Daybu 200 mg/ml roztwór doustny
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Daybu 200 mg/ml
Produkt leczniczy Daybu jest wskazany do stosowania w leczeniu objawów neurobehawioralnych zespołu Retta u dorosłych i dzieci w wieku 5 lat i starszych.
Dawkowanie
Trofinetyd należy przyjmować dwa razy na dobę, rano i wieczorem, w dawce określonej na podstawie masy ciała pacjenta, jak pokazano w Tabeli 1.
Tabela 1 Zalecane dawkowanie trofinetydu u pacjentów w wieku 5 lat i starszych
| Masa ciała pacjenta | Dawka trofinetydu | Objętość trofinetydu |
| 9 kg do mniej niż 12 kg | 5 g dwa razy na dobę | 25 ml dwa razy na dobę |
| 12 kg do mniej niż 20 kg | 6 g dwa razy na dobę | 30 ml dwa razy na dobę |
| 20 kg do mniej niż 35 kg | 8 g dwa razy na dobę | 40 ml dwa razy na dobę |
| 35 kg do mniej niż 50 kg | 10 g dwa razy na dobę | 50 ml dwa razy na dobę |
| 50 kg lub więcej | 12 g dwa razy na dobę | 60 ml dwa razy na dobę |
Należy regularnie oceniać, czy leczenie nadal przynosi korzyści.
Modyfikacja dawki w przypadku wybranych działań niepożądanych
Wpływ zmniejszenia dawki na skuteczność trofinetydu jest niejasny. Po zmniejszeniu dawki w celu leczenia działań niepożądanych należy rozważyć przywrócenie zalecanej dawki, na podstawie oceny klinicznej.
Biegunka
Pacjentom należy zalecić przerwanie przyjmowania środków przeczyszczających przed rozpoczęciem stosowania trofinetydu. W razie wystąpienia ciężkiej biegunki lub podejrzenia odwodnienia należy rozważyć przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub odstawienie trofinetydu (patrz punkt 4.4).
Wymioty
W razie wystąpienia wymiotów po podaniu trofinetydu nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Zamiast tego należy przyjąć następną zaplanowaną dawkę. Należy rozważyć przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub odstawienie trofinetydu, jeśli wymioty są ciężkie lub wystepują pomimo zastosowania leczenia (patrz punkt 4.4).
Utrata masy ciała
W razie wystąpienia znaczącej utraty masy ciała należy rozważyć przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub odstawienie trofinetydu (patrz punkt 4.4).
Pominięcie dawki
W razie pominięcia dawki trofinetydu należy ją przyjąć jak najszybciej. Jeżeli nadszedł czas przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zamiast tego należy przyjąć następną zaplanowaną dawkę. W żadnym wypadku nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Badania kliniczne dotyczące trofinetydu nie obejmowały pacjentów w wieku 65 lat i starszych, nie ustalono, czy odpowiadają oni na leczenie inaczej niż pacjenci w młodszym wieku. Wiadomo, że ten produkt leczniczy jest głównie wydalany przez nerki. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo pogorszenia czynności nerek, monitorowanie czynności nerek może być u nich przydatne.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] od 60 do 89 ml/min/1,73 m2). Zalecane dawkowanie trofinetydu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2) opisano w Tabeli 2:
Tabela 2 Zalecane dawkowanie trofinetydu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek
| Masa ciała pacjenta | Dawka trofinetydu | Objętość trofinetydu |
| 9 kg do mniej niż 12 kg | 2,5 g dwa razy na dobę | 12,5 ml dwa razy na dobę |
| 12 kg do mniej niż 20 kg | 3 g dwa razy na dobę | 15 ml dwa razy na dobę |
| 20 kg do mniej niż 35 kg | 4 g dwa razy na dobę | 20 ml dwa razy na dobę |
| 35 kg do mniej niż 50 kg | 5 g dwa razy na dobę | 25 ml dwa razy na dobę |
| 50 kg lub więcej | 6 g dwa razy na dobę | 30 ml dwa razy na dobę |
Nie zaleca się podawania trofinetydu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 5 lat (patrz punkt 5.1).
Dorośli
Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa rozpoczęcia leczenia trofinetydem
u pacjentów w wieku powyżej 20 lat. W przypadku pacjentów, u których wykazano wyraźne korzyści
z leczenia, leczenie można kontynuować po 20. roku życia.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Daybu jest przeznaczony do podania doustnego lub przez zgłębnik żołądkowy (G). Można go przyjmować z posiłkiem lub bez.
Używając miarki do odmierzania dawki (30 ml lub 110 ml) dostarczonej z produktem leczniczym, należy odmierzyć odpowiednią objętość (ml) roztworu doustnego odpowiadającą przepisanej dawce produktu leczniczego Daybu.
Całą zawartość miarki do odmierzania dawki należy podać doustnie. Po podaniu należy przepłukać miarkę do odmierzania dawki pod bieżącą zimną wodą i pozostawić do wyschnięcia na powietrzu. Oczyszczoną miarkę do odmierzania dawki należy przechowywać razem z butelką do następnego użycia.
Podawanie roztworu doustnego leku Daybu przez zgłębnik do żywienia żołądkowego
Produkt leczniczy Daybu można podawać przez zgłębnik żołądkowy (G); dawki podawane przez zgłębniki żołądkowo-jelitowe (GJ) należy podawać przez port G (patrz punkt 6.6).
Nie podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Biegunka
Pacjentom należy zalecić przerwanie przyjmowania środków przeczyszczających przed rozpoczęciem stosowania trofinetydu. Pacjentów, u których wystąpi biegunka podczas leczenia trofinetydem, należy leczyć za pomocą leków przeciwbiegunkowych i monitorować pod kątem stanu nawodnienia i w razie potrzeby zwiększyć ilość płynów doustnych. W razie wystąpienia ciężkiej biegunki lub podejrzenia odwodnienia należy rozważyć przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub odstawienie trofinetydu (patrz punkt 4.2).
Wymioty
Pacjenci z zespołem Retta są narażeni na ryzyko aspiracji treści do dróg oddechowych i zachłystowego zapalenia płuc. U pacjentów otrzymujących trofinetyd zgłaszano przypadki aspiracji treści do dróg oddechowych i zachłystowego zapalenia płuc po wymiotach. Należy rozważyć przerwanie, zmniejszenie dawki lub odstawienie trofinetydu, jeśli wymioty są ciężkie lub występują mimo zastosowania leczenia (patrz punkt 4.2).
Utrata masy ciała
Należy monitorować masę ciała pacjenta. W razie wystąpienia znaczącej utraty masy ciała należy rozważyć przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub odstawienie trofinetydu (patrz punkt 4.2).
Interakcje z wrażliwymi substratami CYP3A4 i/lub P-gp
Zaleca się ścisłe monitorowanie, gdy trofinetyd jest stosowany w skojarzeniu z podawanymi doustnie wrażliwymi substratami CYP3A4 i/lub P-gp (np. cyklosporyną, digoksyną), w przypadku których niewielka zmiana stężenia substratu w osoczu może prowadzić do poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg maltytolu w każdym ml. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.
Ten produkt leczniczy zawiera 4,9 mg glikolu propylenowego w każdym ml.
Ten produkt leczniczy zawiera 1,12 mg metylu parahydroksybenzoesanu sodowego i 0,25 mg propylu parahydroksybenzoesanu sodowego w każdym ml. Te substancje pomocnicze mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
Ten produkt leczniczy zawiera czerwień Allura AC. Ta substancja pomocnicza może powodować reakcje alergiczne.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Wpływ trofinetydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Trofinetyd jest słabym inhibitorem CYP3A4 i P-gp; dlatego stężenia substratów CYP3A4 i/lub P-gp w osoczu mogą się zwiększyć, jeśli są one podawane jednocześnie z trofinetydem. Kliniczne badanie interakcji leków z udziałem zdrowych uczestników oceniające wpływ trofinetydu na farmakokinetykę loperamidu, substratu zarówno CYP3A4, jak i P-gp, wykazało, że jednoczesne podawanie powodowało wzrost wartości Cmax loperamidu o 1,95 raza i AUC 1,73 raza.
Zaleca się ścisłe monitorowanie, gdy trofinetyd jest stosowany w skojarzeniu z podawanymi doustnie wrażliwymi substratami CYP3A4 i/lub P-gp (np. cyklosporyną, digoksyną), w przypadku których niewielka zmiana stężenia substratu w osoczu może prowadzić do poważnych działań niepożądanych.
Na podstawie danych in vitro nie można wykluczyć możliwości hamowania przez trofinetyd MATE1 i MATE2-K, co może zwiększyć stężenie substratów MATE1 i MATE2-K (np. metforminy).
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania trofinetydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Trofinetyd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy trofinetyd przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania trofinetydu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu trofinetydu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące ryzyka związanego z płodnością są niewystarczające (patrz punkt 5.3).
Trofinetyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w 12-tygodniowym, randomizowanym badaniu ACP-2566-003 (Badanie 1), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, były biegunka (80,6%) i wymioty (26,9%) (patrz punkt 4.4).
W Badaniu 1 i badaniach kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby trwających do 144 tygodni 43,3% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były biegunka (25,8%), wymioty (6,7%), napady drgawkowe (2,8%), utrata masy ciała (2,2%) i zmniejszenie apetytu (2,2%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W Tabeli 3 poniżej podano działania niepożądane u pacjentów otrzymujących trofinetyd, stwierdzone w Badaniu 1 przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz grupy częstości występowania. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10).
Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zespołem Retta
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo często | Często |
| Zaburzenia metabolizmu iodżywiania | Zmniejszenie apetytu | |
| Zaburzenia psychiczne | Drażliwość | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Napady drgawkowea | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka Wymiotyb | |
| Badania diagnostyczne | Utrata masy ciała |
a w tym napady częściowe
b w tym odruchy wymiotne
Opis wybranych działań niepożądanych
Biegunka
Biegunka wystąpiła u 80,6% pacjentów otrzymujących trofinetyd w Badaniu 1. Średni czas początku wystąpienia biegunki wynosił 7 dni, a średni czas trwania wynosił 51 dni. Nasilenie biegunki było łagodne w 52% przypadków, umiarkowane w 45,3% przypadków, a ciężkie w 2,7% przypadków. W Badaniu 1 i badaniach kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby u 53,3% pacjentów wystąpiła albo uporczywa biegunka lub nawrót po ustąpieniu mimo przerwania dawkowania, zmniejszenia dawki lub jednoczesnego leczenia przeciwbiegunkowego.
Wymioty
Wymioty wystąpiły u 26,9% pacjentów otrzymujących trofinetyd w Badaniu 1. Średni czas początku wystąpienia wymiotów wynosił 20 dni, a średni czas trwania wynosił 26 dni. Nasilenie wymiotów było łagodne w 72% przypadków, umiarkowane w 24% przypadków, a ciężkie w 4% przypadków. W Badaniu 1 i badaniach kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby u 36,4% pacjentów po ustąpieniu objawów wystąpił nawrót wymiotów.
Utrata masy ciała
W Badaniu 1 u 12,9% pacjentów otrzymujących trofinetydem doszło do utraty masy ciała o ponad 7% względem punktu wyjściowego w porównaniu z 4,7% u pacjentów otrzymujących placebo.
Napady drgawkowe
W Badaniu 1. napady drgawkowe zgłoszono u 8,6% pacjentów otrzymujących trofinetyd, a u 6,4% pacjentów otrzymujących placebo zgłoszono napad drgawkowy lub częściowy napad drgawkowy. Nasilenie napadów drgawkowych było łagodne u 37,5% i umiarkowane u 62,5% pacjentów otrzymujących trofinetyd.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Objawy przedmiotowe i podmiotowe
W badaniach klinicznych największe zgłoszone przedawkowanie odpowiadało dwukrotności zalecanej dawki. Jeden pacjent biorący udział w Badaniu 1 o masie ciała w zakresie od 35 kg do 50 kg otrzymywał podwójną dawkę wieczorną i zgłaszał wymioty związane z przedawkowaniem.
Postępowanie w przypadku przedawkowania
W razie przedawkowania lub podejrzenia przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i w razie potrzeby zaproponować leczenie wspomagające.
Nie ma swoistego antidotum zalecanego w przypadku przedawkowania trofinetydu.
Właściwości farmakologiczne - Daybu 200 mg/ml
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki na układ nerwowy, kod ATC: N07XX24 Mechanizm działania
Trofinetyd jest syntetycznym analogiem N-końcowego tripeptydu insulinopodobnego czynnika wzrostu 1. Dokładny mechanizm molekularny aktywności trofinetydu w leczeniu objawów neurobehawioralnych w zespole Retta nie jest znany.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność trofinetydu w leczeniu objawów neurobehawioralnych zespołu Retta oceniano w trwającym 12-tygodni randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ACP-2566-003 (Badanie 1) z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentek (N=187) z
zespołem Retta w wieku od 5 do 20 lat. Ogółem średni wiek wynosił 10,9 roku (zakres od 5 do 20 lat). Około połowa uczestników (58,2%) znajdowała się w kategorii wiekowej od 5 do <12 lat, 24,5% w kategorii wiekowej od 12 do <17 lat i 17,4% w kategorii wiekowej ≥17 lat. Średnia masa ciała wynosiła 29,7 kg (zakres od 13 do 78 kg).
Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej trofinetyd (N=93) lub placebo (dopasowane do badanego leku) (N=94) przez 12 tygodni. Dawkę trofinetydu wyznaczono na podstawie masy ciała pacjenta, aby uzyskać podobną ekspozycję u wszystkich pacjentów (punkt 4.2).
Równorzędnymi głównymi miarami skuteczności były zmiany w stosunku do wartości wyjściowej po 12 tygodniach leczenia w łącznym wyniku kwestionariusza zachowań w zespole Retta (RSBQ) i wyniku skali ogólnego wrażenia klinicznego w zakresie poprawy (CGI-I). RSBQ to 45-punktowa skala oceny wypełniana przez opiekuna, która ocenia szereg objawów zespołu Retta (oddychanie, ruchy rąk lub stereotypie, powtarzające się zachowania, zachowania nocne, wokalizację, mimikę twarzy, fiksację wzroku i nastrój). Każda pozycja jest oceniana jako 0 (nieprawda), 1 (częściowo lub czasami prawda) lub 2 (zdecydowanie prawda lub często prawda) z maksymalnym możliwym wynikiem 90 punktów. Niższe wyniki odzwierciedlają mniejsze nasilenie objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu Retta. Pozycje wchodzące w skład łącznego wyniku RSBQ są podzielone na 8 podskali dotyczących ogólnego nastroju, problemów z oddychaniem, ruchów rąk, powtarzających się ruchów twarzy, kołysania się / brak emocji na twarzy, zachowań nocnych, strachu/lęku, chodzenia/stania i siedmiu elementów niepogrupowanych. W przypadku skali CGI-I wypełnia ją lekarz (korzystając z charakterystycznych dla zespołu Retta punktów zaczepienia) do oceny, czy stan pacjenta uległ poprawie, czy pogorszeniu w 7-punktowej skali (1=bardzo duża poprawa do 7=bardzo duże pogorszenie), gdzie zmniejszenie wyniku wskazuje na poprawę.
Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku między punktem wyjściowym a w Tygodniu 12 w skali dotyczącej umiejętności komunikacyjnych i symbolicznych zachowań w ramach profilu rozwoju dla niemowląt i małych dzieci – złożony wynik oceny zachowań społecznych (Communication and Symbolic Behaviour Scales Development Profile Infant-Toddler Checklist – Social Composite Score CSBS-DP-IT Social). Lista kontrolna CSBS-DP-IT ocenia komunikację i umiejętności przedjęzykowe u małych dzieci oraz starszych dzieci z opóźnieniem rozwojowym. Skala CSBS-DP-IT Social składa się z 13 pozycji z możliwym wynikiem od 0 do 26. Złożony wynik oceny zachowań społecznych ocenia wiele metod komunikacji niewerbalnej powszechnie stosowanych przez pacjentów z zespołem Retta, a zwiększenie się wyniku wskazuje na poprawę.
Leczenie trofinetydem wykazało statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo w odniesieniu do równorzędnych głównych punktów końcowych skuteczności, zmiany w stosunku do punktu wyjściowego w zakresie łącznego wyniku oceny RSBQ oraz wyniku w skali CGI-I w tygodniu 12. (Tabela 4 i Rycina 1). W Tygodniu 12. zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo w złożonym wyniku w skali CSBS-DP-IT-Social.
Tabela 4 Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności u pacjentów, którzy ukończyli
Badanie 1
| Średni wynik w punkcie wyjściowym (SE) | Średni wynik w tygodniu12. (SE) | Średnia zmiana LS od punktu wyjściowego do tygodnia12. (SE) | Różnica w leczeniu trofinetyd-placebo, średnia LS (95% CI) | ||
| Trofinetyd | 43,7 (1,21) | 39,9 | -4,9 (0,94) | ||
| KwestionariuszRSBQ: | (1,38) | -3,1 (-5,7, -0,6) | |||
| Placebo | 44,5 (1,26) | 42,8 | -1,7 (0,90) | ||
| (1,42) | |||||
| Trofinetyd | -- | 3,5 | |||
| Skala CGI-I | (0,08) | -- | -0,3 (-0,5, -0,1) | ||
| Placebo | -- | 3,8 | |||
| (0,06) | |||||
| Trofinetyd | 8,7 (0,35) | 8,9 | -0,1 (0,26) | ||
| CSBS-DP-IT-Social | (0,44) | 1.0 | |||
| Placebo | 8,8 (0,34) | 7,5 | -1,1 (0,25) | ||
| (0,33) | |||||
CI = przedział ufności; średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy
Spośród 187 pacjentów 82% (n=154) zostało włączonych do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby (open-label extension, OLE) i otrzymywało trofinetyd przez okres do 40 tygodni. 54% pacjentów (n=84) ukończyło badanie OLE.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań trofinetydu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat z zespołem Retta (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dla pacjentów w wieku od 2 do 4 lat dostępne są ograniczone dane.
Liniowość lub nieliniowość
Trofinetyd wykazuje kinetykę liniową bez wpływu na parametry farmakokinetyczne w zależności od czasu lub dawki. Ekspozycja ogólnoustrojowa na trofinetyd była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek klinicznych (do 12 g na dobę). Po podaniu wielokrotnym obserwowano minimalną akumulację lub brak akumulacji.
Tabela 5 Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych trofinetydu w stanie stacjonarnym, oszacowane na podstawie modeli PK populacji w populacji ogólnej z zespołem Retta
| Zalecane dawkowaniea | Cmax(μg/ml) | tmax (h) | AUCτ(μg•h/ml) |
| 5 g dwa razy na dobę (N=3) | 203,1 | 1,71 | 1 108,3 |
| 6 g dwa razy na dobę (N=23) | 161,1 | 1,97 | 966,5 |
| 8 g dwa razy na dobę (N=41) | 156,8 | 1,98 | 926,5 |
| 10 g dwa razy na dobę (N=21) | 146,3 | 2,17 | 933,3 |
| Zalecane dawkowaniea | Cmax(μg/ml) | tmax (h) | AUCτ(μg•h/ml) |
| 12 g dwa razy na dobę (N=7) | 143,9 | 2,03 | 853,0 |
a Zalecana dawka: dwa razy na dobę, rano i wieczorem, w zależności od masy ciała pacjenta.
Wchłanianie
Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku (tmax) wynosi około 2 do 3 godzin po podaniu. Na podstawie badania bilansu masy co najmniej 84% podanej dawki zostało wchłonięte po doustnym podaniu 12 g trofinetydu.
Dystrybucja
Po podaniu doustnym pozorna objętość dystrybucji trofinetydu wynosiła około 60 l. Wiązanie białka trofinetydu w ludzkim osoczu jest na poziomie poniżej 6%.
Metabolizm
Trofinetyd nie jest znacząco metabolizowany przez enzymy CYP450 lub UGT. Metabolizm wątrobowy nie jest istotną drogą eliminacji trofinetydu.
Eliminacja
Eliminacja podawanego doustnie trofinetydu u ludzi charakteryzowała się początkową fazą szybkiej eliminacji (okres półtrwania początkowej fazy 1,5 godziny), a następnie stosunkowo powolną fazą eliminacji (okres półtrwania końcowej fazy 30 godzin). Ponad 80% podanej dawki odzyskano w postaci niezmienionej w moczu, z niewielkim wydalaniem z kałem.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do 89 ml/min/1,73 m2) nie stwierdzono istotnego wpływu na ekspozycję na trofinetyd w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzono, że umiarkowane upośledzenie czynności nerek (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m2) zwiększa ekspozycję na trofinetyd (AUC0-inf) o około 80% w porównaniu do osiąganego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, którym podano tę samą dawkę (patrz punkt 4.2). Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) na ekspozycję na trofinetyd.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się jednak, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na ekspozycję na trofinetyd, ponieważ metabolizm wątrobowy nie jest istotną drogą eliminacji trofinetydu (patrz punkt 4.2).
Wpływ wieku, masy ciała, płci i pochodzenia etnicznego
Wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na trofinetyd w zakresie zalecanej dawki trofinetydu. Analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmowały uczestników z zespołem Retta (wiek: 2 do 4 lat [n=13], >4 do 12 lat [n=46], >12 do 17 lat [n=98] i ≥18 lat (n=41)).
Mediana ekspozycji (AUC0-12,ss) mieściła się w docelowym przedziale (od 800 do 1200 µg·h/ml) we wszystkich grupach według masy ciała z wyjątkiem osób o masie ciała >100 kg, wśród których u 71% ekspozycja była poniżej docelowego przedziału.
W populacyjnych analizach farmakokinetycznych obejmujących 196 mężczyzn i 259 kobiet nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu płci na ogólnoustrojową ekspozycję na trofinetyd.
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na trofinetyd pomiędzy pacjentami pochodzenia hiszpańskiego/latynoskiego (n=58) i niehiszpańskiego/latynoskiego (n=397) w analizach farmakokinetyki populacyjnej.
Badania interakcji pomiędzy lekami
In vitro
Trofinetyd hamuje enzymy UGT, UGT1A9, 2B7 i 2B15. Nie oczekuje się istotnego klinicznie hamowania UGT.
Nie oczekuje się hamowania enzymów CYP450, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 przy terapeutycznych stężeniach ogólnoustrojowych.
Trofinetyd jest słabym inhibitorem OATP1B1 i OATP1B3. Nie przewiduje się klinicznie istotnego hamowania transporterów OATP1B1 i OATP1B3.
Nie obserwowano hamowania przy terapeutycznych stężeniach ogólnoustrojowych P-gp, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3 i OCT2.
Dane farmaceutyczne - Daybu 200 mg/ml
Maltytol (E965)
Metylu parahydroksybenzoesan sodowy (E219) Propylu parahydroksybenzoesan sodowy Sukraloza (E955)
Czerwień Allura AC (E129)
Aromat truskawkowy: sztuczne aromaty, glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
Nie ustalono zgodności trofinetydu ze zgłębnikiem G lub portem G zgłębników GJ wykonanych z innych materiałów niż materiały określonew punkcie 6.6.
Przed otwarciem
3 lata.
Po pierwszym otwarciu
Produkt leczniczy Daybu należy wyrzucić po 30 dniach.
Produkt leczniczy Daybu należy przechowywać w lodówce (2–8°C). Nie zamrażać. Nakrętka zabezpieczająca przed otwarciem przez dzieci powinna być szczelnie zamknięta.
Po pierwszym otwarciu
Produkt leczniczy Daybu należy przechowywać w pozycji pionowej.
Dopuszczalne jest przekroczenie dopuszczalnego zakresu temperatur do wartości temperatury pokojowej.
Przezroczysta butelka wielodawkowa z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zawierająca 450 ml roztworu doustnego z białym, polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci.
Każde opakowanie zawiera 1 butelkę z 450 ml roztworu doustnego produktu leczniczego Daybu i 2 miarki do odmierzania dawki (30 ml i 110 ml).
Miarka do odmierzania dawki o pojemności 30 ml ma podziałkę od 5 ml do 30 ml, co 2,5 ml. Miarka do odmierzania dawki o pojemności 110 ml ma podziałkę od 10 ml do 110 ml, co 10 ml.
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Miarki do odmierzania dawki dostarczone z produktem leczniczym Daybu należy wyrzucić po 30 dniach.
Podawanie przez zgłębnik żołądkowy
-
Po odmierzeniu przepisanej dawki za pomocą otrzymanej miarki do odmierzania dawki należy pobrać cały roztwór doustny produktu leczniczego Daybu z miarki do odmierzania dawki za pomocą strzykawki zgodnej ze zgłębnikiem żołądkowym lub portem G zgłębników żołądkowo-jelitowych (GJ).
-
Podawać roztwór doustny do zgłębnika żołądkowego (12–24 fr) lub portu G zgłębników GJ, wykonanych z silikonu medycznego i poliuretanu, zgodnie z instrukcjami producenta. Nie podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG).
-
Po podaniu produktu leczniczego Daybu przepłukać zgłębnik G lub port G zgłębników GJ 25 ml wody.