Xermelo 250 mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX15

Mechanizm działania

Zarówno prolek (ester etylowy telotristatu), jak i jego czynny metabolit (telotristat) są inhibitorami hydroksylaz L-tryptofanu (TPH1 i TPH2 — enzymów katalizujących reakcje limitujące szybkość biosyntezy serotoniny). Serotonina odgrywa kluczową rolę w regulacji kilku istotnych procesów fizjologicznych przewodu pokarmowego, w tym jego czynności wydzielniczej i motoryki, procesów zapalnych oraz czynności czuciowej, i jest ona wydzielana w nadmiernych ilościach u pacjentów

z zespołem rakowiaka. Poprzez hamowanie aktywności obwodowych enzymów TPH1 telotristat zmniejsza wytwarzanie serotoniny, łagodząc tym samym objawy związane z zespołem rakowiaka.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach I fazy podawanie estru etylowego telotristatu zdrowym osobom (w zakresie dawek od 100 mg raz na dobę do 500 mg trzy razy na dobę) prowadziło do statystycznie znamiennego zmniejszenia, w stosunku do wartości początkowych, stężenia serotoniny w krwi pełnej oraz stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego (u5-HIAA) oznaczanego w 24-godzinnej zbiórce moczu

w porównaniu z placebo.

U pacjentów z zespołem rakowiaka stosowanie telotristatu prowadziło do zmniejszenia stężenia u5-HIAA (patrz dane w tabeli 3 dotyczące badania TELESTAR oraz informacje o badaniu TELECAST). W obu wymienionych badaniach III fazy, w przypadku stosowania estru etylowego telotristatu w dawce 250 mg trzy razy na dobę stwierdzano statystycznie znamienne zmniejszenie stężenia u5-HIAA w porównaniu z placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania telotristatu w leczeniu zespołu rakowiaka u pacjentów z przerzutowymi nowotworami neuroendokrynnymi, którzy otrzymywali SSA, wykazano

w 12-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów dorosłych, połączonego z 36-tygodniowym badaniem kontynuacyjnym, podczas którego wszyscy pacjenci otrzymywali telotristat w warunkach otwartej próby (badanie TELESTAR).

Ocenie skuteczności poddano łącznie 135 pacjentów. Średnia wieku wynosiła 64 lata (zakres — 37 do 88 lat), 52% stanowili mężczyźni, a 90% — osoby rasy białej. U wszystkich pacjentów obecny był dobrze zróżnicowany przerzutowy nowotwór neuroendokrynny i zespół rakowiaka. Wszyscy pacjenci otrzymywali SSA i oddawali ≥4 stolce w ciągu doby.

Badanie obejmowało 12-tygodniowy okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby (okres DBT, ang. double-blind treatment), podczas którego pacjenci początkowo otrzymywali trzy razy

na dobę: placebo (n = 45), ester etylowy telotristatu w dawce 250 mg (n = 45) albo w większej dawce (500 mg) (n = 45). Podczas badania pacjenci mogli stosować ratunkowy produkt leczniczy (którym był krótko działający produkt SSA) oraz leki przeciwbiegunkowe w celu złagodzenia objawów, jednak musieli przez cały okres DBT przyjmować też długo działający produkt SSA w ustabilizowanej dawce. Produkt leczniczy Xermelo przyjmowany był w ciągu 15 minut przed posiłkiem albo w ciągu godziny po posiłku.

Tabela 2. Wpływ na liczbę wypróżnień (badanie TELESTAR)

1. Analiza kowariancji, w której za stałe efekty przyjęto badaną grupę i warstwy wyróżnione ze względu na stężenie 5-HIAA w moczu przy randomizacji, a za stałą współzmienną — początkową liczbę wypróżnień.

2. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie, u których w ≥50% czasu trwania okresu DBT liczba wypróżnień w ciągu doby była obniżona o ≥30% w stosunku do wartości początkowej.

3. p = 0,01

Kiedy obserwowano pełny skutek działania telotristatu (podczas ostatnich 6 tygodni okresu DBT), odsetek pacjentów reagujących na leczenie z co najmniej 30% obniżeniem liczby wypróżnień wyniósł 51% (23/45) w grupie otrzymującej dawkę 250 mg i 22% (10/45) w grupie otrzymującej placebo (analiza post hoc).

W 12-tygodniowym okresie DBT omawianego badania uśrednione dla okresu tygodnia obniżenie liczby wypróżnień w przypadku stosowania telotristatu stwierdzano już w 3. tygodniu leczenia, przy czym największe obniżenie liczby wypróżnień stwierdzono w ciągu ostatnich 6 tygodni okresu DBT w porównaniu z placebo (patrz rycina 1).

Rycina 1. Średnia zmiana liczby wypróżnień w ciągu doby w stosunku do wartości początkowych w poszczególnych tygodniach badania w okresie DBT — dane dla populacji ITT

Odsetki pacjentów zgłaszających zmniejszenie, w porównaniu do wartości początkowej, liczby wypróżnień w ciągu doby (uśrednionych dla okresu 12 tygodni) wynosiły:

• pacjenci ze zmniejszeniem o co najmniej 1 wypróżnienie w ciągu doby: 66,7% (ester etylowy telotristatu w dawce 250 mg) i 31,1% (placebo);

• pacjenci ze zmniejszeniem o co najmniej 1,5 wypróżnienia w ciągu doby: 46,7% (ester etylowy telotristatu w dawce 250 mg) i 20,0 % (placebo);

• pacjenci ze zmniejszeniem o co najmniej 2 wypróżnienia w ciągu doby: 33,3% (ester etylowy telotristatu w dawce 250 mg) i 4,4 % (placebo).

Tabela 3. Wydalanie u5-HIAA w punkcie początkowym badania i w 12. tygodniu badania (badanie TELESTAR)

Nie stwierdzono znamiennej różnicy między badanymi grupami pod względem punktów końcowych obejmujących napady zaczerwienienia twarzy i ból brzucha.

W analizie post hoc wykazano, że przeciętna liczba wykonanych codziennie wstrzyknięć krótko działającej postaci analogu somatostatyny używanego jako lek ratunkowy w czasie 12-tygodniowego okresu DBT wyniosła 0,3 w grupie leczonej estrem etylowym telotristatu w dawce 250 mg i 0,7

w grupie otrzymującej placebo.

Przeprowadzono też wcześniej zaplanowane badanie uzupełniające polegające na przeprowadzeniu wywiadu z pacjentami kończącymi udział w badaniu głównym i mające na celu ocenę istotności

i klinicznego znaczenia poprawy w zakresie występujących objawów u 35 pacjentów. Pacjentom objętym zaślepieniem zadano pytania w celu dokładniejszego scharakteryzowania stopnia zmian zaobserwowanych podczas udziału w badaniu. Łącznie „bardzo zadowolonych” było 12 pacjentów, przy czym wszyscy oni otrzymywali telotristat. Rozkład odsetkowy pacjentów „bardzo zadowolonych” przedstawiał się następująco: 0/9 (0%) w grupie placebo, 5/9 (56%) w grupie otrzymującej ester etylowy telotristatu w dawce 250 mg trzy razy na dobę i 7/15 (47%) w grupie otrzymującej większą dawkę estru etylowego telotristatu.

Udział w badaniu w okresie DBT przerwało łącznie 18 (13,2%) pacjentów, w tym 7 z grupy placebo, 3 z grupy otrzymującej ester etylowy telotristatu w dawce 250 mg i 8 z grupy otrzymującej większą dawkę. Z chwilą ukończenia udziału w 12-tygodniowym okresie DBT 115 (85,2%) pacjentów rozpoczęło udział w 36-tygodniowym otwartym okresie przedłużenia badania, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali ester etylowy telotristatu w większej dawce (500 mg) trzy razy na dobę.

W badaniu III fazy o podobnej konstrukcji (badanie TELECAST) ocenie skuteczności poddano łącznie 76 pacjentów. Średnia wieku wynosiła 63 lata (zakres — 35 do 84 lat), 55% stanowili mężczyźni, a 97% — osoby rasy białej.

U wszystkich pacjentów obecny był dobrze zróżnicowany przerzutowy nowotwór neuroendokrynny i zespół rakowiaka. Większość pacjentów (92,1%) notowała mniej niż 4 wypróżnienia w ciągu doby i wszyscy z wyjątkiem 9 pacjentów leczeni byli analogami somatostatyny.

Głównym punktem końcowym badania była procentowa zmiana poziomu wydalania u5-HIAA w okresie od punktu początkowego badania do 12. tygodnia badania. Średni poziom wydalania u5-HIAA w punkcie początkowym badania wynosił 69,1 mg/24 h w grupie otrzymującej dawkę

250 mg (n = 17) i 84,8 mg/24 h w grupie placebo (n = 22). Procentowa zmiana poziomu wydalania u5-HIAA w okresie od punktu początkowego badania do 12. tygodnia badania wyniosła +97,7% w grupie placebo i –33,2% w grupie otrzymującej dawkę 250 mg.

Średnia liczba wypróżnień w ciągu doby w punkcie początkowym badania wynosiła 2,2 w grupie placebo (n = 25) i 2,5 w grupie otrzymującej dawkę 250 mg (n = 25). Zmiana liczby wypróżnień w ciągu doby w stosunku do wartości początkowych uśredniona dla okresu 12 tygodni wyniosła +0,1 w grupie placebo i –0,5 w grupie otrzymującej dawkę 250 mg. W przypadku stosowania estru etylowego telotristatu w dawce 250 mg — w porównaniu z placebo — stwierdzono poprawę konsystencji stolca ocenianej na bristolskiej skali uformowania stolca - Bristol Stool Form Scale.

Trwałą odpowiedź (zdefiniowaną w tabeli 2) stwierdzono u 40% (10/25) pacjentów z grupy otrzymującej ester etylowy telotristatu w dawce 250 mg i u 0% (0/26) pacjentów z grupy placebo (p = 0,001).

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i tolerancja estru etylowego telotristatu zostały oceniane w dodatkowym (nierandomizowanym), wieloośrodkowym, długoterminowym, otwartym badaniu kontynuacyjnym. Do udziału w badaniu przez co najmniej 84 tygodnie leczenia byli uprawnieni pacjenci uczestniczący wcześniej w dowolnej fazie 2 lub 3 badań produktu Xermelo w zespole rakowiaka, przy zastosowaniu takiej samej dawki i schematu leczenia jak określono w ich pierwotnym badaniu,. Nie odnotowano nowych znaczących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Drugim celem tego badania była ocena zmian w jakości życia pacjentów (QOL) do 84. tygodnia trwania leczenia. Jakości życia pacjentów (QOL) była zasadniczo stabilna w okresie trwania badania.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xermelo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu rakowiaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Farmakokinetykę estru etylowego telotristatu i jego metabolitu czynnego scharakteryzowano u zdrowych ochotników oraz chorych na zespół rakowiaka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom ester etylowy telotristatu szybko się wchłaniał i prawie całkowicie ulegał przemianie do metabolitu czynnego. Ester etylowy telotristatu osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 0,53–2,00 h od podania doustnego, a jego metabolit czynny — w ciągu 1,50–3,00 h. Po podaniu na czczo zdrowym ochotnikom estru etylowego telotristatu w dawce ^{jednorazowej wynoszącej 500 mg (co stanowi dwukrotność dawki zalecanej) średnie wartości C}max

i AUC0-∞ wyniosły, dla estru etylowego telotristatu, odpowiednio 4,4 ng/ml i 6,23 ng•h/ml. Z kolei dla telotristatu średnie wartości Cmax i AUC0-∞ wyniosły odpowiednio 610 ng/ml i 2320 ng•h/ml.

U pacjentów z zespołem rakowiaka leczonych długo działającymi produktami analogów somatostatyny dochodzi do szybkiej przemiany estru etylowego telotristatu do jego metabolitu czynnego. Stwierdzono dużą zmienność (%CV w zakresie od 18% do 99%) parametrów farmakokinetycznych estru etylowego telotristatu i jego metabolitu czynnego. W okresie od 24. do 48. tygodnia leczenia średnie wartości parametrów farmakokinetycznych estru etylowego telotristatu

i jego metabolitu czynnego wydawały się nie ulegać zmianie, co sugeruje osiągnięcie stanu stacjonarnego w 24. tygodniu lub wcześniej.

Wpływ pokarmu

W badaniu oceniającym wpływ pokarmu podawanie estru etylowego telotristatu w dawce 500 mg z wysokotłuszczowym posiłkiem prowadziło do wyższego poziomu ekspozycji na związek macierzysty (Cmax, AUC0-tlast i AUC0-∞ wynoszące odpowiednio 112%, 272% i 264% więcej niż analogiczne wartości w stanie na czczo) i jego metabolit czynny (Cmax, AUC0-tlast i AUC0-∞ wynoszące odpowiednio 47%, 32% i 33% więcej niż analogiczne wartości w stanie na czczo).

Dystrybucja

Zarówno ester etylowy telotristatu, jak i jego metabolit czynny wiążą się w >99% z białkami osocza.

Metabolizm

Po podaniu doustnym ester etylowy telotristatu ulega pod wpływem karboksyloesteraz hydrolizie do swojego metabolitu czynnego, który jest jednocześnie głównym metabolitem tego związku. Jedynym metabolitem telotristatu (metabolitu czynnego) stanowiącym w sposób konsekwentny >10% całości materiału w osoczu mającego związek z omawianym lekiem był jego utleniony,

zdekarboksylowany i zdeaminowany metabolit — LP-951757. W badaniu równowagi masowej poziom ekspozycji ogólnoustrojowej na LP-951757 stanowił około 35% poziomu ekspozycji ogólnoustrojowej na telotristat (metabolit czynny). W badaniach in vitro LP-951757 nie wykazywał aktywności farmakologicznej wobec TPH1.

Interakcje

Cytochromy CYP2B6

W badaniach in vitro telotristat (metabolit czynny) powodował zależny od stężenia wzrost poziomu mRNA kodującego izoenzym CYP2B6 (>2-krotny wzrost i >20% kontroli dodatniej, z maksymalnym zaobserwowanym efektem zbliżonym do kontroli dodatniej), co wskazuje możliwą indukcję tego izoenzymu (patrz punkt 4.5).

CYP3A4

Na podstawie wyników badań in vitro nie stwierdzono, aby ester etylowy telotristatu i jego metabolit czynny indukowały izoenzym CYP3A4 w stężeniach istotnych ogólnoustrojowo. Potencjalnych właściwości indukujących izoenzym CYP3A4, jakie mógłby wykazywać ester etylowy telotristatu, nie oceniano przy stężeniach spodziewanych w jelitach, gdyż związek ten w warunkach in vitro cechuje się niską rozpuszczalnością.

W badaniach in vitro wykazano, że ester etylowy telotristatu wchodzi w interakcję allosteryczną z CYP3A4, czego skutkiem jest zmniejszona konwersja midazolamu do 1'-OH-MDZ i zwiększona konwersja do 4-OH-MDZ.

W prowadzonym in vivo badaniu klinicznym interakcji międzylekowych z midazolamem (który jest wrażliwym substratem izoenzymu CYP3A4), w wyniku podawania estru etylowego telotristatu w dawkach wielokrotnych stwierdzono znamienne obniżenie ekspozycji ogólnoustrojowej na równocześnie podawany midazolam (patrz punkt 4.5). Kiedy doustnie podano 3 mg midazolamu

po 5-dniowym okresie leczenia estrem etylowym telotristatu w dawce 500 mg trzy razy na dobę (dwukrotność dawki zalecanej), stwierdzono obniżenie średnich wartości C^max i AUC^0-∞ o odpowiednio 25% i 48% wobec wartości stwierdzanych przy podaniu midazolamu w monoterapii. ^{Stwierdzono ponadto obniżenie średnich wartości C}max ^{i AUC}0-∞ ^{o odpowiednio 34% i 48% dla} metabolitu czynnego — 1’-hydroksymidazolamu.

Inne izoenzymy cytochromu P450

W oparciu o wyniki badań in vitro nie należy spodziewać się żadnych klinicznie istotnych interakcji z innymi izoenzymami cytochromu P450.

Karboksyloesterazy

Loperamid hamuje metabolizm estru etylowego teloristatu przez CES2 a stężenie IC50 wynosi 5.2 µM. (patrz punkt 4.5).

W badaniach in vitro ester etylowy telotristatu hamował aktywność CES2 przy wartości IC50 wynoszącej około 0,56 μM.

Białka transportowe

Glikoproteina P (P-gp) oraz białko związane z opornością wielolekową typu 2 (MRP-2)

W badaniach in vitro ester etylowy telotristatu w stężeniach klinicznie istotnych hamował aktywność białka P-gp, podczas gdy jego metabolit nie wykazywał takiego działania.

Ester etylowy telotristatu hamował transport pośredniczony przez białko MRP-2 (hamowanie na poziomie 98%).

W jednym konkretnym badaniu klinicznym interakcji lekowych stwierdzono wzrost o 16% wartości Cmax i AUC feksofenadyny (będącej substratem białek P-gp i MRP-2), kiedy pojedyncza dawkę 180 mg feksofenadyny podano doustnie z estrem etylowym telotristatem w dawce 500 mg trzy razy na dobę (dwukrotność dawki zalecanej) przez 5 dni. W oparciu o zaobserwowany niewielki wzrost wartości wspomnianych parametrów stwierdzono małe prawdopodobieństwo występowania istotnych klinicznie interakcji z substratami białek P-gp i MRP-2.

Białko oporności raka piersi (BCRP)

W badaniach in vitro ester etylowy telotristatu hamował aktywność białka BCRP (IC50 = 20 µM), natomiast jego metabolit czynny nie powodował istotniejszego zahamowania aktywności tego białka (IC50 > 30 µM). Możliwość wchodzenia w warunkach in vivo w interakcje międzylekowe w mechanizmie hamowania aktywności białka BCRP uważa się za niewielką.

Inne białka transportowe

W oparciu o wyniki badań in vitro nie należy spodziewać się żadnych klinicznie istotnych interakcji z innymi białkami transportowymi.

Oktreotyd w postaci krótko działającej

W badaniu oceniającym wpływ oktreotydu w postaci krótko działającej (3 dawki po

200 mikrogramów wstrzykiwane podskórnie w odstępie 8 godzin) na farmakokinetykę estru etylowego telotristatu 500 mg podanego w dawce jednorazowej zdrowym ochotnikom stwierdzono spadek o odpowiednio 86% i 81% średniej geometrycznej wartości Cmax i AUC0-tlast estru etylowego telotristatu (patrz punkt 4.5). Obniżonej ekspozycji nie obserwowano w 12-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z zespołem rakowiaka leczonych długo działającymi produktami analogów somatostatyny.

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Produkty zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego

Równoczesne stosowanie telotristatu (Xermelo, sól hipurowa estru etylowego telotristatu) z produktami zmniejszającymi wydzielanie soku żołądkowego (omeprazol i famotydyna) wykazało, że wartość AUC estru etylowego telotristatu zwiększyła się 2-3-krotnie, podczas gdy wartość AUC czynnego metabolitu (telotristat) nie uległo zmianie. Ponieważ telotristat etylowy jest szybko przekształcany w jego czynny metabolit, który jest > 25 razy bardziej aktywny niż ester etylowy telotristatu, nie jest wymagane dostosowanie dawki podczas stosowania produktu Xermelo z produktami zmniejszającymi wydzielanie soku żołądkowego.

Eliminacja

Po jednorazowym podaniu doustnym estru etylowego ¹⁴C-telotristatu w dawce 500 mg odzyskano około 93% podanej dawki. Podana dawka w większości została wydalona z kałem.

Po podaniu doustnym estru etylowego telotristatu i telotristatu eliminacja przez nerki była mała (odzyskano z moczu mniej niż 1% dawki).

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 250 mg estru etylowego telotristatu zdrowym ochotnikom stężenia estru etylowego telotristatu w moczu były bliskie lub poniżej granicy oznaczalności

(<0,1 ng/mL). Klirens nerkowy telotristatu wynosił 0,126 L/h.

Pozorny okres półtrwania telotristatu etylu u zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu doustnym estru etylowego ¹⁴C-telotristatu w dawce 500 mg wyniósł 0,6 godziny, a pozorny okres półtrwania jego metabolitu czynnego — 5 godzin. Po podaniu dawki 500 mg trzy razy na dobę pozorny okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł około 11 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

U pacjentów leczonych dawką 250 mg trzy razy na dobę stwierdzano nieznaczne kumulowanie się telotristatu w organizmie, z medianą współczynnika kumulacji wyliczoną na podstawie wartości AUC0-4h wynoszącą 1,55 (minimum — 0,25; maksimum — 5,00; n = 11; 12. tydzień leczenia)

i cechującą się dużą zmiennością międzyosobniczą (%CV = 72%). U pacjentów leczonych dawką 500 mg trzy razy na dobę (dwukrotność dawki zalecanej) mediana współczynnika kumulacji wyliczona na podstawie wartości AUC0-4h wyniosła 1,095 (minimum — 0,274; maksimum — 11,46; n = 16; 24. tydzień leczenia) i cechowała się dużą zmiennością międzyosobniczą (%CV = 141,8 %). Ze względu na stwierdzoną dużą zmienność międzyosobniczą nie można wykluczyć, że u części pacjentów z CS dojdzie do kumulacji leku w organizmie.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wpływ wieku na farmakokinetykę estru etylowego telotristatu i jego metabolitu czynnego nie został w sposób jednoznaczny oceniony. Nie przeprowadzono żadnego specjalnego badania u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie kliniczne mające na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pojedynczej dawki estru etylowego telotristatu 250 mg. Do badania włączono ośmiu uczestników z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek niewymagających dializoterapii [eGFR ≤ 33 mL/min w badaniu przesiewowym i ≤40 mL/min w dniu przed podaniem dawki] oraz ośmiu uczestników zdrowych lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [eGFR ≥88 mL/min w badaniu przesiewowym i ≥83 mL/min w dniu przed podaniem dawki].

U uczestników z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano wzrost (1,3-krotny) ekspozycji szczytowej Cmax estru etylowego telotristatu oraz zwiększoną (<1,52-krotnie) ekspozycję w osoczu (AUC) oraz Cmax czynnego metabolitu telotristatu, w porównaniu do uczestników zdrowych lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Zmienność głównych parametrów osocza LP-778902 PK była wyższa u uczestników z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, gdzie zakres CV% wynosił odpowiednio od 53,3% w przypadku Cmax do 77,3% w przypadku AUC, w porównaniu do 45,4% w przypadku Cmax i 39,7% w przypadku AUC u uczestników zdrowych lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Uczestnicy z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek dobrze tolerowali podanie pojedynczej dawki 250 mg.

Podsumowując, w przypadku ciężkich lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek nie stwierdzono znaczących klinicznie zmian w profilu PK lub bezpieczeństwie stosowania estru etylowego telotristatu i jego metabolitu telotristatu. Dlatego zmiana dawkowania nie wydaje się być konieczna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie wymagają dializoterapii. Ze względu na dużą zaobserwowaną zmienność, jako środek zapobiegawczy zaleca się monitorowanie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w kierunku objawów zmniejszonej tolerancji.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii (eGFR < 15 mL/min/1,73 m², z koniecznością dializoterapii).

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowych osób ekspozycja na związek macierzysty i jego aktywny metabolit (określana na podstawie wartości AUC0-last) po jednorazowym podaniu dawki 500 mg była większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (o odpowiednio 2,3- i 2,4-krotnie) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (o odpowiednio 3,2- i 3,5-krotnie) w porównaniu ze zdrowymi osobami. Podanie dawki jednorazowej 500 mg było dobrze tolerowane. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (chorzy w klasie A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) może być konieczne zmniejszenie dawki w zależności od tolerancji (patrz punkt 4.2).

Przeprowadzono kolejne badanie z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowych osób. Po jednorazowym podaniu dawki 250 mg ekspozycja na związek macierzysty (AUCt i Cmax) wzrosła odpowiednio 317,0% i 529,5%, także ekspozycja na aktywny metabolit (AUCt, AUCinf i Cmax) wzrosła odpowiednio 497%, 500% i 217% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ponadto wydłużył się okres półtrwania aktywnego metabolitu, średni okres półtrwania wynosił 16,0 godzin u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do 5,47 godzin u osób zdrowych. W oparciu o te wyniki nie zaleca się stosowania estru etylowego telotristatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) (patrz punkt 4.2).

Rdzeń tabletki

Laktoza Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki

Poli(alkohol winylowy) (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Nie dotyczy.

5 lat

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Blister PVC/PCTFE/PVC/Aluminium. Blistry zapakowane są w pudełko tekturowe.

Opakowania po 90 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.