NEXPOVIO 20 mg tabletki powlekane

NEXPOVIO jest wskazany do stosowania:

• w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których zastosowano co najmniej jeden poprzedni rodzaj leczenia;

• w skojarzeniu z deksametazonem w leczeniu szpiczaka mnogiego u dorosłych, u których wcześniej zastosowano co najmniej cztery metody leczenia i u których choroba okazała się oporna na leczenie co najmniej dwoma inhibitorami proteasomu, dwoma środkami immunomodulującymi oraz przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD38 i którzy wykazywali progresję choroby na ostatniej terapii.

Leczenie powinno być wdrażane i monitorowane pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Dawkowanie

Selineksor w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (SVd)

Zalecane dawki selineksoru, bortezomibu i deksametazonu w oparciu o 35-dniowy cykl są następujące:

• Selineksor 100 mg przyjmowany doustnie raz w tygodniu w Dniu 1 każdego tygodnia. Dawka selineksoru nie powinna przekraczać 70 mg/m² w jednej dawce.

• Bortezomib 1,3 mg/m² podawany podskórnie raz w tygodniu w Dniu 1 każdego tygodnia przez

  4 tygodnie, po których następuje 1 tydzień przerwy.

• Deksametazon 20 mg przyjmowany doustnie dwa razy w tygodniu w Dniu 1 i 2 każdego tygodnia.

  Leczenie selineksorem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

  Selineksor w skojarzeniu z deksametazonem (Sd)

  Zalecane dawki początkowe selineksoru i deksametazonu to:

• Selineksor 80 mg przyjmowany doustnie w dniach 1 i 3 każdego tygodnia.

• Deksametazon 20 mg przyjmowany doustnie w dniach 1 i 3 każdego tygodnia razem

  z selineksorem.

  Leczenie selineksorem w skojarzeniu z deksametazonem należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

  Informacje na temat dawkowania produktów leczniczych podawanych z lekiem NEXPOVIO można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL) dotyczących tych produktów leczniczych.

  Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki

  W przypadku pominięcia lub opóźnienia dawki selineksoru lub wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki selineksoru nie należy przyjmować powtórnej dawki. Kolejną dawkę pacjent powinien przyjąć w kolejnym wyznaczonym dniu.

  Modyfikacje dawki

  Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego NEXPOVIO w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1 i Tabeli 2.

  Informacje na temat modyfikacji dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem NEXPOVIO można znaleźć w odpowiednich ChPL.

  Tabela 1: Wstępnie określone etapy modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

  	Selineksor w skojarzeniuz bortezomibemi deksametazonem (SVd)	Selineksor w skojarzeniuz deksametazonem (Sd)
  Zalecana dawka początkowa	100 mg raz na tydzień	80 mg dni 1 i 3 każdego tygodnia (160 mg łącznie na tydzień)
  Pierwsze zmniejszenie dawki	80 mg raz na tydzień	100 mg raz na tydzień
  Drugie zmniejszenie dawki	60 mg raz na tydzień	80 mg raz na tydzień
  Trzecie zmniejszenie dawki	40 mg raz na tydzień	60 mg raz na tydzień
  Odstawienie*

  * Jeśli objawy nie ustąpią, produkt leczniczy należy odstawić

  Tabela 2: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

  Działanie niepożądanea	Wystąpienie	Działanie
  Hematologiczne działania niepożądane
  Małopłytkowość
  Liczba płytek krwi od 25 000 do mniej niż75 000/mikrolitr	Dowolne
  Liczba płytek krwi od 25 000 do mniej niż75 000/mikrolitr z jednoczesnym krwawieniem	Dowolne	o jedną wielkość (patrz Tabela 1) poustąpieniu krwawienia.

  • Zmniejszyć dawkę selineksoru o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Przerwać podawanie selineksoru.

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej

  Działanie niepożądanea	Wystąpienie	Działanie
  Liczba płytek krwi poniżej 25 000/mikrolitr	Dowolne	50 000/mikrolitr.o jedną wielkość (patrz Tabela 1).
  Neutropenia
  Bezwzględna liczba neutrofilów od 0,5 do 1,0x109/L beztowarzyszącej gorączki	Dowolne
  Bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 0,5x109/LALBOGorączka neutropeniczna	Dowolne
  Niedokrwistość
  Stężenie hemoglobiny poniżej 8,0 g/dL	Dowolne	leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
  Następstwa mogą zagrażać życiu (wskazana nagła interwencja)	Dowolne
  Działania niepożądane inne niż hematologiczne
  Hiponatremia
  Stężenie sodu wynoszące 130 mmol/L lub mniej	Dowolne	i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
  Zmęczenie
  Stopnia 2 trwające dłużej niż 7 dni ALBOStopnia 3	Dowolne	o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Przerwać podawanie selineksoru.

  • Monitorować, aż liczba płytek krwi osiągnie wartość co najmniej

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej

  • Zmniejszyć dawkę selineksoru o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Przerwać podawanie selineksoru.

  • Monitorować do momentu, aż liczba neutrofilów osiągnie wartość 1,0 x 10⁹/L lub wyższą.

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Zmniejszyć dawkę selineksoru o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Zastosować transfuzję krwi i (lub) inne

  • Przerwać podawanie selineksoru.

  • Monitorować, aż stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 8 g/dL lub wyższą.

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Zastosować transfuzję krwi i (lub) inne leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

  • Przerwać podawanie selineksoru

  • Monitorować, aż stężenie sodu osiągnie wartość 130 mml/L lub wyższą.

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Przerwać podawanie selineksoru.

  • Monitorować do momentu, aż zmęczenie ulegnie złagodzeniu do stopnia 1 lub stanu w punkcie początkowym.

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej

  Działanie niepożądanea	Wystąpienie	Działanie
  Nudności i wymioty
  Nudności stopnia 1lub 2 (znaczne zmniejszenie ilości spożywanych pokarmów ze znaczącą utratą masy ciała, odwodnieniem lub niedożywieniem) ALBOWymioty stopnia 1lub 2 (maksymalnie 5 epizodów w ciągu)	Dowolne
  Nudności stopnia 3 (niewystarczające spożycie kalorii lub płynów)ALBOWymioty stopnia 3 lub wyższego (co najmniej 6 epizodów w ciągu dnia)	Dowolne
  Biegunka
  Stopnia 2 (zwiększenie dobowej liczby stolców o 4 do 6w porównaniuz punktem początkowym)	1.	i wdrożyć leczenie wspomagające.
  	2. i kolejne
  Stopnia 3 lub wyższego (zwiększenie dobowej liczby stolców o 7 lub więcej w porównaniuz punktem początkowym; wskazana hospitalizacja)	Dowolne	i wdrożyć leczenie wspomagające.
  Utrata masa ciała i jadłowstręt
  Utrata masy ciała o 10% do mniej niż 20% LUB Jadłowstrętz towarzyszącą utratą masy ciała lub niedożywieniem	Dowolne	i wdrożyć leczenie wspomagające.o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Kontynuować leczenie selineksorem i wdrożyć dodatkowe leki przeciwwymiotne.

  • Przerwać podawanie selineksoru.

  • Monitorować do momentu, aż wymioty ulegną złagodzeniu do stopnia 2 lub niższego lub stanu w punkcie początkowym.

  • Wdrożyć dodatkowe leki przeciwwymiotne.

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Kontynuować leczenie selineksorem

  • Zmniejszyć dawkę selineksoru o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Wdrożyć leczenie wspomagające.

  • Przerwać leczenie selineksorem

  • Monitorować do momentu, aż biegunka ulegnie złagodzeniu do stopnia 2 lub niższego.

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  • Przerwać leczenie selineksorem

  • Monitorować, aż masa ciała osiągnie ponad 90% wartości z punktu początkowego.

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej

  Działanie niepożądanea	Wystąpienie	Działanie
  Działania niepożądane związane z oczami
  Stopnia 2, z wyłączeniem zaćmy	Dowolne	i wdrożyć leczenie wspomagające.o jedną wielkość (patrz Tabela 1).
  Stopnia ≥ 3, z wyłączeniem zaćmy	Dowolne
  Pozostałe inne niż hematologiczne działania niepożądane
  Stopnia 3 lub 4(zagrażające życiu)	Dowolne

  • Przeprowadzić badanie okulistyczne.

  • Przerwać leczenie selineksorem

  • Monitorować, aż objawy związane z oczami zmniejszą się do stopnia 1 lub punktu początkowego.

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej

  • Na stałe odstawić selineksor.

  • Przeprowadzić badanie okulistyczne.

  • Przerwać podawanie selineksoru.

  • Monitorować do momentu, aż ulegną złagodzeniu do stopnia 2 lub niższego.

  • Ponownie rozpocząć leczenie selineksorem w dawce mniejszej o jedną wielkość (patrz Tabela 1).

  a. Wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) w wersji 4.03.

  Szczególne grupy pacjentów

  Osoby w podeszłym wieku

  U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki selineksoru (patrz

  punkty 4.8, 5.1 i 5.2).

  Zaburzenia czynności nerek

  U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki selineksoru (patrz punkt 5.2). Nie ma danych u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub poddawanych hemodializie, które wspierają zalecenia dotyczące dawki.

  Zaburzenia czynności wątroby

  U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki selineksoru (bilirubina całkowita (ang. total bilirubin, TB) ≤1 × górna granica normy (GGN) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) >1 × GGN lub TB >1 do 1,5 × GGN i dowolna wartość AST) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (TB >1,5 do 3 × GGN i dowolna wartość AST). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (TB >3 × GGN i dowolna wartość AST) należy zmniejszyć początkową dawkę selineksoru zgodnie z Tabelą 3 (patrz punkt 5.2). Kolejne dawki można zwiększać lub zmniejszać w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji.

  Tabela 3: Zalecenia dotyczące dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

  	Stężenie bilirubiny	Selineksor w skojarzeniuz bortezomibemi deksametazonem (SVd)	Selineksor w skojarzeniuz deksametazonem (Sd)
  Ciężkie zaburzenia	>3 × GGN	80 mg raz na tydzień	100 mg raz na tydzień

  czynności wątroby (według klasyfikacji zaburzeń czynności wątroby NCI-ODWG)

  (dowolna wartość AST)

  NCI-ODWG = Grupa robocza ds. dysfunkcji narządów Narodowego Instytutu Raka (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group)

  AST = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy

  Zalecenia dotyczące dawkowania odnoszą się do dawki początkowej. Kolejne dawki można zwiększać lub zmniejszać w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji.

  Dzieci i młodzież

  Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego NEXPOVIO u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2).

  Produktu leczniczego NEXPOVIO nie stosowano w wystarczającym zakresie w leczeniu szpiczaka mnogiego u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

  Sposób podawania

  Produkt leczniczy NEXPOVIO jest przeznaczony do podania doustnego.

  Produkt leczniczy NEXPOVIO w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (SVd) należy przyjmować doustnie raz na tydzień mniej więcej o tej samej porze w dniu 1 każdego tygodnia.

  Produkt leczniczy NEXPOVIO w skojarzeniu z deksametazonem (Sd) należy przyjmować w dniach 1

  i 3 każdego tygodnia mniej więcej o tej samej porze.

  Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Tabletek nie należy rozkruszać, rozgryzać, łamać ani dzielić, aby uniknąć ryzyka podrażnienia skóry przez substancję czynną. Produkt leczniczy można przyjmować w trakcie posiłku lub niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W przypadku produktów leczniczych podawanych w skojarzeniu z selineksorem należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) tych produktów przed rozpoczęciem leczenia, w tym specjalnymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi stosowania i zalecanych leków towarzyszących.

Zalecane leki towarzyszące

Pacjentom należy zalecić konieczności przyjmowania odpowiedniej ilości płynów i spożywania odpowiedniej ilości kalorii przez cały czas trwania leczenia. U pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy rozważyć nawadnianie dożylne.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym NEXPOVIO należy wdrożyć towarzyszące leczenie profilaktyczne antagonistą 5-HT3 lub innymi lekami przeciwwymiotnymi (patrz punkt 4.8).

Parametry hematologiczne

U pacjentów należy wykonać badanie morfologiczne krwi w punkcie początkowym, a następnie powtarzać je w trakcie leczenia i w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. Przez pierwsze dwa miesiące leczenia monitorowanie powinno być częstsze.

Małopłytkowość

Często zgłaszano u pacjentów otrzymujących selineksor zdarzenia małopłytkowe (małopłytkowość

i spadek liczby płytek krwi), które mogą mieć ciężki przebieg (stopień 3/4). Małopłytkowość stopnia 3/4 może czasami prowadzić do istotnego klinicznie krwawienia, a w rzadkich przypadkach do potencjalnie śmiertelnego krwotoku (patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia małopłytkowości można przerwać podawanie produktu leczniczego lub zmodyfikować dawkę, zastosować transfuzję płytek krwi lub inne leczenie według wskazań klinicznych. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia i bezzwłocznie poddawać ocenie. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 1 i Tabeli 2 w punkcie 4.2.

Neutropenia

Podczas stosowania selineksoru zgłaszano neutropenię, w tym ciężką neutropenię (stopień 3/4).

W kilku przypadkach u pacjentów z neutropenią stopnia 3/4 wystąpiły zakażenia współwystępujące (patrz punkt 4.8).

Pacjentów z neutropenią należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia i bezzwłocznie poddawać ocenie. W przypadku wystąpienia neutropenii można przerwać podawanie produktu leczniczego, zmodyfikować dawkę lub zastosować czynniki stymulujące tworzenie kolonii według wskazań klinicznych. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 1 i Tabeli 2 w punkcie 4.2.

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego

Nudności, wymioty i biegunka, które czasami mogą mieć ciężki przebieg i wymagać zastosowania przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia selineksorem należy wdrożyć profilaktykę antagonistami 5HT3 lub innymi lekami przeciwwymiotnymi. Pacjentom obarczonym ryzykiem należy podawać płyny z elektrolitami, aby zapobiec odwodnieniu.

Nudności lub wymioty można leczyć przy zastosowaniu przerwania, modyfikacji dawki, i (lub) rozpoczęcie podawania innych przeciwwymiotnych produktów leczniczych zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia biegunki można przerwać, zmodyfikować dawkę i (lub) podać leki przeciwbiegunkowe. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 1 i Tabeli 2 w punkcie 4.2.

Utrata masy ciała i jadłowstręt

Selineksor może powodować utratę masy ciała i jadłowstręt. Należy skontrolować masę ciała, stan odżywienia i objętość pacjenta w punkcie początkowym, następnie powtarzać kontrole w trakcie leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przez pierwsze dwa miesiące leczenia monitorowanie powinno być częstsze. U pacjentów, u których wystąpi lub zaostrzy się spadek apetytu i utrata masy ciała, może być konieczna modyfikacja dawki, zastosowanie środków pobudzających apetyt lub konsultacja dietetyczna. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 1 i Tabeli 2 w punkcie 4.2.

Stan splątania i zawroty głowy

Selineksor może powodować stan splątania i zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, by unikali sytuacji, w których zawroty głowy lub stan splątania mogą stanowić zagrożenie, oraz nie przyjmowali innych produktów leczniczych mogących powodować stan splątania i zawroty głowy bez wcześniejszej konsultacji lekarskiej. Pacjentów należy poinformować, że do momentu ustąpienia objawów nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn (patrz punkt 4.7).

Hiponatremia

Selineksor może powodować hiponatremię. Należy skontrolować stężenie sodu we krwi pacjenta

w punkcie początkowym, następnie powtarzać kontrole w trakcie leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przez pierwsze dwa miesiące leczenia monitorowanie powinno być częstsze. Prawidłowe stężenia sodu przy współistniejącej hiperglikemii (stężenie glukozy w surowicy >150 mg/dL)

i wysokie stężenia paraprotein w surowicy. Hiponatremię należy leczyć zgodnie z wytycznymi medycznymi (dożylne podanie roztworu chlorku sodu lub zastosowanie tabletek zawierających sól), w tym poprzez modyfikację diety. Może okazać się konieczne przerwanie podawania selineksoru lub modyfikacja dawki. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 1 i Tabeli 2

w punkcie 4.2.

Zaćma

Selineksor może powodować wystąpienie zaćmy lub pogorszenie jej stanu (patrz punkt 4.8).

W uzasadnionych klinicznie przypadkach można przeprowadzić badanie okulistyczne. Zaćmę należy leczyć zgodnie z wytycznymi medycznymi, w tym operacyjnie, jeśli jest to uzasadnione.

Zespół rozpadu guza

U pacjentów przyjmujących selineksor zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS). Pacjentów obarczonych dużym ryzykiem zespołu rozpadu guza należy ściśle monitorować. W przypadku wystąpienia zespołu rozpadu guza należy bezzwłocznie wdrożyć leczenie zgodnie z wytycznymi instytucji.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że powinny unikać zajścia w ciążę lub powstrzymać się od stosunków płciowych w trakcie leczenia selineksorem i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selineksoru.

Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyznzdolnych do reprodukcji również należy poinformować, że powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji lub powstrzymać się od stosunków płciowych, aby zapobiec zajściu partnerki w ciążę w trakcie leczenia selineksorem i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selineksoru (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę 20 mg, to znaczy produkt uznaje się za

„wolny od sodu”.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce selineksoru podczas jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 i z induktorem UGT, karbamazepiną (dawka karbamazepiny do 300 mg dwa razy na dobę).

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce selineksoru podczas jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4, klarytromycyną (500 mg doustnie dwa razy na dobę przez 7 dni).

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic pod względem farmakokinetyki selineksoru w przypadku podawania w skojarzeniu z paracetamolem w dawce do 1 000 mg na dobę.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że powinny unikać zajścia w ciążę lub powstrzymać się od stosunków płciowych w trakcie leczenia selineksorem i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selineksoru. U kobiet zdolnych do posiadania potomstwa zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia selineksorem.

Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn zdolnych do reprodukcji również należy poinformować, że powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji lub powstrzymać się od stosunków płciowych, aby zapobiec zajściu partnerki w ciążę w trakcie leczenia selineksorem i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selineksoru.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania selineksoru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że selineksor może powodować uszkodzenia płodu (patrz punkt 5.3). Selineksor nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia selineksorem, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy, a pacjentkę poddać ocenie pod kątem możliwego ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy selineksor lub jego metabolity są wydalane z ludzkim mlekiem. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na okres leczenia selineksorem i co najmniej jednego tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Jak wynika z badań na zwierzętach, selineksor może upośledzać płodność u kobiet i mężczyzn (patrz

punkt 5.3).

Selineksor może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Selineksor może powodować zmęczenie, stan splątania i zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, by unikali sytuacji, w których zawroty głowy lub stan splątania mogą stanowić zagrożenie, oraz nie przyjmowali innych produktów leczniczych mogących powodować stan splątania i zawroty głowy bez wcześniejszej konsultacji lekarskiej. Pacjentów należy poinformować, że nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli wystąpi u nich którykolwiek z tych objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania selineksoru w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oceniano u 195 pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 30%) były: małopłytkowość (62%), nudności (50%), zmęczenie (42%), niedokrwistość (37%),

zmniejszenie apetytu (35%), biegunka (33%) i neuropatia obwodowa (33%).

Najczęściej zgłaszane ciężkie działania niepożądane, które wystąpiły (≥3%), to zapalenie płuc (14,9%), zaćma (4,6%), posocznica (4,1%), biegunka (3,6%), wymioty (3,6%) i niedokrwistość

(3,1%).

Bezpieczeństwo stosowania selineksoru w skojarzeniu z deksametazonem oceniono u 214 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w tym u 83 pacjentów z chorobą oporną na pięć terapii. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 30%) były: nudności (75%), małopłytkowość (75%), zmęczenie (66%), niedokrwistość (60%), zmniejszenie apetytu (56%), spadek masy ciała (49%),

biegunka (47%), wymioty (43%), hiponatremia (40%), neutropenia (36%) i leukopenia (30%).

Najczęściej zgłaszane ciężkie działania niepożądane (≥3%), które wystąpiły, to zapalenie płuc (7,5%), posocznica (6,1%), małopłytkowość (4,7%), ostre uszkodzenie nerek (3,7%)

i niedokrwistość (3,3%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych z zastosowaniem selineksoru w skojarzeniu

z bortezomibem i deksametazonem (SVd) wymieniono w Tabeli 4.

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych z zastosowaniem selineksoru w skojarzeniu

z deksametazonem (Sd) wymieniono w Tabeli 5.

Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz według częstości. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii klasyfikacji działania niepożądane wymieniono w kolejności od najcięższych.

Tabela 4: Działania niepożądane produktu leczniczego obserwowane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych selineksorem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (SVd)

* Grupowanie więcej niż jednego preferowanego terminu MedDRA, w tym:

• Zapalenie płuc: zapalenie płuc, zakażenie płuc, zapalenie płuc pneumokokowe, zapalenie płuc grypowe, zapalenie płuc spowodowane wirusami parainfluenzy, bakteryjne zapalenie płuc i grzybicze zapalenie płuc

• Posocznica: posocznica, wstrząs septyczny, posocznica gronkowcowa i posocznica moczopochodna

• Neutropenia: neutropenia i gorączka neutropeniczna

• Amnezja: amnezja i zaburzenia pamięci

• Niewyraźne widzenie: niewyraźne widzenie, pogorszenie wzroku i zmniejszona ostrość wzroku

• Duszność: duszność i duszność wysiłkowa

• Poty nocne: poty nocne i nadmierne pocenie się

Tabela 5: Działania niepożądane produktu leczniczego obserwowane u pacjentów leczonych selineksorem w skojarzeniu z deksametazonem (Sd)

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

Najczęściej występującym działaniem toksycznym innym niż hematologiczne było zakażenie.

U pacjentów, którzy otrzymali SVd, przypadki zakażenia zgłoszono u 70% pacjentów,

a u 28% pacjentów zakażenia były stopnia 3 lub 4. Przypadki ciężkiego zakażenia zgłoszono

u 28% pacjentów, a u 4% leczonych pacjentów zakażenie zakończyło się zgonem. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były zapalenie płuc i zakażenia górnych dróg oddechowych u odpowiednio 21% i 15% pacjentów. Zakażenia wymusiły odstawienie produktu u 1% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia u 48% i zmniejszenie dawki u 10% pacjentów.

U pacjentów, którzy otrzymali Sd, zakażenia zgłaszano u 53% pacjentów. W tym u 22% pacjentów było to zakażenie stopnia 3 lub 4. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były zapalenie płuc

i zakażenia górnych dróg oddechowych (odpowiednio u 15% i 13% pacjentów), przy czym 25% zgłoszonych zakażeń miało ciężki przebieg, a 3% zakażeń u leczonych pacjentów zakończyło się zgonem. Zakażenia wymusiły odstawienie produktu u 7% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia u 19% i zmniejszenie dawki u 1% pacjentów.

Małopłytkowość

U pacjentów, którzy otrzymali SVd, przypadki małopłytkowości wystąpiły u 62% pacjentów,

a u 41% pacjentów małopłytkowość była stopnia 3 lub 4. Małopłytkowość miała ciężki przebieg u 2% pacjentów. Spośród 41% pacjentów z małopłytkowością stopnia 3 lub 4 u 5% pacjentów zgłoszono współwystępujące zdarzenia w postaci krwawienia o nasileniu co najmniej stopnia 3 (współwystępowanie definiowano jako wystąpienie w odstępie ±5 dni). Krwotok zakończył się

zgonem u 2% pacjentów z małopłytkowością. Małopłytkowość wymusiła odstawienie produktu u 2% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia u 35% i zmniejszenie dawki u 33% pacjentów.

U pacjentów, którzy otrzymali Sd, małopłytkowość wystąpiła u 75% pacjentów, przy czym 65% tych działań niepożądanych produktu leczniczego określono jako stopnia 3 lub 4. Małopłytkowość miała ciężkie nasilenie u 5% pacjentów. Spośród 65% pacjentów z małopłytkowością stopnia 3 lub 4 u 5% pacjentów zgłoszono współwystępujące zdarzenia w postaci krwawienia o nasileniu ciężkim/stopnia 3 (współwystępowanie definiowano jako wystąpienie w odstępie ± 5 dni). Małopłytkowość wymusiła odstawienie produktu u 3% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia u 22% i zmniejszenie dawki

u 32% pacjentów.

W przypadku wystąpienia małopłytkowości można zmodyfikować dawkę (patrz punkt 4.2), zastosować leczenie wspomagające lub transfuzję płytek krwi. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia i bezzwłocznie poddawać ocenie (patrz punkt 4.4).

Neutropenia

U pacjentów, którzy otrzymali SVd, przypadki neutropenii wystąpiły u 16% pacjentów,

a u 10% pacjentów zdarzenia neutropenii były stopnia 3 lub 4. Neutropenia miała ciężki przebieg

u 1% pacjentów. U żadnego z pacjentów nie odstawiono produktu z powodu neutropenii, natomiast u 9% pacjentów neutropenia wymusiła czasowe przerwanie leczenia, a u 5% pacjentów zmniejszenie dawki.

Gorączka neutropeniczna, zgłoszona jako ciężka stopnia 4, wystąpiła u jednego pacjenta (< 1%), który przyjmował SVd. Ciężka postać gorączki neutropenicznej wymusiła przerwanie leczenia

i zmniejszenie dawki; gorączka neutropeniczna nie doprowadziła do ani jednego przypadku odstawienia produktu. Spośród 19 pacjentów z neutropenią stopnia 3 lub wyższego u 3 (16%) pacjentów zgłoszono współwystępujące zakażenia o nasileniu ciężkim/stopnia 3 lub wyższego (współwystępowanie definiowano jako wystąpienie w odstępie ±5 dni). Współwystępujące zakażenia stopnia 3 lub wyższego obejmowały zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli

i zakażenie ucha (po 1 pacjencie w każdym przypadku).

U pacjentów, którzy otrzymali Sd, neutropenia wystąpiła u 36% pacjentów, przy czym w 25% z tych przypadków była to neutropenia stopnia 3 lub 4. Neutropenia miała ciężkie nasilenie u 1% pacjentów. U żadnego z pacjentów nie odstawiono produktu z powodu neutropenii, natomiast u 2% pacjentów neutropenia wymusiła czasowe przerwanie leczenia, a u 6% pacjentów – zmniejszenie dawki.

Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 3% pacjentów; we wszystkich przypadkach była to gorączka neutropeniczna stopnia 3 lub 4. Ciężką postać gorączki neutropenicznej zgłoszono u 2% pacjentów i wymusiła ona odstawienie produktu, czasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki u mniej niż 1% pacjentów (każde z tych działań było niezbędne u mniej niż 1% pacjentów). Spośród

53 pacjentów z neutropenią stopnia 3 lub wyższego, u 6 (11%) pacjentów zgłoszono współwystępujące zakażenia o nasileniu ciężkim/stopnia 3 lub wyższego (współwystępowanie definiowano jako wystąpienie w odstępie ± 5 dni). Najczęściej zgłaszanym zakażeniem współwystępującym stopnia 3 lub wyższego było zakażenie dróg moczowych (3 pacjentów)

i posocznica (2 pacjentów).

Niedokrwistość

U pacjentów, którzy otrzymali SVd, przypadki anemii wystąpiły u 37% pacjentów, a u 16% pacjentów zdarzenia anemii były stopnia 3. Żaden pacjent nie miał anemii stopnia 4 lub 5. Anemia miała ciężki przebieg u 3% pacjentów. Niedokrwistość wymusiła odstawienie produktu u 1% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia u 6% pacjentów i zmniejszenie dawki u 3% pacjentów.

U pacjentów, którzy otrzymali Sd, niedokrwistość wystąpiła u 61% pacjentów, przy czym w 44% tych przypadków była to niedokrwistość stopnia 3 lub 4. Niedokrwistość miała ciężkie nasilenie u 3% pacjentów. Niedokrwistość wymusiła odstawienie produktu u < 1% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia u 4% pacjentów i zmniejszenie dawki u 1% pacjentów.

W przypadku wystąpienia niedokrwistości można zmodyfikować dawkę (patrz punkt 4.2), zastosować transfuzję krwi lub podać erytropoetynę zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 2 w punkcie 4.2.

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego

U pacjentów, którzy otrzymali SVd, przypadki nudności wystąpiły u 50% pacjentów,

a u 8% pacjentów nudności były stopnia 3 lub 4. Nudności miały ciężki przebieg u 2% pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwwymiotnych mediana czasu trwania nudności uległa poprawie o 10 dni.

Nudności wymusiły odstawienie produktu u 3% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia

u 7% pacjentów i zmniejszenie dawki u 7% pacjentów.

Wymioty występowały u 21% pacjentów, którzy przyjmowali SVd, a u 4% pacjentów wymioty były stopnia 3. Żaden pacjent nie miał wymiotów stopnia 4. Wymioty miały ciężki przebieg

u 4% pacjentów. Wymioty wymusiły odstawienie produktu u 2% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia u 3% pacjentów i zmniejszenie dawki u 3% pacjentów.

Biegunka wystąpiła u 33% pacjentów, którzy przyjmowali SVd, a u 7% pacjentów biegunka była stopnia 3 lub 4. Biegunka miała ciężki przebieg u 4% pacjentów. Biegunka wymusiła odstawienie produktu u 1% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia u 8% pacjentów i zmniejszenie dawki

u 2% pacjentów.

U pacjentów, którzy otrzymali Sd, nudności lub wymioty wystąpiły u 79% pacjentów, przy czym

w 10% przypadków były to zdarzenia stopnia 3 lub 4 i miały one ciężkie nasilenie u 3% pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwwymiotnych mediana czasu trwania nudności i wymiotów uległa poprawie o 3 dni. Nudności/wymioty wymusiły odstawienie produktu u 5% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia u 8% pacjentów i zmniejszenie dawki u 5% pacjentów.

Biegunka wystąpiła u 47% pacjentów, którzy otrzymali Sd, przy czym u 7% była to biegunka stopnia 3 lub 4 i u 2% pacjentów miała ciężkie nasilenie. Biegunka wymusiła odstawienie produktu u 1% pacjentów, czasowe przerwanie leczenia u 2% pacjentów, a zmniejszenie dawki – u 1% pacjentów.

Hiponatremia

U pacjentów, którzy otrzymali SVd, przypadki hiponatremii wystąpiły u 8% pacjentów, a u 5% pacjentów hiponatremia była stopnia 3 lub 4. Hiponatremia miała ciężki przebieg

u < 1% pacjentów. W większości przypadków hiponatremii nie towarzyszyły żadne objawy. Zgłoszono dwa przypadki współwystępowania drgawek. Hiponatremia nie wymusiła u nikogo odstawienia leków, wymusiła czasowe przerwanie leczenia u < 1% pacjentów i zmniejszenie dawki u 1% pacjentów.

U pacjentów, którzy otrzymali Sd, hiponatremia wystąpiła u 40% pacjentów, przy czym u 24% była to hiponatremia stopnia 3 lub 4. Hiponatremia miała ciężkie nasilenie u 3% pacjentów. W większości przypadków hiponatremii nie towarzyszyły żadne objawy. Zgłoszono dwa przypadki współwystępowania drgawek. Hiponatremia nie wymusiła u nikogo odstawienia produktów, wymusiła czasowe przerwanie leczenia u 6% pacjentów i zmniejszenie dawki u 1% pacjentów.

Zaćma

Nowy przypadek zaćmy lub pogorszenie jej stanu, wymagające interwencji klinicznej, zgłoszono u 24% pacjentów otrzymujących SVd. Mediana czasu do wystąpienia nowego przypadku zaćmy wynosiła 233 dni. Mediana czasu do pogorszenia u pacjentów, u których występowała zaćma

w momencie rozpoczęcia leczenia selineksorem, wynosiła 261 dni (SVd). Zaćma nie wymusiła odstawienia leczenia, wymusiła czasowe przerwanie leczenia u 4% pacjentów i zmniejszenie dawki u 3% pacjentów. Zaćmę należy leczyć zgodnie z wytycznymi medycznymi, w tym operacyjnie, jeśli jest to uzasadnione (patrz punkt 4.4 i 4.2).

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza wystąpił u jednego (< 1%) pacjenta (który otrzymał Sd) i został zaklasyfikowany jako ciężki i stopnia 3. Pacjentów obarczonych dużym ryzykiem zespołu rozpadu guza należy ściśle monitorować. W przypadku wystąpienia zespołu rozpadu guza należy bezzwłocznie wdrożyć leczenie zgodnie z wytycznymi instytucji (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali SVd, 56% miało 65 lat i więcej, natomiast 17% miało 75 lat i więcej. Porównując pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pacjentami młodszymi, pacjenci starsi mieli wyższą częstość występowania odstawienia z powodu działań niepożądanych (28% wobec 13%) oraz wyższą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych (57% wobec 51%).

Wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali Sd, 47% było w wieku 65 lat i więcej, natomiast 11% w wieku 75 lat i więcej. Jeśli porównać pacjentów w wieku 75 lat i starszych

z pacjentami młodszymi, pacjenci starsi mieli wyższą częstość występowania odstawienia z powodu działań niepożądanych (52% wobec 25%), wyższą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych (74% wobec 59%) i wyższą częstość występowania śmiertelnych działań niepożądanych (22% wobec 8%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Co do zasady przedawkowanie wiązało się z występowaniem podobnych skutków ubocznych, jak te zgłaszane przy podawaniu standardowych dawek, przy czym zwykle ustępowały one w ciągu tygodnia.

Objawy

Możliwe ostre objawy podmiotowe obejmują nudności, wymioty, biegunkę, odwodnienie i splątanie. Możliwe objawy przedmiotowe to obniżone stężenie sodu, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych i obniżone wartości parametrów w badaniu morfologicznym. Pacjentów należy ściśle monitorować i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające. Dotychczas nie zgłoszono żadnych przypadków zgonów spowodowanych przedawkowaniem.

Postępowanie

W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych, a w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie objawowe.