Piperacillin + Tazobactam AptaPharma 4 g + 0,5 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Piperacillin 4 g + 0,5 g
Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1):
Dorośli i młodzież
-
Ciężkie zapalenie płuc, w tym szpitalne zapalenie płuc oraz zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną.
-
Powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek).
-
Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej.
-
Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zakażenia stopy cukrzycowej).
Leczenie pacjentów z bakteriemią, która przebiega w powiązaniu z zakażeniami wymienionymi powyżej lub podejrzewa się, że przebiega w powiązaniu z tymi zakażeniami.
Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym.
Uwaga: Nie zaleca się stosowania u dorosłych pacjentów w przypadku bakteriemii wywołanej przez szczepy E. coli i K. pneumoniae (niewrażliwe na ceftriakson) wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ang. extended-spectrum beta-lactamases, ESBL), patrz punkt 1
5.1
Dzieci w wieku od 2 do 12 lat
-
Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej.
Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma można stosować w leczeniu dzieci z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym.
Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Dawkowanie
Dawka i częstość podawania produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma zależy od ciężkości i lokalizacji zakażenia oraz od przewidywanych patogenów.
Pacjenci dorośli i młodzież Zakażenia
Zwykle stosowana dawka to 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu, podawane co 8 godzin.
W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc oraz zakażeń bakteryjnych u pacjentów z neutropenią zalecana dawka wynosi 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu, podawane co 6 godzin. Ten schemat dawkowania można również zastosować u pacjentów w innych wymienionych wskazaniach jeśli nasilenie zakażenia jest szczególnie ciężkie.
Poniższa tabela przedstawia częstość podawania i dawki zalecane u dorosłych pacjentów i młodzieży, w zależności od wskazania lub stanu pacjenta:
| Częstość podawania | Piperacylina + Tazobaktam AptaPharma, 4 g + 0,5 g |
| Co 6 godzin | Ciężkie zapalenie płuc |
| Dorośli z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym | |
| Co 8 godzin | Powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek) |
| Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej | |
| Zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zakażenia stopy cukrzycowej) |
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Dawkę podawaną dożylnie należy dostosować do stopnia aktualnego zaburzenia czynności nerek (każdy pacjent musi być ściśle obserwowany, czy nie występują objawy toksyczności substancji; należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego i odstępy pomiędzy dawkami):
| Klirens kreatyniny (mL/min) | Piperacillin + Tazobactam AptaPharma (zalecana dawka) |
| > 40 | Nie ma konieczności dostosowania dawki |
| 20-40 | Maksymalna zalecana dawka: 4 g + 0,5 g co 8 godzin |
| < 20 | Maksymalna zalecana dawka: 4 g + 0,5 g co 12 godzin |
U pacjentów poddawanych hemodializie należy podać jedną dodatkową dawkę piperacyliny
piperacyliny zostaje usunięte z organizmu w ciągu 4 godzin.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek jest prawidłowa lub klirens kreatyniny wynosi ponad 40 mL/min.
Dzieci (w wieku od 2 do 12 lat)
Zakażenia
Poniższa tabela przedstawia częstość podawania i dawki według masy ciała u dzieci w wieku od 2 do 12 lat, w zależności od wskazania lub stanu pacjenta:
| Dawka wg masy ciała oraz częstość podawania produktu leczniczego | Wskazanie i (lub) stan pacjenta |
| 80 mg piperacyliny + 10 mg tazobaktamu na kg masy ciała, co 6 godzin | Dzieci z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowanazakażeniem bakteryjnym* |
| 100 mg piperacyliny + 12,5 mg tazobaktamu na kg masy ciała, co 8 godzin | Powikłane zakażenia w obrębie jamybrzusznej* |
* Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 4 g + 0,5 g w ciągu 30 minut.
Zaburzenia czynności nerek
Dawkę dożylną należy dostosować do stopnia aktualnego zaburzenia czynności nerek (każdego pacjenta należy ściśle obserwować, czy nie występują objawy toksyczności substancji; należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego i odstępy pomiędzy dawkami):
| Klirens kreatyniny(mL/min) | Piperacylina + Tazobaktam (zalecana dawka) |
| > 50 | Nie ma konieczności dostosowania dawki |
| ≤ 50 | 70 mg piperacyliny + 8,75 mg tazobaktamu na kg masy ciała, co 8 godzin |
Dzieciom leczonym hemodializami należy podawać jedną dodatkową dawkę 40 mg piperacyliny i 5 mg tazobaktamu na kg masy ciała po każdej dializie.
Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 2 lat
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności piperacyliny z tazobaktamem u dzieci w wieku od 0 do 2 lat.
Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych.
Czas trwania leczenia
W większości wskazań długość leczenia wynosi zwykle 5-14 dni. Jednakże, długość leczenia należy określać w zależności od ciężkości zakażenia, patogenu (patogenów) oraz stanu klinicznego pacjenta i postępu bakteriologicznego choroby.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma 2 g + 0.25 g podaje się w infuzji
dożylnej (trwającej 30 minut).
Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma 4 g + 0.5 g podaje się w infuzji dożylnej (trwającej 30 minut).
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub inne pochodne pecnicylin działających
przeciwbakteryjnie.
Stwierdzona w wywiadzie ostra, ciężka reakcja nadwrażliwości na jakiekolwiek inne substancje czynne z grupy beta-laktamów (np. cefalosporyna, monobaktam lub karbapenem).
Wybierając piperacylinę z tazobaktamem do leczenia danego pacjenta należy wziąć pod uwagę zasadność zastosowania półsyntetycznej penicyliny o szerokim spektrum działania, w oparciu o takie czynniki, jak ciężkość zakażenia oraz rozpowszechnienie oporności na inne odpowiednie leki przeciwbakteryjne.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Piperacillin + Tazobactam AptaPharma należy zebrać dokładny wywiad, dotyczący występowania u pacjenta w przeszłości reakcji nadwrażliwości na penicyliny, inne antybiotyki beta-laktamowe (np. cefalosporyny, monobaktamy lub karbapenemy)
i inne alergeny. U pacjentów leczonych penicylinami, w tym piperacyliną z tazobaktamem, opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne/anafilaktoidalne [w tym wstrząs]), niekiedy zakończone zgonem. Reakcje te występują częściej u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na wiele alergenów. W razie wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy odstawić antybiotyk, może być konieczne podanie adrenaliny lub podjęcie innego postępowania ratunkowego.
Piperacylina z tazobaktamem może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy ją uważnie obserwować, a jeśli nastąpi jej zaostrzenie należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma.
Limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)
U pacjentów leczonych piperacyliną z tazobaktamem notowano przypadki HLH, często po leczeniu trwającym ponad 10 dni. HLH to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, odznaczający się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie ogólnoustrojowe (np. gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenia i hemofagocytoza). Jeśli u pacjenta wystąpią wczesne objawy nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, należy niezwłocznie rozpocząć diagnostykę. W razie ustalenia rozpoznania HLH należy przerwać leczenie piperacyliną z tazobaktamem.
Jeśli u pacjenta występuje ciężka, długo utrzymująca się biegunka, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wywołanego przez antybiotyk i zagrażającego życiu rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Objawy rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy mogą wystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia antybiotykiem. Należy wówczas natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma.
Leczenie produktem leczniczym Piperacillin + Tazobactam AptaPharma może powodować pojawienie się szczepów opornych, mogących wywołać nadkażenia.
U niektórych pacjentów otrzymujących antybiotyki beta-laktamowe występowały krwawienia. Niekiedy występowały jednocześnie zmiany parametrów krzepnięcia krwi takich jak czas krzepnięcia, agregacja płytek, czas protrombinowy, które częściej obserwowano u pacjentów z niewydolnością
Podczas leczenia, zwłaszcza długotrwałego, może wystąpić leukopenia i neutropenia. Z tego względu należy okresowo kontrolować czynność układu krwiotwórczego.
Podobnie jak podczas stosowania innych penicylin, podczas podawania dużych dawek produktu leczniczego mogą wystąpić powikłania neurologiczne w postaci drgawki (napady drgawkowe), zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.8).
U pacjentów ze zmniejszoną rezerwą potasu w organizmie oraz u pacjentów leczonych równocześnie innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie potasu może wystąpić hipokaliemia, u tych pacjentów wskazane jest okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów.
Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na potencjalną nefrotoksyczność (patrz punkt 4.8), piperacylinę z tazobaktamem należy stosować z ostrożnością, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów hemodializowanych. Należy dostosować wielkości dawek podawanych dożylnie oraz przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami do stopnia zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2).
W drugorzędowej analizie wykorzystującej dane z dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego kontrolowanego badania, w której badano współczynnik przesączania kłębuszkowego
(ang. glomerular filtration rate, GFR) u ciężko chorych pacjentów po podaniu najczęściej stosowanych antybiotyków, podanie piperacyliny z tazobaktamem wiązało się z mniejszym wskaźnikiem odwracalnej poprawy dla GFR, w porównaniu z innymi antybiotykami. Z drugorzędowej analizy wynika, że piperacylina z tazobaktamem była przyczyną opóźnionej regeneracji nerek u tych pacjentów.
Jednoczesne podawanie piperacyliny z tazobaktamem razem z wankomycyną może wiązać się ze wzrostem częstości występowania ostrego uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.5).
Sód
Piperacillin + Tazobactam AptaPharma 2 g + 0,25 g
Produkt leczniczy zawiera 108 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Piperacillin + Tazobactam AptaPharma 4 g + 0,5 g
Produkt leczniczy zawiera 216 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 10,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.
Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie
Piperacylina podana jednocześnie z wekuronium przedłuża czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez wekuronium. Można oczekiwać, że ze względu na podobny mechanizm działania, blokada nerwowo-mięśniowa powodowana przez jakikolwiek niedepolaryzujący lek zwiotczający mięśnie, może być przedłużona w obecności piperacyliny.
Leki przeciwzakrzepowe
Podczas jednoczesnego podawania heparyny, doustnych leków przeciwzakrzepowych i innych substancji mogących wpływać na proces krzepnięcia krwi, w tym na czynność trombocytów, należy częściej określać parametry krzepliwości krwi i regularnie je kontrolować.
Metotreksat
Piperacylina może zmniejszać wydalanie metotreksatu. Z tego względu należy kontrolować stężenie metotreksatu w surowicy krwi w celu uniknięcia wystąpienia jego toksyczności.
Probenecyd
Podobnie jak w przypadku innych penicylin, jednoczesne podawanie probenecydu i piperacyliny
z tazobaktamem przedłuża okres półtrwania i zmniejsza klirens nerkowy zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu; jednakże maksymalne stężenia obu substancji w osoczu nie ulegają zmianie.
Aminoglikozydy
Piperacylina, podawana w monoterapii lub w skojarzeniu z tazobaktamem, nie spowodowała znaczącej zmiany farmakokinetyki tobramycyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek ani
u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Podawanie tobramycyny nie spowodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki piperacyliny, tazobaktamu ani metabolitu M1. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano unieczynnienie tobramycyny i gentamycyny przez piperacylinę.
Informacje dotyczące podawania piperacyliny z tazobaktamem z aminoglikozydami, patrz punkty 6.2 i 6.6.
Wankomycyna
Badania wykazały zwiększoną częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów, którym jednocześnie podawano piperacylinę z tazobaktamem i wankomycynę w porównaniu do wankomycyny podawanej w monoterapii (patrz punkt 4.4). W niektórych badaniach odnotowano, że interakcja ta była zależna od dawki wankomycyny.
Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między piperacyliną z tazobaktamem a wankomycyną.
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Tak jak w przypadku innych penicylin, stosowanie nieenzymatycznych metod oznaczenia glukozy w moczu może powodować fałszywie dodatnie wyniki, dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma zaleca się oznaczanie stężenia glukozy w moczu metodami enzymatycznymi.
Wyniki wielu chemicznych metod oznaczania stężenia białka w moczu mogą być fałszywie dodatnie. Oznaczanie białka w moczu za pomocą testu paskowego nie jest zaburzane.
Bezpośredni wynik testu Coombsa może być fałszywie dodatni.
Wyniki testów Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA mogą być fałszywie dodatnie u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma.
Odnotowano reakcje krzyżowe polisacharydów i polifuranoz niepochodzących z grzybów
Aspergillus z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.
Z tego względu dodatnie wyniki powyższych testów u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma należy potwierdzać innymi metodami diagnostycznymi.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego
Piperacillin + Tazobactam AptaPharma u kobiet w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój, ale nie wykazały działania teratogennego podczas stosowania dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3).
Piperacylina i tazobaktam przenikają przez łożysko. Piperacylinę z tazobaktamem można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy jest to jednoznacznie wskazane, tj. jeśli spodziewane korzyści przeważają możliwe ryzyko dla kobiety w ciąży i dla płodu.
Karmienie piersią
Piperacylina przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego; stężenie tazobaktamu w mleku ludzkim nie było badane. U kobiet karmiących piersią produkt leczniczy można stosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają możliwe ryzyko dla kobiety i dziecka.
Płodność
Badanie płodności u szczurów nie wykazało wpływu na płodność ani na kojarzenie się w pary po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub skojarzenia piperacyliny z tazobaktamem (patrz punkt 5.3).
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (występującym u 1 na 10 pacjentów) jest biegunka.
Do najcięższych działań niepożądanych zalicza się rzekomobłoniaste zapalenie jelit i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, występujące u 1 do 10 na 10 000 pacjentów. Częstość występowania pancytopenii, wstrząsu anafilaktycznego i zespołu Stevensa-Johnsona nie może być określona na podstawie aktualnie dostępnych danych.
Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów
i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane zostały przedstawione według zmniejszającej się ciężkości.
| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do< 1/10) | Niezbyt często(≥ 1/1 000 do< 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) | Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
| Zakażenia i zarażeniapasożytnicze | zakażenia Candida* | rzekomobłoniaste zapalenie jelitagrubego | |||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | małopłytkowość, niedokrwistość* | leukopenia | agranulocytoza | pancytopenia*, neutropenia, niedokrwistość | |
| hemolityczna*, | |||||
| nadpłytkowość*, |
| Zaburzenia układu immunolo-gicznego | reakcja anafilaktoidalna*, reakcje anafilaktyczne*, wstrząs anafilaktoidalny*, wstrząsanafilaktyczny*, | ||||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | hipokaliemia | ||||
| Zaburzenia psychiczne | bezsenność | majaczenie* | |||
| Zaburzenia układu nerwowego | ból głowy | napad drgawkowy* | |||
| Zaburzenia naczyniowe | niedociśnienie, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył,uderzenia gorąca | ||||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia | krwawienia z nosa | eozynofilowe zapalenie płuc | |||
| Zaburzeniażołądka i jelit | biegunka | ból brzucha, wymioty, nudności, zaparcie, niestrawność | zapalenie jamy ustnej | ||
| Zaburzenia wątroby i drógżółciowych | zapalenie wątroby*,żółtaczka | ||||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | wysypka, świąd | rumień wielopostaciowy*, pokrzywka, wysypka grudkowo-plamkowa* | toksyczna nekroliza naskórka* | zespół Stevensa-Johnsona*, złuszczające zapalenie skóry, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)*, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised |
| AGEP)*,pęcherzowe zapalenie skóry, plamica | |||||
| Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ból stawów,mialgia | ||||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | niewydolność nerek, cewkowo-śródmiąższowezapalenie nerek* | ||||
| Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania | gorączka, reakcje w miejscu wstrzyknięcia | dreszcze | |||
| Badania diagnostyczne | zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie stężenia białka całkowitego we krwi, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, dodatni odczyn bezpośredniego testu Combsa, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, wydłużony czas częściowej tromboplastynypo aktywacji | zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, przedłużony czas protrombinowy | wydłużony czas krwawienia, zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransfe-razy |
*Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu piperacyliny z tazobaktamem do stosowania w lecznictwie.
Podawanie piperacyliny związane jest ze zwiększoną częstością występowania gorączki i wysypki u pacjentów z mukowiscydozą.
Wpływ grupy antybiotyków beta-laktamowych
Antybiotyki beta-laktamowe, w tym piperacylina z tazobaktamem, mogą prowadzić do wystąpienia objawów encefalopatii i drgawek (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki przedawkowania piperacyliny z tazobaktamem.
Większość stwierdzonych zdarzeń, w tym nudności, wymioty i biegunka, notowano również podczas stosowania zalecanych dawek. Po podaniu dożylnym dawek większych niż zalecane (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek), może wystąpić zwiększona pobudliwość nerwowo-mięśniowa lub drgawki.
Leczenie
W razie przedawkowania należy przerwać podawanie piperacyliny z tazobaktamem. Nie jest znane specyficzne antidotum.
Należy zastosować leczenie podtrzymujące czynności życiowe i leczenie objawowe odpowiednie do stanu pacjenta.
Nadmierne stężenie piperacyliny lub tazobaktamu w surowicy można zmniejszyć stosując hemodializę (patrz punkt 4.4).
Właściwości farmakologiczne - Piperacillin 4 g + 0,5 g
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy kod ATC: J01CR05.
Mechanizm działania
Piperacylina, półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum działania, działa bakteriobójczo poprzez
Tazobaktam, beta-laktam o budowie podobnej do penicylin, jest inhibitorem wielu beta-laktamaz, które zwykle powodują oporność drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny, ale nie hamuje enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Tazobaktam rozszerza spektrum działania piperacyliny o wiele wytwarzających beta-laktamazy bakterii, które nabyły oporność na samą piperacylinę.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Czas, w którym stężenie w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (T > MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.
Mechanizm oporności
Dwa główne mechanizmy powstawania oporności na piperacylinę z tazobaktamem to:
-
Unieczynnienie piperacyliny przez te beta-laktamazy, które nie ulegają zahamowaniu przez tazobaktam: beta-laktamazy z klas molekularnych B, C i D.
-
Modyfikacja białek wiążących penicylinę (ang. penicillin-binding proteins, PBP), co powoduje zmniejszenie powinowactwa piperacyliny do docelowych elementów cząsteczkowych bakterii.
Dodatkowo, do powstania oporności na piperacylinę z tazobaktamem mogą przyczynić się zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększenie ekspresji wielolekowych pomp wypływowych usuwających lek z komórki, zwłaszcza w bakteriach Gram-ujemnych.
Wartości graniczne badania wrażliwości
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla piperacyliny z tazobaktamem. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Wrażliwość
Występowanie nabytej oporności poszczególnych gatunków może różnić się pod względem położenia geograficznego oraz zmieniać się w czasie. Szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń należy korzystać z lokalnej informacji o oporności. Jeżeli jest to konieczne, należy zasięgnąć porady specjalisty w sytuacji, gdy lokalna oporność powoduje, że zasadność użycia danego środka
w przynajmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.
| Pogrupowanie gatunków bakterii wg wrażliwości na piperacylinę + tazobaktam |
| GATUNKI ZWYKLE WRAŻLIWE |
| Bakterie tlenowe Gram-dodatnieEnterococcus faecalis (tylko izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)Rodzaj Staphylococcus, koagulazo-ujemny (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B)†Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)† |
| Bakterie tlenowe Gram-ujemne Citrobacter koseri Haemophilus influenzaeMoraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
| Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie Rodzaj ClostridiumRodzaj Eubacterium |
| Beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie†† |
| Bakterie beztlenowe Gram-ujemne Grupa Bacteroides fragilis Rodzaj Fusobacterium Rodzaj PorphyromonasRodzaj Prevotella |
| GATUNKI, U KTÓRYCH MOŻE WYSTĄPIĆ PROBLEM OPORNOŚCI NABYTEJ |
| Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae†Grupa Streptococcus viridans† |
| Bakterie tlenowe Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Rodzaj Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.Pseudomonas aeruginosaRodzaj Serratia |
| GATUNKI O OPORNOŚCI NATURALNEJ |
| Bakterie tlenowe Gram-dodatnieCorynebacterium jeikeium |
| Bakterie tlenowe Gram-ujemneBurkholderia cepaciaRodzaj Legionella Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia |
| Inne bakterieChlamydophila pneumoniaeMycoplasma pneumoniae |
| † Paciorkowce nie produkują beta-laktamaz; oporność tych organizmów wynika z mutacji w białkach wiążących penicylinę (ang. penicillin-binding proteins, PBP), dlatego też wrażliwe izolaty są wrażliwe na samą piperacylinę. Nie zgłaszano oporności na penicylinę dla S. pyogenes.†† Włączając Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus oraz Peptostreptococcus spp. |
Badanie Merino (infekcje krwi spowodowane przez producentów ESBL)
W prospektywnym, równorzędnym, prowadzonym w grupach równoległych, opublikowanym randomizowanym badaniu klinicznym, definitywne (tj. na podstawie wrażliwości potwierdzonej in vitro) leczenie piperacyliną z tazobaktamem w porównaniu z meropenemem nie skutkowało równoważną 30-dniową śmiertelnością u dorosłych pacjentów z niewrażliwymi na ceftriakson zakażeniami krwi E. coli lub K. pneumoniae.
Łącznie 23 ze 187 pacjentów (12,3%) zrandomizowanych do grupy piperacylina z tazobaktamem osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy śmiertelności po 30 dniach w porównaniu z 7 ze 191 (3,7%) randomizowanych do grupy otrzymującej meropenem (różnica ryzyka 8,6% [1-stronny 97,5% CI −∞ do 14,5%]; P = 0,90 dla równorzędności). Różnica nie spełniała marginesu równorzędności (ang. non-inferiority margin) w wysokości 5%.
Wyniki były zgodne w analizie populacji zgodnej z protokołem, z 18 ze 170 pacjentów (10,6%)
spełniających pierwszorzędowy punkt końcowy w grupie piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z 7 z 186 (3,8%) w grupie meropenemu (różnica ryzyka 6,8 % [jednostronny 97,5% CI, −∞ do 12,8%]; P = 0,76 dla równorzędności).
Ustąpienie kliniczne i mikrobiologiczne (wyniki drugorzędowe) do dnia 4 wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z 138 ze 185 (74,6%), randomizowanych do grupy otrzymującej meropenem (różnica ryzyka 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). W przypadku wyników drugorzędowych testy statystyczne były dwustronne, przy czym
P < 0,05 uznano za istotne.
W tym badaniu stwierdzono nierównowagę śmiertelności między badanymi grupami. Przypuszczano, że zgony w grupie stosującej piperacylinę z tazobaktamem były związane raczej z chorobami podstawowymi niż ze współistniejącym zakażeniem.
Wchłanianie
Maksymalne stężenia piperacyliny i tazobaktamu po podaniu dawki 4 g + 0,5 g w infuzji dożylnej trwającej 30 minut wynoszą odpowiednio 298 μg/mL i 34 μg/mL.
Dystrybucja
Zarówno piperacylina i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Obecność innych związków nie wpływa na stopień wiązania piperacyliny lub tazobaktamu z białkami. Stopień wiązania metabolitu tazobaktamu z białkami osocza jest bardzo mały.
Piperacylina z tazobaktamem dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości. Średnie stężenie w tkankach wynosi na ogół od 50% do 100% stężenia w osoczu. U pacjentów, u których nie ma stanu zapalnego opon mózgowo-rdzeniowych, dystrybucja do płynu mózgowo-rdzeniowego jest mała, podobnie jak w przypadku innych penicylin.
Metabolizm
Piperacylina jest metabolizowana do mniej czynnego mikrobiologicznie metabolitu dietylowego. Tazobaktam jest przekształcany do pojedynczego metabolitu, który nie działa na drobnoustroje.
Eliminacja
Piperacylina i tazobaktam są wydalane przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.
Piperacylina jest wydalana szybko w postaci niezmienionej, 68% dawki pojawia się w moczu.
Tazobaktam i jego metabolit są wydalane głównie przez nerki, przy czym 80% dawki wydala się
w postaci niezmienionej, a reszta jako metabolit. Piperacylina, tazobaktam i piperacylina dietylowa są również wydzielane do żółci.
U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza piperacyliny z tazobaktamem wynosi od 0,7 do 1,2 godziny po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym. Ten okres półtrwania nie zależy od dawki ani czasu trwania infuzji. Okres półtrwania w fazie eliminacji, zarówno piperacyliny jak
i tazobaktamu, zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.
Nie stwierdzono znaczących zmian w farmakokinetyce piperacyliny spowodowanych tazobaktamem. Piperacylina może nieznacznie zmniejszać klirens tazobaktamu.
Szczególne grupy pacjentów
Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu u pacjentów z marskością wątroby są dłuższe odpowiednio o około 25% i 18% niż u osób zdrowych.
Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu wydłużają się w miarę zmniejszania się klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 mL/min, okres półtrwania piperacyliny jest dwukrotnie, a tazobaktamu czterokrotnie dłuższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podczas hemodializy usuwane jest 30% do 50% dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Podczas dializy otrzewnowej usuwane jest 6% dawki piperacyliny i 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu tazobaktamu.
Dzieci i młodzież
W populacyjnej analizie właściwości farmakokinetycznych, szacunkowy klirens u pacjentów w wieku od 9 miesięcy do 12 lat był porównywalny do obserwowanego u pacjentów dorosłych, przy średniej dla populacji (średni błąd - SE) wynoszącej 5,64 (0,34) mL/min na kg mc. U dzieci w wieku od 2 do 9 miesięcy szacunkowy klirens piperacyliny wynosi 80% tej wartości. Średnia wartość w populacji (SE) dla objętości dystrybucji piperacyliny wynosi 0,243 (0,011) L/kg mc. i nie zależy od wieku.
Pacjenci w podeszłym wieku
Średni okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu był o odpowiednio 32% i 55% dłuższy
u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodszych pacjentów. Ta różnica mogła być spowodowana związanymi z wiekiem zmianami klirensu kreatyniny.
Rasa
Nie obserwowano różnicy w farmakokinetyce piperacyliny lub tazobaktamu u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej (n=9) i kaukaskiej (n=9), którzy otrzymali pojedyncze dawki 4 g + 0,5 g.
Dane farmaceutyczne - Piperacillin 4 g + 0,5 g
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Jeżeli produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma podaje się równocześnie z innym antybiotykiem (np. aminoglikozydami), to te produkty lecznicze należy podawać oddzielnie.
Mieszanie antybiotyków beta-laktamowych z aminoglikozydem in vitro może powodować znaczną inaktywację aminoglikozydu.
Nie należy mieszać produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma z innymi produktami leczniczymi w strzykawce ani butelce infuzyjnej, gdyż nie ustalono zgodności.
Ze względu na niestabilność chemiczną, produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma nie należy stosować z roztworami zawierającymi wodorowęglan sodu.
Produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma nie należy dodawać do produktów krwiopochodnych ani hydrolizatów albumin.
Nieotwarta fiolka: 2 lata
Po rekonstytucji / rozcieńczeniu
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność po rozpuszczeniu/rozcieńczeniu przez okres do 24 godzin w kontrolowanej temperaturze pokojowej (25 °C) i 48 godzin w temperaturze 2 – 8 °C. Po rozcieńczeniu roztworem mleczanu Ringera lub roztworem Hartmana, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.
Informacje o wszystkich kompatybilnych rozpuszczalnikach, patrz sekcja 6.6.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozpuszczone i rozcieńczone roztwory należy zużyć natychmiast. W przypadku nieużycia natychmiast, czas i warunki przechowywania przed użyciem leżą w gestii użytkownika i zwykle nie są dłuższe niż 12 godzin w temperaturze 2 - 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Nie należy przekraczać warunków przechowywania określonych w poprzednim akapicie.
Nieotwarta fiolka: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji/rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
Piperacillin + Tazobactam AptaPharma, 2 g + 0,25 g
Fiolki o pojemności 30 mL z bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy bromobutylowej i z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off z PP nakładką w tekturowym pudełku.
Wielkość opakowań: 1, 5 i 10 fiolek.
Piperacillin + Tazobactam AptaPharma, 4 g + 0,5 g
Fiolki o pojemności 48 mL z bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy bromobutylowej i z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off z PP nakładką w tekturowym pudełku.
Wielkość opakowań: 1, 5 i 10 fiolek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Produkt leczniczy po rekonstytucji/rozcieńczeniu jest bezbarwny do jasno żółtego koloru.
Produkt leczniczy należy rekonstytuować i rozcieńczać w warunkach aseptycznych. Przed podaniem należy obejrzeć, czy roztwór nie zawiera widocznych cząstek stałych i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór można podać jedynie wówczas, gdy jest klarowny i nie zawiera widocznych cząstek stałych.
Podanie dożylne
Roztwór należy przygotować dodając do fiolki odpowiednią objętość jednego z wymienionych niżej, zgodnych rozpuszczalników. Fiolkę wstrząsnąć aż do rozpuszczenia się proszku. Proszek rozpuszcza się w ciągu 5 do 10 minut ciągłego wstrząsania (szczegółowe informacje dotyczące postępowania
z produktem leczniczym znajdują się poniżej).
| Zawartość fiolki | Objętość dodanego do każdej fiolki rozpuszczalnika* |
| 2 g + 0,25 g (2 g piperacyliny i 0,25 g tazobaktamu) | 10 mL |
| 4 g + 0,5 g (4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu) | 20 mL |
* Zgodne rozpuszczalniki stosowane do rozpuszczania:
− jałowa woda do wstrzykiwań.
− 0,9% (9 mg/mL) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań
− 50 mg/ml (5 %) roztwór glukozy (dekstrozy) do wstrzykiwań
− 50 mg/ml (5 %) roztwór glukozy w 0,9% (9 mg/mL) roztworze chlorku sodu do
wstrzykiwań
Przygotowany roztwór należy pobrać z fiolki za pomocą strzykawki. Po rozpuszczeniu proszku w zalecany sposób, zawartość fiolki pobrana za pomocą strzykawki będzie zawierać podaną na etykiecie ilość piperacyliny i tazobaktamu.
Tak przygotowany roztwór można dalej rozcieńczać do potrzebnej objętości (np. 50 mL lub 150 mL) jednym z niżej wymienionych rozcieńczalników:
− jałowa woda do wstrzykiwań (maksymalna zalecana ilość jałowej wody do wstrzykiwań na dawkę wynosi 50mL)
− 0,9% (9 mg/mL) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań
− 50 mg/ml (5 %) roztwór glukozy (dekstrozy) do wstrzykiwań
− 50 mg/ml (5 %) roztwór glukozy w 0,9% (9 mg/mL) roztworze chlorku sodu do
wstrzykiwań
− płyn Ringera z mleczanem
− roztwór Hartmana
− płyn Ringera z octanem
− płyn Ringera z octanem i jabłczanem
Podawanie w skojarzeniu z aminoglikozydami
Mieszanie antybiotyków beta-laktamowych z aminoglikozydowymi w warunkach in vitro może spowodować unieczynnienie aminoglikozydów, dlatego zaleca się, aby Piperacillin + Tazobactam AptaPharma i aminoglikozyd podawać oddzielnie. Jeżeli jednoczesne podawanie aminoglikozydu i produktu Piperacillin + Tazobactam AptaPharma jest wskazane, należy je zrekonstutuować i rozcieńczać oddzielnie.
Jeżeli zalecane jest jednoczesne podanie, Piperacillin + Tazobactam AptaPharma jest zgodny i może być podawany jednocześnie przez wspólny dren infuzyjny (Y) wyłącznie z niżej wymienionymi aminoglikozydami i w opisanych niżej warunkach:
| Aminoglikozyd | Moc produktu Piperacillin + Tazobactam AptaPharma | Objętośćrozcieńczalnika produktu Piperacillin + TazobactamAptaPharma (mL) | Zakres stężeń aminoglikozydu* (mg/mL) | Dopuszczalnerozcieńczalniki |
| Amikacyna | 2 g + 0,25 g4 g + 0,5 g | 50, 100, 150 | 1,75 – 7,5 | 0,9% (9 mg/mL) roztwór chlorku sodu lub 5 %roztwór glukozy |
| Gentamycyna | 2 g + 0,25 g4 g + 0,5 g | 50, 100, 150 | 0,7 – 3,32 | 0,9% (9 mg/mL) roztwór chlorku sodu lub 5 %roztwór glukozy |
* Dawkę aminoglikozydu należy dostosować do masy ciała pacjenta, ciężkości zakażenia (ciężkie lub zagrażające życiu) i czynności nerek (klirens kreatyniny).
Zgodność Piperacillin + Tazobactam AptaPharma z innymi aminoglikozydami nie została określona. Jedynie podane wyżej stężenia i rozpuszczalniki amikacyny i gentamycyny z wymienionymi dawkami produktu Piperacillin + Tazobactam AptaPharma określono jako zgodne do równoczesnego podawania przez wspólny dren infuzyjny Y. Równoczesne stosowanie przez wspólny dren infuzyjny Y, w inny sposób niż podany powyżej, może spowodować unieczynnienie aminoglikozydu przez produkt Piperacillin + Tazobactam AptaPharma.
Niezgodności farmaceutyczne, patrz punkt 6.2.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy usunąć.