Paxlovid 150 mg + 100 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Paxlovid 150 mg + 100 mg
Paxlovid jest wskazany do stosowania w leczeniu choroby wywołanej przez koronawirusa 2019 (COVID-19) u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 20 kg, którzy nie wymagają tlenoterapii, i u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Dorośli
Zalecana dawka u dorosłych pacjentów to 300 mg (dwie tabletki o mocy 150 mg) nirmatrelwiru oraz 100 mg (jedna tabletka o mocy 100 mg) rytonawiru, przyjmowane jednocześnie, doustnie
co 12 godzin przez 5 dni.
Dzieci i młodzież w wieku 6 lat i starsze, o masie ciała co najmniej 20 kg
Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 20 kg, jest przedstawiona poniżej w tabeli 1.
Tabela 1: Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 20 kg
| Populacja pacjentów | Zalecana dawka |
| Dzieci i młodzież w wieku≥ 6 lat, o masie ciała ≥ 40 kg | Nirmatrelwir w dawce 300 mg (dwie tabletki o mocy 150 mg) oraz rytonawir w dawce 100 mg (jedna tabletka o mocy 100 mg),przyjmowane jednocześnie, doustnie co 12 godzin przez 5 dni |
| Dzieci i młodzież w wieku≥ 6 lat, o masie ciała od≥ 20 kg do < 40 kg | Nirmatrelwir w dawce 150 mg (jedna tabletka o mocy 150 mg) oraz rytonawir w dawce 100 mg (jedna tabletka o mocy 100 mg),przyjmowane jednocześnie, doustnie co 12 godzin przez 5 dni |
Szczególne ostrzeżenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała od co najmniej 20 kg do poniżej 40 kg
Dostępne jest opakowanie przeznaczone specjalnie dla dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała od co najmniej 20 kg do poniżej 40 kg. Opakowanie to zawiera 5 blistrów, z których
każdy podzielony jest na dwie części. Każda z tych części zawiera jedną tabletkę nirmatrelwiru i jedną tabletkę rytonawiru do podawania co 12 godzin.
Paxlovid należy podać jak najszybciej po rozpoznaniu COVID-19 i w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów. Zaleca się ukończenie pełnego 5-dniowego cyklu leczenia, nawet jeśli pacjent wymaga hospitalizacji z powodu ciężkiego lub bardzo ciężkiego przebiegu COVID-19 po rozpoczęciu leczenia tym produktem leczniczym.
Jeśli pacjent pominie dawkę i od pominięcia zaplanowanego przyjęcia dawki upłynie nie więcej niż 8 godzin, powinien ją przyjąć jak najszybciej, a następnie kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli jednak pacjent pominie dawkę i od pominięcia zaplanowanego przyjęcia dawki upłynie więcej niż 8 godzin, wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) od
≥ 60 do < 90 ml/min]. U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥ 30 do < 60 ml/min) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [eGFR < 30 ml/min, w tym pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) poddawanych hemodializie], dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2, aby uniknąć nadmiernej ekspozycji. Produkt leczniczy należy podawać mniej więcej o tej samej porze każdego dnia przez 5 dni. W dniach, w których pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek poddawani są hemodializie, dawkę należy podawać po hemodializie (patrz punkt 5.2).
Tabela 2: Zalecana dawka i schemat dawkowania u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
| Czynność nerek | Dni leczenia | Dawka i częstość podawania dawki |
| Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min) | Dni od 1. do 5. | Nirmatrelwir w dawce 150 mg (jedna tabletka o mocy 150 mg) w skojarzeniu z rytonawiremw dawce 100 mg (jedna tabletka o mocy 100 mg)co 12 godzin |
| Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR < 30 ml/min), w tym pacjenci wymagający hemodializy | Dzień 1. | Nirmatrelwir w dawce 300 mg (dwie tabletki o mocy 150 mg) w skojarzeniu z rytonawiremw dawce 100 mg (jedna tabletka o mocy 100 mg)jednorazowo |
| Dni od 2. do 5. | Nirmatrelwir w dawce 150 mg (jedna tabletka o mocy 150 mg) w skojarzeniu z rytonawiremw dawce 100 mg (jedna tabletka o mocy 100 mg)raz na dobę |
Skrót: eGFR = szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej
Szczególne ostrzeżenie dla pacjentów z UMIARKOWANYMI zaburzeniami czynności nerek Dostępne jest opakowanie przeznaczone specjalnie dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Opakowanie to zawiera 5 blistrów, z których każdy podzielony jest na dwie części. Każda z tych części zawiera jedną tabletkę nirmatrelwiru i jedną tabletkę rytonawiru do podawania co 12 godzin.
Szczególne ostrzeżenie dla pacjentów z CIĘŻKIMI zaburzeniami czynności nerek Dostępne jest opakowanie przeznaczone specjalnie dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Opakowanie to zawiera 1 blister z jedną oddzielną częścią zawierającą dawkę w postaci dwóch tabletek nirmatrelwiru i jednej tabletki rytonawiru do podania raz na dobę
w 1. dniu oraz czterech dodatkowych oddzielnych części, z których każda zawiera jedną tabletkę nirmatrelwiru i jedną tabletkę rytonawiru do podawania raz na dobę w dniach od 2. do 5.
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani farmakokinetyki nirmatrelwiru ani rytonawiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, jednakże zmniejszenie dawki u dzieci i młodzieży
w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 40 kg z zaburzeniami czynności nerek powinno być zgodne z zaleceniami dla dorosłych z tym samym stopniem zaburzeń czynności nerek (patrz tabela 2) (patrz punkt 5.2).
Nie ustalono dawki u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 40 kg z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
o nasileniu łagodnym (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa-Pugha). Produktu leczniczego Paxlovid nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Populacja pacjentów z ciężkim niedoborem odporności
Dane dotyczące pacjentów z ciężkim niedoborem odporności są ograniczone. Leczenie trwające 10 dni może pomóc w zmniejszeniu ryzyka nawrotu wiremii u pacjentów z ciężką immunosupresją
(np. z czynnymi nowotworami układu krwiotwórczego, po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, po leczeniu komórkami CAR-T lub leczeniu prowadzącym do deplecji limfocytów B) (patrz punkt 5.1).
Jednoczesne stosowanie z leczeniem według schematu zawierającego rytonawir lub kobicystat
Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Pacjenci, u których rozpoznano zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV), leczeni według schematu zawierającego rytonawir lub kobicystat, powinni kontynuować stosowane leczenie zgodnie ze wskazaniami.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Paxlovid u pacjentów z grupy dzieci w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg.
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych o masie ciała co najmniej 20 kg opiera się na wynikach badania przeprowadzonego z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Sposób podawania
Podanie doustne.
Nirmatrelwir musi być podawany jednocześnie z rytonawirem. Nieprawidłowe podawanie nirmatrelwiru z rytonawirem spowoduje, że stężenie nirmatrelwiru w osoczu będzie niewystarczające do osiągnięcia pożądanego działania leczniczego.
Ten produkt leczniczy może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz
punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości; nie należy ich żuć, łamać ani kruszyć, ponieważ dane nie są obecnie dostępne.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Produkty lecznicze wymienione poniżej stanowią wskazówkę i nie stanowią wyczerpującej listy wszystkich możliwych produktów leczniczych, które są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Paxlovid.
Produkty lecznicze, których klirens w znacznym stopniu zależy od CYP3A oraz w przypadku których zwiększone stężenia w osoczu mogą prowadzić do ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji:
-
Antagonista receptorów α1-adrenergicznych: alfuzosyna
-
Lek przeciwdławicowy: ranolazyna
-
Leki przeciwarytmiczne: dronedaron, propafenon, chinidyna
-
Leki przeciwnowotworowe: neratynib, wenetoklaks
-
Lek przeciw dnie moczanowej: kolchicyna
-
Leki przeciwhistaminowe: terfenadyna
-
Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne: lurazydon, pimozyd, kwetiapina
-
Leki stosowane w łagodnym rozroście gruczołu krokowego: sylodosyna
-
Leki stosowane w chorobach układu krążenia: eplerenon, iwabradyna
-
Pochodne alkaloidów sporyszu: dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina
-
Leki pobudzające perystaltykę: cyzapryd
-
Leki immunosupresyjne: woklosporyna
-
Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi:
-
Inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna
-
Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP): lomitapid
-
-
Leki stosowane w migrenie: eletryptan
-
Antagoniści receptora mineralokortykoidowego: finerenon
-
Leki przeciwpsychotyczne: kariprazyna
-
Antagoniści receptorów opioidowych: naloksegol
-
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5): awanafil, syldenafil, tadalafil, wardenafil
-
Leki uspokajające, leki nasenne: klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie, triazolam
-
Antagoniści receptorów wazopresyny: tolwaptan
Produkty lecznicze będące silnymi induktorami CYP3A, w przypadku których znaczne zmniejszenie stężeń nirmatrelwiru i rytonawiru w osoczu może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej
i powstania oporności na leczenie:
-
Antybiotyki: ryfampicyna, ryfapentyna
-
Leki przeciwnowotworowe: apalutamid, enzalutamid
-
Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon
-
Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa: lumakaftor z iwakaftorem
-
Produkty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)
Nie można rozpocząć podawania produktu leczniczego Paxlovid bezpośrednio po zakończeniu stosowania induktorów CYP3A4 ze względu na opóźnione działanie ostatnio odstawionego induktora CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Należy rozważyć podejście wielodyscyplinarne (na przykład z udziałem lekarzy i specjalistów farmakologii klinicznej) w celu określenia, kiedy najlepiej jest rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Paxlovid, biorąc pod uwagę opóźnione działanie ostatnio odstawionego induktora CYP3A oraz konieczność rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Paxlovid w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów.
Ryzyko ciężkich działań niepożądanych z powodu interakcji z innymi produktami leczniczymi
Postępowanie w przypadku interakcji lekowych u pacjentów z wysokim ryzykiem zachorowania na COVID-19, przyjmujących jednocześnie wiele leków, może być złożone i wymagać dokładnego zrozumienia rodzaju i stopnia interakcji ze wszystkimi jednocześnie stosowanymi lekami.
U niektórych pacjentów należy rozważyć wielodyscyplinarne podejście (na przykład z udziałem lekarzy i specjalistów farmakologii klinicznej) w postępowaniu w przypadku interakcji lekowych, zwłaszcza jeśli odstawi się leki stosowane jednocześnie, zmniejszy ich dawkę lub będzie konieczne monitorowanie działań niepożądanych.
Wpływ produktu leczniczego Paxlovid na inne produkty lecznicze
Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Paxlovid, który jest inhibitorem izoenzymu CYP3A, u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A albo rozpoczęcie stosowania produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A u pacjentów już otrzymujących produkt leczniczy Paxlovid może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A (patrz punkt 4.5).
Stosowanie produktu leczniczego Paxlovid jednocześnie z inhibitorami kalcyneuryny i inhibitorami mTOR
Ze względu na złożoność jednoczesnego stosowania tych produktów, związaną z koniecznością ścisłego i regularnego monitorowania stężenia leku immunosupresyjnego we krwi i dostosowania dawki leku immunosupresyjnego, zgodnie z najnowszymi wytycznymi, wymagana jest konsultacja z grupą wielodyscyplinarną (np. obejmującą lekarzy, specjalistów w dziedzinie leczenia immunosupresyjnego i (lub) specjalistów w dziedzinie farmakologii klinicznej) (patrz punkt 4.5).
Wpływ innych produktów leczniczych na Paxlovid
Rozpoczęcie stosowania produktów leczniczych, które hamują lub indukują aktywność izoenzymu CYP3A, może odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie produktu leczniczego Paxlovid.
Interakcje te mogą powodować:
-
klinicznie istotne działania niepożądane z ciężkimi, zagrażającymi życiu lub prowadzącymi do zgonu zdarzeniami niepożądanymi, spowodowanymi zwiększoną ekspozycją na jednocześnie stosowane produkty lecznicze,
-
klinicznie istotne działania niepożądane spowodowane zwiększoną ekspozycją na Paxlovid,
-
utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego Paxlovid i możliwy rozwój oporności wirusowej.
W tabeli 3 wyszczególniono produkty lecznicze, które są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z nirmatrelwirem w skojarzeniu z rytonawirem i potencjalnie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem
leczniczym Paxlovid należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi; jednocześnie stosowane produkty lecznicze powinny być weryfikowane podczas leczenia produktem leczniczym Paxlovid, a pacjenta należy monitorować, czy nie występują u niego działania niepożądane związane z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi.
Reakcje nadwrażliwości
Zgłaszano anafilaksję, reakcje nadwrażliwości oraz ciężkie reakcje skórne (w tym toksyczną nekrolizę naskórka i zespół Stevensa-Johnsona) podczas stosowania produktu leczniczego Paxlovid (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpią podmiotowe i przedmiotowe objawy klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości lub anafilaksji, należy natychmiast odstawić ten produkt leczniczy i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne i (lub) opiekę wspomagającą.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
Brak danych farmakokinetycznych i klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Hepatotoksyczność
U pacjentów leczonych rytonawirem występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, kliniczne objawy zapalenie wątroby i żółtaczka. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania tego produktu leczniczego pacjentom z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby, zaburzeniami aktywności enzymów wątrobowych lub zapaleniem wątroby.
Podwyższone ciśnienie krwi
Podczas leczenia produktem leczniczym Paxlovid u pacjentów zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, na ogół nieciężkiego i przemijającego. Szczególną uwagę należy zwrócić
na monitorowanie pacjentów w podeszłym wieku, w tym regularne kontrolowanie u nich ciśnienia krwi, gdyż są bardziej narażeni na ciężkie powikłania nadciśnienia tętniczego.
Ryzyko rozwoju oporności szczepów HIV-1
Ponieważ nirmatrelwir jest podawany jednocześnie z rytonawirem, u osób z niekontrolowanym lub nierozpoznanym zakażeniem HIV-1 może wystąpić ryzyko rozwoju oporności szczepów HIV-1 na inhibitory proteazy HIV.
Substancje pomocnicze
Laktoza
Tabletki nirmatrelwiru zawierają laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany
u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sód
Każda tabletka nirmatrelwiru i każda tabletka rytonawiru zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Wpływ innych produktów leczniczych na Paxlovid
Nirmatrelwir i rytonawir są substratami CYP3A.
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Paxlovid i produktów leczniczych indukujących CYP3A może zmniejszać stężenie nirmatrelwiru i rytonawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne produktu leczniczego Paxlovid.
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Paxlovid i produktu leczniczego hamującego CYP3A4 może zwiększać stężenie nirmatrelwiru i rytonawiru w osoczu.
Wpływ produktu leczniczego Paxlovid na inne produkty lecznicze
Produkty lecznicze będące substratami CYP3A4
Paxlovid (nirmatrelwir i rytonawir) jest silnym inhibitorem CYP3A i zwiększa w osoczu stężenia produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A. W związku z tym przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie nirmatrelwiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, których klirens
w znacznym stopniu zależy od CYP3A oraz których zwiększone stężenia w osoczu prowadzą do ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (patrz tabela 3). Jednoczesne podawanie innych substratów CYP3A4, które mogą prowadzić do istotnych interakcji (patrz tabela 3), należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy korzyści przewyższają ryzyko.
Produkty lecznicze będące substratami CYP2D6
Badania in vitro wykazały, że rytonawir wykazuje wysokie powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Paxlovid i leków będących substratami CYP2D6 może zwiększać stężenie substratów CYP2D6.
Produkty lecznicze będące substratami glikoproteiny P
Paxlovid wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P (P-gp) i hamuje to białko transportujące, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia. Należy dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leków; można także odpowiednio zmniejszyć dawkę lub unikać jednoczesnego stosowania.
Paxlovid może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, zwiększając w ten sposób biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych tymi szlakami, i może spowodować zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie lecznicze.
Na podstawie badań in vitro, stwierdzono, że nirmatrelwir może hamować MDR1 i OATP1B1 w stężeniach istotnych klinicznie.
Badania interakcji lekowych przeprowadzone z produktem leczniczym Paxlovid wskazują, że są one powodowane głównie przez rytonawir. W związku z tym interakcje lekowe rytonawiru dotyczą produktu leczniczego Paxlovid.
Produkty lecznicze wymienione w tabeli 3 nie stanowią wyczerpującej listy wszystkich możliwych produktów leczniczych, które są przeciwwskazane lub mogą wchodzić w interakcje z nirmatrelwirem i rytonawirem.
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| Antagonista receptorów alfa1-adrenergicznych | ↑Alfuzosyna | Zwiększenie stężenia alfuzosynyw osoczu może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego i dlatego jej jednoczesne stosowanie jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| ↑Tamsulosyna | Tamsulosyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, głównie przez CYP3A4 i CYP2D6, przy czym oba te enzymy są hamowane przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego jej stosowaniaz produktem leczniczym Paxlovid. | |
| Pochodne amfetaminy | ↑Amfetamina | Rytonawir podawany w dużych dawkach, zgodnie z jego wcześniejszym zastosowaniem, jako lek przeciwretrowirusowy, prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześniez produktem leczniczym Paxlovid. |
| Leki przeciwbólowe | ↑Buprenorfina (57%, 77%) | Zwiększenie stężeń w osoczu buprenorfiny i jej czynnego metabolitu nie prowadziło do istotnych klinicznie zmian farmakodynamicznych w populacji pacjentów tolerujących opioidy.W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki buprenorfiny, gdy oba te produkty są podawanejednocześnie. |
| ↑Fentanyl,↑Oksykodon | Rytonawir hamuje CYP3A4 i w wyniku tego oczekuje się, że będzie zwiększał stężenie tych opioidowych leków przeciwbólowych w osoczu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Paxlovid, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych opioidowych leków przeciwbólowychi ściśle monitorować stan pacjenta pod kątem występowania u niego działań leczniczych i działań niepożądanych (w tym depresji oddechowej). Więcej informacji można znaleźć w ChPLposzczególnych produktów leczniczych. | |
| ↓Metadon (36%, 38%) | Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem podawanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, ze względu naindukcję procesu sprzęgania z kwasem |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| glukuronowym. Pacjentów leczonych metadonem należy ściśle monitorować pod kątem występowania objawów odstawienia. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem należy rozważyćdostosowanie dawki. | ||
| ↓Morfina | Stężenie morfiny może być zmniejszone ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym przez podawany jednocześnie rytonawir stosowany jako środek nasilającywłaściwości farmakokinetyczne. | |
| ↑Petydyna | Jednoczesne podawanie może nasilać lub przedłużać działanie opioidowe. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy rozważyć zmniejszenie dawki petydyny. Należy monitorować pod kątemdepresji oddechowej i sedacji. | |
| ↓Piroksykam | Zmniejszona ekspozycja na piroksykamz powodu indukcji CYP2C9 przez produkt leczniczy Paxlovid. | |
| Lek przeciwdławicowy | ↑Ranolazyna | Ze względu na hamowanie przez rytonawir CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężenia ranolazyny.Równoczesne podawanie ranolazyny jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Leki przeciwarytmiczne | ↑Amiodaron,↑Flekainid | Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na amiodaron lub flekainid i tym samym związanych z tym działań niepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarną w celu bezpiecznegopodania. |
| ↑Digoksyna | Ta interakcja może być spowodowana modyfikacją przez rytonawir, stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, wypływu digoksyny następującego z udziałem glikoproteiny P. Oczekuje się, że stężenie digoksyny zwiększy się. W miarę możliwości należy monitorować stężenie digoksyny oraz bezpieczeństwo jej stosowania i jejskuteczność. | |
| ↑Dyzopiramid | Rytonawir może zwiększać stężenie dyzopiramidu w osoczu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zaburzeniarytmu serca. Należy zachować ostrożność |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| i, jeśli to możliwe, zaleca się monitorowa-nie stężenia leczniczego dyzopiramidu. | ||
| ↑Dronedaron,↑Propafenon,↑Chinidyna | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem prawdopodobnie spowoduje zwiększenie stężeń dronedaronu, propafenonu oraz chinidyny w osoczu i dlatego jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | |
| Lek przeciwastmatyczny | ↓Teofilina (43%, 32%) | Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, ze względuna indukcję CYP1A2. |
| Leki przeciwnowotworowe | ↑Abemacyklib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir.Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu leczniczego Paxlovid. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL dla abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem abemacyklibu. |
| ↑Afatynib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania aktywności białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir. Stopień zwiększenia wartości AUC i Cmax zależy od czasu podania rytonawiru. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniu z produktem leczniczym Paxlovid (należy zapoznać się z ChPL dla afatynibu). Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemafatynibu. | |
| ↑Apalutamid | Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na nirmatrelwir i rytonawir, i może spowodować utratę odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, prowadząc do potencjalnie ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek.Jednoczesne stosowanie produktu |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| leczniczego Paxlovid z apalutamidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | ||
| ↑Cerytynib | Stężenie cerytynibu w surowicy może być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu w skojarzeniuz produktem leczniczym Paxlovid. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL dla cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemcerytynibu. | |
| ↑Dazatynib,↑Nilotynib,↑Winblastyna,↑Winkrystyna | Gdy leki te podawane są w skojarzeniu z rytonawirem, ich stężenia w surowicy mogą się zwiększyć, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowaniadziałań niepożądanych. | |
| ↑Enkorafenib,↑Iwozydenib | Stężenie enkorafenibu lub iwozydenibu w surowicy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniaz rytonawirem, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać jednoczesnego podawania enkorafenibu lub iwozydenibu. Jeśli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i konieczne jest zastosowanie rytonawiru, pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątembezpieczeństwa. | |
| Enzalutamid | Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na Paxlovid, potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu i produktu leczniczego Paxlovid jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | |
| ↑Fostamatynib | Jednoczesne podawanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka.W przypadku wystąpienia takich działań należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi zmniejszenia dawki fostamatynibu zawartymi w ChPL dlafostamatynibu. |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| ↑Ibrutynib | Stężenia ibrutynibu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir, co powoduje zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzykoi konieczne jest zastosowanie rytonawiru, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować pacjentaw celu wykrycia toksyczności. | |
| ↑Neratynib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir.Jednoczesne stosowanie neratynibuz produktem leczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu reakcje, w tymhepatotoksyczność (patrz punkt 4.3). | |
| ↑Wenetoklaks | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir, co powoduje zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 oraz ChPL dla wenetoklaksu). U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dawkę dobową wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć do100 mg lub mniej (lub o co najmniej 75%, gdy została już zmodyfikowana z innych powodów), jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitoramiCYP3A. | |
| Leki przeciwzakrzepowe | ↑Apiksaban | Skojarzone stosowanie inhibitorów glikoproteiny P i silnych inhibitorów CYP3A4 powoduje zwiększenie stężenia apiksabanu we krwi i zwiększa ryzyko krwawienia. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania apiksabanu z produktem leczniczym Paxlovid zależą od dawki apiksabanu. U pacjentów przyjmujących apiksaban w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę należy ją zmniejszyć o 50%. U pacjentów przyjmujących już apiksabanw dawce 2,5 mg dwa razy na dobę należy |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| unikać jego jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Paxlovid. | ||
| ↑Dabigatran (94%, 133%)* | Oczekuje się, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego Paxlovid zwiększy stężenie dabigatranu, co spowoduje zwiększone ryzyko krwawienia. Należy zmniejszyć dawkę dabigatranu lub unikaćjednoczesnego stosowania. | |
| ↑Rywaroksaban (153%,53%) | Hamowanie CYP3A i glikoproteiny P prowadzi do zwiększenia stężenia w osoczu i działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, co może prowadzićdo zwiększonego ryzyka krwawień.W związku z tym nie zaleca się stosowa-nia produktu leczniczego Paxlovid u pacjentów otrzymujących rywaroksaban. | |
| Warfaryna↑↓S-Warfaryna (9%, 9%),↓↔R-Warfaryna (33%) | Podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem indukcja CYP1A2i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężenia R-warfaryny, natomiast stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie.Zmniejszone stężenie R-warfaryny może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości podczas jednoczesnego podawaniawarfaryny z rytonawirem. | |
| Leki przeciwdrgawkowe | Karbamazepina*, Fenobarbital, Fenytoina, Prymidon | Karbamazepina zmniejsza AUC i Cmax nirmatrelwiru odpowiednio o 55% i 43%. Fenobarbital, fenytoina i prymidon są silnymi induktorami CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na nirmatrelwir i rytonawir, i potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej.Jednoczesne stosowanie karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i prymidonuz produktem leczniczym Paxlovid jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| ↑Klonazepam | Podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem leczniczym Paxlovid może być konieczne zmniejszenie dawki klonazepamu i zaleca się monitorowaniestanu klinicznego pacjenta. | |
| ↓Dywalproeks, Lamotrygina | Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne indukuje reakcję utleniania przez CYP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym, w wyniku czego oczekuje się, że zmniejszy stężenia lekówprzeciwdrgawkowych w osoczu. Zaleca |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| się dokładne monitorowanie stężeńw surowicy lub działania leczniczego, gdy leki te są podawane jednocześniez rytonawirem. | ||
| Leki przeciwkortykosteroidowe | ↑Ketokonazol (3,4-krotnie, 55%) | Rytonawir hamuje metabolizm ketokonazolu, w którym pośredniczy CYP3A. Ze względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego oraz wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu podczas jednoczesnegostosowania z rytonawirem. |
| Leki przeciwdepresyjne | ↑Amitryptylina, Fluoksetyna, Imipramina, Nortryptylina, Paroksetyna, Sertralina | Rytonawir podawany w dużych dawkach, zgodnie z jego wcześniejszym zastosowaniem, jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny.Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześniez rytonawirem stosowanym w dawkachwywołujących działanie przeciwretrowirusowe. |
| Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej | ↑Kolchicyna | Oczekuje się, że stężenia kolchicyny mogą się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem.U pacjentów leczonych kolchicynąi rytonawirem zgłaszano występowanie interakcji zagrażających życiui powodujących zgon (hamowanie CYP3A4 i glikoproteiny P). Jednoczesne stosowanie kolchicyny z produktemleczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C | ↑Glekaprewirz pibrentaswirem | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie glekaprewiru z pibrentaswiremi produktem leczniczym Paxlovid nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlATw związku ze zwiększoną ekspozycją naglekaprewir. |
| ↑ Sofosbuwirz welpataswiremi woksylaprewirem | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowaniaOATP1B przez rytonawir. Nie zaleca się |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| jednoczesnego stosowania sofosbuwiruz welpataswirem i woksylaprewirem oraz produktu leczniczego Paxlovid. Więcej informacji można znaleźć w ChPL dotyczącej sofosbuwiru z welpataswiremi woksylaprewirem. | ||
| Leki przeciwhistaminowe | ↑Feksofenadyna | Rytonawir, podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, może modyfikować wypływ feksofenadyny, następującyz udziałem glikoproteiny P, powodujączwiększenie stężenia feksofenadyny. |
| ↑Loratadyna | Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie loratadyny w osoczu.Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy loratadyna jest podawana jednocześniez rytonawirem. | |
| ↑Terfenadyna | Zwiększenie stężenia terfenadynyw osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten lek i dlatego jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym Paxlovid jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | |
| Leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV | ↑Biktegrawirz ↔emtrycytabiną i ↑tenofowirem | Rytonawir może znacząco zwiększać stężenie biktegrawiru w osoczu przez hamowanie CYP3A. Oczekuje się, że rytonawir będzie zwiększał wchłanianie alafenamidu tenofowiru przez hamowanie glikoproteiny P i tym samym zwiększałogólnoustrojowe stężenie tenofowiru. |
| ↑Efawirenz (21%) | Podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z rytonawirem obserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych). Więcej informacji możnaznaleźć w ChPL dla efawirenzu. | |
| ↑Marawirok (161%, 28%) | Rytonawir zwiększa stężenie marawiroku w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A. Marawirok można podawać z rytonawirem w celu zwiększenia ekspozycji na marawirok.Więcej informacji można znaleźćw ChPL dla marawiroku. |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| ↓Raltegrawir (16%, 1%) | Jednoczesne stosowanie rytonawiru i raltegrawiru powoduje niewielkiezmniejszenie stężenia raltegrawiru. | |
| ↓Zydowudyna (25%, nie ustalono) | Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie stężenia zydowudyny. Zmiana dawki niejest konieczna. | |
| Leki przeciwzakaźne | ↓Atowakwon | Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym, i dlatego oczekuje się, że będzie zmniejszać stężenie atowakwonu w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania atowakwonu z rytonawirem zaleca się uważne monitorowanie stężeńw surowicy lub działania leczniczego. |
| ↑Bedakilina | Nie przeprowadzono badania interakcji wyłącznie z rytonawirem. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bedakilinyz rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczanie aktywności aminotransferaz (należy zapoznać się z ChPL dlabedakiliny). | |
| ↑Klarytromycyna (77%,31%),↓14-OH klarytromycyna (metabolit 100%, 99%) | Ze względu na wysoki indeks terapeutyczny klarytromycyny nie ma konieczności zmniejszania dawkiu pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1 g na dobę w skojarzeniuz rytonawirem stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. U pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 60 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 50% (patrz punkt 4.2. informacje dotyczące pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). | |
| Delamanid | Nie przeprowadzono badania interakcji wyłącznie z rytonawirem.W przeprowadzonym z udziałemzdrowych ochotników badaniu interakcji |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| delamanidu w dawce 100 mg dwa razy na dobę i lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez14 dni, ekspozycja na metabolit delamanidu DM-6705 była zwiększonao 30%. Ze względu na ryzyko wydłużenia QTc związane z DM-6705, jeśli jednoczesne podawanie delamanidui rytonawiru uważa się za konieczne, zaleca się bardzo częste monitorowanie EKG przez cały okres leczenia produktem leczniczym Paxlovid (patrz punkt 4.4 orazChPL dla delamanidu). | ||
| ↑Erytromycyna,↑Itrakonazol* | Itrakonazol zwiększa AUC i Cmax nirmatrelwiru odpowiednio o 39% i 19%. Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że będzie zwiększał stężenie itrakonazolu i erytromycyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działania leczniczego i działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania erytromycyny lub itrakonazolui rytonawiru. | |
| ↑Kwas fusydowy (podawany ogólnoustrojowo) | Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na kwas fusydowy (podawany ogólnoustrojowo) i tym samym związanych z tym działań niepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarnąw celu bezpiecznego podania. | |
| ↑Ryfabutyna (4-krotnie, 2,5-krotnie),↑Metabolit25-O-deacetyloryfabutyny (38-krotnie, 16-krotnie) | Ze względu na hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir, oczekuje się zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę. Zaleca się konsultację z grupą wielodyscyplinarną, w celu bezpiecznego, jednoczesnego podania tych produktów leczniczych oraz koniecznościzmniejszenia dawki ryfabutyny. | |
| Ryfampicyna, Ryfapentyna | Ryfampicyna i ryfapentyna są silnymi induktorami CYP3A4, dlatego mogą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na nirmatrelwir i rytonawir, potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwej oporności. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny lub ryfapentyny z produktem leczniczym Paxlovid jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| Sulfametoksazol z trimetoprimem | Nie ma konieczności zmiany dawki sulfametoksazolu podawanegoz trimetoprimem w przypadku jednoczesnego leczenia rytonawirem. | |
| ↓Worykonazol (39%, 24%) | Należy unikać jednoczesnego podawania worykonazolu i rytonawiru stosowanego jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadniasłuszność zastosowania worykonazolu. | |
| Lek przeciwpasożytniczy | ↓Albendazol | W wyniku działania rytonawiru może dojść do znacznego zmniejszenia stężenia albendazolu i jego czynnego metabolitu w osoczu, co wiąże się z ryzykiem zmniejszenia skuteczności albendazolu. W związku z tym zaleca się monitorowanie kliniczne odpowiedzi na leczenie oraz ewentualną modyfikację dawkowania albendazolu w trakcie leczenia produktem leczniczym Paxlovidi po jego zakończeniu. |
| Leki przeciwpsychotyczne | ↑Klozapina | Biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia ekspozycji na klozapinę i związanychz tym działań niepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarną w celu bezpiecznegopodania. |
| ↑Haloperydol,↑Rysperydon,↑Tiorydazyna | Rytonawir hamuje prawdopodobnie CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są stosowane jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniuprzeciwretrowirusowym. | |
| ↑Lurazydon | Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężenia lurazydonu. Jednoczesne stosowanie z lurazydonem jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3). | |
| ↑Pimozyd | Jednoczesne stosowanie z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężenia pimozydu w osoczu i dlatego jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | |
| ↑Kwetiapina | Ze względu na hamowanie przezrytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężenia |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Paxlovidz kwetiapiną jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny (patrz punkt 4.3). | ||
| Lek stosowany w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego | ↑Sylodosyna | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość niedociśnienia ortostatycznego(patrz punkt 4.3). |
| Agonista receptorów β2-adrenergicznych (długo działający) | ↑Salmeterol | Rytonawir hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się znacznego zwiększenia stężenia salmeterolu w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego,w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i tachykardii zatokowej związanych ze stosowaniem salmeterolu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tego leku z produktem leczniczymPaxlovid. |
| Antagoniści kanału wapniowego | ↑Amlodypina,↑Diltiazem,↑Felodypina,↑Nikardypina,↑Nifedypina,↑Werapamil | Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Zaleca się konsultację grupy wielodyscyplinarnejw celu ustalenia najlepszego sposobu postępowania w przypadku interakcji lekowych - poprzez zmniejszenie dawki lub nawet tymczasowe przerwanie stosowania antagonisty kanału wapniowego w przypadku jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Paxlovid. Ponadto w przypadku jednoczesnego stosowania należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem skuteczności leczenia oraz wystąpienia działań niepożądanych. Więcej informacji można znaleźć w ChPL danegoantagonisty kanału wapniowego. |
| ↑Lerkanidypina | Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na lerkanidypinę i związanych z tym działań niepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarnąw celu bezpiecznego podania. |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| Leki stosowanew chorobach układu krążenia | ↑Aliskiren | Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Paxlovid. |
| ↑Cilostazol | Zaleca się dostosowanie dawki cilostazolu. Więcej informacji możnaznaleźć w ChPL dla cilostazolu. | |
| Klopidogrel | Jednoczesne stosowanie z klopidogrelem może zmniejszać stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktemleczniczym Paxlovid. | |
| ↑Eplerenon | Jednoczesne podawanie z eplerenonem jest przeciwwskazane ze względu naryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.3). | |
| ↑Iwabradyna | Jednoczesne podawanie z iwabradyną jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko bradykardii lub zaburzeń przewodzenia(patrz punkt 4.3). | |
| ↑Mawakamten | Jednoczesne podawanie z mawakamtenem może zwiększać stężenie mawakamtenu w osoczu oraz zwiększać ryzyko niewydolności serca, szczególnie u osób o wolnym metabolizmie przy udziale CYP2C19. Podczas leczenia produktem leczniczym Paxlovid należy przerwać stosowanie mawakamtenu. Ze względu na utrzymujące się działanie hamujące rytonawiru nie należy wznawiać stosowania mawakamtenu przez co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Paxlovid, aby uniknąć zwiększonej ekspozycji na mawakamten. Może być konieczne odpowiednie monitorowanie pacjenta.Więcej informacji można znaleźć w ChPLdla mawakamtenu. | |
| ↑Tikagrelor | Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor i związanych z tym działańniepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarnąw celu bezpiecznego podania. | |
| Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa | ↑Eleksakaftor z tezakaftorem i iwakaftorem,↑Iwakaftor,↑Tezakaftor z iwakaftorem | W przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Paxlovid należy zmniejszyć dawkę. Więcej informacji można znaleźć w ChPL poszczególnychproduktów leczniczych. |
| Lumakaftor z iwakaftorem | Jednoczesne stosowanie jestprzeciwwskazane ze względu na potencjalną utratę odpowiedzi |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| wirusologicznej i możliwą oporność (patrz punkt 4.3). | ||
| Inhibitory dipeptydylopep-tydazy 4 (DPP4) | ↑Saksagliptyna | Zaleca się dostosowanie dawki saksagliptyny do 2,5 mg raz na dobę. |
| Antagoniści endoteliny | ↑Bozentan | Jednoczesne stosowanie bozentanui rytonawiru powodowało zwiększenie w stanie stacjonarnym maksymalnegostężenia bozentanu (Cmax) i AUC. Należy unikać jednoczesnego podawaniaz produktem leczniczym Paxlovid. Więcejinformacji można znaleźć w ChPL dla bozentanu. |
| ↑Riocyguat | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego podawania riocyguatu z produktem leczniczym Paxlovid (należy zapoznać się z ChPL dlariocyguatu). | |
| Pochodne alkaloidów sporyszu | ↑Dihydroergotamina,↑Ergonowina,↑Ergotamina,↑Metyloergonowina | Jednoczesne stosowanie z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężenia pochodnych alkaloidów sporyszu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3). |
| Lek pobudzający perystaltykę | ↑Cyzapryd | Zwiększone stężenie cyzaprydu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten lek i dlatego jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym Paxlovid jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Produkty ziołowe | Ziele dziurawca zwyczajnego | Jednoczesne stosowanie produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)z produktem leczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń nirmatrelwirui rytonawiru w osoczu oraz zmniejszenie ich działania klinicznego (patrzpunkt 4.3). |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| Inhibitory reduktazy HMG-CoA | ↑Lowastatyna, Symwastatyna | Oczekuje się, że stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA, takich jak lowastatyna i symwastatyna, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od CYP3A, istotnie zwiększą się podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem w dużej dawce, zgodnie z jego wcześniejszym zastosowaniem jako leku przeciwretrowirusowego lub jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne. Ponieważ zwiększenie stężeń lowastatynyi symwastatyny może zwiększać skłonność do miopatii, w tym rabdomiolizy, podawanie tych produktów leczniczych w skojarzeniu z rytonawiremjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| ↑Atorwastatyna, Rozuwastatyna (31%, 112%)* | Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od CYP3A, zgłaszano przypadki zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania nośnika. W przypadku jednoczesnego podawania z rytonawirem stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy, należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatynylub rozuwastatyny. | |
| ↑Fluwastatyna, Prawastatyna | Chociaż ich metabolizm nie zależy od izoenzymu CYP3A, ekspozycja na prawastatynę i fluwastatynę możebyć zwiększona w wyniku hamowania transporterów. Podczas leczenia produktem leczniczym Paxlovid należy rozważyć tymczasowe odstawienie prawastatyny i fluwastatyny. | |
| Hormonalne środki antykoncepcyjne | ↓Etynyloestradiol (40%,32%) | Ze względu na zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu należy rozważyć zastosowanie mechanicznych (barierowych) metod antykoncepcji lub innych, niehormonalnych metod antykoncepcji podczas jednoczesnegopodawania produktu leczniczego Paxlovid oraz do jednego cyklu menstruacyjnego po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Paxlovid. Rytonawirprawdopodobnie zmieni profil krwawienia |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnychzawierających estradiol. | ||
| Leki immunosupresyjne | ↑Woklosporyna | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko ostrej i (lub) przewlekłejnefrotoksyczności (patrz punkt 4.3). |
| Leki immunosupresyjne | Inhibitory kalcyneuryny:↑Cyklosporyna,↑TakrolimusInhibitory mTOR:↑Ewerolimus,↑Syrolimus | Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia cyklosporyny, ewerolimusu, syrolimusu lub takrolimusu we krwi. Jednoczesne podawanie należy rozważyć wyłącznie przy ścisłymi regularnym monitorowaniu stężenia leku immunosupresyjnego w surowicy w celu zmniejszenia dawki leku immunosupresyjnego, zgodniez najnowszymi wytycznymi, oraz aby uniknąć nadmiernej ekspozycjii późniejszego nasilenia ciężkich działań niepożądanych leku immunosupresyjnego. Ważne jest, aby ścisłe i regularne monitorowanie było prowadzone nie tylko podczas jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Paxlovid, ale również po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Paxlovid. Zgodnie z ogólnymi zaleceniami dotyczącymi interakcji lekowych, wymagana jest konsultacja z grupą wielodyscyplinarną, aby poradzić sobie ze złożonością jednoczesnego podawania tych leków(patrz punkt 4.4). |
| Inhibitory kinazy janusowej (JAK) | ↑Tofacytynib | Zaleca się dostosowanie dawki tofacytynibu. Więcej informacji możnaznaleźć w ChPL dla tofacytynibu. |
| ↑Upadacytynib | Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania upadacytynibu i produktu leczniczego Paxlovid zależą od wskazania do stosowania upadacytynibu. Więcej informacji można znaleźć w ChPL dlaupadacytynibu. | |
| Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi | ↑Lomitapid | Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają ekspozycję na lomitapid,a silne inhibitory zwiększają ekspozycję około 27-krotnie. Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększeniastężenia lomitapidu. Jednoczesne |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| stosowanie produktu leczniczego Paxlovid z lomitapidem jest przeciwwskazane(należy zapoznać się z ChPL dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3). | ||
| Produkty lecznicze stosowane w leczeniu migreny | ↑Eletryptan | Podanie eletryptanu w ciągu co najmniej 72 godzin od podania produktu leczniczego Paxlovid jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych, w tym zdarzeń sercowo-naczyniowychi mózgowo-naczyniowych (patrzpunkt 4.3). |
| ↑Rimegepant | Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Paxlovid. | |
| Antagoniści receptora mineralokortykoidowego | ↑Finerenon | Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość ciężkich działańniepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i hiponatremii(patrz punkt 4.3). |
| Antagoniści receptorów muskarynowych | ↑Daryfenacyna | Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na daryfenacynę i związanych z tym działań niepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarnąw celu bezpiecznego podania. |
| ↑Solifenacyna | Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na solifenacynę i związanych z tym działań niepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarnąw celu bezpiecznego podania. | |
| Leki przeciwpsychotyczne | ↑Arypiprazol,↑Brekspiprazol | Zaleca się dostosowanie dawki arypiprazolu i brekspiprazolu. Więcej informacji można znaleźć w ChPL dlaarypiprazolu lub brekspiprazolu. |
| ↑Kariprazyna | Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną ekspozycję na kariprazynęi jej aktywne metabolity w osoczu (patrzpunkt 4.3). | |
| Antagoniści receptorów opioidowych | ↑Naloksegol | Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia leków opioidowych (patrzpunkt 4.3). |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) | ↑Awanafil (13-krotnie, 2,4-krotnie),↑Syldenafil (11-krotnie, 4-krotnie),↑Tadalafil (124%, ↔),↑Wardenafil (49-krotnie, 13-krotnie) | Jednoczesne stosowanie awanafilu, syldenafilu, tadalafilu i wardenafiluz produktem leczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Leki uspokajające, leki nasenne | ↑Alprazolam (2,5-krotnie,↔) | Po rozpoczęciu stosowania rytonawiru metabolizm alprazolamu jest zahamowany. Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu w skojarzeniuz rytonawirem stosowanym w dużej dawce, zgodnie z jego wcześniejszym zastosowaniem jako leku przeciwretrowirusowego lub środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, zanim nastąpiindukcja metabolizmu alprazolamu. |
| ↑Buspiron | Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie buspironu w osoczu.Podczas jednoczesnego podawania buspironu z rytonawirem zaleca się dokładne monitorowanie działanialeczniczego i działań niepożądanych. | |
| ↑Klorazepat,↑Diazepam,↑Estazolam,↑Flurazepam, | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu w osoczui dlatego jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). | |
| ↑Midazolam podawany doustnie (1330%, 268%)*i midazolam podawany pozajelitowo | Midazolam jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4. Podawanie w skojarzeniuz produktem leczniczym Paxlovid może spowodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Oczekuje się, że stężenia midazolamu w osoczu będą znacznie wyższe, gdy midazolam jest podawany doustnie. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Paxlovid i midazolamu podawanego doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3),a podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Paxlovidi midazolamu podawanego pozajelitowo należy zachować ostrożność. Danedotyczące jednoczesnego stosowania |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| midazolamu podawanego pozajelitowoz innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3- do 4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamuw osoczu. Jeśli produkt leczniczy Paxlovid stosuje się w skojarzeniu z midazolamem podawanympozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i wdrożenie odpowiedniego postępowania medycznego w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Dostosowywanie dawki midazolamu należy rozważać zwłaszcza w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkęmidazolamu. | ||
| ↑Triazolam (> 20-krotnie, 87%) | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężenia triazolamu w osoczu i dlategojest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | |
| Lek nasenny | ↑Zolpidem (28%, 22%) | Zolpidem i rytonawir można podawaćw skojarzeniu, dokładnie kontrolując, czydziałanie uspokajające nie jest nadmiernie nasilone. |
| Leki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny | ↓Bupropion (22%, 21%) | Bupropion jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP2B6.Oczekuje się zmniejszenia stężenia bupropionu podczas jednoczesnego stosowania bupropionu i wielokrotnych dawek rytonawiru. Uważa się, że taki skutek wynika z indukcji metabolizmu bupropionu. Ponieważ jednak wykazano również, że rytonawir hamuje CYP2B6w warunkach in vitro, nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania rytonawiru, po krótkim okresie podawania małych dawek rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 2 dni), nie wystąpiły istotne interakcjez bupropionem, co wskazuje, że zmniejszanie się stężeń bupropionu możewystąpić kilka dni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru. |
| Steroidy | Budezonid,Wziewny, do wstrzykiwańlub donosowy flutykazonu propionian, | U pacjentów, którzy otrzymywali rytonawir i wziewnie lub donosowo flutykazonu propionian zgłaszanoprzypadki występowania |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| Triamcynolon | ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (stwierdzono zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu o 86%). Podobne działanie może również wystąpićw przypadku stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A,np. budezonidu i triamcynolonu.W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru w dużej dawce, zgodnie z jegowcześniejszym zastosowaniem jako leku przeciwretrowirusowego lub jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, i tych glikokortykosteroidów, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu, uważnie monitorując jego działanie miejscowei ogólnoustrojowe lub przejść na stosowanie glikokokortykosteroidu, który nie jest substratem dla CYP3A4(np. beklometazon). Ponadto w przypadku odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszaniedawki przez dłuższy czas. | |
| ↑Deksametazon | Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia deksametazonuw osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy deksametazon podawany jest jednocześniez rytonawirem. | |
| ↑Prednizolon (28%, 9%) | Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy prednizolon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. AUC metabolitu prednizolonu zwiększyło się odpowiednio o 37% i 28% po 4 i 14 dniach podawaniarytonawiru. | |
| Terapia zastępcza hormonami tarczycy | Lewotyroksyna | Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszanoprzypadki wskazujące na możliwe interakcje między produktami |
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze należące do tej grupy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uzasadnienie kliniczne |
| zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. U pacjentów leczonych lewotyroksyną należy monitorować stężenie tyreotropiny (TSH) co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniuleczenia rytonawirem. | ||
| Antagonista receptorów wazopresyny | ↑Tolwaptan | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko odwodnienia, hipowolemii i hiperkaliemii(patrz punkt 4.3). |
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AUC = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu
* Wyniki badań interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem leczniczym Paxlovid (patrz punkt 5.2).
Kobiety w wieku rozrodczym
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Paxlovid u kobiet w okresie ciąży i w związku z tym nie można określić, czy stosowanie tego produktu leczniczego wiąże się ze szkodliwym wpływem na rozwój płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia tym produktem leczniczym i w celu zachowania ostrożności przez 7 dni po zakończeniu leczenia.
Stosowanie rytonawiru może zmniejszać skuteczność złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym złożone hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie innej skutecznej metody antykoncepcji lub dodatkowej mechanicznej metody antykoncepcji podczas leczenia tym produktem leczniczym oraz do jednego cyklu miesiączkowego po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.5).
Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Paxlovid u kobiet w okresie ciąży.
Wyniki badań na zwierzętach, oceniających wpływ stosowania nirmatrelwiru, wykazały toksyczność rozwojową u królików (zmniejszoną masę ciała płodu), ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3).
U dużej liczby kobiet narażonych na działanie rytonawiru w okresie ciąży nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w populacyjnych systemach nadzorujących występowanie wrodzonych wad rozwojowych.
Badania dotyczące rytonawiru prowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Paxlovid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia tym produktem leczniczym.
Karmienie piersią
Nirmatrelwir i rytonawir przenikają do mleka ludzkiego (patrz punkt 5.2).
Brak dostępnych danych dotyczących wpływu nirmatrelwiru i rytonawiru na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią lub na laktację. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Paxlovid i w celu zachowania ostrożności przez 48 godzin po zakończeniu leczenia należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Paxlovid (nirmatrelwir i rytonawir) lub rytonawiru w monoterapii na płodność u ludzi. Zarówno nirmatrelwir, jak i rytonawir badane oddzielnie, nie wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).
Oczekuje się, że Paxlovid nie będzie miał wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania produktu leczniczego Paxlovid (nirmatrelwir 300 mg + rytonawir 100 mg) były: zaburzenia smaku (4,6%), biegunka (3,0%), ból głowy (1,2%) i wymioty (1,2%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Profil bezpieczeństwa tego produktu oparty jest na działaniach niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz raportowanych w zgłoszeniach spontanicznych.
Działania niepożądane wymieniono w tabeli 4 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 4: Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Paxlovid
| Klasyfikacja układów i narządów | Kategoria częstości występowania | Działania niepożądane |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Niezbyt często | Nadwrażliwość |
| Rzadko | Anafilaksja | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często | Zaburzenia smaku, ból głowy |
| Zaburzenia naczyniowe | Niezbyt często | Nadciśnienie tętnicze |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | Biegunka, wymioty, nudności |
| Niezbyt często | Ból brzucha | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Niezbyt często | Wysypka* |
| Rzadko | Toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, świąd* | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Niezbyt często | Ból mięśni |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Rzadko | Złe samopoczucie |
* Te działania niepożądane są również objawami reakcji nadwrażliwości. Opis wybranych działań niepożądanych
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
Na podstawie ograniczonych danych, pochodzących z otwartego badania fazy I, profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Paxlovid u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym
u pacjentów wymagających hemodializy, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach klinicznych.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Paxlovid u dzieci i młodzieży oceniono w badaniu klinicznym fazy II/III, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie (patrz punkt 5.1).
W analizie badania, w ocenie bezpieczeństwa stosowania, uwzględniono 75 uczestników w wieku od 6 lat do poniżej 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg. Profil działań niepożądanych zaobserwowany w tym badaniu jest podobny do profilu działań niepożądanych w populacji dorosłych pacjentów.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Właściwości farmakologiczne - Paxlovid 150 mg + 100 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE30
Mechanizm działania
Nirmatrelwir jest peptydomimetycznym inhibitorem głównej proteazy (Mpro) wirusa SARS-CoV-2, określanej również jako proteaza 3CLpro (ang. 3C-like protease) lub proteaza nsp5. Hamowanie proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2 uniemożliwia przetwarzanie prekursorów poliproteinowych, co zapobiega replikacji wirusa.
Mechanizm działania rytonawiru polega na hamowaniu metabolizmu nirmatrelwiru, w którym pośredniczy CYP3A, zapewniając w ten sposób zwiększone stężenie nirmatrelwiru w osoczu.
Aktywność przeciwwirusowa
Nirmatrelwir wykazywał aktywność przeciwwirusową wobec zakażenia wirusem SARS-CoV-2 zróżnicowanych prawidłowych ludzkich komórek nabłonka oskrzelowego, pierwotnych ludzkich linii komórkowych nabłonka pęcherzyków płucnych (wartość EC50 wynosząca 61,8 nM, a wartość EC90 wynosząca 181 nM) po 3 dniach od ekspozycji na lek.
Aktywność przeciwwirusową nirmatrelwiru wobec podwariantów Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 oraz JN.1
oceniano w komórkach Vero E6-TMPRSS2 w obecności inhibitora P-gp. Mediana wartości EC50 nirmatrelwiru względem podwariantów Omicron wyniosła 88 nM (zakres: 39 – 146 nM), odzwierciedlając ≤ 1,8-krotne zmiany wartości EC50 w porównaniu z izolatem USA-WA1/2020.
Ponadto aktywność przeciwwirusową nirmatrelwiru względem wariantów Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu i Omicron BA.1 wirusa SARS-CoV 2 oceniono w komórkach Vero E6 P-gp knockout. Mediana wartości EC50 nirmatrelwiru wyniosła 25 nM (zakres: 16 – 141 nM). Wariant Beta był najmniej wrażliwym testowanym wariantem - wykazywał 3,7-krotne zmiany wartości EC50 w porównaniu z izolatem USA-WA1/2020. W przypadku pozostałych wariantów zmiany wartości EC50 wynosiły ≤ 1,1-krotności w porównaniu z izolatem USA-WA1/2020.
Oporność na leki przeciwwirusowe w hodowlach komórkowych i oznaczeniach biochemicznych Pozostałości proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2 potencjalnie związane z opornością na nirmatrelwir zostały zidentyfikowane przy użyciu różnych metod, w tym selekcji oporności wirusa SARS-CoV-2, badania rekombinowanych wirusów SARS-CoV-2 z substytucjami proteazy Mpro oraz oznaczeń biochemicznych z zastosowaniem rekombinowanej proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2, zawierającej substytucje aminokwasów. W tabeli 5 przedstawiono substytucje proteazy Mpro oraz kombinacje substytucji proteazy Mpro, które zaobserwowano w wirusie SARS-CoV-2 z opornością na nirmatrelwir, wytworzoną w hodowli komórkowej. Poszczególne substytucje proteazy Mpro zamieszczono w tabeli niezależnie od tego, czy występowały pojedynczo, czy w połączeniu z innymi substytucjami proteazy Mpro. Należy zauważyć, że substytucje Mpro S301P i T304I nakładają się na pozycje P6 i P3 miejsca cięcia NSP5/NSP6 znajdującego się na końcu C proteazy Mpro. Substytucje w innych miejscach cięcia proteazy Mpro nie były związane z opornością na nirmatrelwir w hodowli komórkowej. Znaczenie kliniczne tych substytucji jest nieznane.
Tabela 5: Substytucje aminokwasów proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2 wywołane przez nirmatrelwir w hodowli komórkowej (przy > 5-krotnej zmianie wartości EC50)
S144A (2,2-5,3), E166V (25-288), P252L (5,9), T304I (1,4-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V
(83), T21I+A173V (3,1-8,9), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5,9),
F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8),
T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15),
L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)
Większość zidentyfikowanych pojedynczych oraz niektórych podwójnych substytucji aminokwasów proteazy Mpro, które zmniejszały wrażliwość wirusa SARS-CoV-2 na nirmatrelwir, powodowała
< 5-krotne przesunięcie wartości EC50 w porównaniu z wirusem SARS-CoV-2 typu dzikiego. Uogólniając, potrójne i niektóre podwójne substytucje aminokwasów proteazy Mpro prowadziły do
> 5-krotnych zmian wartości EC50 w stosunku do wirusa SARS-CoV-2 typu dzikiego. Znaczenie kliniczne tych substytucji wymaga dalszego poznania.
Efekt z odbicia (nawrót wiremii)
Zarówno w podgrupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Paxlovid, jak i w podgrupie
z placebo w badaniu EPIC-HR, w 10. i (lub) 14. dniu obserwowano efekt z odbicia po zakończeniu leczenia, który objawiał się nawrotem wirusowego RNA w błonie śluzowej nosa, niezależnie
od objawów COVID-19. Nawrót wiremii w badaniu EPIC-HR występował zarówno u uczestników badania leczonych produktem leczniczym Paxlovid, jak i u uczestników nieleczonych (otrzymujących placebo), jednakże z większą liczbową częstością występowania przypadki te obserwowano w grupie otrzymującej produkt leczniczy Paxlovid (6,3% w porównaniu z 4,2%). Nawrót wiremii i objawów choroby COVID-19 nie był powiązany z progresją do ciężkiego przebiegu choroby, w tym hospitalizacją, zgonem lub wytworzeniem się oporności.
Skuteczność kliniczna
Skuteczność produktu leczniczego Paxlovid określono na podstawie danych pochodzących z analizy okresowej i uzupełniającej analizy końcowej przeprowadzonej podczas randomizowanego badania fazy II/III EPIC-HR, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem niehospitalizowanych osób dorosłych z potwierdzonym laboratoryjnie objawowym zakażeniem wirusem SARS-CoV-2. Osoby kwalifikujące się do udziału w tym badaniu były w wieku 18 lat i powyżej, i występował u nich co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka progresji
do ciężkiej postaci choroby: cukrzyca, nadwaga (BMI > 25 kg/m2), przewlekła choroba płuc (w tym astma), przewlekła choroba nerek, palenie tytoniu, choroba immunosupresyjna lub leczenie immunosupresyjne, choroba układu krążenia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, zaburzenia neurorozwojowe, czynny nowotwór, zależność od medycznych rozwiązań technologicznych albo, niezależnie od chorób współistniejących w wywiadzie, wiek 60 lat
i powyżej. Do badania włączono uczestników, u których od momentu wystąpienia objawów COVID-19 upłynęło ≤ 5 dni. Z badania wykluczono osoby, które wcześniej przebyły COVID-19 oraz osoby zaszczepione.
Uczestników randomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej produkt leczniczy Paxlovid (nirmatrelwir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg) albo do grupy otrzymującej placebo w postaci doustnej, podawane co 12 godzin przez 5 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek uczestników, którzy wymagali hospitalizacji w związku z COVID-19 lub u których wystąpił zgon z dowolnej przyczyny do 28. dnia włącznie.
Analizę przeprowadzono w populacji poddanej zmodyfikowanej analizie zgodnej z intencją leczenia (ang. modified intent-to-treat, mITT) [u wszystkich uczestników leczenie zostało rozpoczęte w ciągu
≤ 3 dni od wystąpienia objawów i żaden z nich na początku badania nie przyjmował ani nie spodziewano się, że będzie przyjmował terapeutyczne przeciwciało monoklonalne (ang. monoclonal antibody, mAb) stosowane w leczeniu COVID-19], populacji poddanej zmodyfikowanej analizie zgodnej z intencją leczenia (mITT1) (u wszystkich uczestników leczenie zostało rozpoczęte w ciągu
≤ 5 dni od wystąpienia objawów i żaden z nich na początku badania nie przyjmował ani nie spodziewano się, że będzie przyjmował terapeutyczne mAb stosowane w leczeniu COVID-19) oraz
w populacji poddanej zmodyfikowanej analizie zgodnej z intencją leczenia (mITT2) (u wszystkich uczestników leczenie zostało rozpoczęte w ciągu ≤ 5 dni od wystąpienia objawów).
Łącznie 2113 uczestników zrandomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Paxlovid lub do grupy przyjmującej placebo. Na początku badania średni wiek wynosił 45 lat; przy czym 12% uczestników było w wieku 65 lat i starszych (3% było w wieku 75 lat i starszych); 51% stanowili mężczyźni, 71% było rasy białej, 4% stanowili uczestnicy rasy czarnej lub Afroamerykanie, 15% stanowili Azjaci, a 41% Latynosi; u 67% uczestników upłynęło ≤ 3 dni od wystąpienia objawów przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; u 80% uczestników BMI wynosił ≥ 25 kg/m2 (u 36% wskaźnik BMI wynosił ≥ 30 kg/m2); u 11% uczestników występowała cukrzyca; mniej niż 1% badanej populacji miało niedobory odporności; u 49% uczestników uzyskano wynik ujemny w teście serologicznym na początku badania a u 49% uzyskano wynik dodatni w teście serologicznym. Średnie (SD) wyjściowe miano wirusa wynosiło 4,71 log10 kopii/ml (2,89); u 27% uczestników wyjściowe miano wirusa wynosiło > 10^7 (kopii/ml); 6,0% uczestników w okresie randomizacji zostało poddanych lub spodziewano się, że zostanie poddanych leczeniu terapeutycznym mAb, stosowanym w leczeniu COVID-19. Uczestników tych wykluczono z analiz mITT i mITT1. Dominującym wariantem SARS-CoV-2 w obu ramionach leczenia była Delta (99%), głównie klad 21J.
Wyjściowa charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby były zrównoważone między grupą leczoną produktem leczniczym Paxlovid a grupą otrzymującą placebo.
Pierwszorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności określono na podstawie zaplanowanej analizy okresowej obejmującej 754 uczestników w populacji poddanej analizie mITT. Szacowane zmniejszenie ryzyka wyniosło -6,5% przy nieskorygowanym 95% CI (-9,3%; -3,7%)
i 95% CI (-10,92%; -2,09%) przy dostosowaniu do wielokrotności. Wartość p w teście dwustronnym wyniosła < 0,0001 przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 0,002.
W tabeli 6 przedstawiono wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego w populacji poddanej analizie mITT1 dla pełnego zestawu danych po zakończeniu badania.
Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności u niehospitalizowanych osób dorosłych
z rozpoznaniem COVID-19, u których leczenie produktem leczniczym Paxlovid rozpoczęto w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów i którzy na początku badania nie przyjmowali mAb stosowanego w leczeniu COVID-19 (populacja poddawana analizie mITT1b)
| Paxlovid(N = 977) | Placebo(N = 989) | |
| Pacjenci, którzy wymagali hospitalizacji lub u których wystąpił zgon z dowolnej przyczyny do 28.dnia włącznie w związku z występowaniem COVID-19 | ||
| n (%) | 9 (0,9%) | 64 (6,5%) |
| Zmniejszenie w stosunku do placeboa (95% CI), % | -5,64 (-7,31; -3,97) | |
| Wartość p | < 0,0001 | |
| Śmiertelność z dowolnej przyczyny do 28. dniawłącznie, % | 0 | 12 (1,2%) |
Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval); COVID-19 = choroba wywołana przez koronawirusa 2019; mAb = przeciwciało monoklonalne; mITT1 = populacja poddawana zmodyfikowanej analizie zgodnej z intencją leczenia 1 (wszyscy uczestnicy losowo przydzieleni do leczenia, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę badanego leku i odbyli co najmniej 1 wizytę od rozpoczęcia badania do dnia 28. i którzy na początku badania nie otrzymali ani nie oczekiwano, że mają otrzymać, terapeutyczne mAb stosowane w leczeniu COVID-19 oraz, u których leczenie rozpoczęto w okresie ≤ 5 dni od wystąpienia objawów COVID-19)
-
Szacowany łączny odsetek uczestników, którzy wymagali hospitalizacji lub u których wystąpił zgon do
28. dnia włącznie, obliczono dla każdej grupy leczonej w ramach badania z zastosowaniem metody Kaplana-Meiera, przy czym uczestnicy, którzy nie wymagali hospitalizacji i u których nie wystąpił zgon do 28. dnia włącznie, byli oceniani w momencie zakończenia badania.
-
Dane dotyczące populacji objętej analizą zostały zaktualizowane po usunięciu danych dla 133 uczestników w wyniku analizy post-hoc ze względów jakościowych zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną (ang. Good Clinical Practice, GCP).
Szacowane zmniejszenie ryzyka wyniosło -6,1% przy 95% CI (-8,2%; -4,1%) u uczestników, którzy
otrzymali lek w ciągu 3 dni od wystąpienia objawów i -4,6% przy 95% CI (-7,4%; -1,8%)
w podgrupie uczestników poddanej analizie mITT1, którzy otrzymali lek > 3 dni od wystąpienia objawów.
Wyniki uzyskane w populacjach poddanych końcowym analizom mITT oraz mITT2 pokrywały się. W populacji poddanej analizie mITT uwzględniono łącznie 1318 uczestników. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych wyniosła 5/671 (0,75%) w grupie leczonej produktem leczniczym Paxlovid i 44/647 (6,80%) w grupie otrzymującej placebo.
Tabela 7: Progresja COVID-19 (hospitalizacja lub zgon) do 28. dnia u pacjentów z objawami choroby i zwiększonym ryzykiem progresji do ciężkiej postaci choroby; populacja objęta analizą mITT1
| Paxlovid 300 mg/100 mg | Placebo | |
| Liczba pacjentów | N = 977 | N = 989 |
| Ujemny wynik badania serologicznego | n = 475 | n = 497 |
| Pacjenci wymagający hospitalizacji lub u których doszło | 8 (1,7%) | 56 (11,3%) |
| do zgonua (%) | ||
| Szacunkowy odsetek w okresie 28 dni [95% CI], % | 1,72 (0,86; 3,40) | 11,50 (8,97; 14,68) |
| Szacunkowe zmniejszenie względem placebo [95% CI] | -9,79 (-12,86; -6,72) | |
| Dodatni wynik badania serologicznego | n = 490 | n = 479 |
| Pacjenci wymagający hospitalizacji lub u których doszło | 1 (0,2%) | 8 (1,7%) |
| do zgonua (%) | ||
| Szacunkowy odsetek w okresie 28 dni [95% CI], % | 0,20 (0,03; 1,44) | 1,68 (0,84; 3,33) |
| Szacunkowe zmniejszenie względem placebo [95% CI] | -1,5 (-2,70; -0,25) |
Skróty: CI – przedział ufności; COVID-19 = choroba wywołana przez koronawirusa 2019, mITT1 – populacja poddawana zmodyfikowanej analizie zgodnej z intencją leczenia 1 (wszyscy uczestnicy losowo przydzieleni do udziału w badaniu, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę badanego leku i którzy na wizycie początkowej nie otrzymali ani nie oczekiwano, że mają otrzymać terapeutyczne przeciwciało monoklonalne stosowane w leczeniu COVID-19 oraz, u których leczenie rozpoczęto w okresie ≤ 5 dni od wystąpienia objawów COVID-19).
Dodatni wynik badania serologicznego zdefiniowano jako dodatni wynik immunologicznego testu serologicznego swoistego dla przeciwciał gospodarza przeciwko białku S lub białku N wirusa.
Różnicę między odsetkami w 2 grupach terapeutycznych oraz jej 95% przedział ufności przedstawiono na podstawie przybliżenia normalnego rozkładu danych.
-
Hospitalizacja związana z COVID-19 lub zgon z dowolnej przyczyny.
Wyniki dotyczące skuteczności w mITT1 były zgodne we wszystkich podgrupach uczestników, w tym niezależnie od wieku (≥ 65 lat) i BMI (BMI > 25 i BMI > 30) oraz cukrzycy.
Analiza podgrup post hoc obejmująca uczestników z ciężkim niedoborem odporności Przeprowadzono analizę podgrup post hoc obejmującą uczestników z ciężkim niedoborem odporności (np. z czynnymi nowotworami układu krwiotwórczego, po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek
macierzystych, po leczeniu komórkami CAR-T lub leczeniu prowadzącym do deplecji limfocytów B), opartą na wynikach badania EPIC-IC (C4671034), w którym wzięli udział pacjenci z niedoborem odporności. U uczestników z ciężkim niedoborem odporności mediana czasu do uzyskania stężenia RNA SARS-CoV-2 poniżej dolnej granicy oznaczalności w wymazie z nosogardzieli była liczbowo większa w grupie leczonej przez 5 dni (28 dni), w porównaniu z grupami leczonymi przez 10 dni
(13 dni) i 15 dni (15 dni). Odsetek uczestników, u których podczas tej samej wizyty od dnia 15. do dnia 44. występował zarówno dodatni wynik szybkiego testu antygenowego na obecność SARS-CoV-
2, jak i jakikolwiek objaw COVID-19 z listy objawów monitorowanych, który został zgłoszony przez pacjenta, wynosił 35,3% (6 z 17 uczestników), 6,3% (1 z 16 uczestników) oraz 0% (0 z 16 uczestników) w grupach leczonych nirmatrelwirem w skojarzeniu z rytonawirem przez, odpowiednio, 5, 10 i 15 dni. Częstość występowania efektu z odbicia w postaci nawrotu obecności wirusowego RNA, obserwowanego u uczestników z ciężkim niedoborem odporności, wynosiła 25% (5 z 20 uczestników), 0% (0 z 17 uczestników) oraz 5% (1 z 20 uczestników) w grupach leczonych produktem leczniczym Paxlovid przez, odpowiednio, 5, 10 i 15 dni.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Paxlovid oceniano w badaniu fazy II/III, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie (EPIC-PEDS, C4671026) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, tolerancji, farmakokinetyki oraz skuteczności u niehospitalizowanych, objawowych pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z potwierdzonym zakażeniem COVID-19, u których istniało ryzyko progresji do ciężkiego przebiegu choroby. Dostępne dane pochodzą od 75 uczestników w wieku od 6 do poniżej
18 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, którzy otrzymywali produkt leczniczy Paxlovid (nirmatrelwir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 150 mg + 100 mg lub 300 mg + 100 mg) doustnie co 12 godzin przez 5 dni. Najczęściej zgłaszanymi czynnikami ryzyka progresji do ciężkiego przebiegu choroby na początku badania były: otyłość (49%) i przewlekła choroba płuc (40%).
Skuteczność u dzieci i młodzieży opiera się na dopasowaniu poziomu ekspozycji do poziomu ekspozycji obserwowanego u dorosłych pacjentów z COVID-19.
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Paxlovid w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu COVID-19 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Farmakokinetykę nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem oceniano w badaniach z udziałem zdrowych uczestników oraz uczestników z łagodnym do umiarkowanego przebiegiem COVID-19.
Rytonawir jest podawany z nirmatrelwirem jako lek nasilający właściwości farmakokinetyczne,
co skutkuje wyższymi stężeniami ogólnoustrojowymi i dłuższym okresem półtrwania nirmatrelwiru.
Po podaniu wielokrotnym nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach wynoszących
75 mg + 100 mg, 250 mg + 100 mg oraz 500 mg + 100 mg dwa razy na dobę zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w stanie stacjonarnym wydaje się być mniejsze niż proporcjonalne do dawki. Po podawaniu wielokrotnym przez okres 10 dni stan stacjonarny uzyskano w 2. dniu, przy czym zaobserwowano około 2-krotną kumulację. Ekspozycje ogólnoustrojowe w 5. dniu były podobne do ekspozycji uzyskanych w 10. dniu we wszystkich zakresach dawek.
Wchłanianie
Po podaniu doustnym nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem w pojedynczej dawce
300 mg + 100 mg, średnia geometryczna Cmax oraz AUCinf nirmatrelwiru w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 2,21 µg/ml i 23,01 µg • h/ml. Mediana czasu do Cmax (Tmax) wynosiła 3,00 godziny. Średni (arytmetyczny) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił
6,1 godziny.
Po podaniu doustnym nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem w pojedynczej dawce
300 mg + 100 mg, wartości średniej geometrycznej Cmax i AUCinf rytonawiru wynosiły odpowiednio 0,36 μg/ml i 3,60 μg • h/ml. Mediana czasu do Cmax (Tmax) wynosiła 3,98 godziny. Średni (arytmetyczny) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 6,1 godziny.
Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym
Podawanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu zwiększało ekspozycję na nirmatrelwir (zwiększenie średniej wartości Cmax o około 61% i zwiększenie średniej wartości AUClast o 20%) w stosunku do podawania na czczo nirmatrelwiru 300 mg (2 × 150 mg) i rytonawiru 100 mg,
w postaci tabletek. Dystrybucja
Nirmatrelwir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 69%. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98–99%. Metabolizm
Wyniki badań in vitro, w których oceniano nirmatrelwir bez jednoczesnego stosowania rytonawiru sugerują, że nirmatrelwir jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A4. Jednak podawanie nirmatrelwiru z rytonawirem hamuje metabolizm nirmatrelwiru. Nirmatrelwir w postaci niezmienionej był jedyną obserwowaną cząsteczką związaną z produktem leczniczym w osoczu.
Nieznaczną ilość metabolitów powstających w wyniku utleniania obserwowano w kale i w moczu.
W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazano, że CYP3A jest główną izoformą biorącą udział w metabolizmie rytonawiru, chociaż w tworzeniu metabolitu M-2, powstającego w wyniku utleniania, bierze również udział izoenzym CYP2D6.
Eliminacja
Główną drogą eliminacji nirmatrelwiru, gdy był podawany z rytonawirem, było wydalanie produktu leczniczego w postaci niezmienionej przez nerki. Około 49,6% i 35,3% podanej dawki nirmatrelwiru wynoszącej 300 mg wykryto odpowiednio w moczu i w kale. Nirmatrelwir był dominującą cząsteczką związaną z lekiem w wydalinach, z niewielkimi ilościami metabolitów powstających w reakcjach hydrolizy. Nirmatrelwir w postaci niezmienionej był jedyną możliwą do oznaczenia ilościowego cząsteczką związaną z lekiem w osoczu.
Badania z użyciem znakowanego radioizotopem rytonawiru u ludzi wykazały, że rytonawir jest eliminowany głównie przez wątrobę i drogi żółciowe; około 86% radioaktywności wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego rytonawiru.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę nirmatrelwiru po podaniu nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 150 mg + 100 mg lub 300 mg + 100 mg dwa razy na dobę oceniano u 68 dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych o masie ciała co najmniej 20 kg (patrz punkt 5.1).
Analizy farmakokinetyki populacyjnej i symulacja oparta na modelach wykazały, że farmakokinetyka nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem u uczestników z grupy dzieci i młodzieży w wieku 6 lat
i starszych o masie ciała co najmniej 20 kg była podobna do farmakokinetyki obserwowanej
u uczestników dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała (tabela 8), przy czym wartości Cmax,
AUCtau i Cmin były odpowiednio 1,2-, 1,4- i 1,7-krotnie większe. Zalecane schematy dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych o masie ciała co najmniej 20 kg, nie prowadzą do klinicznie istotnych różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu z dorosłymi pacjentami otrzymującymi nirmatrelwir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 300 mg + 100 mg dwa razy na dobę przez 5 dni (patrz punkt 4.2).
Tabela 8: Parametry farmakokinetyczne nirmatrelwiru w 5. dniu leczenia oszacowano przy użyciu modelowania farmakokinetyki populacyjnej po zastosowaniu zalecanych schematów dawkowania nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem u dzieci
i młodzieżyb
| Populacja pacjentów | Dawka u dzieci i młodzieży | Cmax (µg/ml)a | AUCtau (µg*h/ml)a,c | Cmin (µg/mL)a |
| Uczestnicy z grupy dzieci i młodzieżyw wieku ≥ 6 lat, o masie ciała ≥ 40 kg | nirmatrelwir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce300 mg + 100 mg, podawane dwa razy na dobę przez 5 dni | 4,31(2,88; 6,40) | 36,3(22,5; 58,3) | 1,62(0,71; 3,48) |
| Uczestnicy z grupy dzieci i młodzieżyw wieku ≥ 6 lat, o masie ciała ≥ 20 do < 40 kg | nirmatrelwir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce150 mg + 100 mg, podawane dwa razy na dobę przez 5 dni | 4,11(2,76; 6,15) | 34,1(21,0; 55,3) | 1,47(0,61; 3,19) |
Skróty: Cmax = przewidywane stężenie maksymalne; Cmin = przewidywane stężenie minimalne (Ctrough)
-
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (10. i 90. percentyl).
-
Przedstawione dane wygenerowano przy użyciu symulacji opartych na modelu analizy farmakokinetyki populacyjnej (dane pochodzące od dorosłych pacjentów z badania fazy I + dane pochodzące od dzieci
i młodzieży), który obejmował 10 000 wirtualnych uczestników w każdej grupie.
-
AUCtau = przewidywany obszar pod profilem stężenia w osoczu w zależności od czasu od 0 do 12 godzin w przypadku dawkowania dwa razy na dobę
Brak wystarczających informacji do oceny ekspozycji na produkt leczniczy Paxlovid u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 20 kg.
Wiek i płeć
Nie oceniano farmakokinetyki nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem w zależności od wieku i płci.
Grupy rasowe lub etniczne
Ekspozycja ogólnoustrojowa u uczestników pochodzących z Japonii była liczbowo mniejsza, ale nie różniła się w sposób istotny klinicznie od ekspozycji u uczestników z krajów zachodnich.
Zaburzenia czynności nerek
W porównaniu ze zdrowymi osobami bez zaburzeń czynności nerek z grupy kontrolnej, u dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek wartości Cmax i AUC nirmatrelwiru były odpowiednio o 30% i 24% większe, u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek - o 38% i 87% większe, a u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - o 48% i 204% większe.
Ciężkie zaburzenia czynności nerek, w tym pacjenci wymagający hemodializy Farmakokinetykę nirmatrelwiru u dorosłych uczestników z łagodną do umiarkowanej postacią COVID-19 oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) wymagającymi
hemodializy (n=12) lub niewymagającymi hemodializy (n=2) oceniano po podaniu nirmatrelwiru
w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg jednorazowo w dniu 1., a następnie nirmatrelwiru w dawce 150 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5., łącznie 5 dawek.
Podczas 4-godzinnej hemodializy około 6,9% dawki nirmatrelwiru zostało usunięte w wyniku dializy. Klirens przy hemodializie wynosił 1,83 l/h.
Symulacje oparte na modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że podanie nirmatrelwiru
w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg jednorazowo w dniu 1., a następnie podawanie nirmatrelwiru w dawce 150 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5., u dorosłych uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek powodowało porównywalną ekspozycję w dniu 1. i w stanie stacjonarnym (AUC0-24 i Cmax) do ekspozycji obserwowanej u dorosłych uczestników z prawidłową czynnością nerek, którzy otrzymywali
nirmatrelwir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 5 dni.
Na podstawie wyników symulacji opartej na modelu analizy farmakokinetyki populacyjnej zmniejszenie dawki u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 40 kg,
z zaburzeniami czynności nerek powinno być zgodne z zaleceniami dotyczącymi zmniejszenia dawki u dorosłych pacjentów z tym samym stopniem zaburzeń czynności nerek.
Nie ustalono dawki u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 40 kg z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie zaobserwowano znaczących różnic we właściwościach farmakokinetycznych nirmatrelwiru u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej bez zaburzeń czynności wątroby. Skorygowany stosunek średniej
geometrycznej (90% CI) wartości AUCinf i Cmax nirmatrelwiru, porównujący umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (badanie) z prawidłową czynnością wątroby (wartości referencyjne), wynosił odpowiednio 98,78% (70,65%; 138,12%) i 101,96% (74,20%, 140,11%).
Nie badano stosowania nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Matki karmiące piersią
Po podaniu 3 dawek nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 300 mg + 100 mg dwa razy na dobę 8 zdrowym kobietom karmiącym piersią, przy diecie wysokotłuszczowej
i wysokokalorycznej, zarówno nirmatrelwir, jak i rytonawir przenikały do mleka ludzkiego. Szacowane stosunki wartości Cmax i AUC w mleku do wartości w osoczu wynosiły odpowiednio 0,27 i 0,26 dla nirmatrelwiru oraz odpowiednio 0,06 i 0,07 dla rytonawiru.
Badania interakcji przeprowadzone z zastosowaniem nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem
Izoenzym CYP3A4 odgrywał główną rolę w procesach metabolizmu tlenowego nirmatrelwiru, gdy nirmatrelwir był testowany osobno w mikrosomach wątroby ludzkiej. Rytonawir jest inhibitorem CYP3A i zwiększa stężenie w osoczu nirmatrelwiru i innych leków metabolizowanych głównie przez CYP3A. Pomimo jego skojarzonego stosowania z rytonawirem, który nasila jego właściwości farmakokinetyczne, silne inhibitory i induktory mogą zmienić farmakokinetykę nirmatrelwiru.
Nirmatrelwir nie hamuje w sposób odwracalny CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ani CYP1A2 w warunkach in vitro, w stężeniach istotnych klinicznie. Wyniki badań in vitro wykazały, że nirmatrelwir może być induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Na podstawie danych z badań in vitro nirmatrelwir ma niski potencjał hamowania BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 i OCT2. Istnieje
możliwość, że nirmatrelwir hamuje MDR1i OATP1B1 w stężeniach istotnych klinicznie.
Wpływ na farmakokinetykę nirmatrelwiru i rytonawiru oceniano z zastosowaniem itrakonazolu (inhibitora CYP3A) i karbamazepiny (induktora CYP3A). Stosunek test/odniesienie skorygowanych średnich geometrycznych dla AUCinf i Cmax nirmatrelwiru wynosił odpowiednio 44,50% i 56,82% po jednoczesnym podaniu nirmatrelwiru 300 mg i rytonawiru 100 mg z wielokrotnymi doustnymi dawkami karbamazepiny. Stosunek test/odniesienie skorygowanych średnich geometrycznych dla AUCtau i Cmax nirmatrelwiru wynosił odpowiednio 138,82% i 118,57%, gdy nirmatrelwir i rytonawir
podawano jednocześnie z wielokrotnymi dawkami itrakonazolu, w porównaniu ze stosowaniem tylko nirmatrelwiru z rytonawirem.
Wpływ nirmatrelwiru i rytonawiru na inne leki oceniano z zastosowaniem midazolamu (substratu CYP3A), dabigatranu (substratu P-gp) i rozuwastatyny (substratu OATP1B1). Stosunek test/odniesienie skorygowanych średnich geometrycznych dla AUCinf i Cmax midazolamu wynosił odpowiednio 1430,02% i 368,33%, gdy midazolam był podawany jednocześnie z wielokrotnymi
dawkami nirmatrelwiru i rytonawiru, w porównaniu z midazolamem w monoterapii. Stosunek test/odniesienie skorygowanych średnich geometrycznych dla AUCinf i Cmax dabigatranu wynosił odpowiednio 194,47% i 233,06% po podaniu dabigatranu z wielokrotnymi dawkami nirmatrelwiru
i rytonawiru, w porównaniu z dabigatranem w monoterapii. Stosunek test/odniesienie skorygowanych średnich geometrycznych dla AUCinf i Cmax rozuwastatyny wynosił odpowiednio 131,18% i 212,44% po podaniu rozuwastatyny z wielokrotnymi dawkami nirmatrelwiru i rytonawiru, w porównaniu
z rozuwastatyną w monoterapii.
Dane farmaceutyczne - Paxlovid 150 mg + 100 mg
Nirmatrelwir tabletki powlekane
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna Sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki Hydroksypropylometyloceluloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol/glikol polietylenowy (E1521) Żelaza tlenek czerwony (E172)
Rytonawir tabletki powlekane
Rdzeń tabletki Kopowidon Sorbitanu laurynian
Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Wapnia wodorofosforan
Sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol/glikol polietylenowy (E1521) Hydroksypropyloceluloza (E463)
Talk (E553b)
Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433)
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blistry z folii OPA/Al/PVC.
Wielkość opakowania: 5 blistrów, każdy zawierający 4 tabletki nirmatrelwiru i 2 tabletki rytonawiru (dawki na rano i wieczór) (łącznie 30 tabletek).
Wielkość opakowania: jeden blister zawierający 6 tabletek nirmatrelwiru i 5 tabletek rytonawiru w dawce podawanej raz na dobę (łącznie 11 tabletek).
Wielkość opakowania: 5 blistrów, każdy zawierający 2 tabletki nirmatrelwiru i 2 tabletki rytonawiru (dawki na rano i wieczór) (łącznie 20 tabletek).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.