Leczenie substytucyjne u dorosłych, dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 18 lat) z:

• zespołami pierwotnego niedoboru odporności (ang. primary immunodeficiency syndromes, PID) z upośledzeniem wytwarzania przeciwciał (patrz punkt 4.4);

• wtórnymi niedoborami odporności (ang. secondary immunodeficiencies, SID) u pacjentów, u których występują ciężkie lub nawracające zakażenia, w przypadku których leczenie przeciwdrobnoustrojowe okazało się nieskuteczne oraz u których potwierdzono nieskuteczną produkcję przeciwciał swoistych (ang. proven specific antibody failure, PSAF)* lub stężenie IgG w surowicy wynosi < 4 g/l.

  * PSAF = niemożność uzyskania co najmniej dwukrotnego wzrostu miana przeciwciał IgG w odpowiedzi na szczepionkę polisacharydową i polipeptydową przeciwko pneumokokom.

  Leczenie immunomodulacyjne u dorosłych, dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 18 lat) w:

• przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej (przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna ang. chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP) jako leczenie podtrzymujące po ustabilizowaniu stanu pacjenta za pomocą immunoglobuliny podawanej dożylnie (IVIG).

Leczenie należy rozpoczynać i monitorować pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń układu immunologicznego.

Produkt leczniczy należy podawać drogą podskórną (sc.). Dawka i schematy dawkowania zależą od wskazania.

Może zajść potrzeba ustalenia indywidualnej dawki dla każdego pacjenta w zależności od odpowiedzi farmakokinetycznej (PK) i odpowiedzi klinicznej. U pacjentów z nadwagą lub niedowagą może zaistnieć konieczność dostosowania dawki ustalanej w oparciu o masę ciała. Poniższe schematy dawkowania podano w charakterze ogólnych wytycznych:

Dawkowanie

Leczenie substytucyjne w zespołach pierwotnego niedoboru odporności (PID)

Pacjenci nieleczeni wcześniej immunoglobulinami

Dawka wymagana do osiągnięcia minimalnego stężenia IgG 6 g/l wynosi od 0,4 do 0,8 g/kg masy ciała na miesiąc. Odstęp między dawkami wymagany do utrzymania stężenia stacjonarnego waha się w przedziale od 2 do 4 tygodni.

Stężenia minimalne IgG należy mierzyć i oceniać w zależności od częstości występowania zakażeń.

Aby obniżyć częstość występowania zakażeń, konieczne może być zwiększenie dawki w celu osiągnięcia wyższych stężeń minimalnych IgG (>6 g/l).

Zaleca się, aby na początku leczenia odstępy między pierwszymi infuzjami stopniowo wydłużać od podawania dawki co tydzień do podawania dawki co 3 lub 4 tygodnie. Skumulowaną

dawkę miesięczną IG 10% należy podzielić na dawki podawane co 1 tydzień, co 2 tygodnie itd., zgodnie z planowanymi odstępami między infuzjami produktu leczniczego HyQvia.

Pacjenci leczeni wcześniej immunoglobuliną dożylną (ang. Intravenous immunoglobulin, IVIG)

W przypadku pacjentów zmieniających leczenie bezpośrednio z IVIG lub pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali IVIG w udokumentowanych dawkach, produkt leczniczy należy podawać w tej samej dawce i z tą samą częstotliwością jak przy wcześniejszym leczeniu IVIG. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej w schemacie dawkowania raz na 3 tygodnie, wydłużenie odstępu między dawkami do 4 tygodni można osiągnąć poprzez podawanie dawek przeliczonych na te same równoważniki tygodniowe.

Pacjenci leczeni wcześniej immunoglobuliną podskórną (SCIG)

Początkowa dawka produktu leczniczego powinna być taka sama jak w dotychczasowym leczeniu SCIG, ale może być dostosowana do 3- lub 4-tygodniowych odstępów między dawkami. Pierwszą infuzję należy wykonać tydzień po ostatnim podaniu uprzednio stosowanej immunoglobuliny.

Leczenie substytucyjne we wtórnych niedoborach odporności (SID)

Zalecana dawka wynosi od 0,2 do 0,4 g/kg mc. co 3 do 4 tygodni.

Należy dokonywać oznaczania i oceny stężeń minimalnych IgG w połączeniu z częstością występowania zakażeń. W razie konieczności należy dostosować dawkę w celu uzyskania optymalnej ochrony przed zakażeniami. U pacjentów z utrzymującym się zakażeniem może być konieczne zwiększenie dawki; w przypadku niewystępowania zakażenia u pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki.

Leczenie immunomodulacyjne w CIDP

Przed rozpoczęciem leczenia należy obliczyć równoważną dawkę tygodniową, dzieląc planową dawkę przez planowy odstęp między dawkami wyrażony w tygodniach. Typowy zakres odstępu między dawkami produktu HyQvia wynosi od 3 do 4 tygodni. Zalecana dawka podskórna wynosi od 0,3 do 2,4 g/kg masy ciała na miesiąc, podawana w 1 lub 2 sesjach w ciągu 1 lub 2 dni.

Podczas dostosowywania dawki należy brać pod uwagę przede wszystkim odpowiedź kliniczną pacjenta. Dawka może wymagać dostosowania w celu osiągnięcia pożądanej odpowiedzi klinicznej. W razie pogorszenia klinicznego dawkę można zwiększyć do maksymalnej zalecanej dawki 2,4 g/kg masy ciała na miesiąc. Jeśli pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym, może być konieczne okresowe zmniejszanie dawki w celu określenia, czy pacjent nadal potrzebuje leczenia IG.

Zaleca się stosowanie schematu zwiększania dawki, który umożliwia stopniowe zwiększanie (ang. ramp up) dawki wraz z upływem czasu, by zapewnić tolerancję produktu leczniczego przez pacjenta, aż do osiągnięcia pełnej dawki. W pierwszej i drugiej infuzji w okresie zwiększania dawki należy stosować obliczoną dawkę produktu HyQvia i zalecane odstępy czasu między poszczególnymi dawkami. W zależności od decyzji lekarza prowadzącego u pacjentów, dobrze tolerujących pierwsze dwie infuzje, można przy podawaniu kolejnych infuzji stopniowo zwiększać dawki i odstępy czasu między dawkami, uwzględniając objętość i całkowity czas infuzji. Można rozważyć przyspieszone zwiększanie dawki, jeżeli pacjent toleruje objętość wstrzyknięć podskórnych i pierwsze dwie infuzje.

Dawki nieprzekraczające 0,4 g/kg m. c. mogą być podawane bez schematu zwiększania dawki, pod warunkiem dostatecznej tolerancji przez pacjenta.

Pacjenci muszą przyjmować stabilne dawki* IVIG. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy obliczyć równoważną dawkę tygodniową, dzieląc ostatnią dawkę IVIG przez odstęp między dawkami IVIG wyrażony w tygodniach. Produkt należy podawać w tej samej dawce początkowej i z tą samą częstością jak przy wcześniejszym leczeniu IVIG u danego pacjenta. Typowy zakres odstępu między dawkami produktu HyQvia wynosi 4 tygodnie. W przypadku pacjentów otrzymujących dawkę IVIG z mniejszą częstością (rzadziej niż raz na 4 tygodnie) odstęp między dawkami można zmienić na 4 tygodnie przy utrzymaniu tej samej równoważnej dawki

miesięcznej IgG.

Zgodnie z poniższą tabelą należy podać obliczoną dawkę jednotygodniową (pierwsza infuzja) po upływie dwóch tygodni od ostatniej infuzji IVIG. Po upływie jednego tygodnia od podania pierwszej dawki należy podać kolejną równoważną dawkę tygodniową (druga infuzja). Okres zwiększania dawki może trwać do 9 tygodni (Tabela 1), w zależności od odstępu między dawkami i tolerancji.

*(Przy zmienności odstępu między poszczególnymi infuzjami IgG u danego pacjenta wynoszącej do

±7 dni lub wielkości równoważnej dawki miesięcznej wynoszącej do ±20% dawka jest uważana za stabilną).

Tabela 1: Zalecany schemat zwiększania dawki podawanej w infuzji przy zmianie leczenia z IVIG na HyQvia

* Pierwsza infuzja rozpoczyna się po upływie dwóch tygodni od ostatniej dawki IVIG.

W danym dniu infuzji maksymalna objętość infuzji nie powinna przekraczać 1200 ml u pacjentów o masie ciała ≥40 kg lub 600 ml u pacjentów o masie ciała <40 kg. Jeżeli maksymalny dobowy limit dawki miałby zostać przekroczony lub pacjent nie toleruje danej objętości infuzji, dawka może zostać podana na przestrzeni kilku dni w dawkach podzielonych przy zachowaniu odstępu 48-72 godzin między dawkami, by umożliwić wchłonięcie podawanego w infuzji płynu w miejscu(-ach) infuzji.

Dawka może zostać podana w maksymalnie 3 miejsca infuzji, przy maksymalnej objętości infuzji wynoszącej 600 ml na jedno miejsce (lub w zależności od tolerancji). Przy podawaniu dawki w trzech miejscach maksymalna objętość infuzji wynosi 400 ml na miejsce podania.

Dzieci i młodzież

Leczenie substytucyjne

Schemat dawkowania w przypadku dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 18 lat) jest taki sam, jak w przypadku dorosłych. Dawkowanie jest zależne od masy ciała i dostosowywane do odpowiedzi klinicznej. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.

Leczenie immunomodulacyjne

Schemat dawkowania w przypadku dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 18 lat) jest taki sam, jak w przypadku dorosłych. Dawkowanie jest zależne od obliczonej równoważnej dawki tygodniowej i dostosowywane do odpowiedzi klinicznej. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w

punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania

Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do podania podskórnego. Nie podawać dożylnie.

Każda fiolka IG 10% dostarczana jest z odpowiednią ilością rHuPH20 (patrz punkt 6.5). Niezależnie od tego, czy pacjentowi podano całą zawartość fiolki IG 10% czy też jej część, należy podać całą zawartość fiolki z rHuPH20.

Oba składniki produktu leczniczego należy podawać po kolei z użyciem tej samej igły do wstrzyknięć podskórnych, rozpoczynając od podania rHuPH20, a następnie podając IG 10%.

Przykład: pacjentowi przepisano 110 gramów (g) produktu HyQvia. Będzie to wymagało użycia 3 fiolek po 30 g i jednej fiolki 20 g, by uzyskać łączną dawkę 110 g/1100 ml składnika IG 10%

produktu HyQvia. Objętość rHuPH20 wyniesie: (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Jeżeli dawka jest większa niż 120 g, produkt HyQvia może zostać podany w ciągu kilku dni w dawkach podzielonych przy zachowaniu odstępu 48 do 72 godzin między dawkami, by umożliwić wchłonięcie podawanego w infuzji płynu w miejscu(-ach) infuzji.

Podczas lub po zakończeniu podskórnego podawania immunoglobulin, w tym produktu HyQvia, może wystąpić wyciek z miejsca infuzji. Należy rozważyć użycie dłuższych igieł (12 mm lub 14 mm) i (lub) wykorzystanie więcej niż jednego miejsca infuzji. Każdej zmiany rozmiaru igły należy dokonać pod nadzorem lekarza.

Leczenie domowe

W przypadku stosowania infuzji podskórnej produktu leczniczego HyQvia w ramach leczenia domowego leczenie powinien rozpoczynać i monitorować lekarz mający doświadczenie

w instruowaniu pacjentów na temat leczenia w warunkach domowych. Pacjenta lub opiekuna trzeba poinstruować w zakresie technik prowadzenia infuzji, stosowania pompy infuzyjnej lub pompy strzykawkowej, prowadzenia dziennika leczenia, rozpoznawania możliwych ciężkich działań niepożądanych oraz środków, jakie należy zastosować w przypadku ich wystąpienia.

Produkt HyQvia można podać w pełnej dawce terapeutycznej w maksymalnie trzy miejsca infuzji co maksymalnie cztery tygodnie. Należy dostosować częstotliwość i liczbę miejsc infuzji, uwzględniając objętość, całkowity czas infuzji i tolerancję, aby pacjent za każdym razem otrzymywał równoważną dawkę tygodniową. W przypadku pominięcia dawki przez pacjenta należy podać pominiętą dawkę jak najszybciej, a następnie kontynuować schemat dawkowania, jeśli to konieczne.

Infuzja przy użyciu urządzenia

Infuzję składnika IG 10% należy wykonywać przy użyciu pompy. rHuPH20 można podawać ręcznie lub przy użyciu pompy. Aby umożliwić pacjentom podawanie infuzji z szybkością przepływu

300 ml/godz./miejsce infuzji, może być wymagana igła o rozmiarze 24G. Jeżeli jednak dopuszczalne są mniejsze prędkości przepływu, można użyć igieł o mniejszych średnicach. Do pobrania zawartości z fiolki z rHuPH20 o pojemności 1,25 ml należy użyć igły w rozmiarze 18–22 G, aby zapobiec wepchnięciu lub uszkodzeniu korka; w przypadku wszystkich innych wielkości fiolek do pobrania zawartości fiolki można użyć igły lub urządzenia bezigłowego.

Miejsce infuzji

Sugerowanymi miejscami infuzji produktu leczniczego są środkowa i górna część brzucha i uda.

W przypadku stosowania dwóch miejsc infuzji powinny się one znajdować po przeciwnych stronach ciała. W przypadku stosowania trzech miejsc infuzji powinny one znajdować się w odległości co najmniej 10 cm od siebie. Należy unikać wypukłości kostnych lub obszarów z bliznami. Produktu nie należy wstrzykiwać w obszarze zakażenia lub ostrego stanu zapalnego ani też w sąsiedztwie takiego obszaru ze względu na ryzyko rozprzestrzenienia się miejscowego zakażenia. Należy unikać odległości co najmniej 5 cm od pępka.

Szybkość infuzji

Zaleca się, aby składnik zawierający rHuPH20 podawać ze stałą szybkością i nie zwiększać szybkości podawania IG 10% powyżej zalecanych wartości, zwłaszcza w przypadku pacjentów rozpoczynających terapię produktem leczniczym HyQvia.

W pierwszej kolejności podaje się pełną dawkę roztworu rHuPH20 z szybkością od 1 do 2 ml/minutę (lub 60 ml/godz. do 120 ml/godz.) na miejsce infuzji lub w zależności od tolerancji. W ciągu 10 minut od zakończenia infuzji rHuPH20 należy rozpocząć infuzję pełnej dawki IG 10% na miejsce infuzji za pomocą tego samego zestawu igieł do podań podskórnych.

Zaleca się stosowanie następujących szybkości infuzji IG 10% na miejsce infuzji:

Tabela 2: Zalecane szybkości infuzji IG 10% na miejsce infuzji

Jeśli pacjent będzie tolerował początkowe infuzje w pełnej dawce i przy maksymalnej szybkości podawania, można rozważyć stopniowe zwiększanie szybkości przy kolejnych infuzjach według uznania lekarza i pacjenta.

Instrukcja dotycząca sposobu postępowania z produktem leczniczym i przygotowania go przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Produktu leczniczego HyQvia nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo.

Nadwrażliwość na substancję czynną (IgG) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość na immunoglobuliny ludzkie, w szczególności w bardzo rzadkich przypadkach niedoboru IgA, kiedy u pacjenta obecne są przeciwciała przeciw IgA.

Stwierdzona układowa nadwrażliwość na hialuronidazę lub rHuPH20.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Przypadkowe podanie produktu leczniczego HyQvia do naczynia krwionośnego może spowodować wystąpienie wstrząsu u pacjenta.

Należy przestrzegać zalecanej szybkości infuzji podanej w punkcie 4.2. W trakcie wykonywania infuzji pacjentów należy dokładnie monitorować, zwłaszcza w przypadku pacjentów rozpoczynających terapię.

Pewne działania niepożądane mogą występować ze zwiększoną częstością u pacjentów przyjmujących immunoglobulinę ludzką normalną po raz pierwszy lub, w rzadkich przypadkach, przy zmianie produktu zawierającego immunoglobulinę ludzką normalną bądź jeśli nastąpiła długa przerwa od czasu poprzedniej infuzji.

Potencjalnym powikłaniom można zwykle zapobiec poprzez:

• początkowo powolną infuzję produktu (patrz punkt 4.2);

• upewnienie się, że przez cały czas trwania infuzji pacjenci są dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów. Szczególnie dotyczy to pacjentów nieleczonych wcześniej immunoglobuliną ludzką normalną, pacjentów otrzymujących dotychczas inny produkt immunoglobulinowy oraz tych, u których nastąpiła długa przerwa od czasu poprzedniej infuzji. Powinni oni być monitorowani w trakcie pierwszej infuzji oraz przez pierwszą godzinę po jej zakończeniu w celu wykrycia ewentualnych objawów niepożądanych.

  Pozostali pacjenci powinni być obserwowani przez okres co najmniej 20 minut po zakończeniu infuzji.

  W przypadku prowadzenia leczenia w warunkach domowych pacjent będzie miał wsparcie innej odpowiedzialnej osoby, która pomoże wprowadzić leczenie ewentualnych działań niepożądanych lub wezwie pomoc w przypadku wystąpienia ciężkiego działania niepożądanego. Pacjenci samodzielnie przyjmujący produkt leczniczy w warunkach domowych i (lub) ich opiekunowie powinni również zostać przeszkoleni pod kątem wykrywania wczesnych objawów reakcji nadwrażliwości.

  W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć szybkość podawania leku lub przerwać wlew. Wymagane leczenie zależy od rodzaju i ciężkości działań niepożądanych. W przypadku wstrząsu należy natychmiast przerwać infuzję i zastosować u pacjenta leczenie przeciwwstrząsowe.

  Podczas badań klinicznych nie stwierdzono występowania przewlekłych zmian skórnych. Pacjentom należy przypomnieć o konieczności zgłaszania wszelkich przewlekłych stanów zapalnych, guzków

  i stanów zapalnych występujących w miejscu infuzji i utrzymujących się dłużej niż przez kilka dni. Nadwrażliwość na IG 10%

  Przypadki prawdziwych reakcji nadwrażliwości są rzadkie. Mogą one wyjątkowo wystąpić

  u pacjentów z obecnością przeciwciał przeciw IgA, u których należy podczas leczenia zachować szczególną ostrożność. Pacjenci z przeciwciałami przeciw IgA, u których leczenie SCIG jest jedyną opcją terapeutyczną, powinni być leczeni produktem HyQvia tylko w warunkach ścisłego nadzoru lekarskiego.

  W rzadkich przypadkach immunoglobulina ludzka normalna może wywoływać spadek ciśnienia tętniczego krwi z reakcją anafilaktyczną nawet u pacjentów tolerujących wcześniejsze leczenie immunoglobuliną ludzką normalną.

• W przypadku pacjentów z grup wysokiego ryzyka wystąpienia jakichkolwiek reakcji alergicznych produkt leczniczy powinien być podawany tylko pod warunkiem dostępności leczenia wspomagającego na wypadek wystąpienia reakcji zagrażających życiu.

• Pacjenci powinni zostać poinformowani o wczesnych objawach anafilaksji i (lub) nadwrażliwości (pokrzywka, świąd, pokrzywka uogólniona, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech i niedociśnienie tętnicze).

• W zależności od stopnia ciężkości reakcji oraz obowiązującej praktyki medycznej tego typu reakcjom można zapobiegać, stosując premedykację.

• Stwierdzona reakcja anafilaktyczna lub ciężka nadwrażliwość na immunoglobulinę ludzką powinna zostać odnotowana w dokumentacji medycznej pacjenta.

Nadwrażliwość na rHuPH20

Wszelkie podejrzenia wystąpienia reakcji alergicznych lub anafilaktycznych po podaniu rHuPH20 wymagają natychmiastowego przerwania infuzji i zastosowania w razie potrzeby standardowego leczenia.

Immunogenność rHuPH20

U pacjentów otrzymujących produkt HyQvia w badaniach klinicznych zgłaszano przypadki wytwarzania przeciwciał niemających działania neutralizującego oraz neutralizujących przeciw rHuPH20. Istnieje możliwość reakcji krzyżowej takich przeciwciał z endogenną hialuronidazą, której ekspresję stwierdza się w jądrach, najądrzach i nasieniu dorosłych mężczyzn. Nie wiadomo, czy te przeciwciała mają jakiekolwiek znaczenie kliniczne u ludzi (patrz punkt 4.8).

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Ze stosowaniem immunoglobulin wiązało się występowaniem tętniczych i żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Przed podaniem immunoglobulin pacjenci powinni być odpowiednio

nawodnieni. Należy zachować ostrożność u pacjentów z występującymi wcześniej czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (takich jak pacjenci w zaawansowanym wieku,

z nadciśnieniem, cukrzycą oraz chorobą naczyniową lub epizodami zakrzepowymi w wywiadzie, z nabytą lub dziedziczną trombofilią, po długotrwałych okresach unieruchomienia, z ciężką hipowolemią, ze schorzeniami zwiększającymi lepkość krwi). Należy monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe zakrzepicy i ocenić lepkość krwi u pacjentów, u których występuje ryzyko wystąpienia zespołu nadmiernej lepkości krwi. Zakrzepica może wystąpić również

w przypadku, gdy nie występują znane czynniki ryzyka.

Pacjentów należy poinformować o pierwszych objawach zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, obejmujących duszność, ból i obrzęk kończyny, ogniskowe deficyty neurologiczne oraz ból w klatce piersiowej i zalecić zgłoszenie się do lekarza natychmiast po pojawieniu się objawów.

Niedokrwistość hemolityczna

Produkty immunoglobulinowe zawierają przeciwciała wobec grup krwi (np. A, B, D) mogące zachowywać się jak hemolizyny. Przeciwciała te wiążą się z epitopami krwinek czerwonych, co można wykryć na podstawie dodatniego wyniku w bezpośrednim teście antyglobulinowym (DAT, [test Coombsa]), i rzadko mogą powodować hemolizę. Pacjenci przyjmujący produkty immunoglobulinowe powinni być monitorowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy.

Zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (AMS)

W związku z leczeniem IVIG oraz SCIG zgłaszano przypadki zespołu aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (ang. aseptic meningitis syndrome, AMS); do wystąpienia objawów z reguły dochodziło w okresie od kilku godzin do 2 dni po podaniu immunoglobuliny. Należy poinformować pacjentów o pierwszych objawach, do których należą silny ból głowy, sztywność karku, senność, gorączka, światłowstręt, nudności i wymioty. Przerwanie leczenia immunoglobuliną może spowodować w ciągu kilku dni remisję zespołu AMS bez dalszych następstw. W badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego często stwierdzano pleocytozę do kilku tysięcy komórek na mm³, głównie granulocytów, oraz stężenia białka podwyższone do kilkuset mg/dl.

AMS może występować częściej w związku z zastosowaniem IVIG w wysokich dawkach (2 g/kg). Na podstawie danych po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego nie obserwowano wyraźnej korelacji między AMS oraz wyższymi dawkami. Większą częstość występowania AMS obserwowano u kobiet.

Wpływ na badania serologiczne

Przejściowe zwiększenie stężeń różnorodnych biernie przeniesionych przeciwciał we krwi pacjenta po infuzji immunoglobulin może skutkować fałszywie dodatnimi wynikami badań serologicznych.

Bierne przeniesienie przeciwciał przeciw antygenom powierzchniowym erytrocytów (np. A, B, D) może mieć wpływ na wyniki niektórych badań serologicznych w kierunku przeciwciał reagujących z krwinkami czerwonymi, na przykład bezpośredniego testu antyglobulinowego (DAT, bezpośredni test Coombsa).

Podawanie produktu leczniczego może prowadzić do fałszywie dodatnich odczytów oznaczeń zależnych od wykrywania beta‑D‑glukanów w diagnostyce zakażeń grzybiczych. Ten stan może utrzymywać się przez tygodnie po wlewie produktu.

Czynniki zakaźne

Immunoglobulina ludzka normalna oraz ludzka albumina surowicy (stabilizator rHuPH20) są wytwarzane z ludzkiego osocza. Do standardowych metod zapobiegających zakażeniu w wyniku stosowania produktów leczniczych pochodzących z krwi lub osocza ludzkiego należą: dobór dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobrań i puli osocza na swoiste markery zakażenia, skuteczne metody dezaktywacji/usuwania wirusów w trakcie procesu wytwarzania. Pomimo to nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych przygotowanych z krwi lub osocza ludzkiego. Dotyczy to również nieznanych lub nowo ujawnionych wirusów i innych patogenów.

Podejmowane środki są uważane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus ludzkiego upośledzenia odporności (HIV), wirusy zapalenia wątroby typu B (HBV) i typu C (HCV), a także bezotoczkowych wirusów zapalenia wątroby typu A (HAV) i parwowirusa B19.

Istnieją przekonujące dowody kliniczne na nieprzenoszenie wirusa zapalenia wątroby typu A lub parwowirusa B19 z immunoglobulinami. Uważa się także, że zawartość przeciwciał odgrywa istotną rolę w zapewnieniu ochrony przed wirusami.

Zawartość sodu

Składnik IG 10% uznaje się za wolny od sodu. rHuPH20 zawiera następujące ilości sodu (mg) na fiolkę:

1,25 ml zawiera 5,0 mg sodu.

2,5 ml zawiera 10,1 mg sodu.

5 ml zawiera 20,2 mg sodu.

10 ml zawiera 40,3 mg sodu.

15 ml zawiera 60,5 mg sodu.

Odpowiada to od 0,25 do 3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych jak i dzieci.

Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy

Podanie immunoglobulin może zmniejszać skuteczność szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy, takie jak wirusy odry, różyczki, świnki i ospy wietrznej, przez okres od co najmniej 6 tygodni do 3 miesięcy. Przed podaniem szczepionki z żywymi atenuowanymi wirusami powinien upłynąć okres 3 miesięcy od podania niniejszego produktu leczniczego. W przypadku szczepionki przeciwko odrze wspomniane zmniejszenie skuteczności jej działania może utrzymywać się do 1 roku.

W związku z tym należy sprawdzać poziom przeciwciał u pacjentów otrzymujących szczepionkę przeciwko odrze.

Dzieci i młodzież

Wymienione interakcje dotyczą zarówno dorosłych jak i dzieci.

Ciąża

Nie prowadzono do tej pory badań klinicznych z grupą kontrolną oceniających bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego w czasie ciąży; dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Dziewięć kobiet leczonych kiedykolwiek produktem HyQvia zostało włączonych do prospektywnego, niekontrolowanego, wieloośrodkowego Rejestru Ciąż, po dopuszczeniu produktu do obrotu (badanie 161301). Spośród 8 ciąż o znanym przebiegu, było 8 żywych urodzeń z prawidłową punktacją w skali APGAR. Nie odnotowano żadnych powikłań porodowych. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych związanych z tym produktem leczniczym. U czterech (4) matek przeprowadzono badania na obecność przeciwciał wiążących lub neutralizujących anty-rHuPH20 i nie wykryto żadnych przeciwciał.

Wykazano, że produkty immunoglobulinowe przenikają przez łożysko, co nasila się podczas trzeciego trymestru. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem immunoglobulin nie wskazuje na występowanie działań szkodliwych dla przebiegu ciąży lub dla płodu czy noworodka.

Prowadzono badania na myszach i królikach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję i rozwój z użyciem rHuPH20. Z przeciwciałami anty-rHuPH20 nie powiązano żadnych reakcji niepożądanych. W tych badaniach matczyne przeciwciała przeciwko rHuPH20 były przekazywane potomstwu w łonie matki. Wpływ przeciwciał przeciwko rHuPH20 będącej składnikiem tego produktu leczniczego na zarodki ludzkie lub rozwój płodu nie jest obecnie znany (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Immunoglobuliny są wydzielane do mleka i mogą uczestniczyć w ochronie noworodka przed patogenami wnikającymi przez śluzówkę. Jedno niemowlę objęte Rejestrem Ciąż (badanie 161301)

było karmione piersią. Wszystkie działania niepożądane zostały zgłoszone jako niezwiązane z wcześniejszym lub obecnym leczeniem produktem leczniczym HyQvia.

Płodność

Obecnie nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące wpływu tego produktu leczniczego na płodność.

Doświadczenie kliniczne z immunoglobulinami wskazuje, że nie należy oczekiwać szkodliwego wpływu IG 10% na płodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu rHuPH20 na reprodukcję przy dawkach stosowanych do wspomagania podawania IG 10% (patrz punkt 5.3).

Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być obniżona w przypadku niektórych działań niepożądanych związanych z tym produktem leczniczym, np. zawrotów głowy (patrz

punkt 4.8). Pacjenci, u których podczas leczenia wystąpią działania niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych działań.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

IG 10%

Mogą sporadycznie występować działania niepożądane, takie jak dreszcze, ból głowy, zawroty głowy, gorączka, wymioty, reakcje alergiczne, nudności, ból stawów, niskie ciśnienie krwi i umiarkowany ból w odcinku lędźwiowo-krzyżowym.

W rzadkich przypadkach immunoglobuliny ludzkie normalne mogą powodować nagły spadek ciśnienia krwi oraz w odosobnionych przypadkach, wstrząs anafilaktyczny, nawet wówczas, gdy pacjent nie wykazywał nadwrażliwości po wcześniejszym podaniu.

Miejscowe reakcje w miejscu infuzji: obrzęk, bolesność, zaczerwienienie, stwardnienie, miejscowe rozgrzanie, swędzenie, zasinienie i wysypka mogą występować często.

Po podaniu immunoglobuliny ludzkiej normalnej obserwowano przypadki przemijającego aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, przemijających reakcji hemolitycznych, podwyższenia poziomu kreatyniny w surowicy i (lub) ostrej niewydolności nerek, patrz punkt 4.4.

Rzadko po produktach IVIG oraz SCIG obserwowano reakcje zakrzepowo-zatorowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, zator płucny oraz zakrzepica żył głębokich.

Informacje na temat bezpieczeństwa w kontekście ryzyka przenoszenia czynników zakaźnych przedstawiono w punkcie 4.4.

rHuPH20

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po wprowadzeniu do obrotu rHuPH20 w podobnych postaciach podawanych podskórnie w celu ułatwienia rozprowadzenia i wchłaniania podawanych podskórnie płynów lub produktów leczniczych były łagodne reakcje w miejscu infuzji, takie jak rumień i ból. Reakcją zgłaszaną najczęściej w związku z podskórnym podawaniem dużych objętości płynów był obrzęk.

Przeciwciała przeciw rHuPH20

U 13 spośród 83 osób biorących udział w podstawowym badaniu dotyczącym pierwotnego niedoboru odporności (PID) w co najmniej jednym oznaczeniu w trakcie badania wykryto przeciwciała zdolne do wiązania rHuPH20. Przeciwciała nie miały zdolności neutralizacji rHuPH20. Nie wykazano żadnych czasowych zależności między reakcjami niepożądanymi a obecnością przeciwciał

anty-rHuPH20. Nie stwierdzono zwiększenia częstości lub ciężkości reakcji niepożądanych u pacjentów, u których pojawiły się przeciwciała przeciw rHuPH20.

W badaniach klinicznych dotyczących CIDP, które obejmowały 289 pacjento-lat obserwacji, co najmniej jeden przypadek wykrycia przeciwciał wiążących anty-rHuPH20 stwierdzono łącznie u 16 ze 132 pacjentów, którzy otrzymali rHuPH20. U dwóch pacjentów pojawiły się przeciwciała neutralizujące anty-rHuPH20. Nie odnotowano żadnych problemów dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa w związku z wystąpieniem przeciwciał wiążących lub neutralizujących.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego HyQvia oceniano u 228 pacjentów, którzy otrzymali łącznie 7 287 infuzji w ramach 6 badań klinicznych. Obejmowały one 4 badania kliniczne (160602, 160603, 160902 i 161101) z udziałem 124 pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności,

którzy otrzymali 3 202 infuzje, oraz 2 badania kliniczne (161403 Epoch 1 i 161505) z udziałem 104 pacjentów z CIDP, którzy otrzymali 4 085 infuzji produktu leczniczego HyQvia.

Przedstawiona niżej tabela jest zgodna z MedDRA (27.1) klasyfikacją układów i narządów (SOC) i poziomem terminu preferowanego).

Częstości występowania określono z użyciem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych (ADR) na wlew zaobserwowana u pacjentów leczonych produktem HyQvia w badaniach klinicznych (160602, 160603, 160902, 161101, 161403 Epoch 1 i 161505) lub w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, częstość zgłaszania na pacjenta lub na infuzję.

* Działania niepożądane zaobserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych

Najczęstsze miejscowe reakcje obserwowane w podstawowych badaniach klinicznych obejmują ból w miejscu infuzji, rumień w miejscu infuzji i obrzęk w miejscu infuzji. Większość reakcji miejscowych miała łagodne nasilenie i samoograniczający charakter. W badaniach dotyczących pierwotnych niedoborów odporności odnotowano dwa przypadki ciężkich miejscowych działań niepożądanych (ból w miejscu infuzji i obrzmienie w miejscu infuzji), a w badaniach dotyczących CIDP wystąpiły

4 przypadki o ciężkim nasileniu (wynaczynienie w miejscu infuzji, stan zapalny w miejscu infuzji, świąd w miejscu infuzji i reakcja w miejscu infuzji). W badaniach dotyczących pierwotnych

niedoborów odporności stwierdzono dwa przypadki przemijającego obrzęku narządów płciowych, w tym jeden uznany za ciężki, będące wynikiem dyfuzji produktu leczniczego z miejsca infuzji zlokalizowanego na brzuchu. W badaniach dotyczących CIDP wystąpił jeden przypadek obrzęku

narządów płciowych o łagodnym nasileniu (obrzmienie penisa). Nie zaobserwowano zmian skórnych, które nie ustąpiły w trakcie badania klinicznego.

Dzieci i młodzież

Pierwotne niedobory odporności (PID)

W podstawowym badaniu klinicznym 160603 u 2 z 24 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży całkowity poziom przeciwciał anty-rHuPH20 był równy lub wyższy niż 1:160. U żadnego nie wykryto przeciwciał neutralizujących.

W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu fazy IV prowadzonym w Europie oceniano

42 uczestników z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat), którzy byli wcześniej leczeni immunoglobulinami (badanie 161504). Nie zidentyfikowano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa stosowania. U żadnego uczestnika nie stwierdzono obecności przeciwciał wiążących anty-rHuPH20 (miano ≥160). Stwierdzono, że produkt leczniczy HyQvia był bezpieczny

i tolerowany przez dzieci i młodzież (w wieku od 2 do <18 lat) z zespołami pierwotnego niedoboru odporności.

Wyniki badań klinicznych wskazywały, że profil bezpieczeństwa, obejmujący charakter, częstość występowania, ciężkość oraz odwracalność reakcji niepożądanych, jest podobny u dorosłych

i u dzieci.

CIDP

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających produkt HyQvia u dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 18 lat) z CIDP.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pierwotny niedobór odporności

Badania bezpieczeństwa stosowania po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

(161302 (UE), 161406 (USA)) objęły odpowiednio 15 i 77 uczestników w podeszłym wieku. W ujęciu ogólnym nie zaobserwowano istotnych różnic w kontekście bezpieczeństwa pomiędzy uczestnikami

z pierwotnym niedoborem odporności w wieku powyżej 65 lat a uczestnikami w wieku od 18 do 65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie są znane skutki przedawkowania produktu leczniczego.