Zapobieganie ponownej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu B po przeszczepie wątroby ze względu na niewydolność wątroby spowodowaną zapaleniem typu B.

Immunoprofilaktyka zapalenia wątroby typu B

• W sytuacji przypadkowego narażenia osób nieimmunizowanych (w tym takich, u których szczepienie nie zostało zakończone lub których status jest nieznany).

• U pacjentów poddawanych hemodializie do czasu, gdy szczepionka stanie się skuteczna.

• U noworodków, których matki są nosicielkami wirusa zapalenia wątroby typu B.

• U osób, u których po szczepionce nie zaobserwowano odpowiedzi immunologicznej (brak

  przeciwciał zapalenia wątroby typu B na poziomie mierzalnym) i u których występuje ciągła potrzeba stosowania ochrony ze względu na ciągłe ryzyko zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

Zapobieganie ponownej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu B po przeszczepie wątroby ze względu na niewydolność wątroby spowodowaną zapaleniem typu B:

U osób dorosłych:

10 000 j.m. w dniu przeszczepu, okołooperacyjnie, następnie 2000 - 10 000 j.m. (40-200 ml)/dzień przez 7 dni oraz według potrzeby dla utrzymania poziomu przeciwciał powyżej 100-150 j.m./l

u pacjentów HBV-negatywnych i powyżej 500 j.m./l u pacjentów HBV-pozytywnych.

U dzieci:

Dawkowanie należy ustalić na podstawie powierzchni ciała: 10 000 j.m./1,73 m².

Immunoprofilaktyka zapalenia wątroby typu B:

• Zapobieganie zapaleniu wątroby typu B w sytuacji przypadkowego narażenia osób

  nieimmunizowanych:

  Co najmniej 500 j.m. (10 ml), w zależności od intensywności narażenia, jak najszybciej po wystąpieniu sytuacji narażenia, najlepiej w ciągu 24 - 72 godzin.

• Immunoprofilaktyka zapalenia wątroby typu B u pacjentów hemodializowanych:

  8-12 j.m. (0,16 - 0,24 ml)/kg z maksymalną dawką 500 j.m. (10 ml) co 2 miesiące do wystąpienia

  serokonwersji po szczepieniu.

• Zapobieganie zapaleniu wątroby typu B u noworodków, których matki są nosicielkami wirusa

zapalenia wątroby typu B, przy urodzeniu lub jak najwcześniej po nim: 30-100 j.m.(0,6 - 2 ml)/kg.

Podawanie immunoglobuliny przeciw zapaleniu wątroby typu B można powtarzać do czasu wystąpienia serokonwersji po szczepieniu.

We wszystkich takich sytuacjach zalecane jest szczepienie przeciw zapaleniu wątroby typu B.

Pierwsza dawka szczepionki powinna zostać podana tego samego dnia, co immunoglobulina przeciw zapaleniu wątroby typu B, jednakże w inne miejsce ciała.

U pacjentów, u których po szczepionce nie zaobserwowano odpowiedzi immunologicznej (brak przeciwciał zapalenia wątroby typu B na poziomie mierzalnym) i u których konieczne jest ciągłe

zapobieganie chorobie, można rozważyć podawanie 500 j.m.(10 ml) u dorosłych i 8 j.m. (0,16 ml)/kg u dzieci co 2 miesiące; za minimalne miano przeciwciał o działaniu ochronnym uważa się 10 mj.m./ml.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma dostępnych dowodów potwierdzających konieczność dostosowania dawki.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki, chyba że istnieją ku temu wskazania kliniczne, patrz

punkt 4.4.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki, chyba że istnieją ku temu wskazania kliniczne, patrz

punkt 4.4.

Sposób podawania

Podanie dożylne

Preparat Hepatect CP należy podawać dożylnie przy początkowej prędkości 0,1 ml/kg /godz. przez 10

minut. Patrz punkt 4.4. W przypadku wystąpienia działania niepożądanego należy zmniejszyć

szybkość podawania lub przerwać infuzję. Jeśli jest on dobrze tolerowany, szybkość podawania można stopniowo zwiększać do maksymalnej prędkości 1 ml/kg/godz.

Doświadczenie kliniczne z udziałem noworodków, których matki były nosicielkami wirusa zapalenia wątroby typu B wykazały, że Hepatect CP podawany dożylnie w dawce 2 ml w ciągu 5 do 15 minut, jest dobrze tolerowany.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1 lub na immunoglobuliny ludzkie.

• Pacjenci z selektywnym niedoborem IgA, u których wytworzyły się przeciwciała przeciwko IgA, ponieważ podanie produktu zawierającego IgA może spowodować anafilaksję

Możliwość identyfikacji

W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zapisać nazwę

i numer serii podanego produktu.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie poziomu przeciwciał anty-HBs

U pacjentów należy przeprowadzać regularne testy sprawdzające poziom przeciwciał anty-HBs.

Dawkowanie należy dostosować w celu utrzymania poziomów terapeutycznych przeciwciał

i uniknięcia podawania za małych dawek (patrz punkt 4.2).

Możliwych powikłań można często uniknąć poprzez zapewnienie, że pacjenci:

• nie wykazują nadwrażliwości na ludzkie immunoglobuliny poprzez początkowe powolne

  (0,1 ml/kg/godz.) wstrzykiwanie produktu Hepatect CP.

• są uważnie obserwowani w trakcie infuzji w kierunku wystąpienia jakichkolwiek objawów.

  Szczególnej uwagi wymagają pacjenci, którym produkty zawierające immunoglobulinę ludzką podaje się po raz pierwszy, pacjenci otrzymujący dotychczas inne immunoglobuliny oraz

  pacjenci, którym immunoglobulina podawana jest po długiej przerwie od poprzedniej infuzji.

  Tych pacjentów należy obserwować w szpitalu podczas pierwszej infuzji i przez pierwszą

  godzinę po infuzji w celu zauważenia objawów potencjalnych reakcji niepożądanych. Pozostali pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej 20 minut po podaniu leku.

  Zwłaszcza w przypadku dużych dawek podawanie dożylne ludzkiej immunoglobuliny wymaga:

• odpowiedniego nawodnienia przed rozpoczęciem infuzji ludzkich immunoglobulin,

• monitorowania wydalania moczu

• monitorowania stężenia kreatyniny w surowicy

• unikania równoczesnego stosowania diuretyków pętlowych (patrz punkt 4.5).

  W przypadku wystąpienia działania niepożądanego należy zmniejszyć szybkość podawania lub przerwać infuzję. Wymagane leczenie zależy od rodzaju i ciężkości działania niepożądanego.

  Reakcja związana z infuzją

  Pewne reakcje niepożądane (np. ból głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, dreszcze, ból mięśni, świszczący oddech, tachykardia, ból krzyża, nudności i niedociśnienie tętnicze) mogą być związane z szybkością podawania. Należy dokładnie stosować się do zalecanej prędkości podawania leku opisanej w punkcie 4.2. „Sposób podawania”. W czasie infuzji należy uważnie obserwować pacjenta, z powodu ryzyka wystąpienia reakcji niepożądanych.

  Objawy niepożądane mogą się pojawić z większą częstotliwością

• w przypadku zbyt szybkiego podawania leku,

• u pacjentów, u których występuje hipo- lub agammaglobulinemia, z niedoborem IgA lub bez niedoboru IgA.

• u pacjentów, którzy otrzymują immunoglobuliny ludzkie po raz pierwszy lub w rzadkich przypadkach u pacjentów, którym zmieniono podawany wcześniej produkt leczniczy zawierający immunoglobulinę ludzką na inny lub u pacjentów, u których występuje długa przerwa od poprzedniej infuzji.

• u pacjentów z nieleczonym zakażeniem lub współistniejącym przewlekłym stanem zapalnym.

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości występują rzadko.

Hepatect CP zawiera niewielką ilość IgA. Osoby z niedoborem immunoglobuliny A mogą wytwarzać przeciwciała anty-IgA, co w przypadku podania składników krwi zawierających IgA, może spowodować wystąpienie reakcji anafilaktycznych. Dlatego też lekarz musi rozważyć korzyści

wynikające z leczenia preparatem Hepatect CP i potencjalne ryzyko wystąpienia reakcji

uczuleniowych.

W rzadkich przypadkach podanie immunoglobuliny przeciw zapaleniu wątroby typu B może spowodować spadek ciśnienia krwi z reakcją anafilaktyczną, nawet u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie za pomocą immunoglobuliny było dobrze tolerowane.

W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji alergicznych lub typu anafilaktycznego należy

niezwłocznie przerwać podawanie preparatu. W przypadku wstrząsu należy zastosować standardową procedurę postępowania dla terapii wstrząsu.

Oddziaływanie na wyniki testów serologicznych

Po podaniu immunoglobuliny krótkotrwały wzrost biernie przekazanych przeciwciał we krwi pacjenta może spowodować uzyskanie fałszywie dodatniego wyniku testu serologicznego.

Bierne przekazywanie przeciwciał przeciwko antygenom erytrocytów, np. A, B, D, może wpływać na wyniki niektórych testów serologicznych na przeciwciała czerwonych krwinek, np. w bezpośrednim teście antyglobulinowym ( DAT, bezpośredni test Coombsa).

Czynniki zakaźne

Standardowe środki ostrożności stosowane w celu uniknięcia potencjalnych zakażeń wynikających z podawania produktów leczniczych otrzymywanych z krwi lub osocza ludzkiego, obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe indywidualnych donacji krwi i puli osocza w kierunku markerów chorób zakaźnych oraz stosowanie skutecznych procedur inaktywacji/usuwania wirusów w procesie produkcji. Pomimo zastosowania powyższych środków ostrożności, przy podawaniu leków produkowanych z ludzkiej krwi lub osocza nigdy nie można całkowicie wykluczyć ryzyka

przeniesienia czynników zakaźnych. Odnosi się to także do wirusów dotychczas nieznanych i innych

patogenów.

Podejmowane środki ostrożności uważane są za skuteczne w stosunku do otoczkowych wirusów, takich jak wirus ludzkiego zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). Ich skuteczność może być ograniczona w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) i parwowirus B19.

Istnieją wystarczające doświadczenia kliniczne potwierdzające brak przenoszenia wirusa zapalenia

wątroby typu A lub parwowirusa B19 wraz z immunoglobulinami, a dodatkowo uważa się, że zawartość przeciwciał w preparatach immunoglobulin znacząco podnosi bezpieczeństwo wirusologiczne preparatów.

Następujące działanie niepożądane były powiązane ze stosowaniem immunoglobuliny ludzkiej

normalnej do podawania dożylnego (IVIg):

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Istnieje kliniczne potwierdzenie związku pomiędzy podawaniem IVIg a zdarzeniami

zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zawał serca, incydent mózgowo-naczyniowy (w tym udar), zator płucny i zakrzepica żył głębokich, które uważa się za związane ze względnym wzrostem lepkości krwi w związku z dużym napływem immunoglobuliny u pacjentów z grup ryzyka. Należy zachować

ostrożność zlecając i podając infuzję IVIg pacjentom otyłym i pacjentom z istniejącymi wcześniej czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych (takimi jak podeszły wiek, nadciśnienie, cukrzyca

i choroba naczyniowa lub zdarzenia zakrzepowe w wywiadzie, pacjentom z nabytymi lub

dziedzicznymi skłonnościami do zakrzepicy, pacjentom długotrwale unieruchomionym, pacjentom

z ciężką hipowolemią oraz pacjentom z chorobami wpływającymi na zwiększenie lepkości krwi).

U pacjentów z istniejącym ryzykiem wystąpienia zakrzepowo-zatorowych działań niepożądanych produkty IVIg należy podawać z najmniejszą możliwą szybkością infuzji i w możliwie najmniejszej dawce.

Ostra niewydolność nerek

Przypadki ostrej niewydolności nerek zgłaszano u pacjentów otrzymujących leczenie IVIg.

W większości przypadków określono czynniki ryzyka, takie jak istniejąca wcześniej niewydolność nerek, cukrzyca, hipowolemia, nadwaga, równoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym lub wiek powyżej 65.

Przed infuzją IVIg oraz następnie w odpowiednich odstępach czasu należy oceniać parametry nerek, zwłaszcza u pacjentów, u których istnieje potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej

niewydolności nerek. U pacjentów z istniejącym ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek produkty IVIg należy podawać z najmniejszą możliwą szybkością infuzji i w możliwie najmniejszej dawce.

W przypadku wystąpienia niewydolności nerek należy rozważyć przerwanie dożylnego podawania

IVIg.

Przypadki dysfunkcji i ostrej niewydolności nerek obserwowano po podaniu wielu zarejestrowanych produktów IVIg zawierających różne substancje pomocnicze, takie jak sacharoza, glukoza i maltoza, a produkty zawierające sacharozę jako stabilizator stanowiły największą część takich przypadków.

U pacjentów z grup ryzyka można rozważyć stosowanie produktów ludzkiej immunoglobuliny

niezawierających tych substancji pomocniczych. Hepatect CP nie zawiera sacharozy, maltozy ani

glukozy.

Zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (AMS)

Zgłaszano zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w związku z leczeniem IVIg. Zespół zwykle pojawia się w ciągu kilku godzin do 2 dni po leczeniu IVIg. W badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego często stwierdzano obecność pleocytozy w liczbie do kilku tysięcy

komórek/mm³, głównie granulocytów oraz stężenia białka podwyższone do kilkuset mg/dl. AMS może występować częściej w związku z leczeniem dużymi dawkami IVIg (2 g/kg).

Pacjenci wykazujący takie objawy przedmiotowe i podmiotowe powinni być poddani dokładnemu badaniu neurologicznemu, w tym badaniom płynu mózgowo-rdzeniowego, aby wykluczyć inne przyczyny zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Przerwanie leczenia IVIg powodowało remisję AMS w ciągu kilku dni bez następstw. Niedokrwistość hemolityczna

Produkty IVIg mogą zawierać przeciwciała grup krwi, mogące działać jako hemolizyny i powodować

in vivo opłaszczanie krwinek czerwonych immunoglobulinami, dając pozytywną bezpośrednią reakcję

antyglobulinową (test Coombsa), a rzadko hemolizę. Niedokrwistość hemolityczna może pojawić się po leczeniu IVIg w związku z nasiloną sekwestracją krwinek czerwonych. Pacjentów leczonych IVIg należy monitorować w kierunku klinicznych objawów i symptomów hemolizy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia/leukopenia

Po leczeniu produktami IVIg zgłaszano przejściowe zmniejszenie liczby neutrofili i (lub) epizody

neutropenii, czasami poważne. Zazwyczaj występuje to w ciągu godzin lub dni po podaniu produktu IVIg i ustępuje samoistnie w ciągu 7-14 dni.

Ostre potransfuzyjne uszkodzenie płuc (ang. Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI)

U pacjentów otrzymujących IVIg zgłaszano występowanie ostrego niekardiogennego obrzęku płuc TRALI. TRALI charakteryzuje się ciężką hipoksją, dusznością, szybkim oddychaniem, sinicą, gorączką i niedociśnieniem tętniczym. Objawy TRALI zazwyczaj występują w czasie lub w ciągu 6 godzin od transfuzji, często w ciągu 1-2 godzin. Z tego powodu należy monitorować pacjentów

otrzymujących IVIg w kierunku działań niepożądanych ze strony płuc i należy natychmiast przerwać infuzję w przypadku ich wystąpienia. TRALI jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu

wymagającym natychmiastowego leczenia w oddziale intensywnej opieki medycznej.

Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy

Podanie immunoglobuliny może osłabić w okresie od 6 tygodni do 3 miesięcy skuteczność

szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy przeciwko takim chorobom jak różyczka, świnka, odra i ospa wietrzna. Po podaniu tego preparatu należy odczekać 3 miesiące przed

zaszczepieniem szczepionką zawierającą żywe atenuowane wirusy. W przypadku szczepienia

przeciwko odrze zmniejszenie skuteczności szczepionki może utrzymywać się do roku. Dlatego zaleca

się oznaczenie miana przeciwciał przeciwko wirusowi odry.

Diuretyki pętlowe

Unikanie jednoczesnego stosowania diuretyków pętlowych.

Dzieci i młodzież

Wymienione interakcje dotyczą dorosłych i dzieci.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży nie zostało ocenione w kontrolowanych badaniach klinicznych i dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania u kobiet w okresie ciąży lub karmiących piersią. Wykazano, że podawane dożylnie produkty immunoglobuliny G przenika przez łożysko, co nasila się w czasie trzeciego trymestru. Obserwacje

kliniczne związane z podawaniem immunoglobulin wskazują, że podawanie tej grupy preparatów nie wywołuje szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, płód i noworodka.

Karmienie piersią

Immunoglobuliny są wydzielane do mleka ludzkiego. Nie przewiduje się negatywnego wpływu na karmione piersią noworodki/niemowlęta.

Płodność

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania immunoglobulin wskazuje, że nie należy spodziewać się szkodliwego wpływu na płodność.

Hepatect CP wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjenci, u których wystąpiły reakcje niepożądane podczas leczenia, powinni poczekać na ich ustąpienie przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do działań niepożądanych spowodowanych ludzkimi normalnymi immunoglobulinami (o malejącej częstości występowania) należą (patrz również punkt 4.4.):

• dreszcze, ból głowy, zawroty głowy, gorączka, wymioty, reakcje alergiczne, nudności, ból stawów, niskie ciśnienie tętnicze krwi i umiarkowany ból pleców

• odwracalne reakcje hemolityczne; zwłaszcza u pacjentów z grupą krwi A, B i AB oraz (rzadko) niedokrwistość hemolityczna wymagająca transfuzji

• (rzadko) nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi oraz w odosobnionych przypadkach wstrząs anafilaktyczny, nawet jeśli po poprzednim podaniu produktu pacjent nie wykazywał

  nadwrażliwości

• (rzadko) przejściowe reakcje skórne (w tym tocznia rumieniowatego skórnego - częstość

  nieznana)

• (bardzo rzadko) reakcje zakrzepowo-zatorowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, udar, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich

• przypadki odwracalnego aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

• przypadki zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) występowanie ostrej niewydolności

  nerek

• przypadki ostrego potransfuzyjnego uszkodzenia płuc (ang. Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania oceniano przy użyciu

następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do

<1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych:

W czterech badaniach klinicznych nie zidentyfikowano żadnych działań niepożądanych produktu

Hepatect CP.

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i w badaniach

nieinterwencyjnych (częstość nieznana - nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4

Dzieci i młodzież

Spodziewane jest, że działania niepożądane u dzieci są takie same jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu

Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Przedawkowanie immunoglobulin może prowadzić do przeciążenia płynem i wzrostu lepkości krwi, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka, łącznie z pacjentami w starszym wieku lub pacjentami

z zaburzeniami kardiologicznymi lub czynności nerek (patrz punkt 4.4).