Tigecycline PHARMLINE 50 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Tigecycline 50 mg
Produkt leczniczy Tigecycline PHARMLINE jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku od ośmiu lat, w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkty 4.4 oraz 5.1):
-
powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infections), z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej (patrz punkt 4.4);
-
powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infections).
Produkt leczniczy Tigecycline PHARMLINE należy stosować jedynie wtedy, gdy zastosowanie alternatywnych antybiotyków nie jest właściwe (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania przeciwbakteryjnych.
produktów leczniczych.
Dawkowanie
Dorośli
Zalecana dawka dla dorosłych to 100 mg jako dawka początkowa, a następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni.
Czas trwania terapii ustala się w zależności od nasilenia objawów, lokalizacji zakażenia i odpowiedzi
klinicznej pacjenta na leczenie .
Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat)
Tygecyklina, w leczeniu pacjentów w wieku 8 lat i starszych, może być stosowana wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób zakaźnych.
Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny podawanej dożylnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni.
Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg tygecykliny co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w skali
Childa-Pugha) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.
U pacjentów (w tym dzieci i młodzieży) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C
w skali Childa-Pugha) należy zmniejszyć dawkę tygecykliny o 50%. U dorosłych, po podaniu dawki nasycającej 100 mg, należy zmniejszyć dawkę do 25 mg podawaną co 12 godzin. Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) należy zachować ostrożność i kontrolować odpowiedź na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani
u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tygecykliny u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane nie są dostępne. Tygecykliny nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Sposób podawania
Tygecyklina jest przeznaczona wyłącznie do podawania w infuzji dożylnej trwającej od 30 do
60 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny w infuzji wynosi 60 minut (patrz punkt 4.4).
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt
6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Pacjenci, u których rozpoznano nadwrażliwość na antybiotyki z grupy tetracyklin, mogą być również uczuleni na tygecyklinę.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI), powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infection), zakażeniami stopy cukrzycowej, szpitalnym zapaleniem płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami, stwierdzono większą liczbę zgonów wśród pacjentów leczonych tygecykliną w porównaniu z grupą kontrolną, leczoną lekiem porównawczym. Przyczyny tych wyników pozostają niejasne, nie można jednak wykluczyć słabszej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny, niż badanych leków porównawczych.
Nadkażenie
U uczestniczących w badaniach klinicznych pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI), zaburzone gojenie się rany chirurgicznej związane było z nadkażeniem. Pacjentów, u których występuje zaburzone gojenie, należy kontrolować pod kątem wykrycia nadkażenia (patrz punkt 4.8).
Pacjenci, u których rozwinęły się nadkażenia, szczególnie szpitalne zapalenie płuc, wydają się osiągać z gorsze wyniki leczenia. Należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występuje nadkażenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem Tigecycline PHARMLINE okaże się, że u pacjenta występuje
ognisko zakażenia inne niż powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich (cSSTI) czy powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne (cIAI), należy rozważyć wdrożenie alternatywnej terapii przeciwbakteryjnej, o udowodnionej skuteczności w leczeniu danego rodzaju zakażenia/zakażeń.
Anafilaksja
Po zastosowaniu tygecykliny zgłaszano wystąpienie mogących zagrażać życiu reakcji
anafilaktycznych lub anafilaktoidanych (patrz punkty 4.3 i 4.8).
Niewydolność wątroby
U pacjentów otrzymujących tygecyklinę notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym przypadki niewydolności wątroby prowadzące do zgonu. Chociaż niewydolność wątroby u niektórych pacjentów leczonych tygecykliną może być następstwem choroby podstawowej lub równolegle stosowanymi innymi produktami leczniczymi, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tygecykliny (patrz punkt 4.8).
Antybiotyki z grupy tetracyklin
Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków z grupy tetracyklin. Działania niepożądane tygecykliny oraz antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne i obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN, ang. blood urea nitrogen), azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.8).
Zapalenie trzustki
W związku z leczeniem tygecykliną występowało (częstość: niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, wskazujących na ostre zapalenie trzustki, należy rozważyć rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki. Większość z zaobserwowanych przypadków wystąpiła po przynajmniej jednym tygodniu leczenia. Notowane przypadki dotyczyły pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki.
Stan pacjentów zazwyczaj poprawiał się po przerwaniu leczenia tygecykliną. Należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki.
Koagulopatia
Tygecyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, ang. activated partial thromboplastin time). Ponadto u pacjentów, u których stosowano tygecyklinę, zgłaszano przypadki hipofibrynogenemii. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną i regularnie podczas jego trwania u pacjentów należy monitorować parametry krzepliwości krwi, takie jak PT, lub inne parametry pozwalające określić krzepliwość krwi, w tym stężenie fibrynogenu. Zachowanie szczególnej ostrożności zaleca się u pacjentów w ciężkim stanie oraz u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).
Choroby podstawowe
Doświadczenie dotyczące stosowania tygecykliny w leczenia zakażeń u pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi jest ograniczone.
W badaniach klinicznych dotyczących cSSTI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało zapalenie tkanki łącznej (58,6%) i duże ropnie (24,9%). Do badań nie zakwalifikowano pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi, jak choroby powodujące osłabienie odporności, pacjentów z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub pacjentów z zakażeniami wymagającymi leczenia dłużej niż 14 dni (np. z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano jedynie ograniczoną liczbę pacjentów z dodatkowymi czynnikami obciążającymi, jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnych substancji psychoaktywnych (4,0%) oraz zakażenie HIV (1,2%).
Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Wyniki dużego badania u pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej wykazały, że tygecyklina była mniej skuteczna niż lek porównawczy i dlatego nie jest wskazana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.1).
W badaniach klinicznych dotyczących cIAI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%) - rzadziej zgłaszano powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforację jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforację wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłków (6,0%). 77,8% spośród tych pacjentów wymagało interwencji chirurgicznej z powodu zapalenia otrzewnej. Do badań zakwalifikowano niewielką liczbę pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi, jak osłabienie odporności, pacjentów z wynikiem >15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjentów z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów.
Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku podawania tygecykliny pacjentom w ciężkim stanie, u których doszło do cIAI na skutek jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym (patrz punkt 4.8).
Wpływ zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny nie został dokładnie ustalony. Wydzielanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny. Dlatego należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów z zastojem żółci.
Podczas stosowania prawie każdego produktu przeciwbakteryjnego zgłaszano przypadki wystąpienia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu.
Rozpoznanie to należy zatem wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką występującą w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia jakimkolwiek produktem przeciwbakteryjnym (patrz punkt 4.8).
Stosowanie tygecykliny może prowadzić do nadmiernego namnażania się mikroorganizmów opornych na ten antybiotyk, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy starannie monitorować stan pacjentów (patrz punkt 4.8).
Wyniki badań z zastosowaniem tygecykliny u szczurów wykazały przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z trwałym przebarwieniem zębów (patrz punkt 4.8).
Dzieci i młodzież
Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci
i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego też stosowanie tego produktu leczniczego u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne.
Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny w infuzji wynosi 60 minut.
Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, podobnie jak u dorosłych. Ból brzucha może wskazywać na zapalenie trzustki. Jeśli rozwinie się zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie tygecykliną.
Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby, oznaczenia parametrów krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz aktywności amylazy i lipazy.
Nie należy podawać tygecykliny dzieciom w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz z uwagi na to, że tygecyklina może powodować trwałe przebarwienie zębów (patrz punkty 4.2 oraz 4.8).
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Jednoczesne podawanie tygecykliny i warfaryny (w jednorazowej dawce 25 mg) zdrowym osobnikom prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz zwiększenia pola pod krzywą AUC odpowiednio o 68% i 29%. Mechanizm tego zjawiska nie został dotychczas wyjaśniony. W oparciu o dostępne dane uważa się, że ta interakcja nie może powodować znaczących zmian wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. international normalized ratio). Jednakże tygecyklina może powodować wydłużenie zarówno czasu protrombinowego (PT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy ściśle monitorować wyniki stosownych testów krzepliwości krwi (patrz punkt 4.4). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny.
Tygecyklina nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Z tego względu uważa się, że substancje czynne hamujące lub pobudzające aktywność izoenzymów CYP-450 nie wpływają na klirens tygecykliny. W badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest ani kompetycyjnym, ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP-450 (patrz punkt 5.2).
Tygecyklina podawana w zalecanych dawkach zdrowym dorosłym nie wpływała na szybkość i stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę). Digoksyna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Zatem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania tygecykliny i digoksyny.
W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonizmu między tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków.
Jednoczesne stosowanie antybiotyków z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać skuteczność działania antykoncepcyjnego.
Jednoczesne stosowanie tygecykliny i inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do zwiększenia minimalnych stężeń tych inhibitorów w surowicy. W związku z tym podczas leczenia tygecykliną u pacjentów należy monitorować stężenie inhibitora kalcyneuryny w surowicy, aby nie dopuścić do toksycznego działania produktu leczniczego.
Z badania in vitro wynika, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny (patrz punkt 5.2).
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tygecykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak antybiotyki z grupy tetracyklin, tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i ubytek szkliwa) oraz opóźnienie procesu kostnienia u płodów, narażonych na działanie produktu in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach
o szybkim cyklu metabolicznym wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem (patrz
punkt 4.4).
Tygecykliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania
tygecykliny.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy tygecyklina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tygecykliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy
przerwać/wstrzymać leczenie tygecykliną, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Tygecyklina nie wpływała na zdolność rozrodczą lub płodność u szczurów przy dawkach do 4,7-krotności dawki dobowej stosowanej u ludzi na podstawie AUC. U samic szczurów nie stwierdzono wpływu związku na jajniki lub cykle rujowe przy dawkach do 4,7-krotności dawki dobowej stosowanej u ludzi na podstawie AUC.
Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych III i IV fazy uczestniczyło łącznie 2 393 pacjentów z cSSTI i cIAI, leczonych tygecykliną.
W badaniach klinicznych najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, związanymi
z leczeniem tym produktem leczniczym, były: przemijające nudności (21%) i wymioty (13%), zwykle występujące we wczesnej fazie leczenia (1. i 2. dzień), i miały na ogół nasilenie lekkie lub umiarkowane.
Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem tygecykliny, zaobserwowanych w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często (≥1/10) | Często (≥1/100do <1/10) | Niezbyt często(≥1/1 000 do<1/100) | Rzadko(≥1/10 000do <1/1 000) | nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych) |
| Zakażenia i zarażeniapasożytnicze | Posocznica lub wstrząs septyczny, zapalenie płuc, ropień,zakażenia | ||||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT),wydłużenieczasuprotrombinowe-go (PT) | Małopłytko-wość, zwiększenie wartości międzynarodo-wego współczynnika znormalizowane go (INR) | Hipofibryno-genemia | ||
| Zaburzeniaukładu | reakcje |
| immunologi-cznego | anafilaktyczne lub anafilaktoidalne* (patrzpunkty 4.3 i 4.4) | ||||
| Zaburzenia metabolizmu iodżywiania | hipoglikemia, hipoproteinemia | ||||
| Zaburzeniaukładunerwowego | Zawroty głowy | ||||
| Zaburzenia naczyniowe | Zapalenie żył | Zakrzepowezapalenie żył | |||
| Zaburzeniażołądka i jelit | nudności wymioty, biegunka | ból brzucha, niestrawność, jadłowstręt | ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | zwiększenie aktywności aminotransfe-razy asparaginiano-wej(AspAT) oraz aminotransfe-razy alaninowej (AlAT)w surowicy, hiperbilirubine-mia | żółtaczka, uszkodzenie wątroby, przeważnie z zastojem żółci | niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4) | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | świąd, wysypka | ciężkie reakcje skórne, w tymzespół Stevensa-Johnsona* | |||
| Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania | zaburzenia gojeniasię ran, reakcjaw miejscuwstrzyknięcia, ból głowy | stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył w miejscuwstrzyknięcia | |||
| Badania diagnosty-czne | zwiększenie aktywności amylazy w surowicy, zwiększenie stężenia azotumocznikowego we krwi (BUN) | ||||
| *Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu | |||||
Opis wybranych działań niepożądanych
Działania charakterystyczne dla antybiotyków
Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu (patrz
punkt 4.4).
Nadmierne namnażanie się niewrażliwych mikroorganizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4).
Działania charakterystyczne dla tetracyklin
Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków z grupy tetracyklin. Działania niepożądane antybiotyków z grupy tetracyklin mogą obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4).
Stosowanie tygecykliny w okresie rozwoju zębów może być związane z ich trwałym przebarwieniem
(patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych tygecykliną (7,1%) niż w grupach kontrolnych, leczonych lekiem porównawczym (5,3%). Stwierdzono znaczącą różnicę w częstości występowania posocznicy lub wstrząsu septycznego u pacjentów leczonych tygecykliną (2,2%)
w porównaniu z lekiem porównawczym (1,1%).
Zaburzenia aktywności AspAT i AlAT u pacjentów leczonych tygecykliną zgłaszano w okresie po leczeniu częściej niż u pacjentów otrzymujących leki porównawcze, które z kolei wywoływały te zaburzenia częściej podczas leczenia.
We wszystkich badaniach III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, zgon nastąpił u 2,4% (54/2216) pacjentów otrzymujących tygecyklinę i u 1,7% (37/2206) pacjentów otrzymujących leki porównawcze.
Dzieci i młodzież
Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z dwóch badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z tygecykliną.
W otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, pojedynczych dawek tygecykliny, oceniano bezpieczeństwo stosowania tego produktu u 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, u których niedawno wyleczono zakażenie. Profil działań niepożądanych tygecykliny u tych 25 dzieci był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych.
Bezpieczeństwo stosowania tygecykliny oceniano również w otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek leku u 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat
z cSSTI (n=15), cIAI (n=24) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (n=19). Profil działań niepożądanych u tych 58 pacjentów był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych,
z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) i zwiększonej aktywności lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa
tel.: +48 22 49 21 301
faks: +48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po dożylnym podaniu tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut u zdrowych ochotników stwierdzono zwiększenie częstości występowania nudności i wymiotów. Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana podczas hemodializy.
Właściwości farmakologiczne - Tigecycline 50 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC:
J01AA12.
Mechanizm działania
Tygecyklina, antybiotyk glicylocyklinowy, hamuje proces translacji białek w komórkach bakterii poprzez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych.
Tygecyklina jest zaliczana do substancji o działaniu bakteriostatycznym. Podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
Mechanizm oporności
Tygecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny – ochrony rybosomu i pompy usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej (ang. efflux). Wykazano oporność krzyżową między izolatami opornymi na tygecyklinę i minocyklinę wśród Enterobacteriaceae wynikającą z obecności pomp usuwających antybiotyk z komórki bakteryjnej związnaych z wielolekową opornością (MDR). Pomiędzy tygecykliną i większością grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa, związana z miejscem docelowego działania antybiotyku.
Tygecyklina jest podatna na kodowane chromosomalnie, wielolekowe pompy usuwające produkt
z komórki u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) na ogół wykazują mniejszą wrażliwość na działanie tygecykliny, niż inni przedstawiciele Enterobacteriaceae. Obniżenie wrażliwości w obu grupach przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB. Zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii przypisuje się nadekspresji pompy AdeABC.
Wartości graniczne badań wrażliwości
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) w badaniach wrażliwości dla tygecykliny zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)] i są dostępne podadresem: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Wrażliwość
Rozpowszechnienie nabytej oporności może zmieniać się w zależności od położenia geograficznego i od upływu czasu dla poszczególnych szczepów bakterii, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy
zasięgnąć porady specjalisty, jeżeli ze względu na lokalne rozpowszechnienie oporności, zastosowanie produktu leczniczego w co najmniej kilku typach zakażeń budzi wątpliwości.
| Patogen |
| Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość |
| Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*Grupa Streptococcus anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius oraz S. constellatus) Streptococcus pyogenes*Paciorkowce grupy viridansTlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter freundii* Citrobacter koseriEscherichia coli* Klebsiella oxytoca*Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.†Prevotella spp. |
| Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta |
| Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganiiProteus spp. Providencia spp. Serratia marcescensStenotrophomonas maltophiliaBakterie beztlenoweBacteroides fragilis group† |
| Organizmy wykazujące oporność naturalną |
| Tlenowe bakterie Gram-ujemnePseudomonas aeruginosa |
* Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu.
† Patrz punkt 5.1, Wartości graniczne, powyżej.
Elektrofizjologia serca
W randomizowanym, czteroramiennym badaniu z grupą kontrolną, przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, w którym brało udział 46 zdrowych uczestników, nie stwierdzono istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, wynoszącej 50 lub 200 mg.
Dzieci i młodzież
W otwartym badaniu z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek tygecykliny (0,75;
1 lub 1,25 mg/kg mc.) produkt leczniczy podawano 39 dzieciom w wieku od 8 do 11 lat z cIAI lub
cSSTI. Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni,
a maksymalnie przez 14 kolejnych dni. Możliwa była zmiana stosowanego leczenia na antybiotyk doustny, począwszy od dnia 4.
Wyleczenie kliniczne oceniano po upływie 10 do 21 dni od podania ostatniej dawki produktu leczniczego. Podsumowanie danych dotyczących odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT, ang. modified intent-to-treat) przedstawiono w poniższej tabeli.
| Wyleczenie kliniczne, populacja mITT | |||
| 0,75 mg/kg mc. | 1 mg/kg mc. | 1,25 mg/kg mc. | |
| Wskazanie | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Łącznie | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0%) | 12/16 (75,0) |
Do powyższych danych dotyczących skuteczności należy podchodzić ostrożnie, ponieważ w tym badaniu dozwolone było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków. Ponadto należy również wziąć pod uwagę małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniu.
Wchłanianie
Tygecyklina jest podawana dożylnie, dlatego jej dostępność biologiczna wynosi 100%.
Dystrybucja
Tygecyklina w warunkach in vitro, w zakresie stężeń obserwowanych podczas badań klinicznych (0,1-1,0 μg/mL), wiąże się z białkami osocza w około 71-89%. W badaniach farmakokinetycznych, prowadzonych na zwierzętach i u ludzi, wykazano łatwą dystrybucję tkankową tygecykliny.
U szczurów, którym podawano pojedyncze lub wielokrotne dawki tygecykliny, znakowanej izotopem 14C, stwierdzono dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, przy czym największą całkowitą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach.
U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosiła średnio od 500 do 700 L
(7 do 9 L/kg), co oznacza, że dystrybucja tygecykliny znacznie przekracza objętość osocza i dochodzi
do gromadzenia produktu w tkankach.
Brak danych potwierdzających, że tygecyklina może przenikać przez barierę krew-mózg u ludzi.
W badaniach klinicznych, dotyczących właściwości farmakologicznych podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania: początkowo 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 866±233 ng/mL w przypadku podawania w 30-minutowej infuzji oraz 634±97 ng/mL w przypadku infuzji 60-minutowe. Pole pod krzywą (AUC0-12 h) w stanie stacjonarnym wyniosło 2349±850 ng•h/mL.
Metabolizm
Ocenia się, że średnio mniej niż 20% tygecykliny podlega metabolizmowi przed wydaleniem.
Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C zdrowym mężczyznom ochotnikom stwierdzono, że głównym źródłem izotopu 14C w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina; wykazano również obecność glukuronidu, metabolitu N-acetylowego oraz epimeru tygecykliny.
W badaniach in vitro wykazano, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem któregokolwiek z następujących 6 izoenzymów cytochromu P-450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co świadczy o tym, że nie występuje taki mechanizm hamowania tych enzymów CYP.
Eliminacja
Wartość odzysku całkowitej dawki radioaktywności w kale i moczu po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C wskazuje, że 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem, a 33% dawki z moczem.
Reasumując, główną drogą eliminacji tygecykliny jest wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci. Glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi eliminacji.
Klirens całkowity tygecykliny po infuzji dożylnej wynosi 24 L/godz.. Klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego. Proces eliminacji tygecykliny z surowicy ma przebieg wielowykładniczy; średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godz., przy czym istnieje znaczna zmienność osobnicza.
Z badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wynika, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co wskazuje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane te, uzyskane z badań in vitro, są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny, co zaobserwowano w wyżej opisanym badaniu interakcji leków in vivo (patrz punkt 4.5).
Tygecyklina jest substratem P-gp, co stwierdzono na podstawie badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją P-gp. Możliwy udział transportu, odbywającego się za pośrednictwem P-gp, w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest znany. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp
(np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych. Jednakże u osób
z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Childa-Pugha) stwierdzono zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny odpowiednio o 25% i 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania odpowiednio o 23% i 43% (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min, n=6), podanie pojedynczej
dawki tygecykliny nie wpłynęło na właściwości farmakokinetyczne. Pole pod krzywą (AUC)
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku i osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę tygecykliny przebadano w trakcie dwóch badań. Do pierwszego badania zakwalifikowano dzieci w wieku od 8 do 16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg). Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku od 8 do 11 lat, którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg). W badaniach tych nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne zamieszczono w tabeli poniżej.
| Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc., średnia ± odchylenie standardowe, Cmax i AUC tygecykliny u dzieci | |||
| Wiek (lata) | N | Cmax (ng/mL) | AUC (ng•h/mL)* |
| Dawka pojedyncza | |||
| 8 – 11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
| 12 - 16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
| Dawka wielokrotna | |||
| 8 - 11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
| * AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej , AUC0-12h po podaniu dawek wielokrotnych | |||
Docelowa wartość AUC0-12 h u dorosłych, po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin, wynosiła średnio 2500 ng•h/mL.
W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Schemat dawkowania 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci
w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych, leczonych
z zastosowaniem zatwierdzonego schematu dawkowania.
U kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Dlatego też należy zwracać uwagę na szybkość infuzji tygecykliny u dzieci i młodzieży.
Płeć
Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet. Ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn.
Rasa
Nie stwierdzono różnic klirensu tygecykliny w zależności od rasy.
Masa ciała
Nie stwierdzono znacznych różnic klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała ≥125 kg. AUC było mniejsze o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥125 kg. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg.
Dane farmaceutyczne - Tigecycline 50 mg
Następujących substancji czynnych nie należy podawać równocześnie z tygecykliną przez ten sam łącznik typu Y: amfoterycyna B, kompleks lipidowy amfoterycyny B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i roztwory dożylne, których zastosowanie może prowadzić do podwyższenia pH powyżej 7.
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych
w punkcie 6.6.
2 lata
Po rekonstytucji i rozcieńczeniu w worku lub innym odpowiednim pojemniku infuzyjnym
(np. szklanej butelce), tygecyklinę należy zużyć natychmiast.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
Proszek umieszczony w przezroczystej, bezbarwnej fiolce ze szkła typu I zamkniętej ciemnoszarym, silikonowanym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym wieczkiem i białą nakładką z PP typu flip-off, w pudełku tekturowym.
Produkt leczniczy Tigecycline PHARMLINE może być pakowany w następujący sposób:
-
jedna fiolka jest pakowana w pudełko kartonowe wraz z ulotką, lub
-
dziesięć fiolek (dwie osłonki z folii PVC/PET/PE zawierające po 5 fiolek) pakowane są w pudełko kartonowe wraz z ulotką.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Aby uzyskać roztwór tygecykliny o stężeniu 10 mg/mL, proszek należy rozpuścić w 5,3 mL 0,9% (9 mg/mL) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/mL) roztworu glukozy do
wstrzykiwań lub płynu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Fiolkę należy delikatnie obracać, aż do rozpuszczenia się produktu leczniczego. Następnie należy bezzwłocznie pobrać z fiolki 5 mL zrekonstytuowanego roztworu i dodać do 100 mL worka do infuzji dożylnych lub innego stosownego pojemnika infuzyjnego (np. szklanej butelki).
W celu sporządzenia dawki 100 mg należy zrekonstytuować roztwory w dwóch fiolkach i dodać je do 100 mL worka do infuzji dożylnych lub innego stosownego pojemnika infuzyjnego (np. szklanej butelki). Uwaga: w fiolce znajduje się 6% nadmiar substancji. Zatem 5 mL zrekonstytuowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej.
Roztwór po rekonstytucji powinien być klarowny, mieć barwę żółtą do pomarańczowej;
w przeciwnym wypadku roztwór należy usunąć. Przed zastosowaniem produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego należy sprawdzić, czy nie zawierają widocznych cząstek stałych oraz czy nie doszło do zmiany barwy roztworu (np. na zieloną lub czarną).
Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne i praktycznie wolne od cząstek stałych.
Tygecyklinę należy podawać dożylnie przez odrębny przewód do infuzji bądź przez łącznik typu Y. Jeżeli przez ten sam przewód do infuzji dożylnych podaje się kolejno kilka substancji czynnych, przed rozpoczęciem infuzji tygecykliny i po jej zakończeniu należy przepłukać przewód 0,9% (9 mg/mL) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/mL) roztworem glukozy do wstrzykiwań.
Wstrzyknięcie należy wykonać przy użyciu roztworu do infuzji zgodnego z tygecykliną i innymi
produktami leczniczymi podawanymi za pośrednictwem tej wspólnej linii (patrz punkt 6.2).
Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia; wszelkie niewykorzystane resztki
produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Zgodne farmaceutycznie roztwory do podawania dożylnego to: 0,9% (9 mg/mL) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/mL) roztwór glukozy do wstrzykiwań i płyn Ringera z mleczanami do wstrzykiwań.
Wykazano zgodność roztworu tygecykliny podawanego przez łącznik typu Y po rozcieńczeniu
w 9 mg/mL (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, z następującymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorowodorek dopaminy, gentamycyna, haloperydol, płyn Ringera z mleczanami, chlorowodorek lidokainy, metoklopramid, morfina, noradrenalina, piperacylina z tazobaktamem (postać zawierająca EDTA), potasu chlorek, propofol, chlorowodorek ranitydyny, teofilina i tobramycyna.