Abilify Maintena 300 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia użytkowania
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Abilify 300 mg
Abilify Maintena jest wskazany w leczeniu podtrzymującym schizofrenii u dorosłych pacjentów ze stabilizacją choroby za pomocą doustnej postaci arypiprazolu.
Dawkowanie
W przypadku pacjentów nieleczonych wcześniej arypiprazolem przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Abilify Maintena należy najpierw ustalić tolerancję po podaniu postaci doustnej arypiprazolu.
Nie jest wymagane dobieranie indywidualnej dawki produktu leczniczego Abilify Maintena.
Dawka początkowa może być podawana według jednego z dwóch poniższych schematów leczenia:
-
Rozpoczęcie leczenia obejmujące podanie jednego wstrzyknięcia: w dniu rozpoczęcia leczenia należy podać jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Abilify Maintena w dawce 400 mg i kontynuować leczenie dobową dawką arypiprazolu w postaci doustnej od 10 mg do 20 mg, podawaną przez 14 kolejnych dni w celu utrzymania terapeutycznego stężenia arypiprazolu podczas rozpoczynania leczenia.
-
Rozpoczęcie leczenia obejmujące podanie dwóch wstrzyknięć: w dniu rozpoczęcia leczenia należy podać dwa oddzielne wstrzyknięcia produktu leczniczego Abilify Maintena w dawce 400 mg w dwóch różnych miejscach podania (patrz sposób podawania), w skojarzeniu z podaniem arypiprazolu w postaci doustnej w jednej dawce wynoszącej 20 mg.
Po rozpoczęciu leczenia obejmującego podanie jednego wstrzyknięcia zalecana dawka podtrzymująca produktu leczniczego Abilify Maintena wynosi 400 mg. Produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg należy podawać raz w miesiącu jako pojedyncze wstrzyknięcie (nie wcześniej niż po 26 dniach od podania poprzedniego wstrzyknięcia). Jeśli występują działania niepożądane po podaniu dawki
400 mg, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 300 mg raz na miesiąc. Pominięcie dawek
Pominięcie dawek Harmonogram pominięcia dawki Działanie Jeśli pacjent pominął drugą lubtrzecią dawkę i od ostatniego wstrzyknięcia upłynęło: od > 4 tygodni do < 5 tygodni Wykonać wstrzyknięcie najszybciej, jak to możliwe, anastępnie wznowić schemat comiesięcznych wstrzyknięć. > 5 tygodni Należy ponownie rozpocząć jednoczesne podawanie doustnej postaci arypiprazolu przez 14 dni wraz z kolejnym podanym wstrzyknięciem lub podać w tym samym czasie dwa oddzielne wstrzyknięcia wraz z podaniem arypiprazolu w postacidoustnej w pojedynczej dawce wynoszącej 20 mg. Wówczas należy wznowić schemat comiesięcznych wstrzyknięć. Jeśli pominięto czwartą lub kolejną dawkę (tj. po osiągnięciu stanu stacjonarnego), a czas, który upłynął od ostatniegowstrzyknięcia wynosi: Działanie od > 4 tygodni do < 6 tygodni Wykonać wstrzyknięcie najszybciej, jak to możliwe, a następnie wznowić schemat comiesięcznych wstrzyknięć. > 6 tygodni Należy ponownie rozpocząć jednoczesne podawanie doustnej postaci arypiprazolu przez 14 dni wraz z kolejnym podanym wstrzyknięciem, lub podać w tym samym czasie dwa oddzielne wstrzyknięcia w skojarzeniu z podaniem arypiprazolu w postaci doustnej w pojedynczej dawce wynoszącej 20 mg.Wówczas należy wznowić schemat comiesięcznych wstrzyknięć. Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abilify Maintena
400 mg/300 mg u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie ma wystarczających danych do ustalenia zaleceń dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie u tych pacjentów wymaga ostrożności.
Zaleca się postać doustną (patrz punkt 5.2).
Osoby wolno metabolizujące z udziałem CYP2D6
W przypadku pacjentów, u których rozpoznano wolny metabolizm z udziałem CYP2D6:
-
Rozpoczęcie leczenia obejmujące podanie jednego wstrzyknięcia: dawka początkowa powinna obejmować produkt leczniczy Abilify Maintena 300 mg, a następnie należy kontynuować leczenie przez kolejnych 14 dni, podając przepisaną przez lekarza dobową doustną dawkę arypiprazolu. Dawka podtrzymująca produktu leczniczego Abilify Maintena 300 mg powinna być podawana raz w miesiącu.
-
Rozpoczęcie leczenia obejmujące podanie dwóch wstrzyknięć: dawka początkowa powinna obejmować 2 oddzielne wstrzyknięcia produktu leczniczego Abilify Maintena 300 mg (patrz sposób podawania) w skojarzeniu z podaniem pojedynczej, wcześniej przepisanej przez lekarza dawki arypiprazolu w postaci doustnej. Dawka podtrzymująca produktu leczniczego Abilify Maintena 300 mg powinna być podawana raz w miesiącu.
W przypadku pacjentów o znanym wolnym metabolizmie z udziałem cytochromu CYP2D6, którzy jednocześnie przyjmują silny inhibitor CYP3A4:
-
Rozpoczęcie leczenia obejmujące podanie jednego wstrzyknięcia: dawkę początkową należy zmniejszyć do 200 mg (patrz punkt 4.5), a następnie należy kontynuować leczenie przepisaną przez lekarza dawką dobową arypiprazolu w postaci doustnej przez kolejnych 14 dni.
-
W przypadku pacjentów o znanym wolnym metabolizmie z udziałem cytochromu CYP2D6, którzy jednocześnie przyjmują silny inhibitor CYP3A4, nie należy rozpoczynać leczenia obejmującego podanie dwóch wstrzyknięć.
W poniższej tabeli podano zalecaną dawkę podtrzymującą produktu leczniczego Abilify Maintena po rozpoczęciu leczenia obejmującego podanie wstrzyknięcia. Produkt leczniczy Abilify Maintena
400 mg i 300 mg należy podawać raz w miesiącu jako pojedyncze wstrzyknięcie (nie wcześniej niż po 26 dniach od podania poprzedniego wstrzyknięcia).
Dostosowanie dawki podtrzymującej z powodu interakcji z inhibitorami CYP2D6 i (lub) CYP3A4 i (lub) lekami indukującymi CYP3A4
Dostosowanie dawki podtrzymującej należy przeprowadzić u pacjentów przyjmujących równocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub silne inhibitory CYP2D6 dłużej niż przez 14 dni. W razie odstawienia inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6, może być wymagane zwiększenie dawki do wcześniejszej wielkości dawki (patrz punkt 4.5). W przypadku pojawienia się działań niepożądanych pomimo dostosowania dawki produktu leczniczego Abilify Maintena, należy ponownie rozważyć, czy konieczne jest jednoczesne stosowanie inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4.
Należy unikać równoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 z produktem leczniczym Abilify Maintena 400 mg lub 300 mg przez okres dłuższy niż 14 dni, ponieważ powoduje to zmniejszenie stężenia arypiprazolu we krwi i takie stężenie może nie być skuteczne (patrz punkt 4.5).
Dostosowanie dawki podtrzymującej produktu leczniczego Abilify Maintena u pacjentów jednocześnie przyjmujących silne inhibitory CYP2D6, silne inhibitory CYP3A4 i (lub) leki indukujące CYP3A4 dłużej niż przez 14 dni
Dawka dostosowana przyjmowanaraz w miesiącu Pacjenci przyjmujący dawkę produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg Silne inhibitory CYP2D6 lub silne inhibitory CYP3A4 300 mg Silne inhibitory CYP2D6 i silne inhibitory CYP3A4 200 mg* Leki indukujące CYP3A4 Unikać stosowania Pacjenci przyjmujący dawkę produktu leczniczego Abilify Maintena 300 mg Silne inhibitory CYP2D6 lub silne inhibitory CYP3A4 200 mg* Silne inhibitory CYP2D6 i silne inhibitory CYP3A4 160 mg* Leki indukujące CYP3A4 Unikać stosowania * Dostosowane dawki 200 mg i 160 mg uzyskuje się wyłącznie przez zastosowanie produktu Abilify Maintena proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg i 300 mg jest przeznaczony wyłącznie do podawania domięśniowego. Produktu nie wolno podawać dożylnie ani podskórnie. Powinien on być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny.
Zawiesinę należy wstrzykiwać powoli, jednorazowo (nie wolno dzielić dawek) do mięśnia pośladkowego lub naramiennego. Należy zachować ostrożność podczas wykonywania wstrzyknięcia, aby nie wstrzyknąć produktu leczniczego do naczynia krwionośnego.
W przypadku rozpoczynania leczenia obejmującego podanie dwóch wstrzyknięć, należy je podawać w dwóch różnych miejscach, do dwóch różnych mięśni. NIE podawać obu wstrzyknięć jednocześnie do tego samego mięśnia naramiennego lub mięśnia pośladkowego. W przypadku pacjentów o znanym wolnym metabolizmie cytochromu CYP2D6 wstrzyknięcie należy podawać albo do dwóch oddzielnych mięśni naramiennych, albo do jednego mięśnia naramiennego i jednego mięśnia pośladkowego. NIE podawać wstrzyknięć do dwóch mięśni pośladkowych.
Pełne instrukcje stosowania i postępowania z produktem leczniczym Abilify Maintena 400 mg i
300 mg podano w ulotce załączonej do produktu leczniczego (informacje przeznaczone wyłącznie dla
fachowego personelu medycznego).
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić w ciągu kilku dni do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.
Zastosowanie u pacjentów w stanie silnego pobudzenia lub w ostrym stanie psychotycznym
Produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg nie należy stosować do leczenia silnego pobudzenia ani ostrych stanów psychotycznych, gdy wymagane jest natychmiastowe złagodzenie objawów.
Prawdopodobieństwo podjęcia próby samobójczej
Występowanie zachowań samobójczych jest właściwe w chorobach psychotycznych i w niektórych przypadkach było zgłaszane niedługo po rozpoczęciu przyjmowania leku przeciwpsychotycznego lub po zmianie na inny lek przeciwpsychotyczny, w tym arypiprazol (patrz punkt 4.8). Leczeniu przeciwpsychotycznemu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka powinna towarzyszyć ścisła obserwacja pacjenta.
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia), chorobą naczyń mózgowych, w stanach, które predysponują do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi) lub nadciśnienia tętniczego, w tym postępującego lub złośliwego. Zgłaszano przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej żył (ang. venous thromboembolism, VTE) w związku ze stosowaniem produktów przeciwpsychotycznych. U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, dlatego należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia arypiprazolem i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze (patrz punkt 4.8).
Wydłużenie odstępu QT
Podczas badań klinicznych nad leczeniem arypiprazolem w postaci doustnej częstość przypadków wydłużenia odstępu QT była porównywalna z placebo. Arypiprazol należy stosować ostrożnie
u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.8). Późne dyskinezy
W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok zgłaszano niezbyt częste przypadki dyskinez występujące w trakcie leczenia arypiprazolem. Jeśli objawy przedmiotowe lub podmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych arypiprazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą czasowo nasilić się lub nawet wystąpić dopiero po odstawieniu leku.
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)
NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związku
z podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych odnotowano rzadkie przypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz przejawy zaburzeń stabilności układu wegetatywnego (nieregularne tętno lub wahania ciśnienia krwi, częstoskurcz, obfite pocenie się oraz zaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawy dodatkowe, takie jak: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jednakże zgłaszano także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej i rabdomiolizę niekoniecznie związane z NMS. Jeśli u pacjenta wystąpią wyżej wymienione objawy podmiotowe lub przedmiotowe świadczące o NMS bądź wystąpi niewyjaśnionego pochodzenia wysoka gorączka bez innych objawów NMS, należy przerwać leczenie wszystkimi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym także arypiprazolem (patrz punkt 4.8).
Drgawki
W badaniach klinicznych zgłaszano niezbyt częste przypadki napadów drgawkowych w czasie leczenia arypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować zachowując ostrożność
u pacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawkowe lub u których występują choroby wiążące się ze skłonnością do takich napadów (patrz punkt 4.8).
Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją
Zwiększona śmiertelność
W trzech badaniach nad arypiprazolem w postaci doustnej z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzonych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera (n = 938; średnia wieku: 82,4 lat; zakres: 56 do 99 lat), pacjentom leczonym arypiprazolem zagrażało większe ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek zgonów wśród pacjentów otrzymującej doustnie arypiprazol wynosił 3,5 % w porównaniu do 1,7 % dla placebo.
Chociaż przyczyny zgonów były różne, to w większości zgonów miały one charakter sercowo- naczyniowy (np. niewydolność krążenia, nagły zgon) lub zakaźny (np. zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8).
Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego
W tych samych badaniach nad arypiprazolem w postaci doustnej zgłaszano występowanie u pacjentów działań niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym zgonów (średnia wieku: 84 lata; zakres: 78 do 88 lat). Łącznie podczas tych badań działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego zgłoszono u 1,3 % pacjentów otrzymujących arypiprazol w postaci doustnej w porównaniu do 0,6 % pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była statystycznie istotna. Jednakże w jednym z tych badań z zastosowaniem stałych dawek u pacjentów leczonych arypiprazolem występowała istotna zależność odpowiedzi od dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego (patrz punkt 4.8).
Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z demencją.
Hiperglikemia i cukrzyca
U pacjentów leczonych arypiprazolem zgłaszano hiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo wysoką z towarzyszącą kwasicą ketonową, śpiączką hiperosmotyczną lub zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponować pacjenta do wystąpienia ciężkich powikłań, są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. Pacjentów leczonych arypiprazolem należy objąć obserwacją w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak zwiększone pragnienie, wielomocz, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie monitorować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii (patrz punkt 4.8).
Nadwrażliwość
Podczas przyjmowania arypiprazolu mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się
objawami reakcji uczuleniowych (patrz punkt 4.8).
Zwiększenie masy ciała
Zwiększenie masy ciała często obserwuje się u pacjentów ze schizofrenią w związku
z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych o znanym wpływie na zwiększanie się masy ciała, współistniejącymi chorobami i niehigienicznym trybem życia. Może to prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zwiększania się masy ciała
u pacjentów, którym przepisano arypiprazol w postaci doustnej. Jeśli takie przypadki występowały, to zwykle u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzenia tarczycy lub gruczolak przysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych nie wykazano, aby arypiprazol powodował klinicznie istotne zwiększenie się masy ciała (patrz punkt 4.8).
Dysfagia
Ze stosowaniem arypiprazolu wiąże się spowolnienie motoryki przełyku i ryzyko aspiracji. Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z grupy ryzyka zachłystowego zapalenia płuc.
Zaburzenie związane z hazardem i inne zaburzenia kontroli impulsów
Podczas przyjmowania arypiprazolu u pacjentów mogą występować zwiększone popędy, w szczególności popęd do hazardu i niezdolność do kontrolowania tych popędów. Inne zgłaszane popędy obejmują: zwiększenie popędów seksualnych, kompulsywną potrzebę wydawania pieniędzy, obżarstwo lub kompulsywne objadanie się oraz inne impulsywne i kompulsywne zachowania. Ważne jest, aby lekarze przepisujący lek pytali pacjentów lub opiekunów w szczególności o pojawienie się nowego lub zwiększonego popędu do hazardu, popędów seksualnych, kompulsywnej potrzeby wydawania pieniędzy, obżarstwa lub kompulsywnego objadania się, lub innych popędów podczas leczenia arypiprazolem. Należy pamiętać, że objawy zaburzenia kontroli impulsów mogą być związane z chorobą podstawową; jednak w niektórych przypadkach zgłaszano ustąpienie popędów po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu produktu leczniczego. Zaburzenia kontroli impulsów mogą zaszkodzić pacjentowi lub innym, jeśli nie zostaną rozpoznane. Należy rozważyć zmianę dawki lub odstawienie produktu leczniczego, jeśli u pacjenta wystąpią takie popędy (patrz punkt 4.8)
Upadki
Arypiprazol może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i czuciową, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (np. u pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów osłabionych, patrz punkt 4.2).
Sód
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od
sodu”.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Abilify Maintena. Informacje podane poniżej uzyskano z badań arypiprazolu w postaci doustnej.
W związku z antagonistycznym działaniem wobec receptorów α1-adrenergicznych arypiprazol może nasilać działanie określonych leków przeciwnadciśnieniowych.
Biorąc pod uwagę podstawowe działanie arypiprazolu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), należy zachować ostrożność podczas podawania arypiprazolu jednocześnie z alkoholem lub w skojarzeniu z innymi lekami wywierającymi wpływ na OUN z nakładającymi się działaniami niepożądanymi, takimi jak uspokojenie polekowe (patrz punkt 4.8).
Należy zachować ostrożność, podając arypiprazol w skojarzeniu z lekami o znanym działaniu powodującym wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.
Możliwy wpływ innych leków na arypiprazol
Chinidyna i inne silne inhibitory CYP2D6
W badaniu klinicznym arypiprazolu podawanego doustnie zdrowym ochotnikom silny inhibitor CYP2D6 (chinidyna) zwiększał wartość AUC arypiprazolu o 107 %, natomiast wartość Cmax pozostawała niezmieniona. Wartości AUC i Cmax dehydroarypiprazolu, czynnego metabolitu, były odpowiednio zmniejszone o 32 % i o 47 %. Można przewidywać, że inne silne inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą wywierać podobne działanie i dlatego należy w podobny sposób zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.2).
Ketokonazol i inne silne inhibitory CYP3A4
W badaniu klinicznym arypiprazolu podawanego doustnie zdrowym ochotnikom silny inhibitor
CYP3A4 (ketokonazol) zwiększał wartości AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63 % i 37 %.
Wartości AUC i Cmax dehydroarypiprazolu wzrosły odpowiednio o 77 % i 43 %. U pacjentów
z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2D6 jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4
może powodować większe stężenia arypiprazolu w osoczu w porównaniu do pacjentów
z intensywnym metabolizmem przy udziale CYP2D6 (patrz punkt 4.2). Po przerwaniu przyjmowania inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4 dawkę arypiprazolunależy zwiększyć do początkowej dawki z okresu przed rozpoczęciem terapii skojarzonej. Można spodziewać się łagodnego zwiększenia stężenia arypiprazolu w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazem) lub CYP2D6 (np. escytalopram) z arypiprazolem.
Karbamazepina i inne leki indukujące CYP3A4
Po podaniu karbamazepiny, silnego leku indukującego CYP3A4, w skojarzeniu z doustnym arypiprazolem pacjentom ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, średnie geometryczne wartości Cmax i AUC arypiprazolu były odpowiednio o 68 % i 73 % mniejsze w porównaniu do doustnego arypiprazolu (30 mg) podawanego w monoterapii. Podobnie średnie geometryczne wartości Cmax i AUC dehydroarypiprazolu po jednoczesnym podaniu karbamazepiny były mniejsze odpowiednio o 69 % i 71 %, niż te wartości po podaniu doustnego arypiprazolu w monoterapii. Można oczekiwać, że podobne działanie może wywierać podawanie produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg w skojarzeniu z innymi lekami indukującymi CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, primidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca). Należy unikać podawania leków indukujących CYP3A4 w skojarzeniu z produktem leczniczym Abilify Maintena 400 mg/300 mg, ponieważ powoduje to zmniejszenie stężenia arypiprazolu we krwi i takie stężenie może nie być skuteczne.
Zespół serotoninowy
Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol i możliwe objawy przedmiotowe i podmiotowe tego zespołu mogą wystąpić szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SSRI/SNRI, ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor/Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor) lub z lekami, o których wiadomo, że wpływają na zwiększenie stężenia arypiprazolu (patrz punkt 4.8).
Kobiety w wieku rozrodczym
Oczekuje się, że narażenie na arypiprazol w osoczu po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Abilify Maintena utrzymuje się przez okres do 34 tygodni (patrz punkt 5.2). Należy to wziąć pod uwagę przy rozpoczynaniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym, biorąc pod uwagę ewentualną przyszłą ciążę lub karmienie piersią. Produkt leczniczy Abilify Maintena należy stosować u kobiet planujących zajście w ciążę tylko, jeśli jest to bezwzględnie konieczne.
Ciąża
Nie prowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych arypiprazolu u kobiet w okresie ciąży. Zgłaszano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można było ustalić ich związku przyczynowego z arypiprazolem. W badaniach na zwierzętach nie można było wykluczyć potencjalnego wystąpienia objawów toksyczności rozwojowej (patrz punkt 5.3). Pacjentki należy
poinformować o konieczności powiadomienia swojego lekarza o zajściu w ciążę lub planowaniu zajścia w ciążę podczas leczenia arypiprazolem.
Lekarze przepisujący recepty muszą pamiętać o długotrwałych właściwościach produktu leczniczego Abilify Maintena. Arypiprazol był wykrywany w osoczu u dorosłych pacjentów w okresie do
34 tygodni po podaniu pojedynczej dawki zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu.
Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym arypiprazolu) w czasie trzeciego trymestru ciąży należą do grupy ryzyka narażonej na wystąpienie działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i (lub) objawów z odstawienia, które po porodzie mogą różnić się nasileniem i czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być objęte ścisłą obserwacją (patrz punkt 4.8).
Narażenie matki na produkt leczniczy Abilify Maintena przed i w okresie ciąży może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych u noworodka. Produktu leczniczego Abilify Maintena nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią
Jeśli produkt Abilify Maintena jest podawany kobietom karmiącym piersią, arypiprazol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego w takim stopniu, że prawdopodobny jest wpływ na niemowlęta karmione piersią. Ponieważ oczekuje się, że pojedyncza dawka produktu leczniczego Abilify Maintena utrzymuje się w osoczu przez okres do 34 tygodni (patrz punkt 5.2), niemowlętom karmionym piersią może zagrażać ryzyko nawet jeśli produkt leczniczy Abilify Maintena był podany na długo przed karmieniem piersią. Pacjentki obecnie leczone, lub które były wcześniej leczone, produktem leczniczym Abilify Maintena w ciągu ostatnich 34 tygodni, nie powinny karmić piersią.
Płodność
Arypiprazol nie zaburzał płodności na podstawie danych z badań nad toksycznym wpływem arypiprazolu na reprodukcję.
Arypiprazol wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w związku z możliwym wpływem na układ nerwowy i wzrok, takim jak uspokojenie polekowe, senność, omdlenie, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane u ≥ 5 % pacjentów w dwóch długoterminowych badaniach produktu Abilify Maintena 400 mg/300 mg prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby obejmowały zwiększenie masy ciała (9,0 %), akatyzję (7,9 %), bezsenność (5,8 %) i ból w miejscu podania (5,1 %).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczenie arypiprazolem podano
w poniższej tabeli. Dane w tabeli oparto na reakcjach niepożądanych zgłaszanych podczas badań
klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu.
Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do
< 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Działania niepożądane wymienione z częstością występowania „nieznana” zgłaszano po
wprowadzeniu produktu do obrotu.
| Często | Niezbyt często | Nieznana | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia Niedokrwistość Trombocytopenia Zmniejszenie liczby neutrofiliZmniejszenie liczby białychkrwinek | Leukopenia | |
| Zaburzenia układu immunologi cznego | Nadwrażliwość | Reakcje uczuleniowe (np. reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy obejmujący obrzęk języka, obrzęk twarzy,świąd lub pokrzywkę) | |
| Zaburzeniaendokrynolog iczne | Zmniejszenie stężeniaprolaktyny we krwi Hiperprolaktynemia | Cukrzycowa śpiączkahiperosmolarna Kwasica ketonowa | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Zwiększenie masy ciała Cukrzyca Zmniejszenie masy ciała | Hiperglikemia Hipercholesterolemia Hiperinsulinemia Hiperlipidemia HipertrójglicerydemiaZaburzenia łaknienia | Anoreksja Hiponatremia |
| Zaburzenia psychiczne | Nadmierne pobudzenie Lęk Niepokój Bezsenność | Myśli samobójcze Zaburzenia psychotyczne OmamyUrojenia Hiperseksualność Reakcje paniki DepresjaChwiejność emocjonalnaApatia Dysforia Zaburzenia snu BruksizmObniżenie libidoZmiany nastroju | Dokonane samobójstwo Próba samobójcza Zaburzenie związane z hazardemZaburzenia kontroli impulsówObżarstwo Kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy Poriomania Nerwowość Zachowania agresywne |
| Zaburzenia układu nerwowego | Zaburzenia pozapiramidow eAkatyzja Drżenie Dyskineza Sedacja Senność Zawroty głowy Bóle głowy | DystoniaPóźne dyskinezy Parkinsonizm Zaburzenia ruchu Nadpobudliwość psychomotorycznaZespół „niespokojnych nóg” Sztywność mięśni szkieletowychHipertonia Spowolnienie ruchowe ŚlinotokZaburzenia smakuOmamy węchowe | Złośliwy zespół neuroleptyczny Uogólniony napad toniczno- klonicznyZespół serotoninowyZaburzenia mowy |
| Często | Niezbyt często | Nieznana | |
| Zaburzenia oka | Napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek Niewyraźne widzenie Ból okaPodwójne widzenieŚwiatłowstręt (fotofobia) | ||
| Zaburzenia serca | Dodatkowe skurcze komorowe Bradykardia TachykardiaZmniejszenie amplitudy załamka T w EKG Nieprawidłowości w badaniu EKGInwersja załamka T w EKG | Nagły niewyjaśniony zgon Zatrzymanie akcji serca Torsades de pointes Arytmie komorowe Wydłużenie odstępu QT | |
| Zaburzenia naczyniowe | Nadciśnienie tętnicze Hipotensja ortostatyczna Podwyższone ciśnienie krwi | OmdleniaChoroba zakrzepowo-zatoroważył (w tym zator płucnyi zakrzepica żył głębokich) | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia | Kaszel Czkawka | Skurcz części ustnej gardłaSkurcz krtaniZachłystowe zapalenie płuc | |
| Zaburzeniażołądka i jelit | Suchość wjamie ustnej | Choroba refluksowa przełyku Niestrawność WymiotyBiegunkaNudnościBól w nadbrzuszu Dyskomfort w jamie brzusznejZaparciaCzęste wypróżnieniaNadmierne wydzielanieśliny | Zapalenie trzustki Dysfagia |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Nieprawidłowy wynik testów wątrobowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy Podwyższone stężenie bilirubiny we krwi Podwyższenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej | Niewydolność wątroby ŻółtaczkaZapalenie wątroby Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej |
| Często | Niezbyt często | Nieznana | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysienie TrądzikTrądzik różowaty Egzema Stwardnienia skóry | WysypkaReakcja fotoalergiczna Nadmierne pocenie się Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespółDRESS) | |
| Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Sztywność mięśniowo- szkieletowa | Sztywność mięśni Skurcze mięśni Drżenie mięśni Napięcie mięśni Bóle mięśniowe Ból w kończynach Ból stawówBól plecówZmniejszenie zakresu ruchu stawuSztywność karkuSzczękościsk | Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) |
| Zaburzenianerek i dróg moczowych | Kamica nerkowa Cukromocz | Zatrzymanie moczu Nietrzymanie moczu | |
| Ciąża, połóg i okres okołoporodowy | Zespół abstynencyjny unoworodków (patrz punkt 4.6) | ||
| Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi | Zaburzenia erekcji | Mlekotok Ginekomastia Wrażliwość piersiSuchość pochwy | Długotrwały wzwód |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Reakcje w miejscu podania Stwardnienie w miejscu podania Zmęczenie | GorączkaAstenia Zaburzenia choduDyskomfort w klatce piersiowejReakcja w miejscu podania Rumień w miejscu podania Obrzęk w miejscu podania Dyskomfort w miejscu podaniaŚwiąd w miejscu podania Wzmożone pragnienieSpowolnienie | Zaburzenia regulacji temperatury (np. hipotermia, gorączka)Ból w klatce piersiowejObrzęk obwodowy |
| Badania diagnostyczn e | Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi | Zwiększenie stężenia glukozy we krwi Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi Zwiększenie stężenia glikozylowanej hemoglobiny Zwiększenie obwodu w pasieZmniejszenie stężenia cholesterolu we krwi Zmniejszenie stężeniatriglicerydów we krwi | Wahania stężenia glukozy wekrwi |
Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje w miejscu podania
Podczas faz dwóch długoterminowych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną obserwowano reakcje w miejscu podania, których nasilenie generalnie było łagodne lub umiarkowane i które ustępowały w miarę upływu czasu. Ból w miejscu podania (częstość 5,1 %) pojawiał się średnio w drugim dniu po wstrzyknięciu i utrzymywał się średnio przez 4 dni.
W otwartym badaniu, porównującym biodostępność produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg podawanego do mięśnia naramiennego lub pośladkowego, reakcje związane z miejscem podania występowały nieznacznie częściej po podaniu do mięśnia naramiennego.
Większość reakcji miała charakter łagodny i ustępowała po kolejnych podaniach produktu. W porównaniu do badań, podczas których produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg był podawany do mięśnia pośladkowego, ponowne występowanie bólu w miejscu podania występowało częściej po podaniu do mięśnia naramiennego.
Neutropenia
Neutropenię zgłaszano w programie klinicznym dotyczącym produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i zazwyczaj pojawiała się ona około 16 dnia po pierwszym podaniu i utrzymywała się średnio 18 dni.
Objawy pozapiramidowe (ang. EPS)
W badaniach z udziałem pacjentów ze stabilną schizofrenią podawanie produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg wiązało się z większą częstością objawów EPS (18,4 %) niż w przypadku leczenia arypiprazolem w postaci doustnej (11,7 %). Akatyzja była najczęściej zgłaszanym objawem (8,2 %) i zazwyczaj pojawiała się ona około 10. dnia po pierwszym podaniu, a utrzymywała się średnio 56 dni. Pacjenci z akatyzją zwykle przyjmowali w ramach leczenia leki przeciwcholinergiczne, głównie mesylat benzatropiny i triheksyfenidyl. Rzadziej w leczeniu akatyzji podawano substancje, takie jak propranolol i benzodiazepiny (klonazepam i diazepam). Na kolejnym miejscu były przypadki parkinsonizmu z częstością występowania wynoszącą 6,9 % dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 4,15 % dla arypiprazolu 10 mg do 30 mg w postaci tabletek doustnych i 3,0 % dla placebo.
Dystonia
Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogą występować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystonii należą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem, trudności z oddychaniem i (lub) protruzja języka. Chociaż objawy te mogą występować po zastosowaniu małych dawek, występują częściej i z większym nasileniem podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji o silnym działaniu i w większych dawkach.
Obserwowano zwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupach wiekowych.
Masa ciała
Podczas długoterminowego badania prowadzonego przez 38 tygodni metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (patrz punkt 5.1) częstość przypadków zwiększania się masy ciała o ≥ 7 % od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty wynosiła 6,4 % dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 5,2 % dla placebo. Częstość przypadków zmniejszenia się masy ciała o ≥ 7 % od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty wynosiła 6,4 % dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 6,7 % dla placebo. Podczas leczenia
prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby średnia zmiana masy ciała od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty wynosiła −0,2 kg w grupie otrzymującej produktu leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg i −0,4 kg w grupie otrzymującej placebo (p = 0,812).
Prolaktyna
Podczas badań klinicznych w zakresie zarejestrowanych wskazań i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów otrzymujących arypiprazol obserwowano zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w porównaniu do pomiarów początkowych (punkt 5.1).
Zaburzenie związane z hazardem i inne zaburzenia kontroli impulsów
Zaburzenie związane z hazardem, hiperseksualność, kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy i obżarstwo lub kompulsywne objadanie się mogą wystąpić u pacjentów leczonych arypiprazolem (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie zgłaszano żadnych przypadków przedawkowania związanych z działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych arypiprazolu. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć nieumyślnego wstrzyknięcia produktu leczniczego do naczynia krwionośnego. Po potwierdzonym lub podejrzewanym przypadkowym przedawkowaniu/nieumyślnym podaniu dożylnym konieczna jest ścisła obserwacja pacjenta i jeśli pojawią się wszelkie potencjalnie ciężkie medycznie objawy lub oznaki, wymagane jest monitorowanie pacjenta, które powinno obejmować ciągłe monitorowanie elektrokardiograficzne. Medyczny nadzór i monitorowanie powinno być prowadzone do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.
Symulacja natychmiastowego uwolnienia całej dawki leku wykazała, że prognozowana mediana stężenia arypiprazolu osiąga szczytową wartość 4 500 ng/ml lub około 9-krotną wartość górnego zakresu terapeutycznego. W przypadku natychmiastowego uwolnienia całej dawki przewiduje się, że stężenia arypiprazolu szybko ulegają zmniejszeniu do górnego limitu przedziału terapeutycznego po około 3 dniach. Do siódmego dnia średnie stężenia arypiprazolu nadal maleją do stężeń zgodnych
z dawką domięśniowej postaci depot bez natychmiastowego uwolnienia całej dawki. Biorąc pod uwagę, że przedawkowanie jest mniej prawdopodobne w przypadku produktów leczniczych podawanych pozajelitowo niż w przypadku produktów doustnych, poniżej podano informacje odnośne dotyczące przedawkowania postaci doustnej.
Objawy przedmiotowe i podmiotowe
W badaniach klinicznych i doświadczeniu po wprowadzeniu produktu do obrotu przypadkowe lub zamierzone ostre przedawkowanie arypiprazolu w monoterapii stwierdzono u dorosłych pacjentów ze zgłoszonymi dawkami ocenianymi jako maksymalnie 1 260 mg (41-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej) bez zgonów. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowych
i przedmiotowych należały: letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność, przyspieszona czynność serca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunka. Ponadto zgłaszano przypadkowe przedawkowanie samego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci, bez zgonów. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowych i przedmiotowych należały: senność, przejściowa utrata świadomości i objawy pozapiramidowe.
Postępowanie po przedawkowaniu
W przypadku przedawkowania leku stosuje się leczenie podtrzymujące polegające na utrzymaniu drożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu wielu produktów leczniczych. Z tego względu należy niezwłocznie rozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisu elektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Po potwierdzonym lub podejrzewanym przedawkowaniu arypiprazolu należy prowadzić ścisły nadzór i monitorowanie medyczne do czasu poprawy zdrowia pacjenta.
Hemodializa
Pomimo braku informacji dotyczących wpływu hemodializy na leczenie przedawkowania arypiprazolu, istnieje jednak małe prawdopodobieństwo, że hemodializy byłyby użyteczne w takich przypadkach ze względu na znaczny stopień wiązania się arypiprazolu z białkami osocza.
Właściwości farmakologiczne - Abilify 300 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12
Mechanizm działania
Przyjmuje się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii związana jest ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznym wobec receptora dopaminowego D2 i receptora serotoninowego 5-HT1A oraz z działaniem antagonistycznym wobec receptora serotoninowego 5-HT2A. Antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazano na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne na zwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1A i 5HT2A oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2C i 5HT7, a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnego powinowactwa do cholinergicznych receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innych właściwości klinicznych arypiprazolu.
Arypiprazol podawany doustnie w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie zdrowym ochotnikom powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C, ligandu receptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co można wykryć za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Leczenie podtrzymujące schizofrenii u dorosłych
Abilify Maintena 400 mg/300 mg
Skuteczność produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg w leczeniu podtrzymującym pacjentów ze schizofrenią ustalono w dwóch długoterminowych randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.
Zasadnicze 38-tygodniowe badanie randomizowane prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną miało na celu ustalenie skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji tego produktu leczniczego podawanego raz w miesiącu
w postaci wstrzyknięcia w porównaniu do arypiprazolu w tabletkach 10 mg do 30 mg podawanego raz
na dobę doustnie jako leczenie podtrzymujące u dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Badanie składało się z fazy przesiewowej i 3 faz leczenia: fazy konwersji, fazy stabilizującej z zastosowaniem leku doustnego i fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną.
Sześciuset sześćdziesięciu dwóch pacjentów kwalifikujących się do trwającej 38 tygodni fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną przydzielono losowo w stosunku 2:2:1 do leczenia metodą podwójnie ślepej próby do jednej z 3 grup leczenia: 1) Abilify Maintena 400 mg/300 mg 2) dawka stabilizująca arypiprazolu 10 mg do 30 mg w postaci doustnej lub 3) długodziałający arypiprazol 50 mg/25 mg w postaci wstrzyknięcia. Dawka długodziałającego arypiprazolu 50 mg/25 mg została uwzględniona w badaniu jako arypiprazol w małej dawce w celu przetestowania czułości badania w schemacie badania z lekiem równoważnym.
Wyniki analizy pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, szacowany odsetek pacjentów, u których występowało zagrożenie nawrotu choroby do końca 26. tygodnia fazy podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną wykazały, że produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg jest równoważny z doustnym arypiprazolem w tabletkach 10 mg do 30 mg. Szacowany odsetek nawrotów do końca 26. tygodnia wynosił 7,12 % dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 7,76 % dla arypiprazolu 10 mg do 30 mg w postaci tabletek doustnych, różnica o −0,64 %.
Dziewięćdziesięciopięcioprocentowy przedział ufności (−5,26; 3,99) dla różnicy w zakresie szacowanego odsetka pacjentów, którym zagraża nawrót choroby do 26. tygodnia, wyłączał wstępnie określony margines równoważności 11,5 %. Z uwagi na to produkt leczniczy Abilify Maintena
400 mg/300 mg jest równoważny z doustną postacią arypiprazolu w tabletkach 10 mg do 30 mg.
Szacowany odsetek pacjentów, którym zagraża nawrót choroby do końca 26. tygodnia dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg wynosił 7,12 %, co było statystycznie znamiennie niższe niż dla długo działającego arypiprazolu 50 mg/25 mg w postaci wstrzyknięcia (21,80 %;
p = 0,0006). Zatem ustalono wyższość produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg nad długodziałającym arypiprazolem 50 mg/25 mg w postaci wstrzyknięcia i potwierdzono wiarygodność schematu badania.
Na Rysunku 1 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera czasu od randomizacji do zagrażającego nawrotu choroby w ciągu trwającej 38 tygodni podwójnie ślepej fazy z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg, doustnego arypiprazolu 10 mg do 30 mg i długo działającego arypiprazolu 50 mg/25 mg w postaci wstrzyknięcia.
Rys. 1 Wykres Kaplana-Meiera limitu produktu dla czasu do nasilenia objawów
psychotycznych/zagrażającego nawrotu
UWAGA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena 400 mg/300 mg; ARIP 10 mg do 30 mg = doustny
arypiprazol; ARIP IMD 50/25 mg = długodziałający arypiprazol w postaci wstrzyknięcia
Ponadto równorzędność produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg w porównaniu do doustnego arypiprazolu 10 mg do 30 mg potwierdzają wyniki analizy wg skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (ang. Positive and Negative Syndrome Scale Score, PANSS).
Tabela 1 Łączny wynik w skali PANSS – zmiana od pomiaru początkowego do 38. tygodnia –
ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (LOCF):
Randomizowana próba skutecznościa,b
| Łączny wynik w skali PANSS – zmiana od pomiaru początkowego do 38. tygodnia-wynikostatniej obserwacji przeniesiony dalej (LOCF):Randomizowana próba skutecznościa,b | |||
| Abilify Maintena400 mg/300 mg(n = 263) | Arypiprazol w postaci doustnej 10 mg-30 mg/dobę(n = 266) | Długodziałający arypiprazol w postaci wstrzyknięcia50 mg/25 mg(n = 131) | |
| Średnia wartość początkowa (SD) | 57,9 (12,94) | 56,6 (12,65) | 56,1 (12,59) |
| Średnia zmiana(SD) | −1,8 (10,49) | 0,7 (11,60) | 3,2 (14,45) |
| Wartość-P | nie dotyczy | 0,0272 | 0,0002 |
a: Zmiana ujemna oceny oznacza poprawę.
b: Do oceny włączono wyłącznie pacjentów z oceną początkową i co najmniej jedną oceną po ocenie początkowej. Wartości P wyprowadzono z porównania zmiany od pomiaru początkowego podczas analizy modelu kowariancji z lekiem jako wyrazem i oceną początkową jako zmienną.
Drugie badanie prowadzone przez 52 tygodnie było badaniem randomizowanym z wycofaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby prowadzonym w Stanach Zjednoczonych u dorosłych pacjentów z aktualnym rozpoznaniem schizofrenii. Badanie składało się z fazy przesiewowej i 4 faz leczenia: fazy konwersji, fazy stabilizującej z zastosowaniem leku doustnego, fazy stabilizującej z zastosowaniem produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci, którzy spełnili wymóg
stabilizacji choroby lekiem doustnym w fazie stabilizującej leczenia doustnego, zostali przydzieleni do otrzymywania metodą pojedynczej ślepej próby produktu leczniczego Abilify Maintena
400 mg/300 mg i rozpoczęli fazę stabilizującą z zastosowaniem produktu Abilify Maintena
400 mg/300 mg trwającą minimalnie 12 tygodni i maksymalnie 36 tygodni. Pacjenci kwalifikujący się do fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo byli losowo przydzielani w proporcji 2:1 do leczenia metodą podwójnie ślepej próby produktem leczniczym Abilify Maintena 400 mg/300 mg lub placebo.
Końcowa analiza skuteczności obejmowała 403 randomizowanych pacjentów i 80 przypadków zaostrzenia objawów psychotycznych/zdarzeń zagrożenia nawrotu choroby. W grupie otrzymującej placebo u 39,6 % pacjentów nastąpiła progresja do ryzyka zagrażającego nawrotu choroby, natomiast w grupie otrzymującej produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg ryzyko zagrażającego nawrotu choroby wystąpiło u 10 % pacjentów; zatem pacjentom z grupy otrzymującej placebo zagrażało 5,03-krotnie większe ryzyko zagrażającego nawrotu choroby
Prolaktyna
Podczas badania prowadzonego przez 38 tygodni metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną występowało średnie zmniejszenie stężeń prolaktyny w grupie otrzymującej produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,33 ng/ml) w porównaniu do średniego zwiększenia w grupie otrzymującej arypiprazol doustnie w tabletkach 10 mg do 30 mg (0,79 ng/ml; p < 0,01). Częstość występowania wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg stężenia prolaktyny > 1-krotności górnej granicy normy (GGN) podczas wszystkich ocen wynosiła 5,4 % w porównaniu do 3,5 % pacjentów przyjmujących doustnie arypiprazol w tabletkach 10 mg do 30 mg.
W każdej grupie leczenia u pacjentów płci męskiej częstość była generalnie większa niż u kobiet.
Podczas badania prowadzonego przez 52 tygodnie metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo występowało średnie zmniejszenie stężeń prolaktyny w grupie otrzymującej produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,38 ng/ml) w porównaniu do średniego zwiększenia w grupie otrzymującej placebo (1,67 ng/ml). Częstość stężenia prolaktyny > 1-krotności górnej granicy normy (GGN) wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg wynosiła 1,9 % w porównaniu do 7,1 % u pacjentów otrzymujących placebo.
Leczenie ostrych przypadków schizofrenii u dorosłych
Skuteczność produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg u dorosłych pacjentów z ostrym nawrotem schizofrenii określono w krótkotrwałym (12-tygodniowym), randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (n = 339).
Główny punkt końcowy (zmiana łącznej oceny w skali PANSS w zakresie od pomiaru początkowego do 10 tygodnia) wykazał wyższość produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) wobec placebo (n = 172).
Podobnie do łącznej oceny w skali PANSS, zarówno podskala objawów pozytywnych, jak i negatywnych PANSS również wykazały poprawę (zmniejszenie) w miarę upływu czasu w porównaniu do pomiaru początkowego.
Tabela 2 Łączny wynik w skali PANSS –zmiana od pomiaru początkowego do 10. tygodnia: Randomizowana próba skuteczności
| Łączny wynik w skali PANSS –zmiana od pomiaru początkowego do 10. tygodnia: Randomizowana próba skutecznościa | ||
| Abilify Maintena 400 mg/300 mg | Placebo | |
| Średnia wartość początkowa (SD) | 102,4 (11,4)n = 162 | 103,4 (11,1)n = 167 |
| Średnia zmiana (SD) wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów | −26,8 (1,6)n = 99 | −11,7 (1,6)n = 81 |
| Wartość-P | < 0,0001 | |
| Różnica leczeniab (95 % CI) | −15,1 (−19,4, −10,8) |
a Dane były analizowane za pomocą analizy mieszanego modelu ponownych pomiarów (ang. mixed model repeated measures MMRM). Analiza obejmowała wyłącznie uczestników losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dany lek, którzy otrzymali co najmniej jedno wstrzyknięcie leku oraz przeprowadzono u nich ocenę skuteczności podczas pomiaru początkowego i co najmniej jedną taką ocenę w późniejszym czasie.
b Różnica (Abilify Maintena minus placebo) wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do pomiaru początkowego.
Ponadto produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg wykazywał również statystycznie istotną poprawę w zakresie objawów reprezentowanych przez zmianę oceny na skali ogólnego wrażenia klinicznego dotyczącego nasilenia objawów (Clinical Global Impressions Severity, CGI-S) w zakresie od pomiaru początkowego do 10. tygodnia.
Funkcjonowanie indywidualne i społeczne oceniano przy użyciu skali funkcjonowania indywidualnego i społecznego (PSP - Personal and Social Performance). Skala PSP jest zwalidowaną, ocenianą przez lekarza skalą, mierzącą funkcjonowanie indywidualne i społeczne w czterech domenach: zajęć użytecznych społecznie (np. praca i nauka), związków osobistych i społecznych, dbałości o higienę osobistą oraz zachowań zakłócających porządek i agresywnych. Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę na korzyść produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg
w porównaniu do placebo w 10. tygodniu (+7,1, p < 0,0001, 95 % CI: 4,1; 10,1 za pomocą modelu
ANCOVA (LOCF)).
Profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Niemniej występowały różnice w porównaniu do stosowania w leczeniu podtrzymującym schizofrenii. Podczas krótkotrwałego (12-tygodniowego), randomizowanego badania, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów otrzymujących Abilify Maintena 400 mg/300 mg, objawy, które występowały co najmniej dwukrotnie częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo, obejmowały zwiększenie masy ciała i akatyzję. Częstość występowania zwiększenia masy ciała wynoszącego ≤ 7 % od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty (12. tydzień) wynosiła 21,5 % w grupie pacjentów otrzymujących produkt Abilify Maintena 400 mg/300 mg w porównaniu do 8,5% w grupie placebo. Akatyzja była najczęściej obserwowanym objawem EPS (częstość występowania tego objawu w grupie otrzymującej produkt Abilify Maintena 400 mg/300 mg wynosiła 11,4 %, a w grupie placebo –3,5 %).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Abilify Maintena we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie
Wchłanianie arypiprazolu do krążenia układowego po podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg następuje powoli i jest wydłużone w związku z małą rozpuszczalnością cząsteczek arypiprazolu. Średni okres półtrwania wchłaniania produktu leczniczego Abilify Maintena
400 mg/300 mg wynosi około 28 dni. Wchłanianie arypiprazolu z postaci depot podawanej domięśniowo było pełne w porównaniu do standardowej postaci podawanej domięśniowo (o natychmiastowym uwalnianiu). Wartości Cmax dostosowanej dawki dla postaci depot wynosiły około 5 % wartości Cmax standardowej postaci domięśniowej. Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg do mięśnia pośladkowego lub naramiennego, zakres wchłaniania (AUC) był podobny w przypadku obu miejsc podania, ale szybkość wchłaniania (Cmax) była większa po podaniu do mięśnia naramiennego. Po podaniu wielokrotnym dawek domięśniowych, stężenia arypiprazolu w osoczu stopniowo rosną do maksymalnego stężenia w osoczu po medianie czasu tmax wynoszącej odpowiednio 7 dni w przypadku mięśnia pośladkowego i 4 dni w przypadku mięśnia naramiennego. Stężenia w stanie stacjonarnym u typowego uczestnika było osiągane po podaniu czwartej dawki w przypadku obu miejsc podania. Zwiększone stężenia arypiprazolu i dehydroarypiprazolu oraz parametry AUC mniejsze niż proporcjonalne do podanej dawki są
obserwowane po comiesięcznym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena od 300 mg do
400 mg. Dystrybucja
Na podstawie badań nad arypiprazolem podawanym doustnie arypiprazol jest rozmieszczany w całym organizmie, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznych arypiprazol i dehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99 % z białkami surowicy, głównie z albuminami.
Metabolizm
Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzema głównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu, a N- dealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą się w krążeniu ogólnym jest sam arypiprazol. Po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg czynny metabolit, dehydroarypiprazol, stanowi około od 29,1 do 32,5 % wartości AUC arypiprazolu w osoczu.
Eliminacja
Po podaniu wielokrotnych dawek produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg średni okres półtrwania arypiprazolu w końcowej fazie eliminacji wynosił odpowiednio 46,5 i 29,9 dnia, przypuszczalnie w związku z parametrami kinetycznymi ograniczonymi szybkością wchłaniania. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza się odpowiednio
27 % i 60 % podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1 % niezmienionego arypiprazolu zostaje wydalone z moczem i około 18 % z kałem.
Farmakokinetyka w szczególnychgrupach pacjentów
Osoby o wolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6
Na podstawie oceny farmakokinetyki produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg w populacji całkowity klirens arypiprazolu wynosił 3,71 l/h u pacjentów z normalnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 i około 1,88 l/h (mniej o około 50 %) u pacjentów z wolnym metabolizmem z udziałemCYP2D6 (odnośnie zaleceń dawkowania patrz punkt 4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Po podaniu doustnym arypiprazolu nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymi. Nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku na farmakokinetykę produktu leczniczego Abilify Maintena
400 mg/300 mg u pacjentów ze schizofrenią.
Płeć
Po podaniu doustnym arypiprazolu nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi mężczyznami a kobietami. Nie stwierdzono także mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg podczas badań klinicznych u pacjentów ze schizofrenią.
Palenie tytoniu
Populacyjne badanie farmakokinetyczne arypiprazolu w postaci doustnej nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu zależnych od palenia tytoniu.
Rasa
Populacyjne badanie farmakokinetyczne nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu zależnych od rasy.
Zaburzenia czynności nerek
W badaniu z pojedynczą dawką arypiprazolu w postaci doustnej stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobna u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.
Zaburzenia czynności wątroby
Badanie z pojedynczą dawką arypiprazolu podawanego doustnie pacjentom z marskością wątroby różnego stopnia (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh) nie wykazało znacznego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, ale w badaniu uczestniczyło tylko 3 pacjentów z marskością wątroby klasy C, co jest niewystarczające do wyciągnięcia wniosków w zakresie możliwości metabolizmu u takich pacjentów.
