Briumvi 150 mg/6 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Briumvi 150 mg/6 ml
Produkt leczniczy Briumvi jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing multiple sclerosis, RMS) z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub obrazowych (patrz punkt 5.1).
Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, którzy mają dostęp do odpowiedniego wsparcia medycznego do leczenia ciężkich reakcji, takich jak poważne reakcje związane z infuzją (ang. infusion-related reaction, IRR).
Premedykacja w celu zmniejszenia reakcji związanych z infuzją
Przed każdą infuzją konieczne jest podanie (doustne, dożylne, domięśniowe lub podskórne) następujących dwóch rodzajów leków do premedykacji, aby zmniejszyć częstość i nasilenie IRR (dodatkowe działania w celu zmniejszenia IRR, patrz punkt 4.4):
- 100 mg metyloprednizolonu lub 10-20 mg deksametazonu (lub odpowiednika) około 30-60 minut przed każdą infuzją;
- leków przeciwhistaminowych (np. difenhydraminy) około 30-60 minut przed każdą infuzją.
Dodatkowo można rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np. paracetamolem).
Dawkowanie
Pierwsza i druga dawka Pierwsza dawka jest podawana jako 150 mg infuzja dożylna ublituksymabu (pierwsza infuzja), po której następuje infuzja dożylna 450 mg ublituksymabu (druga infuzja) 2 tygodnie później (patrz tabela 1).
Kolejne dawki
Kolejne dawki są podawane jako pojedyncze infuzje dożylne 450 mg ublituksymabu co 24 tygodnie (tabela 1). Pierwszą z kolejnych dawek 450 mg ublituksymabu należy podać 24 tygodnie po pierwszej infuzji.
Należy zachować minimalny odstęp 5 miesięcy pomiędzy dawkami ublituksymabu.
Dostosowanie infuzji w przypadku IRR
Zagrażające życiu IRR
Jeśli w czasie infuzji wystąpią objawy zagrażającej życiu lub powodującej niesprawność reakcji związanej z infuzją, infuzję należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy na trwałe przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).
Ciężkie IRR
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z infuzją, infuzję należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie objawowe. Infuzję można wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów. W przypadku wznowienia szybkość infuzji powinna wynosić połowę szybkości infuzji w momencie wystąpienia IRR. Jeśli szybkość ta będzie dobrze tolerowana, należy ją zwiększyć w sposób opisany w tabeli 1.
Łagodne do umiarkowanych IRR
Jeśli u pacjenta wystąpi łagodna do umiarkowanej IRR, szybkość infuzji należy zmniejszyć do połowy szybkości w momencie wystąpienia zdarzenia. Zmniejszoną szybkość należy utrzymać przez co najmniej 30 minut. Jeśli zmniejszona szybkość jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji można następnie zwiększyć w sposób opisany w tabeli 1.
Modyfikacje dawki podczas leczenia
Nie zaleca się zmniejszania dawki. W przypadku przerwania podawania dawki lub zmniejszenia szybkości infuzji z powodu IRR, całkowity czas trwania infuzji byłby zwiększony, ale nie dawka całkowita.
Opóźnione lub pominięte dawki
W razie pominięcia infuzji, należy ją podać jak najszybciej. Nie należy czekać z podaniem pominiętej lub opuszczonej dawki do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp w leczeniu wynoszący 24 tygodnie (minimum 5 miesięcy) (patrz tabela 1).
Specjalne grupy pacjentów
Dorośli w wieku powyżej 55 lat i osoby w podeszłym wieku
Na podstawie dostępnych, ograniczonych danych (patrz punkt 5.1 i punkt 5.2) dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat nie jest uważane za konieczne.
Zaburzenia czynności nerek
Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Briumvi u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Po rozcieńczeniu produkt leczniczy Briumvi jest podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię. Infuzji nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.
Tabela 1: Dawka i schemat podawania
| Ilość i objętość | Szybkość infuzji | Czas trwania1 | |
|
Pierwsza infuzja |
150 mg w 250 ml |
• Rozpocząć od 10 ml na godzinę przez pierwsze 30 minut • Zwiększyć do 20 ml na godzinę przez następne 30 minut • Zwiększyć do 35 ml na godzinę przez następną godzinę • Zwiększyć do 100 ml na godzinę przez pozostałe 2 godziny |
4 godziny |
|
Druga infuzja (po 2 tygodniach) |
450 mg w 250 ml |
• Rozpocząć od 100 ml na godzinę przez pierwsze 30 minut • Zwiększyć do 400 ml na godzinę przez pozostałe 30 minut |
1 godzina |
|
Kolejne infuzje (raz na 24 tygodnie)2 |
450 mg w 250 ml |
• Rozpocząć od 100 ml na godzinę przez pierwsze 30 minut • Zwiększyć do 400 ml na godzinę przez pozostałe 30 minut |
1 godzina |
1 Czas trwania infuzji może się wydłużyć, jeśli infuzja zostanie przerwana lub spowolniona.
2 Pierwszą z kolejnych infuzji należy podać 24 tygodnie po pierwszej infuzji.
Roztwory do infuzji dożylnych przygotowuje się przez rozcieńczenie produktu leczniczego w worku infuzyjnym zawierającym roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, do końcowego stężenia 0,6 mg/ml dla pierwszej infuzji i 1,8 mg/ml dla drugiej infuzji i wszystkich kolejnych infuzji.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Reakcje związane z infuzją (IRR)
Objawy IRR mogą obejmować gorączkę, dreszcze, ból głowy, tachykardię, nudności, ból brzucha, podrażnienie gardła, rumień i reakcję anafilaktyczną (patrz punkt 4.8).
Pacjentom należy podać kortykosteroid i lek antyhistaminowy, jako premedykację, aby zmniejszyć częstość i nasilenie IRR (patrz punkt 4.2). Można również rozważyć dodanie leku przeciwgorączkowego (np. paracetamolu). Pacjentów leczonych ublituksymabem należy obserwować podczas infuzji. Pacjentów należy monitorować przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu pierwszych dwóch infuzji. Kolejne infuzje nie wymagają monitorowania po infuzji, chyba że zaobserwowano IRR i (lub) nadwrażliwość. Lekarze powinni informować pacjentów, że reakcje IRR mogą występować do 24 godzin po infuzji.
Wytyczne dotyczące dawkowania u pacjentów z objawami IRR, patrz punkt 4.2. Zakażenie
Podanie należy opóźnić u pacjentów z aktywnym zakażeniem aż do jego ustąpienia.
Zaleca się sprawdzenie stanu odporności pacjenta przed podaniem dawki, ponieważ pacjenci
z ciężkimi zaburzeniami odporności (np. znaczna neutropenia lub limfopenia) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8).
Ublituksymab może wywoływać poważne, czasami zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu zakażenia (patrz punkt 4.8).
Większość poważnych zakażeń, które wystąpiły w kontrolowanych badaniach klinicznych w rzutowej postaci stwardnienia rozsianego (RMS), ustąpiła. Stwierdzono 3 zgony związane z zakażeniami, wszystkie u pacjentów leczonych ublituksymabem. Zakażenia, które doprowadziły do zgonu, to zapalenie mózgu w następstwie odry, zapalenie płuc i pooperacyjne zapalenie jajowodu po ciąży pozamacicznej.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy,
PML)
U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 bardzo rzadko stwierdzano zakażenie wirusem Johna Cunninghama (ang. John Cunningham virus, JCV) powodującym PML, zwykle związane
z czynnikami ryzyka (np. populacja pacjentów, limfopenia, zaawansowany wiek, politerapia lekami immunosupresyjnymi).
Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych
i podmiotowych objawów neurologicznych, gdyż mogą one przypominać stwardnienie rozsiane.
W razie podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie ublituksymabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej
z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo- rdzeniowego na obecność kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne. W przypadku potwierdzenia PML należy na stałe przerwać leczenie.
Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)
U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 zgłaszano reaktywację HBV, w niektórych przypadkach prowadzącą do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu.
Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tzn.
aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność HBsAg i przeciwciał
anty-HBV) nie należy leczyć ublituksymabem. Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tzn. ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HBcAb+) lub nosicieli HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HBsAg+) należy skonsultować u specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Szczepienia
Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi w czasie lub po zakończeniu leczenia i podawanie szczepionek żywych atenuowanych lub żywych nie jest zalecane w czasie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B (patrz punkt 5.1).
Wszystkie szczepienia należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień co najmniej
4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w przypadku szczepionek żywych lub żywych atenuowanych oraz, w miarę możliwości, przynajmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w przypadku szczepionek inaktywowanych.
Szczepienia niemowląt urodzonych przez matki leczone ublituksymabem podczas ciąży
Niemowlętom, których matki leczono ublituksymabem podczas ciąży, nie należy podawać żywych ani żywych atenuowanych szczepionek przed potwierdzeniem powrotu liczby limfocytów B do normy.
Deplecja limfocytów B u tych niemowląt może zwiększać ryzyko związane z żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami. Zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B
u noworodków i niemowląt przed szczepieniem.
Szczepionki inaktywowane można podawać zgodnie ze wskazaniem przed powrotem do normy po deplecji limfocytów B. Należy jednak rozważyć ocenę odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu, w tym konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby określić, czy osiągnięto ochronną odpowiedź immunologiczną.
Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem niemowlęcia (patrz punkt 4.6). Sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Szczepienia
Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi po leczeniu ublituksymabem i podawanie szczepionek żywych atenuowanych lub żywych nie jest zalecane w czasie leczenia lub do czasu odnowy limfocytów B (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Leki immunosupresyjne
Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych jednocześnie z ublituksymabem,
z wyjątkiem kortykosteroidów do leczenia objawowego rzutów.
W przypadku rozpoczynania podawania produktu leczniczego Briumvi po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynania leczenia immunosupresyjnego po stosowaniu produktu leczniczego Briumvi, należy rozważyć możliwość nakładania się działań farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1 Działanie farmakodynamiczne). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu leczniczego Briumvi, uwzględniając farmakodynamikę innych terapii modyfikujących przebieg choroby SM.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas otrzymywania ublituksymabu i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej infuzji (patrz poniżej i punkty 5.1 i 5.2).
Ciąża
Ublituksymab jest przeciwciałem monoklonalnym podtypu immunoglobuliny G1. Wiadomo, że immunoglobuliny przenikają przez barierę łożyskową.
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ublituksymabu u kobiet w okresie ciąży. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków
i niemowląt, których matki w okresie ciąży były narażone na ublituksymab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u noworodków i niemowląt narażonych na ublituksymab, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4).
Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej
i limfocytopenii u niemowląt, których matki podczas ciąży narażone były na inne przeciwciała anty-CD20.
W badaniach dotyczących rozwoju w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Należy unikać stosowania produktu leczniczego Briumvi w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy ublituksymab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka ludzkiego w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie spada do niskiego poziomu. Dlatego w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia
karmionego piersią. Później ublituksymab może być stosowany podczas karmienia piersią, jeśli jest to klinicznie konieczne.
Płodność
Dane przedkliniczne, wynikające z badań ogólnej toksyczności u małp cynomolgus, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla narządów rozrodczych (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Briumvi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje IRR (45,3%) oraz zakażenia (55,8%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W tabeli 2 podsumowano działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem ublituksymabu. Częstość występowania jest określana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej klasy układów i narządów oraz grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania.
Tabela 2: Działania niepożądane
| MedDRA Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często |
| Zakażeniai zarażenia pasożytnicze | Zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg oddechowych | Zakażenia wirusem opryszczki,zakażenia dolnych dróg oddechowych | Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu,zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych i mózgu |
| Zaburzenia krwii układu chłonnego | Neutropenia | ||
| Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej | Ból kończyny | ||
| Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach | Reakcje związanez infuzją1 |
1 Objawy zgłaszane jako reakcje związane z infuzją w ciągu 24 godzin od infuzji są opisane poniżej w punkcie „Reakcje związane z infuzją”.
Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje związane z infuzją
W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS objawy IRR obejmowały gorączkę, dreszcze, ból głowy, tachykardię, nudności, ból brzucha, podrażnienie gardła, rumień i reakcję anafilaktyczną. IRR miały
głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania IRR u pacjentów leczonych ublituksymabem wynosiła 45,3%, z największą częstością występowania po pierwszej infuzji (40,4%). Częstość występowania IRR wynosiła 8,6% w przypadku drugiej infuzji, a następnie malała. U 1,7% pacjentów wystąpiły IRR prowadzące do przerwania leczenia. U 0,4% pacjentów wystąpiły IRR, które były poważne. Nie wystąpiły przypadki IRR zakończone zgonem.
Zakażenie
W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS odsetek pacjentów, u których wystąpiło poważne zakażenie podczas stosowania ublituksymabu, wynosił 5,0% w porównaniu z 2,9% w grupie stosowania teryflunomidu. Ogólny odsetek zakażeń u pacjentów leczonych ublituksymabem był podobny jak u pacjentów leczonych teryflunomidem (odpowiednio: 55,8% wobec 54,4%). Zakażenia miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego i obejmowały przede wszystkim zakażenia związane z drogami oddechowymi (przeważnie zapalenie nosogardzieli i zapalenie oskrzeli).
Zakażenia górnych dróg oddechowych wystąpiły u 33,6% pacjentów leczonych ublituksymabem i u 31,8% pacjentów leczonych teryflunomidem. Zakażenia dolnych dróg oddechowych wystąpiły u 5,1% pacjentów leczonych ublituksymabem i u 4,0% pacjentów leczonych teryflunomidem.
Nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych Zmniejszenie stężenia immunoglobulin
W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS leczenie ublituksymabem prowadziło do zmniejszenia całkowitego stężenia immunoglobulin w kontrolowanym okresie badań, wynikającego głównie
ze zmniejszenia stężenia IgM. Odsetek pacjentów z wyjściowym stężeniem IgG, IgA i IgM poniżej dolnej granicy normy (DGN) u pacjentów leczonych ublituksymabem wynosił odpowiednio 6,3%, 0,6% i 1,1%. Po leczeniu odsetek pacjentów leczonych ublituksymabem, u których po 96 tygodniach stężenie IgG, IgA i IgM było poniżej DGN, wynosił odpowiednio 6,5%, 2,4% i 20,9%.
Limfocyty
W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS przemijające zmniejszenie liczby limfocytów obserwowano u 91% pacjentów leczonych ublituksymabem w tygodniu 1. Większość przypadków zmniejszenia liczby limfocytów obserwowano tylko jednorazowo u danego pacjenta leczonego ublituksymabem i ustępowało ono do tygodnia 2, kiedy to u tylko 7,8% pacjentów stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów. Wszystkie przypadki zmniejszenia liczby limfocytów miały nasilenie stopnia 1 (<DGN 800 komórek/mm3) i 2 (pomiędzy 500 a 800 komórek/mm3).
Liczba neutrofilów
W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS zmniejszenie liczby neutrofilów poniżej DGN obserwowano u 15% pacjentów leczonych ublituksymabem w porównaniu z 22% pacjentów leczonych teryflunomidem. Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca (obserwowane tylko jednorazowo u danego pacjenta leczonego ublituksymabem) i miała nasilenie stopnia 1 (pomiędzy <DGN i 1500 komórek/mm3) i 2 (pomiędzy 1 000 i 1 500 komórek/mm3). Około 1% pacjentów w grupie leczonej ublituksymabem miał neutropenię stopnia 4 w porównaniu z 0%
w grupie leczonej teryflunomidem. Jeden leczony ublituksymabem pacjent z neutropenią stopnia 4
(< 500 komórek/mm3) wymagał specjalnego leczenia czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych RMS dotyczące dawek wyższych niż zatwierdzona dawka dożylna ublituksymabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów z RMS, wynosi 600 mg (badanie fazy II nad optymalną dawką w leczeniu RMS).
Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania ublituksymabu w kluczowych badaniach klinicznych.
Brak swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać infuzję
i obserwować pacjenta pod kątem IRR (patrz punkt 4.4).
Właściwości farmakologiczne - Briumvi 150 mg/6 ml
Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AG14. Mechanizm działania
Ublituksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym, skierowanym selektywnie przeciwko komórkom z ekspresją antygenu CD20.
CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych ani komórkach plazmatycznych. Wiązanie ublituksymabu do CD20 indukuje lizę limfocytów B CD20+, głównie poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) i w mniejszym stopniu poprzez cytotoksyczność zależną od dopełniacza (ang. complement-dependent cytotoxicity, CDC). Ze względu na swoisty wzór glikozylacji regionu Fc ublituksymab wykazuje zwiększone powinowactwo do FcγRIIIa (CD16) i zależną od przeciwciał cytolizę komórkową wobec limfocytów B.
Działanie farmakodynamiczne
Leczenie ublituksymabem prowadzi do szybkiej deplecji limfocytów B CD19+ we krwi pierwszego dnia po leczeniu, co stanowi oczekiwane działanie farmakologiczne. Utrzymywało się to przez cały okres leczenia. Do ustalenia liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność ublituksymabu zaburza rozpoznawanie CD20 w teście.
W badaniach fazy III leczenie ublituksymabem prowadziło do mediany zmniejszenia liczby limfocytów B CD19+ o 97% w stosunku do wartości wyjściowych po pierwszej infuzji w obu badaniach i liczba ta pozostała po deplecji na tym poziomie przez cały okres podawania leku.
W badaniach fazy III pomiędzy każdą dawką ublituksymabu 5,5% pacjentów wykazało odnowę limfocytów B (> dolnej granicy normy (DGN) lub wartości wyjściowej) w co najmniej w jednym punkcie czasowym.
Najdłuższy okres obserwacji po ostatniej infuzji ublituksymabu w badaniach fazy III wskazuje, że mediana czasu do odnowy limfocytów B (powrotu do wartości wyjściowej/DGN - w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej) wynosiła 70 tygodni.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ublituksymabu oceniono w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanych badaniach klinicznych (ULTIMATE I i ULTIMATE II) z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy z substancją czynną, o identycznej metodyce, u pacjentów z RMS (zgodnie z kryteriami McDonalda 2010) oraz
dowodem aktywności choroby (określonej na podstawie cech klinicznych i obrazowych) w ciągu poprzednich dwóch lat. Metodykę badania i charakterystykę wyjściową badanej populacji podsumowano w tabeli 3.
Charakterystyka demograficzna i wyjściowa były dobrze zrównoważone w obu grupach terapeutycznych. Pacjenci mieli otrzymywać: (1) ublituksymab 450 mg i placebo w postaci doustnej lub (2) teryflunomid 14 mg i placebo w postaci infuzji. Leczenie doustne (aktywne lub placebo) miało rozpocząć się w tygodniu 1. dniu 1., a leczenie miało trwać aż do ostatniego dnia tygodnia 95. Infuzje (aktywne lub placebo) miały rozpocząć się w tygodniu 1. dniu 1. od 150 mg, następnie wzrosnąć do 450 mg w tygodniu 3. dniu 15. i miały być kontynuowane w dawce 450 mg w tygodniu 24.,
tygodniu 48. i tygodniu 72.
Tabela 3: Metodyka badania, charakterystyka demograficzna i wyjściowa
| Nazwa badania | Badanie 1(ULTIMATE I) (n = 545) | Badanie 2(ULTIMATE II) (n = 544) | ||
| Metodyka badania | ||||
| Badana populacja | Pacjenci z RMS | |||
| Choroba w wywiadzie podczas skriningu | Co najmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat, jeden rzut w ciągu ostatniego roku lub obecność zmiany T1-zależnej wzmacniającej się po podaniu gadolinu (Gd) w ciągu ostatniego roku; EDSS* między0 a 5,5 włącznie | |||
| Czas trwania badania | 2 lata | |||
| Grupy terapeutyczne | Grupa A: Ublituksymab 450 mg jako infuzja iv. + placebo doustnie Grupa B: Teryflunomid 14 mg doustnie + placebo jako infuzja iv. | |||
| Charakterystyka wyjściowa | Ublituksymab 450 mg(n = 271) | Teryflunomid 14 mg(n = 274) | Ublituksymab 450 mg(n = 272) | Teryflunomid 14 mg(n = 272) |
| Średni wiek (lata) | 36,2 | 37,0 | 34,5 | 36,2 |
| Zakres wieku (lata)w momencie włączenia do badania | 18-55 | 18-55 | 18-55 | 18-55 |
| Rozkład płci(% mężczyzn/% kobiet) | 38,7/61,3 | 34,7/65,3 | 34,6/65,4 | 35,3/64,7 |
| Średnia/mediana czasu trwania choroby od rozpoznania (lata) | 4,9/2,9 | 4,5/2,5 | 5,0/3,2 | 5,0/3,7 |
| Pacjenci niepoddawani wcześniej leczeniumodyfikującemu przebieg choroby (%)** | 59,8 | 59,1 | 50,7 | 57,0 |
| Średnia liczba rzutów w ciągu ostatniego roku | 1,3 | 1,4 | 1,3 | 1,2 |
| Średni wynik EDSS* | 2,96 | 2,89 | 2,80 | 2,96 |
| Odsetek pacjentów ze zmianami T1-zależnymiwzmacniającymi się po podaniu Gd | 43,2 | 42,3 | 51,8 | 49,6 |
* Rozszerzona Skala Niepełnosprawności, ang. Expanded Disability Status Scale
** Pacjenci nieleczeni lekiem modyfikującym przebieg choroby RMS w okresie 5 lat przed randomizacją
Kluczowe kliniczne punkty końcowe skuteczności i punkty końcowe skuteczności oceniane w badaniach MRI przedstawiono w tabeli 4.
Wyniki tych badań wykazują, że ublituksymab silniej hamował rzuty choroby i subkliniczną aktywność choroby ocenianą w badaniu MRI w porównaniu z podawanym doustnie teryflunomidem w dawce 14 mg.
Tabela 4: Kluczowe kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe MRI w badaniach
ULTIMATE I i ULTIMATE II
| Badanie 1 (ULTIMATE I) | Badanie 2(ULTIMATE II) | |||
| Punkty końcowe | Ublituksymab 450 mg | Teryflunomid 14 mg | Ublituksymab 450 mg | Teryflunomid 14 mg |
| Kliniczne punkty końcowe1 | ||||
| Roczny wskaźnik rzutów (ang.Annualised Relapse Rate, ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy) | 0,076 | 0,188 | 0,091 | 0,178 |
| Względna redukcja | 59% (p < 0,0001) | 49% (p = 0,0022) | ||
| Odsetek pacjentów bez rzutów po 96 tygodniach | 86% | 74% | 87% | 72% |
| Odsetek pacjentówz 12-tygodniową potwierdzoną progresją niepełnosprawności2,3 | 5,2% ublituksymab wobec 5,9% teryflunomid | |||
| Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza)4 | 16% (p = 0,5099) | |||
| Odsetek pacjentów bez oznak aktywności choroby (ang. NoEvidence of Disease Activity, NEDA) | 45% | 15% | 43% | 11% |
| (p < 0,0001)7 | (p < 0,0001)7 | |||
| Kliniczne punkty końcowe MRI5 | ||||
| Średnia liczba zmian T1-zależnychwzmacniających się po podaniu Gd na jedno badanie MRI6 | 0,016 | 0,491 | 0,009 | 0,250 |
| Względna redukcja | 97% (p < 0,0001) | 97% (p < 0,0001) | ||
| Średnia liczba nowych i (lub) powiększających się zmianhiperintensywnych T2-zależnych na jedno badanie MRI6 | 0,213 | 2,789 | 0,282 | 2,831 |
| Względna redukcja | 92% (p < 0,0001) | 90% (p < 0,0001) | ||
1 Na podstawie zmodyfikowanej populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Modified Intent to Treat, mITT), zdefiniowanej jako wszyscy pacjenci poddani randomizacji, którzy otrzymali co najmniej jedną infuzję badanego leku i mieli jedną ocenę skuteczności w punkcie wyjściowym i po punkcie wyjściowym. ULTIMATE I: ublituksymab (N = 271), teryflunomid (N = 274).
ULTIMATE II: ublituksymab (N = 272), teryflunomid (N = 272).
2 Dane zebrane prospektywnie z badania 1 i badania 2: ublituksymab (N = 543), teryflunomid (N = 546).
3 Zdefiniowane jako zwiększenie o 1,0 punkt lub więcej wyjściowej punktacji w skali EDSS dla pacjentów z wyjściowym wynikiem 5,5 lub mniej, lub 0,5 lub więcej, jeśli wyjściowa punktacja jest większa niż 5,5, estymatory Kaplana-Meiera w tygodniu 96.
4 Na podstawie współczynnika ryzyka.
5 Na podstawie populacji MRI-mITT (pacjenci mITT z badaniem MRI w punkcie wyjściowym i po
punkcie wyjściowym). ULTIMATE I: ublituksymab (N = 265), teryflunomid (N = 270). ULTIMATE II: ublituksymab (N = 272), teryflunomid (N = 267).
6 W tygodniu 96.
7 Nominalna wartość p.
Immunogenność
Próbki surowicy od pacjentów z RMS badano na obecność przeciwciał przeciwko ublituksymabowi przez cały okres leczenia. U 81% pacjentów leczonych ublituksymabem wynik badania na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) był dodatni w jednym lub kilku punktach czasowych podczas 96-tygodniowego okresu leczenia w badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa. Obecność przeciwciał ADA była na ogół przemijająca (w tygodniu 96 18,5% pacjentów miało dodatni wynik ADA). Aktywność neutralizującą wykryto u 6,4% pacjentów leczonych ublituksymabu. Obecność ADA lub przeciwciał neutralizujących nie miała zauważalnego wpływu na bezpieczeństwo stosowania ani na skuteczność ublituksymabu.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ublituksymabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
W badaniach RMS farmakokinetykę ublituksymabu po wielokrotnych infuzjach dożylnych opisano za pomocą modelu dwukompartmentowego, z eliminacją pierwszego rzędu i parametrami farmakokinetycznymi typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1. Ekspozycja na ublituksymab u pacjentów z RMS zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki (tzn. farmakokinetyka liniowa) w zakresie dawek od 150 do 450 mg. Podanie 150 mg ublituksymabu w infuzji dożylnej w dniu 1.,
a następnie 450 mg ublituksymabu w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny w dniu 15.,
w tygodniu 24. i w tygodniu 48. doprowadziło do średniej geometrycznej wartości AUC w stanie stacjonarnym wynoszącej 3 000 μg/ml na dobę (CV = 28%) i średniego stężenia maksymalnego wynoszącego 139 μg/ml (CV = 15%).
Wchłanianie
Ublituksymab jest podawany jako infuzja dożylna. Nie przeprowadzono badań nad innymi drogami podania.
Dystrybucja
W analizie farmakokinetyki populacyjnej ublituksymabu objętość dystrybucji kompartmentu centralnego oszacowano na 3,18 L, a objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego oszacowano na 3,6 L.
Metabolizm
Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu ublituksymabu, ponieważ przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych (tzn. rozpadu na peptydy i aminokwasy).
Eliminacja
Po infuzji dożylnej 150 mg ublituksymabu w dniu 1., następnie 450 mg ublituksymabu w dniu 15., tygodniu 24. i tygodniu 48. średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ublituksymabu oszacowano na 22 dni.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki ublituksymabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Dorośli w wieku powyżej 55 lat
Nie przeprowadzono dedykowanych badań właściwości farmakokinetycznych ublituksymabu
u pacjentów w wieku ≥55 lat z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono specjalnych badań ublituksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia dotyczącego pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Jednak ze względu na fakt, że ublituksymab nie jest wydalany z moczem, nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono specjalnych badań ublituksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Metabolizm wątrobowy przeciwciał monoklonalnych, takich jak ublituksymab, jest nieznaczny, dlatego nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na jego farmakokinetykę. Z tego powodu nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Dane farmaceutyczne - Briumvi 150 mg/6 ml
Sodu chlorek
Sodu cytrynian (E 331) Polisorbat 80 (E 433)
Kwas chlorowodorowy (w celu dostosowania pH) (E 507) Woda do wstrzykiwań
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Nieotwarta fiolka
3 lata
Rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej
Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C oraz następnie przez 8 godzin w temperaturze pokojowej.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy natychmiast zastosować przygotowany roztwór do infuzji. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C -8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze pokojowej, jeśli rozcieńczenie miało miejsce
w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.
Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie wstrząsać ani nie zamrażać.
Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6 ml koncentratu w szklanej fiolce. Opakowanie zawiera 1 lub 3 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Instrukcja rozcieńczenia
Produkt leczniczy Briumvi powinien być przygotowany przez fachowy personel medyczny
z zastosowaniem zasad aseptyki. Nie wstrząsać fiolką.
Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Nie stosować roztworu, jeśli jest przebarwiony lub zawiera cząstki stałe.
Produkt leczniczy należy rozcieńczyć przed podaniem. Roztwór do podania dożylnego przygotowuje się przez rozcieńczenie produktu w worku infuzyjnym zawierającym izotoniczny roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.
Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy ublituksymabem a workami z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny (PO) i zestawami do podawania dożylnego.
Do pierwszej infuzji należy rozcieńczyć jedną fiolkę produktu w worku infuzyjnym (150 mg/250 ml) do końcowego stężenia około 0,6 mg/ml.
Do kolejnych infuzji należy rozcieńczyć trzy fiolki produktu w worku infuzyjnym (450 mg/250 ml) do końcowego stężenia około 1,8 mg/ml.
Przed rozpoczęciem infuzji dożylnej zawartość worka infuzyjnego powinna osiągnąć temperaturę pokojową (20°C -25°C).
Jeśli infuzja dożylna nie może być zakończona tego samego dnia, pozostały roztwór należy wyrzucić. Usuwanie
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.