentów należy zastosować premedykację w postaci kortykosteroidów, leków
przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych co najmniej w trakcie trwania cyklu 1. Przed
podaniem produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się o pomoc
medyczną w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS w dowolnym momencie. Zgodnie ze wskazaniami, lekarze prowadzący powinni wdrożyć leczenie podtrzymujące, tocilizumab i (lub) kortykosteroidy (patrz punkt 4.2).
Ciężkie zakażenia
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym wystąpiły ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, COVID-19 oraz posocznica, spośród których część stanowiły zdarzenia zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Po podaniu produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym u pacjentów obserwowano występowanie gorączki neutropenicznej.
Nie należy podawać produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym w czasie trwania aktywnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia (np. przewlekłe, aktywne zakażenia wirusem Epsteina-Barr),
z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu zastosowano leczenie immunosupresyjne. Profilaktycznie należy podać pacjentom produkty lecznicze przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i (lub) przeciwgrzybicze,
w zależności od potrzeb. Przed podaniem i po podaniu produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić pacjentów pod kątem objawów zakażenia i zastosować antybiotyki, płyny oraz inne leczenie podtrzymujące zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym wystąpiły przypadki ICANS, w tym ciężkie i zagrażajace życiu reakcje. Początek objawów ICANS może występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu objawów CRS lub pomimo braku objawów CRS. Objawy ICANS zgłaszane w badaniach klinicznych obejmowały stan splątania, letarg, encefalopatię, obniżony poziom świadomości i zaburzenia pamięci. Większość przypadków wystąpiło w trakcie cyklu 1.
Po podaniu produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS. Należy poinformować pacjentów, aby w razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych w dowolnym momencie, zgłosili się po pilną pomoc medyczną (patrz poniżej Karta pacjenta).
Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich bądź potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów) (patrz punkt 4.7).
W przypadku wystąpienia pierwszych objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS, należy postępować zgodnie z wytycznymi zawartymi w tabeli 5. Leczenie produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym należy wstrzymać lub trwale zakończyć, zgodnie z zaleceniami.
Limfohistiocytoza hemofagocytowa
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio zgłaszano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH), w tym przypadki zakończone zgonem. HLH jest zagrażającym życiu zespołem objawiającym się gorączką, powiększeniem wątroby i niedoborami krwinek. Jeśli objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów
klinicznych HLH (patrz punkt 4.2). W przypadku podejrzenia HLH należy przerwać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i rozpocząć leczenie HLH.
Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały pojawienie się nowych lub pogorszenie istniejących wysięków opłucnowych, ból w określonym miejscu oraz obrzęk w miejscach występowania zmian chłoniakowych i zapalenie guza. Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym.
Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych.
Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym zgłaszano występowanie TLS (patrz punkt 4.8). Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jeśli właściwe, profilaktycznie należy stosować leczenie przeciw hiperurykemii (np. allopurynol, rasburykazę).
Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów TLS, szczególnie pacjentów z dużą masą guza lub guzami o szybkiej proliferacji oraz pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Należy monitorować u pacjentów parametry chemiczne krwi i w przypadku wystąpienia nieprawidłowości należy podjąć natychmiastowe działania.
Immunizacja
Podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym nie należy podawać żywych i (lub) żywych atenuowanych szczepionek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy w ostatnim czasie przyjęli żywe szczepionki.
Karta pacjenta
Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z terapią produktem leczniczym Lunsumio. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. Karta pacjenta zawiera opis często występujących objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz ICANS, w tym instrukcje kiedy pacjent powinien zwrócić się po pomoc medyczną.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 20. Każda fiolka produktu leczniczego Lunsumio 5 mg roztwór do wstrzykiwań zawiera 0,3 mg polisorbatu 20, a każda fiolka produktu leczniczego Lunsumio 45 mg roztwór do wstrzykiwań zawiera 0,6 mg polisorbatu 20, co odpowiada stężeniu 0,6 mg/ml.
Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Nie można wykluczyć przemijającego, istotnego klinicznie wpływu na substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, worykonazol, cyklosporynę itp.), ponieważ rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym powoduje przemijające zwiększenie stężenia cytokin, co może powodować hamowanie enzymów CYP450. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym oraz przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej wstrzyknięcia podskórnego produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy mosunetuzumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym.
Płodność
Nie są dostępne dane dotyczące płodności u ludzi. W 26-tygodniowych badaniach toksyczności z udziałem małp cynomolgus nie zaobserwowano żadnych zaburzeń w męskich lub żeńskich narządach rozrodczych przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę.
Produkt leczniczy Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym występuje ryzyko obniżenia poziomu świadomości (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów ICANS).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane na podstawie wyników
kluczowego badania klinicznego GO29781 u pacjentów leczonych zalecaną dawką dożylną (n=218)
i zalecaną dawką podskórną (n=139). U pacjentów występował chłoniak grudkowy (51,8%), chłoniak rozlany z dużych komórek B (26,9%), transformacja chłoniaka grudkowego (9,8%), chłoniak z komórek płaszcza (7,3%), transformacja Richtera (3,9%) oraz inne zmiany histologiczne (0,3%).
Mediana liczby otrzymanych cykli podskórnego podania produktu leczniczego Lunsumio wynosiła 8 (zakres: 1–17), 47,5% pacjentów otrzymało 8 cykli, a 16,6% pacjentów otrzymało więcej niż 8 cykli, ale nie więcej niż 17 cykli.
Dane dotyczące pacjentów uwzględnionych w analizie bezpieczeństwa, którzy otrzymali zalecaną dawkę dożylną (n=218) oraz podskórną (n=139), zostały podane zbiorczo (n=357). W tej zbiorczej populacji ocenianej pod kątem bezpieczeństwa najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥20%) były: zespół uwalniania cytokin, neutropenia, wysypka i zakażenie górnych dróg oddechowych oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych mosunetuzumabem podawanym podskórnie. Najczęściej obserwowane ciężkie działania niepożądane (≥2%) obejmowały: zespół uwalniania cytokin (CRS) (17% według klasyfikacji ASTCT), gorączkę (3%), posocznicę (3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (3%) i zapalenie płuc (5%). U 5,8% (21/357) pacjentów trwale zakończono leczenie produktem leczniczym Lunsumio ze względu na ciężkie działanie niepożądane. U pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę podskórną (n=139), działania niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia u więcej niż jednego pacjenta, obejmowały: COVID-19 – 1,4% (2/139) i zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 – 3,6% (5/139).
Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych
Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości.
Tabela 6 Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym
Lunsumio
| Klasyfikacja układów i narządów /preferowany termin lub działanie niepożądane | Wszystkie stopnie19 | Stopnie 3–4 |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | ||
| Zakażenie górnych dróg oddechowych1 | Bardzo często | Często |
| Zakażenie dróg moczowych2 | Często | Często |
| Zapalenie płuc3 | Często | Często |
| Zapalenie dolnych dróg oddechowych4 | Często | Niezbyt często |
| Posocznica5 | Często | Często |
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | ||
| Zaostrzenie objawów nowotworu6 | Często | Niezbyt często |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | ||
| Neutropenia7 | Bardzo często | Bardzo często |
| Niedokrwistość | Bardzo często | Często |
| Trombocytopenia8 | Bardzo często | Często |
| Gorączka neutropeniczna | Często | Często |
| Zaburzenia układu immunologicznego | ||
| Zespół uwalniania cytokin9 | Bardzo często | Często |
| Limfohistiocytoza hemofagocytowa10,17 | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||
| Hipofosfatemia11 | Bardzo często | Bardzo często |
| Hipokaliemia12 | Bardzo często | Często |
| Hipomagnezemia13 | Często | Bardzo rzadko |
| Zespół rozpadu guza | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Zaburzenia układu nerwowego | ||
| Ból głowy14 | Bardzo często | Niezbyt często |
| Zawroty głowy15 | Często | Bardzo rzadko |
| Klasyfikacja układów i narządów /preferowany termin lub działanie niepożądane | Wszystkie stopnie19 | Stopnie 3–4 |
| Zespół neurotoksyczności związanej z komórkamiefektorowymi układu odpornościowego16,17 | Często | Bardzo rzadko |
| Zaburzenia żołądka i jelit | ||
| Biegunka | Bardzo często | Niezbyt często |
| Nudności | Bardzo często | Niezbyt często |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | ||
| Wysypka18 | Bardzo często | Często |
| Świąd | Bardzo często | Bardzo rzadko |
| Suchość skóry | Bardzo często | Bardzo rzadko |
| Łuszczenie się skóry | Często | Bardzo rzadko |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ||
| Gorączka | Bardzo często | Często |
| Dreszcze | Bardzo często | Niezbyt często |
| Reakcje w miejscu wstrzyknięcia | Bardzo często | Bardzo rzadko |
| Badania diagnostyczne | ||
| Zwiększona aktywność aminotransferazyalaninowej | Często | Często |
| Zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginowej | Często | Często |
1 Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje: zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, zapalenie zatok, zakażenie rinowirusem, bakteryjne zapalenie zatok, wirusowe zapalenie zatok, zakażenie dróg oddechowych, COVID-19 oraz zakażenie wirusowe dróg oddechowych
2 Zakażenie układu moczowego (ZUM) obejmuje: zakażenie układu moczowego, zakażenie układu moczowego wywołane przez Escherichia coli oraz ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek
3 Zapalenie płuc obejmuje: zapalenie płuc i zapalenie płuc w przebiegu COVID-19
4 Zakażenie dolnych dróg oddechowych obejmuje: zakażenie dolnych dróg oddechowych i zapalenie
oskrzeli
5 Posocznica obejmuje: posocznicę, wstrząs septyczny, bakteriemię, posocznicę wywołaną przez
grzyby z rodzaju Candida
6Zaostrzenie objawów nowotworu obejmuje zaostrzenie objawów nowotworu, wysięk opłucnowy,
zapalenie guza i ból w boku
7 Neutropenia obejmuje: neutropenię i zmniejszenie liczby neutrofili
8 Małopłytkowość obejmuje: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi
9 Według Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych
10 Limfohistocytoza hemofagocytarna (HLH) obejmuje HLH
11 Hipofosfatemia obejmuje: hipofosfatemię i zmniejszenie stężenia fosforu we krwi
12 Hipokaliemia obejmuje: hipokaliemię i zmniejszenie stężenia potasu we krwi
13 Hipomagnezemia obejmuje: hipomagnezemię i zmniejszenie stężenia magnezu we krwi
14 Ból głowy obejmuje: ból głowy, migrenę i uczucie dyskomfortu w głowie
15 Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy oraz zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
16 Zgodnie z pojęciem medycznym ICANS przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych, z uwzględnieniem stanu splątania, ICANS, letargu, encefalopatii, obniżonego poziomu świadomości i zaburzeń pamięci
17 Częstość występowania obliczona na podstawie dodatkowych badań klinicznych
18 Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę złuszczającą, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę ze świądem, wysypkę krostkową, rumień, rumień dłoniowy, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową oraz wysypkę odropodobną
19 Działania niepożądane stopnia 5. wystąpiły wyłącznie w przypadku następujących terminów działań niepożądanych: HLH, zapalenie płuc, posocznica oraz zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym COVID-19) po podaniu mosunetuzumabu we wstrzyknięciu podskórnym (po 1 przypadku), oraz zapalenie płuc i posocznica po podaniu mosunetuzumabu w infuzji dożylnej (po 1 przypadku).
Opis wybranych działań niepożądanych
Zespół uwalniania cytokin (CRS)
CRS (według klasyfikacji ASTCT) dowolnego stopnia wystąpił u 26% (36/139) pacjentów, przy czym CRS stopnia 2. wystąpił u 7,2%, a CRS stopnia 3. u 1,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio podawanym we wstrzyknięciu podskórnym.
CRS dowolnego stopnia wystąpił u 15,8% pacjentów po podaniu dawki w dniu 1. cyklu 1; 11,7% pacjentów po podaniu dawki w dniu 8. cyklu 1; 2,2% pacjentów po podaniu dawki w dniu 15. cyklu 1 oraz u 0,8% pacjentów po cyklu 2, a w cyklu 3 i kolejnych nie odnotowano żadnych przypadków (0%). Mediana czasu do wystąpienia CRS od rozpoczęcia podawania produktu leczniczego w dniu 1. cyklu 1 wyniosła 17,62 godziny (zakres: 7,2–33,4 godziny), w dniu 8. cyklu 1 — 51,5 godziny
(zakres: 30,3–112,5 godziny), w dniu 15. cyklu 1 — 46,7 godziny (zakres: 23,2–61,5 godziny), a w dniu 1. cyklu 2 — 34,85 godziny (zakres: 34,8–34,8 godziny). Objawy CRS ustąpiły u wszystkich pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 2 dni (zakres 1–15 dni).
Spośród 36 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęściej występujące objawy przedmiotowe
i podmiotowe CRS obejmowały: gorączkę (97,2%), niedociśnienie (22%), niedotlenienie (19,4%), dreszcze (13,9%), ból głowy (11,1%) i tachykardię (11,1%).
W leczeniu zdarzeń CRS tocilizumab i (lub) kortykosteroidy zastosowano u 12% pacjentów: 5,7% otrzymywało tocilizumab w monoterapii, 4,3% — kortykosteroidy w monoterapii, a 1,4% — zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Pacjenci z CRS stopnia 3. otrzymywali tocilizumab, kortykosteroidy, leki wywołujące skurcz naczyń krwionośnych i (lub) tlenoterapię.
Hospitalizacje z powodu CRS wystąpiły u 11,5% pacjentów, a mediana czasu trwania hospitalizacji
z powodu ciężkich zdarzeń CRS wynosiła 4,0 dni (zakres 1–34 dni).
Neutropenia
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio w infuzji dożylnej lub we wstrzyknięciu podskórnym neutropenia dowolnego stopnia wystąpiła u 26,1% (93/357) pacjentów, w tym u 22,7% wystąpiły zdarzenia stopnia 3.–4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów neutropenii lub zmniejszenia liczby neutrofili wynosiła 50 dni (zakres: 1–280 dni), z medianą czasu trwania wynoszącą 8 dni (zakres: 1–487 dni). Spośród 93 pacjentów, u których wystąpiła neutropenia lub zmniejszenie liczby neutrofili, 68% (63/93) zostało poddanych leczeniu czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF).
Ciężkie zakażenia
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio w infuzji dożylnej lub we wstrzyknięciu podskórnym ciężkie zakażenia dowolnego stopnia wystąpiły u 17% (60/357) pacjentów. U pięciu pacjentów (1,4%) wystąpiły ciężkie zakażenia, jednocześnie z neutropenią stopnia 3.–4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia wyniosła 92 dni (zakres: 1–408 dni), a mediana czasu trwania wyniosła 15,5 dnia (zakres: 2–174 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 2,5% (9/357) pacjentów. Zaliczono do nich: zapalenie płuc w przebiegu COVID-19, COVID-19, zapalenie płuc, wstrząs septyczny i posocznicę.
Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego
W szerokiej populacji pacjentów włączonych do badań klinicznych zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) wystąpił u 2,1% (20/949) pacjentów, u 19 pacjentów wystąpiły objawy stopnia 1–2, a u 1 pacjenta wystąpiło zdarzenie stopnia
3. Większość przypadków wystąpiła w czasie pierwszego cyklu leczenia. Większość przypadków ustąpiła. Mediana czasu do wystąpienia objawów od pierwszej dawki wyniosła 17 dni (zakres: 1–48 dni). Mediana czasu trwania wyniosła 3 dni (zakres: 1–20 dni). W referencyjnej populacji badania nie
wykonywano systematycznie punktacji encefalopatii związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE).
Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare)
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio w infuzji dożylnej lub we wstrzyknięciu podskórnym zaostrzenie objawów nowotworu (w tym wysięk opłucnowy i zapalenie guza) wystąpiło u 3,1% (11/357) pacjentów, w tym u 1,4% pacjentów miało ono nasilenie stopnia 2., a u 1,4% — stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 13 dni (zakres 2–84 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 36 dni (zakres 15–105 dni).
Zespół rozpadu guza (TLS)
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio w infuzji dożylnej lub we wstrzyknięciu podskórnym TLS wystąpił u 0,6% (2/357) pacjentów, jednocześnie z CRS. U jednego pacjenta z chłoniakiem grudkowym w fazie białaczkowej wystąpił zespół rozpadu guza (TLS) stopnia 4.
Początek objawów TLS występował w dniach 2. i 24., natomiast objawy ustępowały odpowiednio w ciągu 3 i 6 dni.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Właściwości farmakologiczne - Lunsumio 5 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; Inne przeciwciała monoklonalne i
przeciwciała skoniugowane z cytostatykami, kod ATC: L01FX25
Mechanizm działania
Mosunetuzumab jest bispecyficznym angażującym komórki T przeciwciałem anty-CD20/CD3 skierowanym przeciwko komórkom B wykazującym ekspresję CD20. Jest agonistą warunkowym; ukierunkowaną śmierć komórek B obserwuje się tylko przy jednoczesnym wiązaniu się z komórkami CD20 na komórkach B i CD3 na komórkach T. Zaangażowanie obu ramion mosunetuzumabu skutkuje utworzeniem synapsy immunologicznej pomiędzy docelową komórką B i cytotoksyczną komórką T, prowadząc do aktywacji komórek T. Następujące po tym ukierunkowane uwalnianie perforyny i granzymów z aktywowanych komórek T przez synapsę immunologiczną indukuje lizę komórek B, prowadząc do śmierci komórki.
U większości pacjentów produkt leczniczy Lunsumio podawany we wstrzyknięciu podskórnym spowodował deplecję limfocytów B (zdefiniowaną jako liczba limfocytów B CD19 <5 komórek/µl) po początkowym cyklu podawania (do dnia 1. cyklu 2) zarówno drogą dożylną, jak i podskórną (odpowiednio u 95,2% i 94,1%), a deplecja utrzymywała się przez cały czas trwania leczenia.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Nawrotowy lub oporny chłoniak nieziarniczy z komórek B
W celu oceny stosowania produktu leczniczego Lunsumio do podawania podskórnego w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym z komórek B przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne (GO29781) z udziałem wielu grup pacjentów. W grupie pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL), otrzymujących produkt leczniczy do podawania podskórnego (n=94), pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie FL (stopień 1.–3A.) musieli być uprzednio poddani co najmniej dwóm terapiom systemowym, w tym otrzymywać przeciwciało monoklonalne anty-CD20 i leki alkilujące.
Z badania wykluczono pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną, aktywnymi zakażeniami (tj. przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barra, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, chłoniakiem OUN w wywiadzie, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą hemofagocytową w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszczepieniu narządu.
Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Lunsumio podskórnie w 21-dniowych cyklach zgodnie z
następującym schematem:
-
Dzień 1. cyklu 1: 5 mg
-
Dzień 8. cyklu 1: 45 mg
-
Dzień 15. cyklu 1: 45 mg
-
Dzień 1. cyklu 2 i kolejnych: 45 mg
Mediana liczby cykli wynosiła 8, 63% pacjentów otrzymało 8 cykli, natomiast 14,9% pacjentów
otrzymało więcej niż 8 cykli, nie przekraczając 17 cykli.
Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: od 35 do 84 lat), przy czym 50% pacjentów było w wieku
>65 lat, a 12,8% było w wieku ≥75 lat. Pięćdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 85% pacjentów było rasy białej, 11% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, 2% pacjentów było rasy czarnej, u 100% pacjentów stan sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 lub 1, a u 25% pacjentów występował guz o znacznej masie (co najmniej jedna zmiana o wielkości >6 cm). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: 2–9), przy czym 47% otrzymało 2 wcześniejsze terapie, 19% otrzymało 3 wcześniejsze terapie, a 34% otrzymało więcej niż 3 wcześniejsze terapie.
Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-CD20 i leki alkilujące, 20% pacjentów zostało poddanych autologicznemu przeszczepowi komórek macierzystych, 12% pacjentów otrzymało inhibitory PI3K, 16% pacjentów zostało wcześniej poddanych terapii rytuksymabem i lenalidomidem, natomiast 4% pacjentów zostało poddanych terapii CAR-T. Sześćdziesiąc siedem procent pacjentów było opornych na wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, a 46% pacjentów było opornych zarówno na terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, jak i leki alkilujące. Sześćdziesiąt trzy procent pacjentów było opornych na ostatnią wcześniejszą terapię, a u 44% pacjentów wystąpiła progresja choroby w ciągu 24 miesięcy od zastosowania pierwszej terapii systemowej.
Głównym celem w tej kohorcie było wykazanie nie gorszej farmakokinetyki (ang. pharmacokinetic non-inferiority, PKNI) w przypadku podawania produktu leczniczego Lunsumio we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z farmakokinetyką w przypadku jego podawania w infuzji dożylnej, na podstawie parametrów ekspozycji: AUC0-84 dni i Ctrough (Cykl 3). Wyniki oceny skuteczności podsumowano w tabeli 7.
Tabela 7 Podsumowanie wyników oceny skuteczności u pacjentów z nawrotowym/opornym
na leczenie FL
| Parametr skuteczności | Lunsumio we wstrzyknięciupodskórnym N=94 |
| Mediana czasu obserwacji 20,7 miesiąca (zakres: 1–34 miesiące) | |
| Odpowiedź całkowita (CR), n (%), (95% CI) | 55 (58,5)(47,9; 68,6) |
| Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), n (%)(95% CI) | 70 (74,5)(64,4; 82,9) |
| Odpowiedź częściowa (PR) n (%) | 15 (16,0) |
| (95% CI) | (9,2; 25,0) |
| Czas trwania odpowiedzi (DOR)1 | N=70 |
| Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) | 26 (37,1) |
| Mediana, miesiące (95% CI) | 22,4 (16,8; 22,8) |
| Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawieestymatorów K-M, | |
| 12 miesięcy(95% CI) | 69,9(58,5; 81,4) |
| 18 miesięcy(95% CI) | 59,6(45,8; 73,3) |
| Czas trwania odpowiedzi całkowitej (DOCR)2 | N=55 |
| Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) | 19 (34,5) |
| Mediana, miesiące (95% CI) | 20,8 (18,8; NR) |
| Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawieestymatorów K-M, | |
| 12 miesięcy(95% CI)18 miesięcy(95% CI) | 72,4(59,9; 84,8)65,6(51,0; 80,2) |
CI=przedział ufności (ang. confidence interval); K-M=Kaplan-Meier; NR=nie osiągnięto Data odcięcia danych klinicznych: 1 lutego 2024 r.
1DOR zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej PR lub CR do wystąpienia
zdarzenia u pacjenta (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze).
2DOCR zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej CR do wystąpienia zdarzenia (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze).
Mediana czasu obserwacji dla DOR wynosiła 16,0 miesięcy. Dodatkowe wyniki eksploracyjne dotyczące oceny skuteczności obejmowały medianę czasu do uzyskania pierwszej odpowiedzi (2,8 miesiąca, zakres: 1–16) oraz medianę czasu do uzyskania pierwszej odpowiedzi całkowitej (2,9 miesiąca, zakres: 1–14).
Immunogenność
Immunogenność mosunetuzumabu była oceniana za pomocą testu immunoenzymoabsorpcyjnego (ang. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). U żadnego z 216 pacjentów badanych w kierunku przeciwciał przeciw lekowi (ADA), którzy otrzymywali leczenie podskórne produktem leczniczym Lunsumio w monoterapii w grupach D i F badania GO27981, nie stwierdzono dodatnich wyników testów na obecność przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Na podstawie dostępnych informacji nie można ocenić znaczenia klinicznego przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
Lunsumio w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów
z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
Stwierdzono, że skuteczność produktu leczniczego Lunsumio do podawania podskórnego
w monoterapii w schemacie dawkowania 5/45/45 mg jest z punktu widzenia farmakokinetyki nie gorsza niż skuteczność produktu leczniczego Lunsumio do podawania dożylnego w monoterapii w schemacie dawkowania 1/2/60/30 mg u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym, poddanych wcześniej dwóm lub więcej terapiom. Stosunek średnich
geometrycznych (90% Cl) dla postaci podskórnej względem dożylnej wyniósł: 1,39 (1,20–1,61) dla
wartości CtroughCYC3_OBS oraz 1,06 (0,92–1,21) dla AUC0-84.
Podobnie jak w przypadku infuzji dożylnej produktu leczniczgo Lunsumio, ekspozycja farmakokinetyczna na produkt leczniczy Lunsumio podawany we wstrzyknięciu podskórnym wzrastała w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanych zakresach dawek. W porównaniu z drogą dożylną, podanie podskórne charakteryzowało się wysoką względną biodostępnością oraz wolniejszym wchłanianiem, co skutkowało mniejszą wartością Cmax i opóźnionym czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax).
Po pierwszym cyklu dawkowania mosunetuzumabu (tj. po 21 dniach) stężenie leku w surowicy osiąga wartość Cmax przed rozpoczęciem schematu dawkowania mosunetuzumabu podawanego podskórnie
w dniu 1. cyklu 2, przy czym średnie stężenie maksymalne wynosi 3,81 µg/ml, a współczynnik zmienności (%CV) — 53,9%. Ekspozycje farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 8.
Tabela 8 Parametry ekspozycji na mosunetuzumab po wstrzyknięciu podskórnym
| Wartość AUC oszacowana na podstawie modelu(doba·µg/ml)1 | Wartość Cmax oszacowana na podstawie modelu(µg/ml)1 | Wartość Ctrough oszacowana na podstawie modelu(µg/ml)1 | |
| Cykl 1. (0–21 dni) | 36,7 (57,0) | 3,81 (53,9) | 3,45 (54,1) |
| Cykl 2. (21–42 dni) | 82,3 (50,9) | 5,16 (50,3) | 2,52 (55,7) |
| Stan stacjonarny2 | 72,8 (34,5) | 4,40 (36,7) | 2,41 (34,2) |
1 Wartości podano jako średnią geometryczną z geometrycznym współczynnikiem zmienności (CV%)
2 Wartości w stanie stacjonarnym oszacowano na poziomie cyklu 4 (63–84 dni)
Wchłanianie
Produkt leczniczy Lunsumio podawany jest podskórnie. Wartość Tmax była osiągana po około 4 do
7 dniach. Względna biodostępność (F) schematu wstrzyknięć podskórnych względem schematu infuzji dożylnej w stanie stacjonarnym wynosiła 0,898 (95% CI: 0,828–0,975).
Dystrybucja
Po podaniu infuzji dożylnej oraz wstrzyknięcia podskórnego produktu leczniczego Lunsumio centralna objętość dystrybucji mosunetuzumabu oszacowana dla populacji wynosi 5,49 l. Nie przeprowadzono badań nad stopniem wiązania z białkami, ponieważ mosunetuzumab jest przeciwciałem.
Metabolizm
Szlak metaboliczny mosunetuzumabu nie został bezpośrednio zbadany. Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej oczekuje się, że mosunetuzumab na drodze katabolizmu będzie podlegał rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów.
Eliminacja
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, po podaniu dożylnym, szacowany średni CLss i klirens wyjściowy (CLbase) wynosiły odpowiednio 1,08 l/dobę i 0,584 l/dobę. Na podstawie szacowanych populacyjnych modeli farmakokinetycznych końcowy okres półtrwania dla mosunetuzumabu podawanego podskórnie wynosił 16,8 dni w stanie stacjonarnym.
Pacjenci w podeszłym wieku
Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej z udziałem pacjentów w wieku 18–88 lat (n=228). Nie zaobserwowano wpłwu wieku na wchłanianie mosunetuzumabu po podaniu podskórnym u pacjentów w tej grupie wiekowej.
Masa ciała
Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej, masa ciała była pozytywnie skorelowana z szacowanym klirensem i objętością dystrybucji mosunetuzumabu. Jednakże, na podstawie analizy zależności między ekspozycją a odpowiedzią oraz marginesów ekspozycji klinicznej, biorąc pod uwagę ekspozycję u pacjentów o masie ciała zarówno „małej” (<50 kg) jak
i „dużej” (≥112 kg), nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na masę ciała pacjenta.
Płeć
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej klirens mosunetuzumabu w stanie stacjonarnym jest nieznacznie mniejszy u kobiet (około 13%) w porównaniu z mężczyznami. Na podstawie analizy zależności między ekspozycją a odpowiedzią nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci.
Rasa
Nie stwierdzono, aby rasa (azjatycka lub inna niż azjatycka) była czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę mosunetuzumabu.
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu określenie wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Oczekuje się, że eliminacja nerkowa niezmienionego mosunetuzumabu, przeciwciała monoklonalnego IgG, będzie niewielka i nie będzie miała większego znaczenia.
Analiza farmakokinetyki populacyjnej mosunetuzumabu podawanego podskórnie wykazała, że klirens kreatyniny (CrCl) nie wpływa istotnie na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi (CrCl 60 do 89 ml/min, n=92) lub umiarkowanymi
(CrCl 30 do 59 ml/min, n=41) zaburzeniami czynności nerek była podobna do farmakokinetyki
u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min, n=88). Dane farmakokinetyczne
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15 do 29 ml/min) są ograniczone (n=1), dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Lunsumio do podawania podskórnego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i (lub) dializowanych.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono specyficznych badań w celu określenia wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mosunetuzumabu. IgG są eliminowane głównie poprzez katabolizm wewnątrzkomórkowy i nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na klirens mosunetuzumabu.
Analiza PK mosunetuzumabu w populacji wykazała, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów
z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > GGN do 1 x GGN lub aktywność AspAT > GGN, n=35) była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n=191). Liczba pacjentów z umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej
>1,5–3 x GGN, jakakolwiek wartość aktywności AspAT, n=1) lub ciężkimi (stężenie bilirubiny całkowitej >3–10 x GGN, jakakolwiek wartość aktywności AspAT, n=2) zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczona.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mosunetuzumabu w populacji dzieci i młodzieży
(w wieku <18 lat).
Dane farmaceutyczne - Lunsumio 5 mg
L-histydyna L-metionina
Kwas octowy (dostosowanie pH) Sacharoza
Polisorbat 20 (E 432)
Woda do wstrzykiwań
Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Lunsumio do podawania podskórnego a strzykawkami wykonanymi z polipropylenu lub poliwęglanu, igłami do transferu i wstrzykiwania ze stali nierdzewnej oraz korkami polietylenowymi typu Luer.
Nieotwarta fiolka
3 lata
Przygotowana strzykawka
Po przeniesieniu produktu leczniczego Lunsumio roztwór do wstrzykiwań z fiolki do strzykawki należy go natychmiast wstrzyknąć, ponieważ ten lek nie zawiera żadnych przeciwdrobnoustrojowych środków konserwujących. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania po otwarciu odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż
24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile przygotowanie miało miejsce w kontrolowanych
i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Jeśli produkt leczniczy Lunsumio roztwór do wstrzykiwań jest przenoszony z fiolki do strzykawki
w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, lek w zamkniętej nasadką strzykawce można przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 28 dni, chroniąc przed światłem i (lub) w temperaturze od 9°C do 30°C przez maksymalnie 24 godziny w warunkach oświetlenia otoczenia.
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).
Nie zamrażać.
Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
5 mg roztwór do wstrzykiwań
Fiolka ze szkła typu I z korkiem z kauczuku laminowanego fluoropolimerem i aluminiowym uszczelnieniem z plastikowym brązowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 5 mg roztworu do wstrzykiwań.
Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
45 mg roztwór do wstrzykiwań
Fiolka ze szkła typu I z korkiem z kauczuku laminowanego fluoropolimerem i aluminiowym uszczelnieniem z plastikowym lawendowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 45 mg roztworu do wstrzykiwań.
Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
Ogólne środki ostrożności
Aby zapobiec błędom w podawaniu leku, należy sprawdzić etykiety fiolek i upewnić się, że przygotowywanym i podawanym produktem leczniczym jest Lunsumio do wstrzyknięć podskórnych, a nie Lunsumio do infuzji dożylnej.
Produkt leczniczy Lunsumio nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do podania pojedynczej dawki. Podczas obchodzenia się z tym produktem leczniczym należy przestrzegać zasad prawidłowej techniki aseptycznej. Nie wstrząsać.
Produkt leczniczy Lunsumio do wstrzyknięć podskórnych należy obejrzeć przed podaniem, aby upewnić się, że nie zawiera on cząstek stałych ani przebarwień. Jeśli obecne są cząstki stałe, fiolkę należy wyrzucić.
Każda fiolka z produktem leczniczym Lunsumio jest gotowa do jednorazowego wstrzyknięcia podskórnego i nie powinna być rozcieńczana. Produkt leczniczy Lunsumio roztwór do wstrzykiwań podskórnych należy pobrać przy użyciu igły do transferu o odpowiednim rozmiarze (zalecane 18G do 21G). Należy zdjąć igłę do transferu i założyć igłę do wstrzykiwań o odpowiednim rozmiarze (zalecane 25G do 30G). Należy użyć najmniejszej strzykawki, która umożliwia precyzyjne podanie wymaganego objętościowo wstrzyknięcia.
Samoprzylepną etykietę z ulotki należy przykleić na strzykawkę.
Usuwanie
Należy ograniczyć do minimum uwalnianie leków do środowiska. Produktów leczniczych nie należy wyrzucać do kanalizacji oraz należy unikać ich wyrzucania do domowych pojemników na odpadki.
Należy ściśle przestrzegać następujących punktów dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek
i innych ostrych narzędzi medycznych:
-
Igieł i strzykawek nie należy nigdy używać ponownie.
-
Wszystkie zużyte igły i strzykawki należy umieścić w pojemniku na ostre odpady medyczne
(odpornym na przekłucie pojemniku jednorazowego użytku).
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.