Mulpleo 3 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Mulpleo 3 mg
Produkt leczniczy Mulpleo jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości
u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnym zabiegom (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Zalecana dawka wynosi 3 mg lusutrombopagu raz na dobę przez 7 dni.
Zabieg należy przeprowadzić w 9. dniu od rozpoczęcia leczenia lusutrombopagiem lub później. Przed zabiegiem należy oznaczyć liczbę płytek krwi.
Pominięcie dawki
W razie pominięcia dawki należy zażyć produkt leczniczy tak szybko, jak to możliwe. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Czas trwania leczenia
Produktu leczniczego Mulpleo nie należy przyjmować dłużej niż przez 7 dni. Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).
Upośledzenie czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek (patrz punkt
5.2).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Upośledzenie czynności wątroby
Z uwagi na ograniczone dane nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Mulpleo u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u tych pacjentów. Leczenie lusutrombopagiem należy rozpoczynać u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dostosowywanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa-Pugha) upośledzeniem wątroby.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lusutrombopagu u dzieci i młodzieży
(w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Mulpleo jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletkę powlekaną należy przyjmować raz na dobę, popijając ją płynem. Należy ją połykać w całości i nie wolno jej żuć, dzielić ani kruszyć. Można ją przyjmować z posiłkiem lub bez.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe
Pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby narażeni są na ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej i zakrzepicy
żyły krezkowej. Ryzyko to może wzrosnąć w przypadku inwazyjnego zabiegu. Wiedza
o występowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych i zakrzepowych w przypadku stosowania agonistów receptora trombopoetyny (TPO) opiera się na mechanizmie działania związanym ze wzrostem liczby płytek krwi. Należy zachować ostrożność w odniesieniu do incydentów zakrzepowo-zatorowych, także po inwazyjnych zabiegach i po zakończeniu leczenia, niezależnie od liczby płytek krwi. U pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi, obecnością takich powikłań w wywiadzie, brakiem przepływu krwi w kierunku wątroby w głównym pniu żyły wrotnej lub u pacjentów z wrodzoną koagulopatią ryzyko incydentów zakrzepowych lub zakrzepowo-zatorowych może być wyższe. U pacjentów tych podczas leczenia lusutrombopagiem należy prowadzić monitorowanie parametrów klinicznych.
Ciężkie upośledzenie czynności wątroby
Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) są ograniczone (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów lusutrombopag można stosować wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ze względu na niestabilny stan zdrowia tych pacjentów należy ich wspierać zgodnie z praktyką kliniczną przez monitorowanie w kierunku wczesnych oznak nasilenia lub pojawienia się nowych objawów encefalopatii wątrobowej, wodobrzusza oraz ryzyka zakrzepów lub krwawień, monitorowanie czynności wątroby, badania krzepliwości i, w razie potrzeby, obrazowanie układu naczyniowego żyły wrotnej. Ponadto, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych osób, liczbę płytek należy oznaczać co najmniej raz po upływie około 5 dni od pierwszej dawki, a następnie według potrzeb. W przypadku gdy liczba płytek osiągnie poziom ≥ 50 000/µl w wyniku zwiększenia
o 20 000 µl w stosunku do wartości wyjściowej, należy podjąć właściwe środki zaradcze, takie jak
przerwanie leczenia lusutrombopagiem.
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Stosowanie u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnym zabiegom Lusutrombopag powinien być stosowany, kiedy ryzyko krwawienia zostanie uznane za wysokie na podstawie wyników klinicznych badań laboratoryjnych, takich jak liczba płytek krwi oraz parametry dotyczące układu krzepnięcia i fibrynolizy, klinicznych objawów podmiotowych oraz rodzaju inwazyjnego zabiegu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lusutrombopagu w przypadku jego podawania przed laparotomią, torakotomią, operacją na otwartym sercu, kraniotomią lub wycięciem narządów.
Ponowne leczenie
Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów wcześniej leczonych lusutrombopagiem są
ograniczone.
Stosowanie u pacjentów po splenektomii
Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lusutrombopagu u pacjentów po splenektomii. U pacjentów po splenektomii leczonych lusutrombopagiem należy dokładnie monitorować liczbę płytek krwi.
Równoczesne podawanie z produktami zawierającymi interferon
Stwierdzono, że produkty zawierające interferon obniżają liczbę płytek krwi, dlatego należy to uwzględnić w przypadku podawania lusutrombopagu równocześnie z produktami zawierającymi interferon.
Pacjenci z masą ciała < 45 kg
Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów o masie ciała < 45 kg są ograniczone. Liczbę płytek krwi należy oznaczać co najmniej raz po upływie około 5 dni od pierwszej dawki, a następnie według potrzeb. W przypadku gdy liczba płytek osiągnie poziom ≥ 50 000/µl w wyniku zwiększenia o 20 000 µl w stosunku do wartości wyjściowej, należy podjąć właściwe środki zaradcze, takie jak przerwanie leczenia lusutrombopagiem.
Inhibitory P-gp i BCRP
Lusutrombopag jest substratem P-gp i BCRP, lecz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. W badaniu klinicznym interakcji międzylekowych jednoczesne podawanie cyklosporyny, podwójnego inhibitora P-gp i BCRP, powodowało zwiększenie wartości Cmax i AUCinf lusutrombopagu o ok. 20% w porównaniu z sytuacją podawania samego lusutrombopagu. Chociaż nie można wykluczyć wpływu potencjalnych interakcji z inhibitorami P-gp lub BCRP, nie jest zalecane dostosowywanie zalecanej dawki klinicznej 3 mg u dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja
Produkt leczniczy Mulpleo należy stosować razem z antykoncepcją (patrz podpunkt „Ciąża”
i punkt 5.3).
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lusutrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3).
Lusutrombopag nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym
niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy lusutrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że lusutrombopag przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produktu leczniczego Mulpleo nie należy podawać kobietom karmiącym piersią, gdyż stwierdzono jego przenikanie do mleka u zwierząt.
Płodność
Lusutrombopag nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów w dawkach przekraczających
odpowiednio do 176 i 252 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC u samców i samic (patrz punkt 5.3).
Lusutrombopag nie ma znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (4,7%, 8/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag, 3,5%, 6/170 pacjentów w grupie placebo), nudności (2,3%, 4/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag; 4,1%, 7/170 pacjentów w grupie placebo), zakrzepica żyły wrotnej (1,2%, 2/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag, 1,2%, 2/170 pacjentów w grupie placebo) i wysypka (1,2%, 2/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag; 0%, 0/170 pacjentów w grupie placebo).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane lusutrombopagu w dawce 3 mg podawanej raz na dobę przez okres do 7 dni w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnemu zabiegowi (M0626, M0631 i M0634; N = 171) wymieniono w tabeli 1, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.
Tabela 1 Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Działanie niepożądane — często |
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Zakrzepica żyły wrotnej |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka |
a Kategorie częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Opis wybranych działań niepożądanych
Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe
Zgłaszano przypadki zakrzepicy żyły wrotnej w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawki 3 mg lusutrombopagu podawanej raz na dobę przez okres do 7 dni (1,2%, 2/171 pacjentów); częstość występowania była porównywalna do obserwowanej w grupie placebo (1,2%, 2/170 pacjentów); zgłoszono jeden przypadek zakrzepicy komorowej serca (0,6%, 1/171) tylko w grupie otrzymującej lusutrombopag. W badaniu fazy IIb u jednego pacjenta zgłoszono zakrzepicę żyły wrotnej jako zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang. treatment-emergent adverse event, TEAE) w grupach otrzymujących lusutrombopag w dawkach 2 mg i 4 mg. U jednego pacjenta w grupie otrzymującej lusutrombopag w dawce 4 mg zgłoszono zakrzepicę żyły krezkowej jako TEAE;
u dwóch pacjentów w grupie placebo zgłoszono zakrzepicę żyły krezkowej jako TEAE (patrz
punkt 4.4).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przedawkowanie może indukować nadmierny wzrost liczy płytek krwi, prowadząc następnie do stanu medycznego mogącego skutkować incydentami zakrzepowymi i zakrzepowo-zatorowymi. Nie istnieje swoiste antidotum w przypadku przedawkowania lusutrombopagu. Należy często mierzyć liczbę płytek krwi i dokładnie obserwować stan pacjentów. Jako że odsetek wiązania się lusutrombopagu
z białkami w surowicy jest wysoki, nie uważa się, by hemodializa była skuteczna.
Właściwości farmakologiczne - Mulpleo 3 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie, kod ATC: B02BX07
Mechanizm działania
Lusutrombopag to agonista receptora TPO czynny po podaniu doustnym. Lusutrombopag działa na krwiotwórcze komórki macierzyste oraz na domenę przezbłonową ludzkich receptorów TPO ulegających ekspresji w megakariocytach, stymulując proliferację i różnicowanie megakariocytów za pośrednictwem podobnego szlaku przekazywania sygnałów skutkującego nasilaniem wytwarzania do szlaku wykorzystywanego przez endogenną TPO, czego skutkiem jest trombocytopoeza.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby oceniające stosowanie lusutrombopagu w porównaniu z placebo
u uczestników z małopłytkowością (liczba płytek krwi < 50 000/µl) i przewlekłą chorobą wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha) poddawanych planowym inwazyjnym zabiegom (w tym laparotomii, torakotomii, kraniotomii, operacji na otwartym sercu, resekcji narządu lub częściowej resekcji narządu) w Japonii (M0631 (L-PLUS 1)) oraz w wielu krajach (M0634 (L-PLUS 2)).
Uczestników przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących lusutrombopag w dawce 3 mg lub placebo. Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według liczby płytek krwi w czasie badań przesiewowych/na początku badania oraz w czasie pierwotnego zabiegu inwazyjnego. Badane leczenie stosowano doustnie przez okres do 7 dni. W dniach 5–7 liczbę płytek krwi mierzono przed podaniem leku badanego. Podawanie leku badanego przerywano, gdy liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 000/µl, jeśli dodatkowo zaobserwowano jej wzrost o ≥ 20 000/µl w stosunku do początku badania.
Inwazyjny zabieg przeprowadzano między dniem 9. a 14.
W badaniu M0631 96 uczestnikom podawano lusutrombopag lub placebo raz na dobę:
48 uczestnikom w grupie otrzymującej lusutrombopag i 48 uczestnikom w grupie placebo. Ośmiu uczestników leczonych lusutrombopagiem oraz 2 otrzymujących placebo poddano mniej niż 7 dniom leczenia, gdyż spełnili oni kryterium odpowiedzi przed dniem 7. Wśród 48 uczestników w grupie otrzymującej lusutrombopag 40 otrzymywało lusutrombopag przez 7 dni, 4 przez 6 dni, 1 przez 5 dni, a 3 przez 4 dni. Wśród 48 uczestników w grupie placebo 46 było leczonych przez 7 dni, a 2 przez
4 dni.
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
W badaniu M0634 215 uczestników przydzielono w drodze randomizacji: 108 do grupy otrzymującej lusutrombopag w dawce 3 mg i 107 do grupy placebo. Jeden uczestnik w grupie otrzymującej lusutrombopag wycofał się z udziału w badaniu przed otrzymaniem leku badanego. W grupie otrzymującej lusutrombopag 73/107 uczestników (68,2%) otrzymywało lek badany przez 7 dni.
Wśórd pozostałych uczestników w grupie otrzymującej lusutrombopag 15, 8 i 11 otrzymywało lek badany odpowiednio przez 4, 5 i 6 dni. W grupie placebo 94/107 uczestników (87,9%) otrzymywało lek badany przez 7 dni. Wśórd pozostałych uczestników w grupie otrzymującej placebo 5, 4
i 4 otrzymywało lek badany odpowiednio przez 4, 5 i 6 dni.
Pierwszorzędowym punktem końcowymbadania M0631 był odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi (tzn. osiągnięto u nich liczbę płytek krwi > 50 000/µl) przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym. Pierwszorzędowym punktem końcowymbadania M0634 był odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi (tzn. osiągnięto u nich liczbę płytek krwi > 50 000/µl) przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźneog w związku z krwawieniem od randomizacji do końac 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym.
Aby możilwe było ogólne porównanie wyników badań M0631i M0634, przedstawionych w tabelach 2–5, dane z badania M0631 ponownie przeanalizowano w odniesieniu do
pierwszorzędowego punktu końcoweog badania M0634. Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźneog w związku z krwawieniem od randomizacji do końac 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym był statystycznie istotnie wyższy w grupie otrzymującej lusutrombopag niż w grupie placebo w przypadku analiz pojedynczych badań i analizy zbiorczej (Tabela 2).
Tabela 2 Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi ani leczenia doraźnego
| Badanie M0631 | Badanie M0634 | Ogółem | ||||
| LUSU 3 mgN = 49 | Placebo N = 48 | LUSU 3 mgN = 108 | Placebo N = 107 | LUSU 3 mgN = 157 | Placebo N = 155 | |
| Odsetek uczestników [a] (liczba uczestników) | 75,5%(37) | 12,5%(6) | 64,8%(70) | 29,0%(31) | 68,2%(107) | 23,9%(37) |
| Porównanie z placebo [b]: Różnica odsetka (95% CI) | 61,8(46,4–77,2) | 36,6(24,6–48,5) | 44,4(34,9–54,0) | |||
| p-wartość | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
LUSU = lusutrombopag.
-
Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźnego (w tym przetoczenia płytek krwi) w związku z krwawieniem od randomizacji do końca 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym. Dodatkowo do uczestników, którzy faktycznie otrzymali przetoczenie płytek krwi, uczestników, których nie poddano zabiegowi inwazyjnemu niezależnie od przyczyny, również uznawano za poddanych przetoczeniu płytek krwi.
-
Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę.
W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą
Walda.
Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi w badaniach M0631 i M0634 były:
Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (od dnia 1. do dnia 35.)
Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie badania był istotnie wyższy w grupach otrzymujących lusutrombopag w pojedynczych badaniach oraz w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) w porównaniu z placebo (tabela 3).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Tabela 3 Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (od dnia 1. do dnia 35.)
| Badanie M0631 | Badanie M0634 | Ogółem | ||||
| LUSU 3 mgN = 49 | PlaceboN = 48 | LUSU 3 mgN = 108 | PlaceboN = 107 | LUSU 3 mgN = 157 | PlaceboN = 155 | |
| Odsetek uczestników [a](liczba uczestników) | 77,6%(38) | 12,5%(6) | 63,0%(68) | 29,0%(31) | 67,5%(106) | 23,9%(37) |
| Porównanie z placebo[b]: Różnica odsetka(95% CI) | 63,8(48,7–78,9) | 34,7(22,6–46,8) | 43,8(34,2–53,4) | |||
| p-wartość | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
-
Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (tzn. od dnia 1. do dnia 35.). Dodatkowo do uczestników, którzy faktycznie otrzymali przetoczenie płytek krwi, uczestników, których nie poddano zabiegowi inwazyjnemu niezależnie od przyczyny, również uznawano za poddanych przetoczeniu płytek krwi.
-
Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę.
W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą
Walda.
Odsetek osób wykazujących odpowiedź
Odsetek uczestników, którzy spełnili kryterium odpowiedzi w czasie badania (zdefiniowane jako wzrost liczby płytek krwi do ≥ 50,000/μl przy wzroście o ≥ 20 000/μl od początku badania) był istotnie wyższy w grupach otrzymujących lusutrombopag w pojedynczych badaniach oraz w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) w porównaniu z placebo (tabela 4).
Tabela 4 Odsetek osób wykazujących odpowiedź
| Badanie M0631 | Badanie M0634 | Ogółem | ||||
| LUSU 3 mgN = 49 | Placebo N = 48 | LUSU 3 mgN = 108 | Placebo N = 107 | LUSU 3 mgN = 157 | Placebo N = 155 | |
| Odsetek uczestników [a] (liczba uczestników) | 75,5%(37) | 6,3%(3) | 64,8%(70) | 13,1%(14) | 68,2%(107) | 11,0%(17) |
| Porównanie z placebo [b]: Różnica odsetka (95% CI) | 68,4(54,4–82,3) | 51,7(41,1–62,4) | 56,9(48,4–65,4) | |||
| p-wartość | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
-
Osobę wykazującą odpowiedź definiowano jako uczestnika, u którego osiągnięto liczbę płytek krwi
≥ 50 000/μl przy wzroście od początku badania o ≥ 20 000/μl. Uczestnika uznawano za osobę niewykazującą
odpowiedzi, jeśli spełnił on kryterium odpowiedzi dopiero po przetoczeniu płytek krwi.
-
Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę.
W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą
Walda.
Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/μl
Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/µl w badaniach M0631 i M0634 oraz
w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) był istotnie wyższy
w porównaniu z placebo (tabela 5).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Tabela 5 Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/μl
| Badanie M0631 | Badanie M0634 | Ogółem | ||||
| LUSU 3 mgN = 49 | Placebo N = 48 | LUSU 3 mgN = 108 | Placebo N = 107 | LUSU 3 mgN = 157 | Placebo N = 155 | |
| Ogółem | ||||||
| - n | 48 | 48 | 107 | 107 | 155 | 155 |
| - Mediana (dni) | 21,1 | 3,4 | 15,1 | 1,0 | 17,3 | 1,8 |
| - (Q1, Q3) | (13,7–25,5) | (0,0–11,3) | (6,6–23,9) | (0,0–9,2) | (9,7–24,4) | (0,0–9,5) |
| - p-wartość [a] | 0,0197 | 0,0002 | < 0,0001 | |||
LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25. percentyl; Q3 = 75. percentyl.
[a] p-wartość obliczano za pomocą testu van Elterena z zastosowaniem przetoczenia lub braku przetoczenia
płytek krwi jako warstwy. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę.
Zależność liczby płytek krwi od czasu
Średnia (zakres) maksymalna liczba płytek krwi u uczestników niepoddanych przetoczeniu krwi
w grupie otrzymującej lusutrombopag w badaniach M0631 i M0634 wynosiła odpowiednio 90 200 (59 000–145 000)/µl oraz 86 900 (25 000–219 000)/µl, natomiast mediana (zakres) czasu do osiągnięcia maksymalnej liczby płytek krwi wynosiła odpowiednio 14,0 (6–28) dni i 12,0 (5–35) dni, przy czym spodziewany jest późniejszy spadek liczby płytek krwi.
Zależność liczby płytek krwi od czasu u leczonych lusutrombopagiem uczestników niepoddanych przetoczeniu płytek krwi oraz otrzymujących placebo uczestników poddanych przetoczeniu płytek krwi w badaniach M0631 i M0634 przedstawiono na rycinie 1.
Rycina 1 Profile zależności liczby płytek krwi od czasu w badaniach III fazy u uczestników z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby (leczeni lusutrombopagiem
uczestnicy niepoddani przetoczeniu płytek krwi oraz otrzymujący placebo uczestnicy poddani przetoczeniu płytek krwi)
0
5
0
5
0
10,
7,
5,
2,
0,
Początek
badania
Dzień
Grupa terapeutyczna Lusutrombopag 3 mg Placebo
Badanie III fazy M0631
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
0
5
0
5
0
10,
7,
5,
2,
0,
Początek
badania
Dzień
Grupa terapeutyczna Lusutrombopag 3 mg Placebo
Badanie III fazy M0634
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
W badaniu M0634 3 pacjentów z chorobą wątroby klasy C w skali Childa-Pugha zostało błędnie włączonych do badania (wszyscy byli w grupie otrzymującej lusutrombopag). Wszyscy troje otrzymali 7 dni leczenia lusutrombopagiem. Uzyskane w ten sposób ograniczone dane sugerowały, że w tej subpopulacji nie występuje nieprawidłowy model wzrostu liczby płytek krwi.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Mulpleo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie
Maksymalne stężenie lusutrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 6–8 godzinach od podania. Współczynnik akumulacji Cmax i AUC wynosi w przybliżeniu 2 przy dawkach wielokrotnych podawanych raz na dobę i wydaje się, że stan stacjonarny stężenia
lusutrombopagu w osoczu jest osiągany po 5. dniu. Farmakokinetyka lusutrombopagu była podobna u zdrowych uczestników oraz w populacji osób z przewlekłą chorobą wątroby. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przedstawiono w tabeli 6.
Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne lusutrombopagu po podawaniu dawki 3 mg raz
na dobę pacjentom z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby (badanie M0634)
| Cmax (ng/ml) | Tmax (h) | AUC0-τ (ng·h/ml) | CL/F (l/h) |
| 157 (34,7) | 5,95 (2,03–7,85) | 2737 (36,1) | 1,10 (36,1) |
n = 9.
Średnia geometryczna (procentowy współczynnik zmienności) inna niż odnosząca się do Tmax, która stanowi
medianę (zakres).
Interakcje z jedzeniem
Ani jedzenie (w tym dieta bogata w tłuszcze i wysokokaloryczna), ani jednoczesne podawanie z wapniem nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lusutrombopagu.
Dystrybucja
Stopień wiązania z białkami osocza wynosi ≥ 99,9%. Średnia (procentowy współczynnik zmienności) pozorna objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji lusutrombopagu u zdrowych dorosłych uczestników (n = 16) wynosiła 39,5 l (23,5%).
U szczurów wyniki wskazywały, że lusutrombopag i jego metabolity przenikają do płodu przez łożysko.
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Metabolizm
Lusutrombopag jest substratem P-gp i BCRP, lecz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. W badaniu równowagi masy u ludzi z zastosowaniem [14C]-lusutrombopagu lusutrombopag w niezmienionej postaci (97% radioaktywności w osoczu) stanowił główny związek obecny
w krążeniu, natomiast metabolity, takie jak postać deheskylowana, kwas karboksylowy poddany
β-oksydacji, koniugat tauryny kwasu karboksylowego poddanego β-oksydacji oraz acyloglukoronid, odpowiadały za mniej niż 2,6% radioaktywności wykrytej w osoczu. W stolcu składniki wykazujące radioaktywność obejmowały niezmienioną postać lusutrombopagu (16% podanej dawki radioaktywnej) oraz metabolity związane z β-oksydacją (35% podanej dawki radioaktywnej), co sugeruje, że lusutrombopag jest najpierw metabolizowany na drodze ω-oksydacji, a następnie na drodze β-oksydacji O-heksylowego łańcucha bocznego. W badaniach in vitro wykazano, że enzymy z grupy CYP4, w tym CYP4A11 i częściowo CYP3A4, brały udział w ω-oksydacji z wytworzeniem 6-hydroksylowanej postaci lusutrombopagu. W praktyce klinicznej nie zgłaszano interakcji z innymi lekami na drodze hamowania lub indukcji dowolnych enzymów z grupy CYP4A. Dlatego mało prawdopodobne jest, by inhibitory enzymów z grupy CYP4A, w tym CYP4A11, wpływały na farmakokinetykę lusutrombopagu.
Lusutrombopag wykazuje niski potencjał hamowania enzymów z grupy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4/5) oraz indukowania zarówno enzymów z grupy CYP (CYP1A2, 2C9 i 3A4), jak i enzymów z grupy UGT (UGT1A2, 1A6 i 2B7). Lusutrombopag wykazuje także niski potencjał hamowania P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1,
MATE2-K i BSEP. Nie uważa się, by lusutrombopag wpływał na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów.
Eliminacja
Lusutrombopag u ludzi był wydalany głównie ze stolcem (w przybliżeniu 83% ze stolcem i 1% z moczem).
Średnia geometryczna t1/2 (procentowy współczynnik zmienności) wynosiła 38,3 h (18,7%) po podaniu wielokrotnym dawki 3 mg lusutrombopagu.
Liniowość lub nieliniowość
Wartości zarówno Cmax, jak i AUC lusutrombopagu wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek w przypadku wielokrotnej dawki doustnej 0,25–4 mg podawanej raz na dobę u pacjentów
z przewlekłą chorobą wątroby.
Zależności farmakokinetyczne w poszczególnych populacjach
Wiek, płeć i rasa
W analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem wartości stężeń lusutrombopagu w osoczu z badań klinicznych dotyczących lusutrombopagu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci ani rasy na farmakokinetykę lusutrombopagu.
Dzieci i młodzież
Nie uzyskano danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci.
Upośledzenie czynności nerek
Lusutrombopag jest rzadko wydalany z moczem (w około 1%). W analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem wartości stężeń lusutrombopagu w osoczu z badań klinicznych dotyczących lusutrombopagu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu czynności nerek na farmakokinetykę lusutrombopagu.
Upośledzenie czynności wątroby
Należy się spodziewać, że łagodne i umiarkowane upośledzenie czynności wątroby (łagodne: klasa A w skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B w skali Childa-Pugha) będzie miało niewielki wpływ na farmakokinetykę lusutrombopagu. Różnice farmakokinetyki pojedynczej dawki 0,75 mg lusutrombopagu były względnie niewielkie zarówno u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby, jak i uczestników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby
w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną osób zdrowych. Stosunek wartości AUC względem
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
dopasowanej grupy kontrolnej osób zdrowych wynosił 1,05 u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby oraz 1,20 u uczestników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby.
Zakresy obserwowanych wartości Cmax i AUC0-τ nakładały się wśród pacjentów z klasą A, B i C
w skali Childa-Pugha. Wartości Cmax i AUC0-τ u wszystkich pacjentów z klasą C w skali Childa-Pugha nie przekraczały maksymalnych wartości obserwowanych w przypadku klasy A i B w skali Childa-Pugha. Ze względu na ograniczone dane nie należy stosować lusutrombopagu u pacjentów z klasą C w skali Childa-Pugha, chyba że spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko.
Dane farmaceutyczne - Mulpleo 3 mg
Rdzeń tabletki
Mannitol
Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu tlenek Laurylosiarczan sodu Hydroksypropyloceluloza Karmeloza wapniowa Magnezu stearynian
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek Trietylu cytrynian Talk
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Blister wykonany z OPA/folii aluminiowej/folii PVC z aluminiową folią pokrywającą, ulegającą perforacji przy wyciskaniu tabletki z opakowania, umieszczony w pudełku kartonowym. Każde pudełko zawiera 7 tabletek powlekanych.