Klabax 500 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Klabax 500 mg
Należy przestrzegać oficjalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Klarytromycyna jest wskazana do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat w leczeniu zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy wrażliwe na klarytromycynę. Do zakażeń tych zaliczamy:
-
zakażenia dolnych dróg oddechowych: np. zapalenie oskrzeli oraz zapalenie płuc (patrz punkt 4.4 i 5.1 badanie wrażliwości drobnoustrojów)
-
zakażenia górnych dróg oddechowych: np. zapalenie zatok oraz zapalenie gardła
-
ostre zapalenie ucha środkowego
-
zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, ropnie) (patrz punkty 4.4 i 5.1 badanie wrażliwości drobnoustrojów)
-
rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare; zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii
U pacjentów zakażonych HIV (liczba limfocytów CD4 ≤100/mm3) klarytromycyna jest wskazana do zapobiegania rozsianym zakażeniom wywołanym przez kompleks Mycobacterium avium (MAC).
U pacjentów z owrzodzeniem dwunastnicy i potwierdzonym diagnostycznie zakażeniem Helicobacter pylori zaleca się leczenie klarytromycyną jednocześnie z preparatami hamującymi wydzielanie soku żołądkowego oraz innym antybiotykiem.
Dawkowanie
Pacjenci z zakażeniem dróg oddechowych/skóry i tkanek miękkich, ostre zapalenie ucha środkowego:
Dorośli
W ciężkich zakażeniach 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę (co 12 godzin). Zazwyczaj czas leczenia wynosi od 5 do 14 dni, z wyjątkiem zapalenia płuc i zapalenia zatok, kiedy to leczenie powinno trwać 6 do 14 dni.
Młodzież w wieku powyżej 12 lat: dawkowanie tak jak u dorosłych. Dzieci w wieku 12 lat i młodsze:
Nie badano stosowania klarytromycyny w postaci tabletek powlekanych u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dlatego też u dzieci w wieku 12 lat i młodszych należy stosować klarytromycynę w postaci zawiesiny (granulat do sporządzania zawiesiny doustnej).
Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tzn. podawać 250 mg raz na dobę lub w
ciężkich zakażeniach 250 mg dwa razy na dobę. Zaleca się wówczas stosowanie produktu zawierającego w 1 tabletce 250 mg klarytromycyny. Nie należy podawać leku dłużej niż przez 14 dni.
Zakażenia wywołane przez drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium
Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę.
Leczenie rozsianej postaci zakażenia wywołanego przez kompleks Mycobacterium avium (MAC) u pacjentów z AIDS należy kontynuować dopóki obserwuje się korzystne działanie kliniczne i
bakteriologiczne. Klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na
Mycobacterium.
W przypadku stwierdzenia innych, niegruźliczych zakażeń drobnoustrojami z rodzaju Mycobacterium
należy kontynuować leczenie.
Zapobieganie zakażeniom wywoływanym przez MAC
Zalecane dawkowanie u dorosłych wynosi 500 mg dwa razy na dobę.
Zakażenia Helicobacter pylori
U pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy wywołaną zakażeniem Helicobacter pylori klarytromycynę można podawać przez 7 do 14 dni w dawce 500 mg 2 razy na dobę, w skojarzeniu z innym, odpowiednim leczeniem przeciwbakteryjnym i inhibitorami pompy protonowej, zgodnie z
krajowymi i międzynarodowymi zaleceniami dotyczącymi eradykacji Helicobacter pylori.
Klarytromycyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy), ponieważ może to prowadzić do wystąpienia objawów toksyczności sporyszu (patrz punkt 4.5).
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z którymkolwiek z następujących leków: astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenie odstępu QT oraz arytmie, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny oraz midazolamu w postaci doustnej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Klarytromycyny nie należy podawać pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenie
odstępu QT (wrodzone lub nabyte potwierdzone wydłużenie odstępu QT) lub arytmia komorowa, w tym
torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z tikagrelorem, iwabradyną lub ranolazyną.
Klarytromycyny nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 (lowastatyną lub symwastatyną), z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkty 4.4).
Tak jak w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Klarytromycyny nie należy podawać pacjentom z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią lub hipomagnezemią, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT).
Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i zaburzeniem czynności nerek.
Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5)
Stosowanie antybiotyków, takich jak klarytromycyna w leczeniu zakażenia Helicobacter pylori może doprowadzić do wyodrębnienia się lekoopornych mikroorganizmów.
Lekarz nie powinien przepisywać klarytromycyny kobietom w ciąży bez dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka, w szczególności w pierwszych trzech miesiącach ciąży.
Długotrwałe stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwój
niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tego antybiotyku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy również zachować ostrożność podczas podawania klarytromycyny pacjentom z umiarkowaną do ciężkiej
niewydolnością nerek.
Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie
aktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające. W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było to związane z
poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Pacjentów należy
poinstruować, aby natychmiast zaprzestali terapii i skontaktowali się z lekarzem, jeżeli wystąpią u nich objawy choroby wątroby, w tym jadłowstręt, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd lub tkliwość brzucha.
Odnotowano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego w przypadku stosowania prawie wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym antybiotyków makrolidowych, a jego nasilenie może wahać się od łagodnego do zagrażającego życiu. Przypadki biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD) odnotowano po przyjęciu prawie
wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny, a jej nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki do zapalenia jelita grubego zakończonego zgonem. Podanie antybiotyków zmienia prawidłową florę jelita grubego, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. CDAD należy wziąć pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których po zastosowaniu antybiotyku wystąpiła biegunka. Konieczne jest przeprowadzenie starannego wywiadu, ponieważ występowanie CDAD odnotowano po ponad dwóch miesiącach po podawaniu antybiotyków.
Kolchicyna
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki toksyczności kolchicyny
stosowanej w skojarzeniu z klarytromycyną, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, przy czym niektóre z nich wystąpiły u pacjentów z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów
działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie klarytromycyny i kolchicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny
i triazolobenzodiazepin, takich jak triazolam i midazolam podawany dożylnie i na błony śluzowe jamy ustnej (patrz punkt 4.5).
Zdarzenia sercowo-naczyniowe
U pacjentów leczonych makrolidami, w tym klarytromycyną, obserwowano wydłużenie odstępu QT, mające wpływ na repolaryzację serca, niosące ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). W związku ze zwiększeniem ryzyka wydłużenia odstępu QT i ryzyka arytmii komorowych (w tym zaburzeń typu torsade de pointes) stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę, u pacjentów z hipokaliemią, u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT i arytmią komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3).
Ponadto należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę w niżej opisanych przypadkach:
-
pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią
-
pacjenci przyjmujący równocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, inne niż te, które są przeciwwskazane
Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko
zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku.
Zapalenie płuc: W związku z pojawiającą się opornością Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe, ważne jest, aby przepisując klarytromycynę w przypadku pozaszpitalnego zapalenia płuc przeprowadzić badanie wrażliwości. W przypadku szpitalnego zapalenia płuc, klarytromycynę należy
stosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.
Zakażenia skóry i tkanki podskórnej o nasileniu łagodnym do umiarkowanego: Zakażenia te powodują najczęściej Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, przy czym oba z nich mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe. Dlatego też ważne jest przeprowadzenie badania wrażliwości. Jeśli nie można stosować antybiotyków beta-laktamowych (np. alergia), lekami pierwszego wyboru mogą stać się inne antybiotyki, takie jak klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe można stosować
jedynie w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. wywołanych przez Corynebacterium minutissimum, trądziku i róży oraz gdy nie można zastosować penicyliny.
Jeżeli wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja, ciężkie skórne działania
niepożądane (ang. SCAR, severe cutaneous adverse reactions) [np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)], należy niezwłocznie przerwać podawanie
klarytromycyny i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny z lekami indukującymi CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny): Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisując
klarytromycynę z innymi statynami. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i statyny odnotowano przypadki rabdomiolizy. Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych miopatii.
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego zastosowania klarytromycyny i statyn, zaleca się przepisywanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. fluwastatyny) (patrz punkt 4.5).
Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina: Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jak sulfonylomoczniki) i (lub) insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii. Zaleca się staranne kontrolowanie stężenia glukozy.
Doustne leki przeciwzakrzepowe: Istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku i znacznego wzrostu wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR)
i wydłużenia czasu protrombinowego, gdy klarytromycyna jest podawana w skojarzeniu z warfaryną.
Należy często kontrolować wartość INR i czas protrombinowy u pacjentów, którzy otrzymują
jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu
bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Stosowanie następujących leków jest surowo zabronione z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich interakcji:
Cyzapryd, pimozyd, domperydon, astemizol i terfenadyna
U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i cyzapryd odnotowano zwiększone stężenia cyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG - wydłużenie odstępu QT oraz arytmii, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór oraz zaburzeń typu torsade de pointes. Podobne skutki obserwowano u pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z pimozydem (patrz punkt 4.3).
Odnotowano, że makrolidy wpływają na metabolizm terfenadyny prowadząc do wzrostu stężenia terfenadyny, co w rzadkich przypadkach wiązało się z występowaniem arytmii, w tym wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego oraz zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W jednym badaniu u 14 zdrowych ochotników skojarzone stosowanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało dwa do trzech razy większe stężenie w surowicy kwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużenie odstępu QT, co nie wywołało klinicznie wykrywalnych skutków. Podobny wpływ
obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.
Alkaloidy sporyszu
Badania przeprowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu wykazują, że skojarzone stosowanie
klarytromycyny z ergotaminą lub dihydroergotaminą wiązało się z występowaniem ostrej toksyczności sporyszu charakteryzującej się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sproryszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Midazolam podawany doustnie
Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg dwa razy na dobę) podawano równocześnie z midazolamem podawanym doustnie, pole pod krzywą (AUC) midazolamu zwiększyło się 7-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne leczenie klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, przez co wzrasta ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących klarytromycynę równocześnie z tymi
statynami. Jeśli nie można uniknąć leczenia klarytromycyną, należy w tym czasie zaprzestać stosowania lowastyny lub symwastyny.
Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę ze statynami. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej
zarejestrowanej dawki statyn. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyny). Pacjentów należy obserwować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów miopatii.
Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.3).
Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę
Produkty lecznicze będące induktorami enzymu CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować, że stężenie klarytromycyny będzie poniżej stężenia terapeutycznego i doprowadzić do zmniejszenia jej
skuteczności. Ponadto, konieczne może być kontrolowanie stężenia induktora CYP3A w osoczu,
ponieważ może ono być zwiększone z powodu hamującego wpływu klarytromycyny na CYP3A (patrz również odpowiednie informacje o produkcie, dotyczące podawanego induktora CYP3A4). Jednoczesne
stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało odpowiednio zwiększenie i zmniejszenie stężenia w surowicy, a w efekcie zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.
Stwierdzono lub podejrzewa się, że poniższe leki mają wpływ na stężenia klarytromycyny we krwi; konieczne może być dostosowanie dawki lub rozważenie zmiany leczenia.
Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna
Silne induktory metabolizmu cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny tym samym zmniejszając stężenie
klarytromycyny w osoczu, jednocześnie zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny, metabolitu, który jest również czynny mikrobiologicznie. Ponieważ aktywność klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny jest różna w stosunku do różnych bakterii, zamierzony skutek terapeutyczny mógłby zostać zaburzony w trakcie jednoczesnego podawania klarytromycyny i induktorów enzymu.
Etrawiryna
Etrawiryna zmniejszała wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie czynnego metabolitu,
14-OH-klarytromycyny było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie produktu leczniczego na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego.
Flukonazol
Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę oraz klarytromycyny w dawce 500 mg na dobę 21 zdrowym ochotnikom prowadziło do zwiększenia średniego minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) odpowiednio o 33% i 18%.
Stężenia czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny w stanie stacjonarnym nie uległy znaczącej zmianie podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki klarytromycyny.
Rytonawir
Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg co osiem godzin i klarytromycyny 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego zahamowania metabolizmu klarytromycyny. Przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmin wzrosło o 182% a AUC wzrosło o 77%. Tworzenie czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny było prawie całkowicie zahamowane. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy jednak rozważyć zastosowanie następującej zmiany dawkowania: u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 60 mL/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%; u pacjentów
z klirensem kreatyniny < 30 mL/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Nie należy podawać więcej niż 1g klarytromycyny na dobę w skojarzeniu z rytonawirem.
Podobne dostosowanie dawki należy wziąć pod uwagę u pacjentów z obniżoną czynnością nerek, gdy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej, „Dwukierunkowe interakcje
leków”).
Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze
Interakcje związane z CYP3A
Jednoczesne podawanie klarytromycyny, o której wiadomo, że hamuje CYP3A, z lekiem metabolizowanym głównie przez CYP3A może wiązać się ze zwiększeniem stężenia leku, co może
zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i występowanie działań niepożądanych wywołanych stosowaniem leku skojarzonego.
Stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących substraty izoenzymu CYP3A - astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę, z powodu ryzyka wydłużenia
odstępu QT i zaburzeń rytmu serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i zaburzeń typu
torsade de pointes (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Również przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z alkaloidami sporyszu,
doustnym midazolem, inhibitorami reduktazy HMG CoA metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 (np. lowastatyna i symwastatyna), kolichicyną, tikagrelorem, iwabradyną i ranolazyną (patrz punkt 4.3).
Klarytromycynę należy ostrożnie stosować u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami enzymu CYP3A, w szczególności jeżeli substrat CYP3A charakteryzuje się wąskim marginesem
bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) substrat jest w dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym.
Należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki oraz gdy jest to możliwe kontrolować stężenia w osoczu leków metabolizowanych głównie przez CYP3A, u pacjentów jednocześnie otrzymujących
klarytromycynę.
Wiadomo lub podejrzewa się, że następujące leki lub grupy leków są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A (choć nie jest to pełna lista): alprazolam, karbamazepina, cylostazol, cyklosporyna, dyzopiramid, ibrutynib, metyloprednizolon, midazolam (dożylny), omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np.
kwetiapina), chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, syrolimus, takrolimus, triazolam i winblastyna. Do leków wchodzących w interakcje o podobnych mechanizmach przy udziale innych izoenzymów układu
cytochromu P450 zalicza się fenytoinę, teofilinę i walproinian.
Kortykosteroidy
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z podawanymi
ogólnoustrojowo lub wziewnie kortykosteroidami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy. Jeśli stosuje się je jednocześnie, należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów.
Leki przeciwarytmiczne
Po wprowadzeniu leku do obrotu donoszono o przypadkach zaburzeń typu torsade de pointes
występujących przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i chinidyny lub dyzopiramidu. W trakcie jednoczesnego podawania klarytromycyny i tych leków należy monitorować zapis EKG w kierunku
wydłużenia odstępu QT. W trakcie leczenia klarytromycyną należy kontrolować stężenia chinidyny i dyzopiramidu w surowicy.
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki hipoglikemii podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i dyzopiramidu. Z tego powodu, podczas skojarzonego podawania klarytromycyny
i dyzopiramidu należy kontrolować stężenia glukozy we krwi.
Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina
Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwcukrzycowych, takich jak nateglinid i repaglinid, może dojść do zahamowania CYP3A przez klarytromycynę, co może powodować hipoglikemię. Zaleca się staranne kontrolowanie stężeń glukozy.
Omeprazol
Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) zdrowym dorosłym ochotnikom. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny stężenia omeprazolu
w stanie stacjonarnym wzrosły (Cmax, AUC0-24, i t1/2 wzrosły odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wynosiła 5,2 przy podawaniu samego omeprazolu i 5,7, gdy omeprazol podawany był w skojarzeniu z klarytromycyną.
Sildenafil, tadalafil i wardenafil
Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest co najmniej częściowo metabolizowany przez CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne stosowanie klarytromycyny. Skojarzone podawanie
klarytromycyny z sildenafilem, tadalafilem lub wardenafilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki sildenafilu, tadalafilu
i wardenafilu, gdy leki te są podawane w skojarzeniu z klarytromycyną.
Teofilina, karbamazepina
Wyniki badań klinicznych wykazują umiarkowany, ale znaczący statystycznie (p≤0,05) wzrost stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy którykolwiek z tych leków podawany był jednocześnie
z klarytromycyną. Należy rozważyć zmniejszenie dawki.
Tolterodyna
Metabolizm tolterodyny odbywa się głównie przy udziale izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).
Jednak u części populacji pozbawionej CYP2D6, metabolizm odbywa się przy udziale CYP3A. U tej części populacji, zahamowanie CYP3A prowadzi do znacząco wyższego stężenia tolterodyny
w surowicy. Konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w obecności inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, w populacji o zmniejszonym metabolizmie CYP2D6.
Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)
Jednoczesne podawanie midazolamu dożylnie z klarytromycyną (tabletki 500 mg dwa razy na dobę), zwiększyło AUC midazolamu 2,7-krotnie. Jeśli midazolam podaje się dożylnie w skojarzeniu z
klarytromycyną, należy dokładnie kontrolować pacjenta w celu dostosowania dawki. Podawanie midazolamu na błonę śluzową jamy ustnej może spowodować ominięcie metabolizmu pierwszego
przejścia i będzie raczej prowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym. Należy zastosować te same środki ostrożności w stosunku do innych
benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w szczególności do triazolamu i alprazolamu. Istnieje małe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji o znaczeniu klinicznym z klarytromycyną w przypadku innych benzodiazepin, które nie są metabolizowane przez CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam).
Po wprowadzeniu leku do obrotu, przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolamu,
odnotowano przypadki interakcji leków i wpływu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (np. senność
i splątanie). Zaleca się kontrolowanie pacjenta w kierunku wzrostu nasilenia działania farmakologicznego na OUN.
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC)
Dabigatran i edoksaban, leki z grupy DOAC, są substratami białka transportującego pompy lekowej, P-gp (glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także
stanowią substraty P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania
klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).
Inne interakcje produktów leczniczych
Hydroksychlorochina i chlorochina. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów przyjmujących te leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, ze względu na możliwość wywoływania zaburzeń rytmu serca i ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.
Kolchicyna
Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A jak i dla glikoproteiny P (P-gp), która bierze udział w transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymi
inhibitorami CYP3A i P-gp. Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i kolchicyny, hamowanie P-gp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Digoksyna
Digoksyna jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), która bierze udział w transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna hamuje P-gp. Jeśli klarytromycyna i digoksyna podawane są jednocześnie,
zahamowanie P-gp przez klarytromycynę może prowadzić do zwiększonego narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano również zwiększone stężenia digoksyny w surowicy
u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę . U niektórych pacjentów
stwierdzono kliniczne objawy pokrywające się z objawami toksyczności digoksyny, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Podczas jednoczesnego stosowania digoksyny z klarytromycyną należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy .
Zydowudyna
Jednoczesne doustne stosowanie klarytromycyny w tabletkach i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV może doprowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ klarytromycyna zaburza wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w dużym stopniu uniknąć ustalając dawki tak, aby pomiędzy
przyjmowaniem leków następowała 4-godzinna przerwa. Nie odnotowano takiej interakcji u pacjentów pediatrycznych zakażonych wirusem HIV, otrzymujących klarytromycynę w postaci zawiesiny
z zydowudyną lub dideoksyinozyną. Prawdopodobieństwo wystąpienia tej reakcji jest małe, gdy klarytromycyna jest podawana w postaci infuzji dożylnej.
Fenytoina i walproinian
Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia dotyczące interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami o których wiadomo, że nie są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina
i walproinian). Zaleca się kontrolowanie stężeń tych leków w surowicy, jeżeli są podawane jednocześnie z klarytromycyną. Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia w surowicy.
Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych produktów leczniczych
Atazanawir
Zarówno klarytromycyna jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A, i istnieją dowody na dwukierunkowe interakcje tych leków. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) prowadziło do 2-krotnego wzrostu narażenia na
klarytromycynę oraz 70% spadku narażenia na 14-OH-klarytromycynę, przy 28% wzroście AUC
atazanawiru. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma potrzeby zmniejszenia dawki. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 mL/min), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%.
U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 mL/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%,
stosując odpowiednią postać klarytromycyny. Dawek klarytromycyny przekraczających 1000 mg na dobę nie należy podawać w skojarzeniu z inhibitorami proteazy.
Antagoniści kanału wapniowego
Zaleca się zachować ostrożność podczas skojarzonego podawania klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamilu, amlodypiny, diltiazemu) ze względu na ryzyko hipotensji. Stężenia klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego w osoczu mogą
zwiększać się ze względu na tę interakcję. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano hipotensję, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.
Itrakonazol
Zarówno klarytromycyna jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do
dwukierunkowych interakcji między tymi lekami. Klarytromycyna może zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu, jak i itrakonazol może zwiększać stężenie klarytromycyny w osoczu. Pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę należy ściśle obserwować w kierunku występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych zwiększonego lub wydłużonego działania farmakologicznego.
Sakwinawir
Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na dwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podczas podawania 12 zdrowym ochotnikom
jednocześnie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe od obserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczne dostosowanie dawki, gdy oba leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przez ograniczony czas. Z badań wynika, że interakcje leków występujące podczas stosowania kapsułek miękkich i twardych mogą się różnić. Interakcje leków obserwowane podczas badań, w których
stosowano wyłącznie sakwinawir mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczenia
sakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz powyżej - „Rytonawir”).
Ciąża
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Zmienne dane z badań na
zwierzętach oraz doświadczenie ze stosowania u ludzi wskazują, że nie można wykluczyć niepożądanego wpływu klarytromycyny na rozwój zarodka i płodu. W niektórych badaniach obserwacyjnych
oceniających narażenie na klarytromycynę podczas pierwszego i drugiego trymestru stwierdzono
zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu do niestosowania antybiotyków lub stosowania innych
antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym klarytromycyny, w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Dlatego nie zaleca się jej stosowania w okresie ciąży bez wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Karmienie piersią
Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny podczas karmienia piersią nie zostało ustalone. Klarytromycyna przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego. Szacuje się, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymałoby około 1,7% dawki klarytromycyny dostosowanej do masy ciała matki.
Płodność
W badaniach nad płodnością u szczurów nie wykazano szkodliwego działania (patrz punkt 5.3).
Brak informacji odnośnie wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość
wystąpienia zawrotów głowy, w tym pochodzenia błędnikowego, splątania i dezorientacji.
Najczęstsze i najbardziej powszechne działania niepożądane związane z leczeniem klarytromycyną, zarówno u pacjentów dorosłych jak u dzieci, to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty oraz
zaburzenia smaku. Te reakcje niepożądane mają zazwyczaj łagodne nasilenie i pokrywają się z profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych.
W badaniach klinicznych nie stwierdzono znaczącej różnicy pomiędzy częstością występowania tych reakcji niepożądanych ze strony układu pokarmowego pomiędzy pacjentami z wcześniejszym
zakażeniem mykobakteryjnym lub bez wcześniejszego zakażenia mykobakteryjnego.
Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań oraz tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.
Działania niepożądane, które mogą być związane są ze stosowaniem klarytromycyny zostały
przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) i nieznana (działania niepożądane
występujące po wprowadzeniu leku do obrotu; częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są
wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem, gdy istniała możliwość oceny nasilenia.
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często (≥1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥1/1 000 do < 1/100 | Nieznana*(częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) |
| Zakażenia i zarażeniapasożytnicze | Zapalenie tkankiłącznej1, kandydoza, nieżyt żołądka i jelit2, zakażenie3, zakażeniepochwy | Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, róża | ||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Leukopenia, neutropenia4, trombocytemia3,eozynofilia4 | Agranulocytoza, trombocytopenia | ||
| Zaburzenia układu immunologicznego5 | Reakcje rzekomoanafilaktyczne1, nadwrażliwość | Reakcja anafilaktyczna, obrzęknaczynioruchowy | ||
| Zaburzenia metabolizmui odżywiania | Jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia | |||
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | Lęk, nerwowość3 | Zaburzenia psychotyczne, stany splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja,omamy, nietypowe sny, mania | |
| Zaburzenia | Zaburzenia | Utrata przytomności1, | Drgawki, utrata |
| nerwowe | smaku, ból głowy, | dyskineza1, zawrotygłowy, senność, drżenie | odczuwania smaku, omamy węchowe, utrata odczuwaniazapachów, parestezje | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego,zaburzenia słuchu, szumy uszne | Głuchota | ||
| Zaburzenia serca | Zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1,wydłużenie odstępu QT w EKG, skurcze przedwczesne serca1,kołatanie serca | Zaburzenia typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy,migotanie komór | ||
| Zaburzenia naczyniowe | Rozszerzenie naczyńkrwionoś-nych1 | Krwotok | ||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | Astma1, krwawienie z nosa2, zator płucny1 | |||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka, wymioty,niestrawność, nudności, ból brzucha | Zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapaleniebłony śluzowej żołądka, ból odbytu2, zapaleniebłony śluzowej jamyustnej, zapalenie języka, powiększenie obwodu brzucha4, zaparcia,suchość błon śluzowych jamy ustnej, odbijaniesię, wzdęcia z oddawaniem gazów | Ostre zapalenie trzustki, przebarwienia języka,przebarwienia zębów | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Nieprawidłowe wyniki badańczynności wątroby | Cholestaza4, zapalenie wątroby4, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej,zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy4 | Niewydolnośćwątroby, żółtaczka miąższowa | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka, nadmierne pocenie się | Pęcherzowe zapalenie skóry1, świąd, pokrzywka, wysypkagrudkowo-plamkowa3 | Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływnanaskórka, wysypka |
| polekowa z eozynofilią i objawamiukładowymi (DRESS ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), trądzik, ciężkie skórnedziałanianiepożądane (ang. SCAR) np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang.AGEP) | ||||
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej | Skurcze mięśni3,sztywność mięśniowo-szkieletowa1, bóle mięśniowe2 | Rabdomioliza2**, miopatia | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi1, zwiększone stężeniemocznika we krwi1 | Niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Zapalenie żyły w miejscuwstrzyknięcia1 | Ból w miejscu wstrzyknięcia1, stan zapalny w miejscuwstrzyknięcia1 | Złe samopoczucie4, gorączka3, astenia, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4 | |
| Badania diagnostyczne | Nieprawidłowa wartość stosunku albumin do globulin1, zwiększonaaktywność fosfatazy alkalicznej we krwi4,zwiększona aktywnośćdehydrogenazy mleczanowej we krwi4 | Wzrost wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu protrombinowego,nieprawidłowe zabarwienie moczu |
1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu
3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej
4 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
* Ze względu na to, że te działania niepożądane są odnotowywane na ochotniczej grupie o nieustalonej wielkości, nie zawsze jest możliwa rzetelna ocena ich częstości jak również ustalenia przyczynowego związku z odpowiedzią na lek. Szacuje się, że pacjentów przyjmujących klarytromycynę każdego dnia jest więcej niż milion.
** W niektórych notowanych przypadkach rabdomiolizy klarytromycynę podawano jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą spowodować rabdomiolizę (takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna, allopurynol).
Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same, jak u pacjentów dorosłych.
Pacjenci z obniżoną odpornością
U pacjentów z AIDS oraz u innych pacjentów z obniżoną odpornością leczonych większymi dawkami klarytromycyny przez dłuższe okresy czasu w kierunku zakażeń mykobakteryjnych, często trudno było rozróżnić działania niepożądane prawdopodobnie związane ze stosowaniem klarytromycyny od tych wywołanych objawami ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (ang. Human Immunodeficiency Virus, HIV) lub innej współistniejącej choroby.
U dorosłych pacjentów najczęstszymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi u pacjentów
otrzymujących całkowite dawki dobowe wynoszące 1000 mg klarytromycyny były: nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, ból głowy,
zaparcia, zaburzenia słuchu, wzrost aktywności w surowicy transaminazy kwasu szczawio-octowego (ang. Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase, SGOT) i transaminazy kwasu pirogronowego w surowicy (ang. Serum Glutamic Pyruvate Transaminase, SGPT). Ponadto, rzadko występowała duszność, bezsenność i suchość błon śluzowych jamy ustnej.
U tych pacjentów z obniżoną odpornością, ocena badań laboratoryjnych dla określonych testów odbywała się na podstawie analizy tych wartości poza znacznie zaburzonym poziomem (tj. ekstremalnie wysoka lub niska granica). Na podstawie tych kryteriów, u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali 1000 mg klarytromycyny na dobę wystąpiły znacznie podwyższone poziomy SGOT i SGPT, oraz nietypowo niska liczba białych krwinek i płytek krwi. U niższego odsetka pacjentów w tych dwóch grupach dawkowania również wystąpiło zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy
Jak donoszą raporty, zażycie dużej dawki klarytromycyny może doprowadzić do zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Objawy przedawkowania w dużym stopniu mogą pokrywać się z profilem reakcji
niepożądanych. Opisano pacjenta z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie, który przyjął 8 g klarytromycyny, co doprowadziło do zmian w jego stanie psychicznym, zachowań paranoidalnych, hipokaliemii i hipoksemii.
Leczenie
Działania niepożądane występujące po przedawkowaniu należy leczyć poprzez natychmiastowe usunięcie niewchłoniętego leku i zastosowanie ogólnego postępowania objawowego. Podobnie, jak w przypadku
innych antybiotyków makrolidowych, nie przewiduje się, aby hemodializa ani dializa otrzewnowa wpływała znacząco na stężenie klarytromycyny w surowicy.
Właściwości farmakologiczne - Klabax 500 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy Kod ATC: J01FA09
Mechanizm działania:
Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnie przyłączając się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii i hamując syntezę białka.
In vitro klarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i szczepy wyizolowane od pacjentów. Klarytromycyna działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration)
klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż erytromycyny.
Badania in vitro wskazują również na bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionella pneumophila i
Mycoplasma pneumoniae. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na Helicobacter pylori, przy czym działanie to jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym.
Dane z badań in vitro oraz in vivo wykazują działanie tego antybiotyku na istotne z klinicznego punktu widzenia drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwości na
klarytromycynę drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnych pałeczek nie powodujących fermentacji laktozy.
Poniżej wymieniono drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo.
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Inne drobnoustroje
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.
Mykobakterie
Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare.
Wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny.
Uwaga. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest także oporna na klarytromycynę.
Bakterie mikroaerofilne
Helicobacter pylori.
Badania wykazały, że następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednak
znaczenie kliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniami klinicznymi:
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans.
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Bordetella pertussis, Pasteurella multocida
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie
Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne
Bacteroides melaninogenicus.
Inne bakterie
Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.
Mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna.
Metabolit ten działa na większość bakterii z tą samą mocą jak związek macierzysty lub do 2-krotnie
słabiej; jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej. Związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae, w zależności od rodzaju szczepu.
W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa 2 do 10-krotnie silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy, klarytromycyna okazała się bardziej skuteczna od erytromycyny w zakażeniu ogólnoustrojowym, ropniu podskórnym oraz zakażeniach układu
oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae. U świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone – podana drogą
dootrzewnową klarytromycyna w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.
Mechanizm oporności
Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus powstaje głównie za pośrednictwem jednego z dwóch mechanizmów (tzn. erm oraz mef lub msr). Wiązanie leku
przeciwbakteryjnego z rybosomami uniemożliwia metylacja rybosomu przez enzym (erm). Ewentualnie mechanizm aktywnego transportu na zewnątrz komórki (mef lub msr) może przeszkadzać lekowi
przeciwbakteryjnemu w osiągnięciu celu, jakim jest rybosom, przez wypompowanie leku
przeciwbakteryjnego z komórki. Nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxella lub Haemophilus spp. Mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciw makrolidom z 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i
azytromycyna. Mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie są ze sobą związane.
Należy zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.
Wartości graniczne badania wrażliwości
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla
klarytromycyny. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą być różne w różnych regionach geograficznych oraz w różnych okresach czasu i wskazane jest uzyskanie informacji o oporności na danym terenie, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy zwrócić się do ekspertów, gdy występowanie oporności w danym regionie jest tak duże, że użyteczność leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.
Wchłanianie:
Właściwości farmakokinetyczne podawanej doustnie klarytromycyny oceniano w wielu badaniach, przeprowadzonych na wielu gatunkach zwierząt i u dorosłych ludzi. Badania te wykazały, że
klarytromycyna dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej dostępność biologiczna wynosi około 50%. Nie stwierdzono kumulacji leku lub była ona niewielka. Spożycie pokarmu
bezpośrednio przed przyjęciem dawki leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%, co podczas stosowania w zalecanym dawkowaniu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Klarytromycynę można zatem podawać z jedzeniem lub na czczo.
Dystrybucja, metabolizm, eliminacja:
In vitro
W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie wynosi od 0,45 do 4,5 µg/mL. Zmniejszenie odsetka antybiotyku związanego z białkami do 41% obserwowano, gdy jego stężenie wynosiło 45,0 µg/mL, co wskazuje, że przypuszczalnie
wszystkie miejsca wiązania leku zostają wysycone. Występuje to jednak tylko wtedy, gdy stężenie antybiotyku jest znacznie większe od stężenia terapeutycznego.
In vivo
Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach, z
wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi. Najwyższe stężenia stwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.
Osoby zdrowe
Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągnięty zostaje po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 µg/mL, a stężenie 14-OH-klarytromycyny 0,6 µg/mL. Okresy półtrwania związku macierzystego i czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin. Doustne podawanie klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę powodowało, że maksymalne stężenie leku i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągano po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średnie
wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 µg/mL, a 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 µg/mL. Po podaniu dawki 500 mg okres półtrwania klarytromycyny wynosił 4,5-4,8 godzin, a 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin. Wykazano, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu wydłuża się. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny w
połączeniu z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji wskazują, że nieliniowy przebieg metabolizmu leku jest wyraźniejszy po podaniu dużych dawek.
Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie. Po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg lub 1,2 g klarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, a z kałem 40,2% lub 29,1%.
Pacjenci
Klarytromycyna i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów
ustrojowych. Ograniczone dane uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów wskazują, że po podaniu
doustnym klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. (U pacjentów z prawidłową barierą krew - płyn mózgowo-rdzeniowy, stężenie klarytromycyny w płynie mózgowo-
rdzeniowym wynosi zaledwie 1 do 2% stężenia występującego w surowicy). Stężenie w tkankach jest
zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy. Przykłady stężeń w tkankach i surowicy podano poniżej.
| STĘŻENIE(po podaniu 250 mg co 12 h) | ||
| Rodzaj tkanki | Tkanka(μg/g) | Surowica(μg/mL) |
| Migdałek podniebienny | 1,6 | 0,8 |
| Płuco | 8,8 | 1,7 |
Niewydolność wątroby
W badaniu porównującym grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby, podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku w obydwu grupach. Natomiast stężenia
14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów
z niewydolnością wątroby. Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku
w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.
Z badania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, ale prawidłową czynnością nerek.
Niewydolność nerek
Porównano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek. U pacjentów
z niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, okresu półtrwania, Cmax i Cmin oraz AUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu. Wartość Kelim i wydalanie z moczem były zmniejszone. Różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek, tzn. im cięższa niewydolność nerek, tym bardziej istotna różnica (patrz punkt 4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Przeprowadzono badania, których celem było porównanie bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym mężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. W grupie osób w podeszłym wieku stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejsze niż w grupie młodych osób. Nie było jednak różnic między obydwiema grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Z badań wynika, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku.
Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium
Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzin w dawce 500 mg, były podobne do stwierdzonych u zdrowych osób. Jednakże podawanie większych dawek, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium powoduje,
że stężenia klarytromycyny w osoczu mogą być o wiele większe od obserwowanych po podaniu
zwykle stosowanych dawek. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram i 2 gramy klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie
stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 µg/mL oraz 5-10 µg/mL. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek
u zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.
Skojarzone leczenie omeprazolem
Badano farmakokinetykę klarytromycyny, podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg i omeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę, średnia wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 µg/mL, a Cmin około 1,8 µg/mL. Wartość AUC0-8 klarytromycyny wynosiła 22,9 µg·h/mL. Wartość Tmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio
2,1 godziny i 5,3 godziny.
W tym samym badaniu, gdy podawano klarytromycynę z omeprazolem, obserwowano zwiększenie wartości AUC0-24 i okresu półtrwania omeprazolu. Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89% większa, a średnia harmoniczna wartości T1/2 o 34% większa, gdy omeprazol podawano razem
z klarytromycyną, w porównaniu z wartościami oznaczonymi po podaniu wyłącznie omeprazolu. Natomiast Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.
W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę. Sześć godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka było około 2-krotnie większe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem,
niż w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.
Dane farmaceutyczne - Klabax 500 mg
Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon
Magnezu stearynian Talk
Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas stearynowy
Substancja powlekająca: Opadry 20H 52875 zawierająca:
Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Glikol propylenowy Wanilina
Tytanu dwutlenek (E 171) Talk
Żółcień chinolinowa (E 104), lak
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Klabax, 500 mg, tabletki powlekane: pudełka kartonowe zawierające blistry z PVC/PVDC i aluminium zawierające po 1, 10, 1x10, 14, 20, 21, 30, 42, 50 lub 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.