Cenrifki 60 mg tabletki powlekane

Produkt leczniczy Cenrifki jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) bez rzutów w ciągu ostatnich 2 lat (patrz punkt 5.1).

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 60 mg doustnie, raz na dobę, podczas posiłku. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Modyfikacja dawki w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz

W Tabeli 1 przedstawiono podsumowanie zaleceń dotyczących dostosowania dawki i monitorowania u pacjentów, u których podczas leczenia dojdzie do zwiększenia aktywności transaminaz (patrz punkt 4.4).

Tabela 1: Modyfikacje leczenia i monitorowanie pacjenta w przypadku zwiększonej aktywności

transaminaz

• AlAT^† lub AspAT^† >3 x i ≤5 x GGN^† z objawami klinicznymi^‡ LUB

• AlAT lub AspAT >5 x GGN

• Wstrzymać leczenie.

• Powtarzać badania laboratoryjne co 2-3 dni, aż aktywność AlAT lub AspAT zacznie się zmniejszać, a następnie wykonywać je co tydzień, aż aktywności AlAT lub AspAT będą poniżej 1,5 x GGN.

• Przeprowadzić diagnostykę, aby zidentyfikować

• Należy na stałe zakończyć leczenie, jeśli zdarzeniem początkowym było którekolwiek z następujących:

  • AlAT lub AspAT powyżej 8 x GGN

  • AlAT lub AspAT powyżej 5 x GGN przez ponad 2 tygodnie

  • AlAT lub AspAT powyżej 3 x GGN i bilirubina

• Jeśli powyższe kryteria nie są spełnione, należy kontynuować

†AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy

‡Uczucie zmęczenia, nudności, wymioty, ból lub tkliwość brzucha, gorączka, wysypka, jadłowstręt, żółtaczka i (lub) eozynofilia

Pominięcie dawki

W razie pominięcia przyjęcia dawki w zaplanowanym czasie należy ją przyjąć możliwie jak najszybciej w tym samym dniu. Nie należy podwajać dawki w następnym dniu, aby uzupełnić pominiętą dawkę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie statystyk opisowych dotyczących obserwowanych stężeń farmakokinetycznych nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A wg klasyfikacji Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie u tych pacjentów. Tolebrutynib jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi (klasy B wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów z początkową aktywnością AlAT lub AspAT w surowicy powyżej 1,5 x GGN, aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 2 x GGN (chyba że wynika ze stabilnej przewlekłej choroby wątroby) lub stężeniem bilirubiny całkowitej powyżej 1,5 x GGN (chyba że przyczyną jest zespół Gilberta lub nie ma to związku z wątrobą) (patrz punkty 4.3, 4.4.

i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone, dlatego takich pacjentów (klirens kreatyniny <30 ml/min) można leczyć tolebrutynibem tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko; należy ściśle monitorować tych pacjentów pod kątem objawów toksyczności. Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych dializom (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cenrifki u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy Cenrifki należy przyjmować podczas posiłku, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Tabletki należy połykać

w całości, popijając wodą (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT w surowicy powyżej 1,5 x GGN, aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 2 x GGN (chyba że wynika ze stabilnej przewlekłej choroby wątroby) lub stężeniem bilirubiny całkowitej powyżej 1,5 x GGN (chyba że przyczyną jest zespół Gilberta lub nie ma to związku z wątrobą) (patrz punkty 4.2, 4.4. i 5.2).

Pacjenci z ciężkim niedoborem odporności (np. z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS)), chorobą szpiku kostnego lub z ciężkimi, nieopanowanymi, aktywnymi zakażeniami (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)

U pacjentów leczonych w badaniach klinicznych inhibitorami kinazy tyrozynowej Brutona, w tym tolebrutynibem, zgłaszano istotne klinicznie DILI, w tym ostrą niewydolność wątroby prowadzącą do wykonania przeszczepu i (lub) do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby oraz przyjmujących inne leki, preparaty ziołowe lub suplementy diety o działaniu hepatotoksycznym ryzyko rozwoju DILI podczas stosowania tolebrutynibu może być zwiększone.

Jednoczesne stosowanie tolebrutynibu z innymi hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, zwłaszcza w pierwszych 12 tygodniach jego podawania, wymaga zachowania ostrożności, a jeśli to możliwe - rozważenia alternatywnych opcji wobec podawania tych leków. Podczas leczenia tolebrutynibem należy unikać stosowania preparatów ziołowych lub suplementów diety

o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. Tolebrutynib jest przeciwskazany do stosowania

u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Środki bezpieczeństwa, które należy podjąć, aby zmniejszyć ryzyko poważnego uszkodzenia wątroby

Aby zmniejszyć ryzyko istotnego lub nieodwracalnego DILI, należy wykonać oznaczenia AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i bilirubiny we krwi przed rozpoczęciem leczenia, a następnie powtarzać je raz na tydzień przez pierwsze 12 tygodni oraz raz na miesiąc od 4. do 12. miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W miesiącach od 12. do 24. należy wykonywać badania kontrolne co

6 miesięcy. Następnie można wykonywać okresowe badania kontrolne w razie potrzeby. Należy wznowić cotygodniowe wykonywanie badań kontrolnych po przerwaniu leczenia z powodu zwiększonej aktywności transaminaz lub po przerwie w leczeniu trwającej rok lub dłużej. Należy monitorować aktywność transaminaz i stężenie bilirubiny w surowicy podczas leczenia, szczególnie u pacjentów, u których pojawią się objawy sugerujące zaburzenia wątroby, takie jak uczucie zmęczenia, nudności, wymioty, ból lub tkliwość w prawym górnym kwadrancie brzucha, gorączka, wysypka, anoreksja lub żółtaczka i (lub) eozynofilia. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie podczas podawania produktu Cenrifki wraz z innymi potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi. Jeśli podejrzewa się wywołanie DILI przez tolebrutynib, należy przerwać leczenie. Jeśli mało prawdopodobne jest uszkodzenie wątroby przez tolebrutynib, ponieważ zidentyfikowano inną możliwą przyczynę, można rozważyć wznowienie leczenia, gdy aktywność AlAT lub AspAT zmniejszy się do poniżej 1,5 x GGN. Należy wstrzymać leczenie lub przerwać je na stałe, jeśli nie zostaną zidentyfikowane alternatywne przyczyny DILI (patrz punkt 4.2).

Fachowy personel medyczny musi się zapoznać z opracowanymi materiałami dotyczącymi zarządzania ryzykiem DILI, co obejmuje monitorowanie czynności wątroby. Lekarze przepisujący lek muszą przekazać każdemu pacjentowi/opiekunowi przewodnik dla pacjenta oraz edukować go na temat znaczenia przestrzegania zaleceń dotyczących zaplanowanych kontrolnych badań laboratoryjnych i monitorowania pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych DILI oraz postępowania w razie ich wystąpienia. Lekarze muszą również informować pacjentów, że w pakiecie znajduje się karta pacjenta, którą w trakcie leczenia pacjent powinien stale mieć przy sobie, aby móc ją pokazać każdemu innemu pracownikowi medycznemu zaangażowanemu

w opiekę nad nim.

Zakażenia

Tolebrutynib może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami, w tym oportunistycznymi, do czasu ustąpienia zakażenia. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, a w razie potrzeby szybko podjąć diagnostykę i zastosować właściwe leczenie. Jeżeli

u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy rozważyć wstrzymanie leczenia tolebrutynibem, a przed wznowieniem leczenia przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Tolebrutynib jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, chorobą szpiku kostnego lub ciężkimi, nieopanowanymi, aktywnymi zakażeniami (patrz punkt 4.3).

Stosowanie jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi

Nie badano bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania leków immunosupresyjnych z tolebrutynibem. Jednak, gdy tolebrutynib był stosowany równocześnie z lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, obserwowano większą częstość występowania zakażeń. Należy zachować ostrożność podczas stosowania innych leków immunosupresyjnych jednocześnie z tolebrutynibem.

Istnieją niejednoznaczne dane co do tego, czy jednoczesne stosowanie steroidów w leczeniu

objawowym rzutów choroby wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń (patrz punkt 4.5).

Szczepienia

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo immunizacji z użyciem szczepionek zawierających żywe atenuowane lub żywe drobnoustroje po leczeniu tolebrutynibem. Stosowanie szczepionek zawierających żywe atenuowane lub żywe drobnoustroje może się jednak wiązać

z ryzykiem zakażeń, w związku z czym należy go unikać. Jeśli potrzebne jest szczepienie z użyciem szczepionek zawierających żywe atenuowane lub żywe drobnoustroje, należy je wykonać co najmniej

2 miesiące przed rozpoczęciem leczenia tolebrutynibem. Ze względu na mechanizm działania – wpływ na funkcjonowanie limfocytów B – tolebrutynib może zaburzać odpowiedź immunologiczną na szczepionki niezawierające żywych drobnoustrojów. W miarę możliwości należy ukończyć wszystkie odpowiednie do wieku szczepienia z użyciem szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów, zgodnie z aktualnym programem szczepień, przed rozpoczęciem leczenia tolebrutynibem (patrz punkt 4.5).

Krwotoki

U pacjentów leczonych tolebrutynibem zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Najczęściej zgłaszane krwawienia dotyczyły skóry i błon śluzowych i obejmowały wybroczyny, stłuczenia, zwiększoną skłonność do powstawania siniaków oraz obfite krwawienia miesiączkowe. Większość przypadków miała charakter łagodny. Żaden z incydentów krwawień nie wiązał się

z małopłytkowością. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych

i podmiotowych krwawienia, w tym wybroczyn, powstawania siniaków i nietypowych krwawień. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi ze stwierdzoną dysfunkcją płytek krwi, z liczbą płytek krwi poniżej 150 000/µl lub w przypadku stosowania tolebrutynibu jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi, przeciwpłytkowymi lub innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego podawania takich leków, należy zwiększyć częstość monitorowania pacjenta pod kątem objawów krwotocznych. Planując zabiegi chirurgiczne, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wstrzymaniem leczenia tolebrutynibem na 3 do 7 dni zarówno przed, jak i po zabiegu, biorąc pod uwagę charakter operacji oraz ryzyko krwawienia. W zależności od nasilenia krwawienia należy przerwać lub zakończyć leczenie tolebrutynibem i zapewnić odpowiednie leczenie objawowe.

Nowotwory złośliwe

Dane z badań klinicznych nie wydają się wskazywać na zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych w związku z leczeniem tolebrutynibem. Jednak u pacjentów onkologicznych leczonych inhibitorami BTK zgłaszano występowanie drugich nowotworów pierwotnych, których najczęstszym typem były nieczerniakowe nowotwory skóry.

Migotanie/trzepotanie przedsionków

U pacjentów leczonych tolebrutynibem zgłaszano przypadki migotania/trzepotania przedsionków. Może istnieć zwiększone ryzyko u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie, szczególnie z migotaniem/trzepotaniem przedsionków oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka migotania przedsionków (takimi jak niewydolność serca lub nadciśnienie). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów migotania/trzepotania przedsionków, takich jak kołatanie serca, zawroty głowy, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej, i w razie potrzeby podjąć odpowiednie postępowanie.

Myśli i zachowania samobójcze

Nie wykazano związku przyczynowego między leczeniem tolebrutynibem a zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych, jednak zgłaszano takie przypadki u pacjentów otrzymujących tolebrutynib. Pacjentom i opiekunom należy zalecić zwracanie uwagi na nietypowe zmiany nastroju lub zachowania, pojawienie się myśli lub zachowań samobójczych bądź myśli o autoagresji oraz niezwłoczne zgłaszanie takich objawów fachowemu personelowi medycznemu.

Interakcje z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP2C8

Stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność CYP2C8 powinno prowadzić do zwiększenia stężenia tolebrutynibu oraz zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu M2. W ramach środków ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP2C8 z tolebrutynibem (patrz punkt 4.5).

Interakcje z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A/2C8

Należy unikać równoczesnego stosowania tolebrutynibu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A/2C8. W razie konieczności krótkotrwałego (trwającego <2 tygodnie) zastosowania umiarkowanego lub silnego induktora CYP3A/2C8 leczenie tolebrutynibem można kontynuować. Działanie tolebrutynibu może być w tym czasie osłabione (patrz punkt 4.5).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Laktoza

Produktu leczniczego nie powinni stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Tolebrutynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Aktywny metabolit M2 powstaje z tolebrutynibu wyłącznie w wyniku działania CYP2C8 i jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 i, w mniejszym stopniu, przez CYP2D6.

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8

Równoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2C8 (gemfibrozylu w dawce 600 mg dwa razy na dobę) prowadziło do zwiększenia AUC i C^max tolebrutynibu odpowiednio 8,4-krotnego i 5,4-krotnego oraz zmniejszenia AUC i C^max M2, odpowiednio, 25-krotnego i 50-krotnego w porównaniu

z jednorazowym podaniem tolebrutynibu pacjentom niebędącym na czczo. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. W ramach środków ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu) lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np. deferasyroksu, letermowiru, selperkatynibu) z tolebrutynibem (patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów słabo metabolizujących za pomocą CYP2C8 należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne zmiany ekspozycji na tolebrutynib i jego metabolit M2.

Silne lub umiarkowane induktory CYP3A/2C8

Równoczesne podawanie silnego induktora CYP3A/2C8 (ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę) prowadziło do 6,2-krotnego zmniejszenia AUC i C^max tolebrutynibu z 2,4-krotnym i 1,9-krotnym zmniejszeniem AUC i C^max M2 u zdrowych ochotników. Umiarkowany induktor CYP3A/2C8 efawirenz może również zmniejszać ekspozycję na tolebrutynib i jego metabolit M2. Należy unikać jednoczesnego podawania tolebrutynibu z silnymi induktorami CYP3A/2C8 (np. z karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, preparatami ziela dziurawca) lub z umiarkowanymi induktorami CYP3A/2C8 (np. z bosentanem, efawirenzem, etrawiryną, nafcyliną). W razie konieczności krótkotrwałego (trwającego <2 tygodnie) zastosowania umiarkowanego lub silnego induktora CYP3A/2C8 leczenie tolebrutynibem można kontynuować (patrz punkt 4.4).

Leki immunosupresyjne

Należy zachować ostrożność podczas stosowania innych leków immunosupresyjnych (np. kortykosteroidów podawanych przewlekle, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby [ang. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS], mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) jednocześnie

z tolebrutynibem (patrz punkt 4.4). Szczepienia

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo immunizacji z użyciem szczepionek zawierających żywe atenuowane lub żywe drobnoustroje (np. przeciwko ospie wietrznej, doustnych szczepionek przeciw polio, donosowych szczepionek przeciw grypie) po leczeniu tolebrutynibem,

w związku z czym należy jej unikać ze względu na ryzyko zakażeń. Podczas leczenia tolebrutynibem skuteczność szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe

Należy zachować ostrożność, stosując tolebrutynib z lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, heparyną, apiksabanem, rywaroksabanem, edoksabanem) lub lekami przeciwpłytkowymi

(np. klopidogrelem, tikagrelorem, prasugrelem) ze względu na ryzyko krwawień. Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego podawania, należy zwiększyć częstość monitorowania pacjenta pod kątem objawów krwotocznych (patrz punkt 4.4).

Substraty transporterów

Tolebrutynib wykazywał potencjał hamowania transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 i MATE1 w badaniach in vitro. Istnieje ryzyko wystąpienia interakcji między lekami, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania tolebrutynibu

z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 lub MATE1 o wąskim

zakresie terapeutycznym (np. digoksyną, cyklosporyną, takrolimusem).

Silne inhibitory CYP3A

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki tolebrutynibu, gdy podawano go jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A (itrakonazolem w dawce 200 mg na dobę). Równoczesne podawanie tolebrutynibu w dawce 60 mg z itrakonazolem (w dawce 200 mg 1x/dobę × 4 dni)

u pacjentów niebędących na czczo prowadziło do zwiększenia AUC i C^max tolebrutynibu o 1,88 oraz AUC i C^max jego metabolitu M2 o 1,78. Nie jest wymagane korygowanie dawki tolebrutynibu

w trakcie jego jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A.

Ciąża

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania tolebrutynibu u kobiet w ciąży. Tolebrutynib

i (lub) jego metabolity przenikały przez barierę łożyskową u królików. Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczny wpływ tolebrutynibu na rozrodczość. Brak jednak wystarczających informacji na temat wpływu aktywnego metabolitu M2 na rozwój zarodkowo-płodowy, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla nienarodzonego dziecka (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Cenrifki nie powinien być stosowany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Brak wystarczających danych dotyczących przenikania tolebrutynibu lub jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści

z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność

Nie badano wpływu produktu leczniczego Cenrifki na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzano niekorzystnego wpływu tolebrutynibu ani jego metabolitu M2 na płodność (patrz punkt 5.3).

Cenrifki nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są COVID-19 (25,5%) oraz zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%) (patrz punkt 4.4). Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym jest zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (1,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 poniżej wymieniono działania niepożądane tolebrutynibu opisane w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości występowania określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

1Pojęcie to obejmuje szereg różnych terminów preferowanych.

2Na podstawie połączonych danych z badań klinicznych EFC16645 (HERCULES), EFC16033

(GEMINI I) i EFC16034 (GEMINI II)

3Aktywność AlAT powyżej 3-krotności GGN. Opis wybranych działań niepożądanych

Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)

W kluczowym badaniu EFC16645 (HERCULES) zaobserwowano przypadki zwiększenia aktywności AlAT powyżej 3 x górna granica normy (GGN) u 4,0% pacjentów leczonych tolebrutynibem oraz 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród 754 pacjentów leczonych tolebrutynibem u 0,5% doszło do zwiększenia aktywności AlAT powyżej 20 x GGN, a u 0,3% – do zwiększenia aktywności AlAT powyżej 3 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN,

we wszystkich przypadkach bez alternatywnych przyczyn DILI i w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia tolebrutynibem. U większości pacjentów aktywność enzymów wątrobowych uległa samoistnej normalizacji bez następstw po odstawieniu tolebrutynibu na stałe. U jednego

pacjenta rozwinęła się niewydolność wątroby wymagająca przeszczepienia tego narządu; pacjent ten zmarł w wyniku powikłania po przeszczepieniu(patrz punkt 4.4).

Zakażenia

W kluczowym badaniu EFC16645 (HERCULES) u 54,4% pacjentów otrzymujących tolebrutynib rozwinęły się zakażenia, z których 5,2% miało charakter ciężki (stopnia 3 lub wyższego), wobec 2,9% u pacjentów otrzymującymi placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi z grupy zakażeń były COVID-19 (25,5%) i zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%). U większości tych pacjentów objawy ustąpiły bez konieczności odstawienia tolebrutynibu na stałe. Doszło jednak do jednego przypadku (bakteryjnego) zapalenia płuc prowadzącego do zgonu, u pacjenta niepełnosprawnego leczonego tolebrutynibem w dawce 60 mg przez 1,8 roku, w sytuacji opóźnionego udzielenia opieki medycznej (patrz punkt 4.4).

Wybroczyny, zwiększona skłonność do powstawania siniaków, obfite krwawienia miesiączkowe, stłuczenia

W kluczowym badaniu EFC16645 (HERCULES) u 2,7% pacjentów leczonych tolebrutynibem wystąpiły wybroczyny, w porównaniu z 0,3% u pacjentów otrzymujących placebo, i u 3,9% pacjentów leczonych tolebrutynibem wystąpiły stłuczenia, w porównaniu z 1,1% u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) i EFC16034 (GEMINI II) u 1,5% pacjentów leczonych tolebrutynibem stwierdzano zwiększoną skłonność do powstawania siniaków, w porównaniu z 0% u pacjentów otrzymujących placebo i 0,3% u pacjentów otrzymujących teryflunomid, oraz u 1,7% pacjentów leczonych tolebrutynibem występowały obfite krwawienia miesiączkowe, w porównaniu z 0,3% u pacjentów otrzymujących placebo i 1% pacjentów otrzymujących teryflunomid. U 1% pacjentów z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi rozwinęła się również niedokrwistość w stopniu łagodnym lub umiarkowanym. W badaniach klinicznych wybroczyny, siniaki, obfite krwawienia miesiączkowe ani stłuczenia nie wiązały się z małopłytkowością. Większość przypadków miała charakter łagodny. Pacjenci stosujący leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe, pacjenci z istotnymi krwawieniami w wywiadzie

w ciągu 6 miesięcy przed oceną przesiewową, z zaburzeniami krzepnięcia, ze stwierdzoną dysfunkcją płytek krwi, z liczbą płytek krwi poniżej 150 000/µl lub po poważnej operacji przebytej w ciągu 4 tygodni przed oceną przesiewową byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Produkt leczniczy Cenrifki w dawce 240 mg na dobę, podawany przez okres do 14 dni, był dobrze tolerowany przez zdrowe dorosłe osoby. Nie ustalono żadnych objawów podmiotowych ani przedmiotowych przedawkowania tolebrutynibu i nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani i należy im zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.