Opdivo 300 mg roztwór do wstrzykiwań

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory PD-1/PDL-1 (Białko programowanej śmierci 1/ligand śmierci 1), kod ATC: L01FF01.

Produkt leczniczy OPDIVO roztwór do wstrzykiwań zawiera substancję czynną niwolumab, która zapewnia działanie terapeutyczne tego produktu leczniczego, oraz rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany w celu zwiększenia dyspersji i wchłaniania jednocześnie podawanych substancji w przypadku wstrzyknięcia podskórnego.

Mechanizm działania

Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (HuMAb), z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), które wiąże się z receptorem zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) i blokuje jego oddziaływanie z PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T i wykazano, że uczestniczy w kontroli odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T. Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących przeciwciała i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworów lub w innych komórkach występujących w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Niwolumab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie przyłączania się ligandów PD-L1 i PD-L2 do receptora PD-1. W modelach myszy syngenicznych zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza.

Skojarzone działanie hamujące niwolumabu (anty-PD-1) i ipilimumabu (anty-CTLA-4) powoduje lepszą odpowiedź przeciwnowotworową w czerniaku z przerzutami. W mysich syngenicznych modelach nowotworów podwójna blokada PD-1 i CTLA-4 skutkowała synergistycznym działaniem przeciwnowotworowym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Postać podskórna

Wyniki analizy pomostowej farmakokinetyki opartej na symulacji wykazały, że we wszystkich ocenianych typach nowotworów litych schematy dawkowania niwolumabu podawanego podskórnie (600 mg co 2 tygodnie i 1200 mg co 4 tygodnie) skutkowały ekspozycją porównywalną (stosunek średniej geometrycznej > 1) do ekspozycji w zatwierdzonych schematach dawkowania niwolumabu podawanego dożylnie (240 mg co 2 tygodnie i 480 mg co 4 tygodnie). Średnie geometryczne ekspozycji były również niższe niż w przypadku niwolumabu podawanego dożylnie w dawce

10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, schematu wykazanego jako bezpieczny i tolerowany w badaniach klinicznych. Wykazano, że ekspozycje uzyskane w wyniku podawania podskórnego mieszczą się w zakresie bezpiecznym, tolerowanym i skutecznym.

Profil bezpieczeństwa klinicznego niwolumabu podawanego podskórnie był porównywalny z profilem bezpieczeństwa niwolumabu podawanego dożylnie.

Czerniak

Leczenie uzupełniające czerniaka

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące leczenia niwolumabem w porównaniu do placebo (CA20976K)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 480 mg w monoterapii w leczeniu pacjentów po całkowitej resekcji czerniaka oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA20976K).W badaniu wzięli udział pacjenci, których stan sprawności wg skali ECOG oceniono na 0 lub 1 i którzy mieli histologicznie potwierdzonego czerniaka w stopniu zaawansowania IIB lub IIC wg klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) w wydaniu 8., który został poddany całkowitej resekcji chirurgicznej. Warunkiem włączenia do badania była całkowita resekcja pierwotnego czerniaka z ujemnymi marginesami i ujemna biopsja węzła chłonnego wartowniczego w ciągu 12 tygodni przed randomizacją. Pacjentów włączano do badania niezależnie od ich statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Z badania wykluczono pacjentów z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej lub

z czerniakiem błon śluzowych, aktywną chorobą autoimmunologiczną, jakimkolwiek stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi, a także pacjentów leczonych wcześniej z powodu czerniaka z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym.

Zrandomizowano łącznie 790 pacjentów (2:1) do grupy otrzymującej niwolumab (n = 526) podawany dożylnie przez 30 minut w dawce 480 mg co 4 tygodnie lub placebo (n = 264) do 1 roku, do nawrotu choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Randomizacja była stratyfikowana zgodnie z wydaniem 8. klasyfikacji AJCC (T3b vs T4a vs T4b). Oceny guza dokonywano co 26 tygodni przez pierwsze 1–3 lata, a następnie co 52 tygodnie od 3 do 5 lat.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (ang. recurrence-free survival, RFS). RFS, oceniany przez badacza, zdefiniowano jako czas między datą randomizacji a datą pierwszego nawrotu (miejscowego, regionalnego lub odległego przerzutu), wystąpienia nowego pierwotnego czerniaka albo zgonu z dowolnej przyczyny, cokolwiek wystąpiło wcześniej.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS oraz przeżycie bez przerzutów odległych (ang. distant metastasis-free survival, DMFS).

Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona między obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 62 lat (zakres: 19–92), 61% stanowili mężczyźni, a 98% przedstawiciele rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (94%) lub 1 (6%). Sześćdziesiąt procent pacjentów miało chorobę w stopniu zaawansowania IIB, a 40% w stopniu zaawansowania IIC.

W pierwotnej, uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej (minimalny okres obserwacji

7,8 miesiąca), w przypadku niwolumabu w porównaniu z placebo wykazano statystycznie istotną poprawę RFS z HR wynoszącym 0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). W uaktualnionej, opisowej analizie RFS (minimalny okres obserwacji 15,6 miesiąca), w przypadku niwolumabu wykazano stałą poprawę RFS z HR wynoszącym 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). Dane dotyczące OS nie były w pełni gotowe. W dodatkowej analizie opisowej RFS (minimalny okres obserwacji 26,9 miesiąca), po stosowaniu niwolumabu wykazano stałą poprawę RFS z HR wynoszącym 0,62 (95% CI: 0,47–0,80). Mediana okresu obserwacji wynosiła 34,25 miesiąca w ramieniu niwolumabu i 33,92 miesiąca w ramieniu placebo. Wyniki były spójne z formalną analizą okresową. Wyniki analizy z minimalnym okresem obserwacji 15,6 miesiąca podsumowano w tabeli 15. i na rycinie 1.

Tabela 15.: Wyniki skuteczności (CA20976K)

a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

b Na podstawie ocen Kaplana-Meiera.

Korzyści dotyczące RFS były spójne w kluczowych podgrupach, w tym stopień zaawansowania choroby, klasyfikacja T i wiek.

Prawdopodobieństwo przeżycia bez nawrotu

Rycina 1.: Przeżycie bez nawrotu (CA20976K)

Przeżycie bez nawrotu zgodnie z oceną badacza (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 21 lutego 2023 r., minimalny okres obserwacji 15,6 miesiąca

Dane dotyczące ekspresji PD-L1 na komórkach guza były dostępne w przypadku 302/790 (38,2%) zrandomizowanych pacjentów (odpowiednio 36,3% i 42,0% w grupach otrzymujących niwolumab i placebo), ponieważ status ekspresji PD-L1 nie był czynnikiem stratyfikacji randomizacji.

Eksploracyjne analizy RFS według ekspresji PD-L1 wykazały HR dla niwolumabu w porównaniu

z placebo o wartości 0,43 (95% CI: 0,22; 0,84) u pacjentów (N = 167) z ekspresją PD-L1 ≥ 1%, 0,82

(95% CI: 0,44; 1,54) u pacjentów (N = 135) z ekspresją PD-L1 < 1% i 0,50 (95% CI: 0,34; 0,73)

u pacjentów (N = 488) z nieokreśloną/niezgłoszoną/niemożliwą do oceny ekspresją PD-L1.

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące leczenia niwolumabem w porównaniu z ipilimumabem w dawce 10 mg/kg mc. (CA209238)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w leczeniu pacjentów po całkowitej resekcji czerniaka oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209238). W badaniu wzięli udział dorośli pacjenci, których stan sprawności wg skali ECOG oceniono na 0 lub 1 i którzy mieli histologicznie potwierdzonego czerniaka w stopniu zaawansowania IIIB/C lub IV wg klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) w wydaniu VII, który został poddany całkowitej resekcji chirurgicznej. Zgodnie z wydaniem VIII klasyfikacji AJCC, stan taki odpowiada chorym z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami. Pacjentów włączano do badania niezależnie od ich statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci z wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną i jakąkolwiek chorobą wymagającą leczenia układowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innego leku) albo innymi lekami immunosupresyjnymi, a także pacjenci leczeni wcześniej z powodu czerniaka (z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym, radioterapii

uzupełniającej po neurochirurgicznej resekcji zmian w ośrodkowym układzie nerwowym oraz chorych po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym interferonem, które zostało zakończone ≥6 miesięcy przed randomizacją) i chorzy leczeni wcześniej przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2,

anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub dowolnym innym przeciwciałem lub lekiem działającym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego) byli wykluczeni z badania.

Zrandomizowano łącznie 906 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab (n = 453) w dawce

3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej ipilimumab (n = 453) w dawce 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie w przypadku pierwszych 4 dawek, a następnie co 12 tygodni, począwszy od tygodnia 24 do 1 roku. Randomizacja była stratyfikowana wg ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 5% albo

< 5%/status nieokreślony) oraz stopnia zaawansowania choroby wg klasyfikacji AJCC. Ocenę guza prowadzono co 12 tygodni przez pierwsze 2 lata, a następnie co 6 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (ang. recurrence-free survival, RFS). RFS, oceniany przez badacza, zdefiniowano jako czas między datą randomizacji a datą pierwszego nawrotu (miejscowego, regionalnego lub odległego przerzutu), wystąpienia nowego pierwotnego czerniaka albo zgonu z dowolnej przyczyny, cokolwiek wystąpiło wcześniej.

Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona między obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 55 lat (zakres: 18–86), 58% stanowili mężczyźni, a 95% było rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (90%) lub 1 (10%). Większość pacjentów miało chorobę w III stopniu zaawansowania (81%), a 19% w IV stopniu zaawansowania wg klasyfikacji AJCC. U 48% pacjentów występowało makroskopowe zajęcie węzłów chłonnych, a u 32% owrzodzenie guza. Czterdzieści dwa procent pacjentów miało mutację BRAF V600, 45% stanowili chorzy bez mutacji BRAF, a 13% miało nieznany status BRAF. Trzydzieści cztery procent pacjentów miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥ 5%, a 62% < 5%, ocenianą testem klinicznym. Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 na komórkach guza, rozkład pacjentów w badanych grupach był zrównoważony. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

W pierwotnej, uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej (minimalny okres obserwacji 18 miesięcy), w przypadku niwolumabu w porównaniu z ipilimumabem wykazano statystycznie istotną poprawę RFS z HR wynoszącym 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; p < 0,0001 na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang). W uaktualnionej, opisowej analizie RFS, z minimalnym okresem obserwacji 24 miesiące, potwierdzono poprawę RFS z HR wynoszącym 0,66 (95% Cl: 0,54; 0,81; p < 0,0001) a dane dotyczące OS nie były w pełni gotowe. Wyniki skuteczności z trwającego co najmniej

36 miesięcy okresu obserwacji (uprzednio zdefiniowana analiza końcowa RFS) i 48 miesięcy (uprzednio zdefiniowana analiza końcowa OS) przedstawiono w tabeli 16. oraz na rycinie 2. i 3. (wszyscy randomizowani pacjenci).

Tabela 16.: Wyniki skuteczności (CA209238)

a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka.

W trwającym co najmniej 36 miesięcy okresie obserwacji badanie wykazało statystycznie istotną poprawę RFS u pacjentów zrandomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z grupą ipilimumabu stosowanego w dawce 10 mg/kg mc. Korzyści dotyczące RFS wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wg ekspresji PD-L1 na komórkach guza, statusu mutacji BRAF i stopnia zaawansowania choroby. W trwającym co najmniej 48 miesięcy okresie obserwacji przedstawionym na rycinie 2. badanie stale wykazywało poprawę RFS u pacjentów z grupy niwolumabu w porównaniu z grupą ipilimumabu. Korzyść dotycząca RFS była długotrwała we wszystkich podgrupach pacjentów.

Prawdopodobieństwo przeżycia bez nawrotu

Rycina 2.: Przeżycie bez nawrotu (CA209238)

Przeżycie bez nawrotu (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

Rycina 3.: Przeżycie całkowite (CA209238)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

W trwającym co najmniej 48 miesięcy okresie obserwacji, przedstawionym na rycinie 3., mediana OS nie została osiągnięta w żadnej grupie (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; wartość p: 0,3148). Dane dotyczące przeżycia całkowitego są zaburzone efektami działania kolejnych skutecznych terapii przeciwnowotworowych. Kolejną terapię ogólnoustrojową otrzymało odpowiednio 33% i 42% pacjentów w grupie niwolumabu i w grupie ipilimumabu. Kolejną immunoterapię (w tym terapię

anty-PD1, przeciwciało anty-CTLA-4 lub inną immunoterapię) otrzymało odpowiednio 23% i 34% pacjentów w grupie niwolumabu i w grupie ipilimumabu.

Jakość życia (QoL) w przypadku niwolumabu pozostawała podczas leczenia na stałym poziomie i była zbliżona do wartości wyjściowych, co oceniono przy pomocy wiarygodnych narzędzi, takich jak kwestionariusz QLQ-C30 EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), kwestionariusz użyteczności stanu zdrowia EQ-5D oraz wizualnej skali analogowej (VAS).

Leczenie zaawansowanego czerniaka

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab z dakarbazyną (CA209066) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. stosowanego w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby, badaniu fazy 3. (CA209066). W badaniu tym

uczestniczyli dorośli pacjenci (w wieku 18 lat i starsi) z potwierdzonym, wcześniej nieleczonym czerniakiem w III lub IV stadium zaawansowania, bez mutacji BRAF oraz ogólnym stanem sprawności 0 lub 1 w skali ECOG. Z badania byli wyłączeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej lub z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.

Zrandomizowano łącznie 418 pacjentów do grupy niwolumabu (n = 210) podawanego dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub dakarbazyny (n = 208) w dawce 1000 mg/m² pc. co 3 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana według statusu PD-L1 na komórkach guza oraz stadium M (M0/M1a/M1b albo M1c). Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Leczenie po wystąpieniu progresji choroby było dozwolone u pacjentów, którzy odnieśli korzyść kliniczną i u których w ocenie badacza nie wystąpiły istotne działania niepożądane badanego leku. Oceny guza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni przez pierwszy rok, a następnie co 12 tygodni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były oceniany przez badacza PFS i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR).

Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 18-87), 59% stanowili mężczyźni, a 99,5% pacjentów było rasy białej. U większości pacjentów stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (64%) lub 1 (34%). U 61% pacjentów choroba była w stadium M1c w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. U 74% pacjentów występował czerniak skóry, a u 11% czerniak błony śluzowej; u 35% pacjentów występował czerniak PD-L1-dodatni (≥ 5% komórek guza z ekspresją błonową). Szesnaście procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adiuwantowe; najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu adiuwantowym był interferon (9%). U 4% pacjentów występowały przerzuty do mózgu w wywiadzie, a u 37% pacjentów początkowa aktywność LDH przekraczała górną granicę normy w momencie włączenia do badania.

Krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na rycinie 4.

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 4.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209066)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Zaobserwowane korzyści dotyczące OS wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie wyjściowego stanu sprawności w skali ECOG, stadium M, przerzutów do mózgu w wywiadzie oraz początkowej aktywności LDH. Korzyści dotyczące przeżycia zaobserwowano niezależnie od tego, czy u pacjentów występował nowotwór o statusie

PD-L1-ujemnym, czy PD-L1-dodatnim (wartość odcięcia dla ekspresji na błonach komórek nowotworowych 5% lub 10%).

Dostępne dane wskazują, że początek działania niwolumabu jest opóźniony, w związku z czym korzyści ze stosowania niwolumabu przewyższające korzyści ze stosowania chemioterapii mogą wystąpić dopiero po 2–3 miesiącach.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 17.

Tabela 17.: Wyniki skuteczności (CA209066)

“⁺” oznacza obserwację cenzorowaną.

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab z chemioterapią (CA209037) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc., w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3 (CA209037). W badaniu tym uczestniczyli pacjenci dorośli, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia ipilimumabem lub po zakończeniu takiego leczenia, a w przypadku występowania mutacji BRAF V600 – również progresję choroby w trakcie leczenia inhibitorem kinazy BRAF lub po zakończeniu takiego leczenia. Z badania wykluczeni byli pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych lub stwierdzonymi w przeszłości związanymi z ipilimumabem działaniami niepożądanymi wysokiego stopnia (stopnia 4. według kryteriów CTCAE w wersji 4.0), z wyjątkiem ustępujących nudności, uczucia zmęczenia, reakcji na wlew dożylny lub endokrynopatii.

Zrandomizowano łącznie 405 pacjentów do grupy niwolumabu (n = 272) podawanego dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub chemioterapii (n = 133). Zależnie od decyzji badacza, chemioterapia obejmowała albo dakarbazynę (w dawce 1000 mg/m² co 3 tygodnie), albo karboplatynę (AUC 6 co 3 tygodnie) i paklitaksel (w dawce 175 mg/m² co 3 tygodnie). Randomizację stratyfikowano według statusu BRAF oraz statusu PD-L1 na komórkach guza i najlepszej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie ipilimumabem.

U pierwszych 120 pacjentów leczonych niwolumabem równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były ORR, określany przez niezależną komisję oceniającą wyniki badań radiologicznych (IRRC) przy użyciu RECIST w wersji 1.1 oraz porównanie OS pomiędzy grupami niwolumabu i chemioterapii. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały czas trwania i czas wystąpienia odpowiedzi.

Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 23-88). Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów stanowili mężczyźni, a 98% było rasy białej. Stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 u 61% pacjentów i 1 u 39% pacjentów. U większości (75%) pacjentów w momencie przystąpienia do badania choroba była w stadium zaawansowania M1c. U siedemdziesięciu trzech procent pacjentów występował czerniak skóry, a u 10% czerniak błony śluzowej. Liczba stosowanych wcześniej schematów leczenia

wynosiła 1 u 27% pacjentów, 2 u 51% pacjentów i > 2 u 21% pacjentów. Dwadzieścia dwa procent pacjentów miało guzy z mutacją BRAF, a 50% pacjentów miało guzy z obecnością PD-L1.

Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów nie miało wcześniej korzyści klinicznych (CR/PR lub SD) z leczenia ipilimumabem. Charakterystyka wyjściowa była dobrze zrównoważona między grupami, z wyjątkiem odsetków pacjentów z przerzutami do mózgu w wywiadzie (19% w grupie niwolumabu

i 13% w grupie chemioterapii), a także pacjentów z aktywnością LDH przekraczającą GGN podczas oceny na początku badania (odpowiednio 51% i 35%).

W momencie końcowej analizy ORR przeanalizowano wyniki uzyskane od 120 pacjentów leczonych niwolumabem oraz od 47 pacjentów leczonych chemioterapią, których obserwowano przez okres co najmniej 6 miesięcy. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 18.

Tabela 18.: Najlepsza odpowiedź ogółem, czas do wystąpienia odpowiedzi i czas trwania

odpowiedzi (CA209037)

Dostępne dane wskazują na to, że początek działania niwolumabu jest opóźniony, w związku z czym korzyści ze stosowania niwolumabu przewyższające korzyści ze stosowania chemioterapii mogą wystąpić dopiero po 2–3 miesiącach.

Zaktualizowana analiza (24-miesięczny okres obserwacji)

Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów ORR wynosił 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) w grupie niwolumabu i 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) w grupie chemioterapii. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 31,9 miesiąca (zakres: 1,4⁺-31,9) i 12,8 miesiąca (zakres: 1,3⁺-13,6⁺).

Współczynnik ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosił 1,03

(95% CI: 0,78; 1,36). ORR i PFS były oceniane przez IRRC zgodnie z RECIST w wersji 1.1.

Nie było statystycznie istotnej różnicy między niwolumabem a chemioterapią w końcowej analizie OS. Pierwotna analiza OS nie została dostosowana do wzięcia pod uwagę kolejnych terapii obejmujących 54 (40,6%) pacjentów w grupie chemioterapii otrzymujących następnie leczenie

anty-PD1. Wartości OS mogą być zaburzone przez utratę pacjentów, nierównoważność kolejnych terapii i różnice w czynnikach wyjściowych. Więcej pacjentów z grupy niwolumabu miało gorsze czynniki rokownicze (zwiększona aktywność LDH i przerzuty do mózgu) niż w grupie chemioterapii.

Skuteczność w zależności od statusu mutacji BRAF: obiektywne odpowiedzi na niwolumab (zgodnie z definicją równorzędnego głównego punktu końcowego) obserwowano u pacjentów z czerniakiem z mutacją lub bez mutacji BRAF. Odsetek ORR w podgrupie z mutacją BRAF

wynosił 17% (95% CI: 8,4; 29,0) dla niwolumabu i 11% (95% CI: 2,4; 29,2) dla chemioterapii, a u

pacjentów z guzami bez mutacji BRAF odpowiednio 30% (95% CI: 24,0; 36,7) i

9% (95% CI: 4,6; 16,7).

Współczynniki ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 1,58

(95% CI: 0,87; 2,87) u pacjentów z mutacją BRAF i 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) u pacjentów bez mutacji BRAF. Współczynniki ryzyka HR dla OS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) u pacjentów z mutacją BRAF i 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) u pacjentów bez mutacji BRAF.

Skuteczność w zależności od ekspresji PD-L1: Obiektywne odpowiedzi na niwolumab obserwowano niezależnie od ekspresji PD-L1. Jednak rola tego biomarkera (ekspresja PD-L1 na komórkach guza) nie została w pełni wyjaśniona.

U pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% ORR wynosił 33,5% dla niwolumabu

(n = 179; 95% CI: 26,7; 40,9) i 13,5% dla chemioterapii (n = 74; 95% CI: 6,7; 23,5). U pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1%, ORR zgodnie z IRRC wynosił odpowiednio

13,0% (n = 69; 95% CI: 6,1; 23,3) i 12,0% (n = 25; 95% CI: 2,5; 31,2).

Współczynniki ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% i 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%.

Współczynniki ryzyka HR dla OS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% i 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%.

Analizę podgrup należy interpretować z ostrożnością ze względu na mały rozmiar podgrup i brak istotności statystycznej dla OS we wszystkich randomizowanych populacjach.

Postać dożylna

Prowadzone metodą otwartej próby badanie fazy 1. mające na celu określenie dawki (MDX1106-03) Bezpieczeństwo i tolerancję niwolumabu oceniano w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 1. z zastosowaniem różnych dawek, w różnych typach nowotworów, w tym w czerniaku. Spośród 306 pacjentów zakwalifikowanych do tego badania 107 miało czerniaka i otrzymywało niwolumab w dawce 0,1 mg/kg mc., 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc., 3 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. maksymalnie przez 2 lata. W tej populacji pacjentów obiektywną odpowiedź zaobserwowano u 33 pacjentów (31%), a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 22,9 miesiąca (95% CI: 17,0; nieosiągnięte). Mediana PFS wynosiła 3,7 miesiąca (95% CI: 1,9; 9,3). Mediana OS wynosiła 17,3 miesiąca

(95% CI: 12,5; 37,8), a oszacowane wskaźniki OS wynosiły 42% (95% CI: 32; 51) po 3 latach, 35%

(95% CI: 26; 44) po 4 latach i 34% (95% CI: 25; 43) po 5 latach (z najkrótszym okresem obserwacji

wynoszącym 45 miesięcy).

Postać dożylna

Badanie fazy 2. prowadzone w pojedynczej grupie (CA209172)

Badanie CA209172 było, prowadzonym w pojedynczej grupie, otwartym badaniem dotyczącym stosowania niwolumabu w monoterapii u pacjentów z czerniakiem z przerzutami

w III (nieoperacyjnym) lub IV stadium zaawansowania, po wcześniejszym leczeniu obejmującym

przeciwciało monoklonalne anty-CTLA-4. Bezpieczeństwo stosowania było pierwszorzędowym punktem końcowym a skuteczność drugorzędowym punktem końcowym. Spośród 1008 leczonych pacjentów, 103 (10%) miało czerniaka gałki ocznej/błony naczyniowej, 66 (7%) osiągnęło wynik 2 w skali sprawności ECOG, 165 (16%) miało bezobjawowe, leczone lub nieleczone przerzuty do OUN, 13 (1,3%) miało leczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, 25 (2%) miało chorobę autoimmunologiczną a u 84 (8%) wystąpiły działania niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 3.–4. związane z wcześniejszym leczeniem anty-CTLA-4. U wszystkich leczonych pacjentów nie stwierdzono nowych działań niepożądanych, a ogólny profil bezpieczeństwa niwolumabu był podobny w podgrupach. W tabeli 19. poniżej przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności na podstawie odsetka odpowiedzi ocenianego przez badacza w 12. tygodniu.

Tabela 19.: Odsetek odpowiedzi w 12. tygodniu - odpowiedź u wszystkich pacjentów

poddawanych ocenie i w zależności od podgrupy (CA209172)

a Odpowiedzi oceniano według kryteriów RECIST w wersji 1.1 dla 588/1008 (58,3%) pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 12. tygodnia i u których wykonano kolejne prześwietlenie w 12. tygodniu.

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem lub niwolumabu w monoterapii w porównaniu z ipilimumabem w monoterapii (CA209067) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. lub niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. wobec ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209067). Różnice między obu grupami otrzymującymi niwolumab zostały ocenione opisowo. W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z potwierdzonym, nieoperacyjnym czerniakiem w III lub IV stadium zaawansowania. Pacjenci musieli mieć ogólny stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG. Do badania włączono pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu nieoperacyjnego lub z przerzutami czerniaka.

Wcześniejsze leczenie adiuwantowe lub neoadiuwantowe było dozwolone, jeżeli zakończyło się co najmniej 6 tygodni przed randomizacją. Z badania byli wyłączeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej lub z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.

Zrandomizowano łącznie 945 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem

(n = 314), niwolumabem w monoterapii (n = 316) lub ipilimumabem w monoterapii (n = 315). Pacjentom z grupy otrzymującej leczenie skojarzone podawano niwolumab w dawce 1 mg/kg mc. przez 60 minut oraz ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. przez 90 minut we wlewie dożylnym co

3 tygodnie dla 4 pierwszych dawek, po czym podawano niwolumab w monoterapii w dawce

3 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Pacjenci z grupy leczonej niwolumabem w monoterapii otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. oraz placebo dopasowane do niwolumabu we wlewie dożylnym co 3 tygodnie dla 4 pierwszych dawek, a następnie placebo co 2 tygodnie. Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 (≥ 5% vs < 5% ekspresji na błonie komórkowej guza), statusu mutacji BRAF oraz stadium M według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC).

Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Ocenę guza wykonywano 12 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni

przez pierwszy rok, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji i OS. Oceniano również ORR oraz czas trwania odpowiedzi.

Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona we wszystkich trzech grupach leczonych. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres: 18–90 lat), 65% pacjentów stanowili mężczyźni, a 97% pacjentów było rasy białej. Stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (73%) lub 1 (27%). U większości pacjentów choroba była w stadium stopnia IV (93%) wg AJCC; u 58% pacjentów choroba była w stadium M1c w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. Dwadzieścia dwa procent pacjentów otrzymało wcześniej leczenie adiuwantowe. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało czerniaka z mutacją BRAF; 26,5% pacjentów miało ekspresję PD-L1 na błonie komórkowej guza ≥ 5%. Cztery procent pacjentów miało przerzuty do mózgu w wywiadzie, a u 36% pacjentów wyjściowa aktywność LDH była wyższa niż górna granica normy w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 na komórkach guza, rozkład pacjentów we wszystkich trzech badanych grupach był zrównoważony. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

W analizie pierwotnej (z minimalnym okresem obserwacji do 9 miesięcy) mediana PFS wynosiła

6,9 miesiąca w grupie niwolumabu w porównaniu do 2,9 miesiąca w grupie ipilimumabu (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Mediana PFS wynosiła 11,5 miesiąca w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do 2,9 miesiąca w grupie ipilimumabu (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Wyniki z analizy opisowej dotyczące PFS (z minimalnym okresem obserwacji 90 miesięcy) przedstawione są na rycinie 5. (wszystkie populacje randomizowane), rycinie 6. (punkt odcięcia 5% ekspresji PD-L1 na komórkach guza) i rycinie 7. (punkt odcięcia 1% ekspresji PD-L1 na komórkach guza).

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji

Rycina 5.: Przeżycie bez progresji (CA209067)

Przeżycie bez progresji w ocenie badacza (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Rycina 6.: Przeżycie bez progresji w zależności od ekspresji PD-L1: 5% punkt odcięcia

(CA209067)

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji

ekspresja PD-L1 < 5%

Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji

ekspresja PD-L1 ≥ 5%

Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Rycina 7.: Przeżycie bez progresji w zależności od ekspresji PD-L1: 1% punkt odcięcia

(CA209067)

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji

ekspresja PD-L1 < 1%

Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji

ekspresja PD-L1 ≥ 1%

Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Końcową (główną) analizę OS przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci osiągnęli co najmniej

28 miesięczny okres obserwacji. W 28. miesiącu nie osiągnięto mediany OS w grupie niwolumabu w porównaniu do grupy ipilimumabu, gdzie mediana OS wynosiła 19,98 miesiąca (HR = 0,63;

98% CI: 0,48; 0,81; wartość p: < 0,0001). Nie osiągnięto mediany OS w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do grupy ipilimumabu (HR = 0,55; 98% CI: 0,42; 0,72; wartość p: < 0,0001).

Wyniki OS z dodatkowej analizy opisowej wykonanej po minimum 90 miesięcznym okresie obserwacji pokazują wyniki zgodne z pierwotną analizą. Wyniki OS z tej analizy przedstawiono na rycinie 8. (wszyscy randomizowani pacjenci), rycinach 9. i 10. (punkt odcięcia 5% i 1% ekspresji PD-L1 na komórkach guza).

Analiza OS nie została dostosowana do wzięcia pod uwagę kolejnych terapii. Kolejne leczenie ogólnoustrojowe było zastosowane odpowiednio u 36,0%, 49,1% i 66,3% pacjentów z ramienia leczenia skojarzonego, monoterapii niwolumabem i ipilimumabu. Kolejną immunoterapię (w tym terapię anty-PD1, przeciwciałem anty-CTLA-4 lub inną immunoterapię) zastosowano odpowiednio u 19,1%, 34,2% i 48,3% pacjentów z ramienia leczenia skojarzonego, monoterapii niwolumabem i ipilimumabu.

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

Rycina 8.: Przeżycie całkowite (CA209067) - Minimalny okres obserwacji 90 miesięcy

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Rycina 9.: Przeżycie całkowite w zależności od ekspresji PD-L1: 5% punkt odcięcia

(CA209067) - Minimalny okres obserwacji 90 miesięcy

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

ekspresja PD-L1 < 5%

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

ekspresja PD-L1 ≥ 5%

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Rycina 10.: Przeżycie całkowite w zależności od ekspresji PD-L1: 1% punkt odcięcia

(CA209067) - Minimalny okres obserwacji 90 miesięcy

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

ekspresja PD-L1 < 1%

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

ekspresja PD-L1 ≥ 1%

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Minimalny okres obserwacji do oceny ORR wynosił 90 miesięcy. Odpowiedzi zebrano w tabeli 20.

Tabela 20.: Odpowiedź obiektywna (CA209067)

W obu grupach, w których podawano niwolumab, wykazano istotną korzyść dotycząca PFS i OS oraz większy ORR w porównaniu z samym ipilimumabem. Obserwowane po 18 miesiącach wyniki dotyczące PFS i po 28 miesiącach wyniki dotyczące ORR i OS były spójne w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie wyjściowego stanu sprawności w skali ECOG, statusu mutacji BRAF, stadium M, wieku, przerzutów do mózgu w wywiadzie oraz wyjściowej aktywności LDH. Obserwacja była zgodna z wynikami dotyczącymi OS z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym

90 miesięcy.

Wśród 131 pacjentów, którzy przerwali leczenie skojarzone z powodu działań niepożądanych wartość ORR wynosiła 71% (93/131), przy czym u 20% (26/131) wystąpiła odpowiedź całkowita a mediana OS nie została osiągnięta, po 28 miesiącach obserwacji.

W obu grupach, w których podawano niwolumab, wykazano większą odpowiedź obiektywną niż dla ipilimumabu bez względu na stopień ekspresji PD-L1. Po 90 miesiącach obserwacji wartości ORR były większe dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z niwolumabem w monoterapii dla wszystkich poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza (tabela 19.) z najlepszą odpowiedzią ogółu odpowiedzi całkowitej korelującą z poprawą współczynnika przeżycia.

Po 90 miesiącach obserwacji mediana czasu trwania odpowiedzi u pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 na komórkach guza ≥5 % wynosiła 78,19 miesiąca (zakres: 18,07–N.A.) w ramieniu leczenia skojarzonego; wynosiła 77,21 miesiąca (zakres: 26,25–N.A.) w ramieniu niwolumabu w monoterapii i wynosiła 31,28 miesiąca (zakres: 6,08–N.A.) w ramieniu ipilimumabu. Dla poziomu ekspresji PD-L1 na komórkach guza <5%, mediana czasu odpowiedzi nie została osiągnięta (zakres: 61,93-N.A.) w ramieniu leczenia skojarzonego; wynosiła 90,84 miesiąca (zakres: 50,43-N.A.) w ramieniu niwolumabu w monoterapii i wynosiła 19,25 miesiąca (zakres: 5,32-47,44) w ramieniu ipilimumabu.

Nie można w wiarygodny sposób ustalić wyraźnych wartości progowych ekspresji PD-L1 biorąc pod uwagę ważne punkty końcowe dotyczące odpowiedzi guza, PFS i OS. Wyniki wielowymiarowej analizy eksploracyjnej zidentyfikowały elementy charakterystyki pacjentów i guza (sprawność w skali ECOG, stadium M, wyjściowa aktywność LDH, status mutacji BRAF, status PD-L1 oraz płeć), które mogą wpływać na wyniki przeżycia.

Skuteczność w zależności od statusu mutacji BRAF:

Po 90 miesiącach obserwacji u pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem mediana PFS wynosiła odpowiednio 16,76 miesiąca (95% CI: 8,28; 32,0) i 11,7 miesiąca (95% CI: 7,0; 19,32), podczas gdy u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii mediana PFS wynosiła odpowiednio 5,62 miesiąca (95% CI: 2,79; 9,46) i 8,18 miesiąca (95% CI: 5,13; 19,55). U pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia ipilimumabem w monoterapii mediana PFS wynosiła odpowiednio 3,09 miesiąca (95% CI: 2,79; 5,19) i 2,83 miesiąca (95% CI: 2,76; 3,06).

Po 90 miesiącach obserwacji u pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem ORR wynosił odpowiednio 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) i 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), podczas gdy u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii ORR wynosił odpowiednio 37,87% (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) i 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). U pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia ipilimumabem w monoterapii odsetek ORR wyniósł odpowiednio 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) i 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Po 90 miesiącach obserwacji u pacjentów z mutacją BRAF (V600) mediana OS nie została osiągnięta w grupie leczenia skojarzonego i wyniosła 45,5 miesiąca w grupie niwolumabu w monoterapii. U pacjentów z mutacją BRAF (V600) mediana OS w grupie ipilimumabu w monoterapii wyniosła

24,6 miesiąca. U pacjentów bez mutacji BRAF (V600) mediana OS wyniosła 39,06 miesiąca w grupie leczenie skojarzonego, 34,37 miesiąca w grupie niwolumabu w monoterapii i 18,5 miesiąca w grupie ipilimumabu w monoterapii. Współczynniki ryzyka dla OS dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem vs. niwolumab w monoterapii wynosiły 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) dla pacjentów z mutacją BRAF (V600) i 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) dla pacjentów bez mutacji BRAF.

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 2. dotyczące leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem oraz ipilimumabem (CA209069)

Badanie CA209069 było randomizowanym badaniem fazy 2., prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby porównującym niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem z samym ipilimumabem u

142 pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub z przerzutami) czerniakiem z podobnymi kryteriami włączenia jak w badaniu CA209067 i analizą pierwotną u pacjentów z czerniakiem bez mutacji BRAF (77% pacjentów). Oceniany przez badacza ORR wynosił 61% (95% CI: 48,9; 72,4) w

ramieniu leczenia skojarzonego (n = 72) wobec 11% (95% CI: 3,0; 25,4) w ramieniu ipilimumabu

(n = 37). Oceniony 2 i 3 letni współczynnik OS wynosił odpowiednio 68% (95% CI: 56, 78) i 61%

(95% CI: 49, 71) dla leczenia skojarzonego (n = 73) i odpowiednio 53% (95% CI: 36, 68) i 44%

(95% CI: 28, 60) dla ipilimumabu (n = 37).

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Leczenie neoadiuwantowe NDRP

Postać dożylna

Randomizowane, prowadzone metodą otwartej próby badanie fazy 3. porównujące niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny z chemioterapią opartą na pochodnych platyny (CA209816)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny podawanych przez 3 cykle oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą

otwartej próby badaniu fazy 3. (CA209816). Do badania włączono pacjentów w stanie sprawności 0 lub 1 w skali ECOG, z mierzalną chorobą (według kryteriów RECIST w wersji 1.1), z potwierdzonym histologicznie, operacyjnym NDRP w stadium IB (≥ 4 cm), II lub IIIA [zgodnie z wydaniem 7. kryteriów oceny stopnia zaawansowania AJCC/UICC (ang. Union for International Cancer Control)].

Następujące kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym i odzwierciedlają populację pacjentów z chorobą w stadium II–IIIA zgodnie z wydaniem 7. kryteriów oceny stopnia zaawansowania AJCC/UICC: każdy pacjent z guzem o wielkości ≥ 5 cm; każdy pacjent z chorobą typu N1 lub N2 (niezależnie od wielkości guza pierwotnego); pacjenci z wieloma guzkami nowotworowymi w tym samym płacie lub w różnych płatach po tej samej stronie; pacjenci z nowotworami naciekającymi struktury klatki piersiowej (bezpośrednio naciekającymi opłucną trzewną, opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie pnie naczyniowe, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę); lub guzy obejmujące oskrzele główne; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem płuc, które sięgają obszaru wnęki lub obejmują całe płuco.

Badanie nie obejmowało pacjentów z chorobą typu N2 z guzami naciekającymi również śródpiersie, serce, wielkie pnie naczyniowe, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę lub z osobnymi guzkami nowotworowymi w innym płacie po tej samej stronie.

Z badania wykluczono pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym NDRP, ze stwierdzonymi mutacjami w genie EGFR lub translokacjami w genie ALK (badanie w kierunku mutacji w genie EGFR lub translokacji w genie ALK nie było obowiązkowe w momencie włączenia do badania), neuropatią obwodową stopnia 2. lub wyższego, czynną chorobą autoimmunologiczną lub schorzeniami wymagającymi immunosupresji układowej. Randomizacja była stratyfikowana według poziomu ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% lub niemierzalny), stopnia zaawansowania choroby (IB/II vs IIIA) oraz płci (mężczyzna vs kobieta). Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Zrandomizowano łącznie 358 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n = 179) lub chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n = 179). Pacjenci z grupy niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią otrzymywali niwolumab w dawce

360 mg podawanej dożylnie przez 30 minut w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie aż do 3 cykli. Pacjenci z grupy chemioterapii otrzymywali chemioterapię opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie aż do 3 cykli. Zależnie od decyzji badacza, chemioterapia oparta na pochodnych platyny obejmowała paklitaksel 175 mg/m² pc. lub 200 mg/m² pc. i karboplatynę AUC 5 lub AUC 6 (dowolna histologia); pemetreksed 500 mg/m² pc. i cisplatynę 75 mg/m² pc. (typ histologiczny niepłaskonabłonkowy); albo gemcytabinę 1000 mg/m² pc. lub 1250 mg/m² pc. i cisplatynę 75 mg/m² pc. (typ histologiczny płaskonabłonkowy). W grupie otrzymującej chemioterapię dwie dodatkowe opcje schematu leczenia obejmowały winorelbinę 25 mg/m² pc. lub 30 mg/m² pc. i cisplatynę 75 mg/m² pc.; albo docetaksel 60 mg/m² pc. lub 75 mg/m² pc. i cisplatynę 75 mg/m² pc. (dowolna histologia).

Oceny guza dokonano na początku badania, w ciągu 14 dni od zabiegu chirurgicznego, co 12 tygodni po zabiegu chirurgicznym przez 2 lata, następnie co 6 miesięcy przez 3 lata i co roku przez 5 lat, aż do nawrotu lub progresji choroby. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) na podstawie oceny BICR oraz odsetek całkowitej odpowiedzi patomorfologicznej (ang. pathological complete response rate, pCR) na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang.

blinded-independent pathology review, BIPR). OS był kluczowym drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności, a eksploracyjne punkty końcowe obejmowały wykonalność zabiegu chirurgicznego.

Charakterystyka wyjściowa w populacji ITT była zasadniczo zrównoważona między grupami. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 34-84 lata); 51% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 7% miało

≥ 75 lat; 50% pacjentów było Azjatami, a 47% przedstawicielami rasy białej, 71% stanowili mężczyźni. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (67%) lub 1 (33%); 50% pacjentów miało ekspresję PD-L1 ≥ 1%, a 43% PD-L1 < 1%, 5% pacjentów miało stadium zaawansowania choroby IB, 17% miało stadium zaawansowania IIA, 13% miało stadium zaawansowania IIB, a 64% stadium zaawansowania IIIA; u 51% występował typ histologiczny płaskonabłonkowy, a u 49% typ histologiczny niepłaskonabłonkowy; 89% paliło tytoń obecnie lub w przeszłości. Ostateczny zabieg chirurgiczny przeprowadzono u 83% pacjentów z grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią i u 75% pacjentów z grupy otrzymującej chemioterapię. Układowe leczenie uzupełniające zastosowano u 14,8% pacjentów z grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią i u 25% pacjentów z grupy otrzymującej chemioterapię.

W końcowej analizie pCR i uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej EFS (minimalny okres obserwacji 21 miesięcy) wykazano statystycznie istotną poprawę pCR i EFS u wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią. Odsetek całkowitej odpowiedzi patomorfologicznej (ang. pathological complete response rate, pCR) wyniósł 24% u pacjentów z grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią i 2,2% u pacjentów z grupy otrzymującej samą chemioterapię (różnica pCR 21,6;

99% CI: 13,0; 30,3; iloraz szans pCR 13,9; 99% CI: 3,49; 55,75; stratyfikowana wartość p< 0,0001). Mediana EFS wyniosła 31,6 miesiąca u pacjentów z grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią i 20,8 miesiąca u pacjentów z grupy otrzymujących samą chemioterapię (HR = 0,63; 97,38% CI: 0,43; 0,91; wartość p na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang 0,0052). W uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej HR dla OS (minimalny okres obserwacji 21 miesięcy) wynosił 0,57 (99,67% CI: 0,30; 1,07) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią.

W analizie końcowej OS z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 59,9 miesiąca HR dla OS wynosił 0,72 (95,18% CI: 0,52; 1,00) ze statystycznie istotną wartością p wynoszącą 0,0479 (stratyfikowany test logarytmicznych rang) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią.

Analiza eksploracyjna podgrup według ekspresji PD-L1 i stopnia zaawansowania choroby

Kluczowe wyniki skuteczności w podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% i stopniem zaawansowania choroby II-IIIA na podstawie analizy eksploracyjnej z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 32,9 miesiąca przedstawiono w tabeli 21.

Tabela 21.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II–IIIA^* (CA209816)

a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

b Wartość szacunkowa Kaplana-Meiera.

c Na podstawie metody Cloppera-Pearsona.

d Dwustronny przedział ufności 95% dla nieważonej różnicy obliczono, stosując metodę Newcomba.

* Wydanie 7. kryteriów oceny stopnia zaawansowania AJCC/UICC.

Minimalny okres obserwacji EFS wynosił 32,9 miesiąca, dane dostępne na dzień: 6 września 2022 r. Dane pCR dostępne na dzień: 28 lipca 2020 r.

Krzywe Kaplana-Meiera dla EFS w podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II-IIIA, z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym

32,9 miesiąca, przedstawiono na rycinie 11.

Rycina 11.: Krzywe Kaplana-Meiera dla EFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od zdarzeń wg BICR

komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II-IIIA (CA209816)

Czas przeżycia wolny od zdarzeń wg BICR (miesiące)

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 6 września 2022 r., z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym

32,9 miesiąca

W czasie aktualizacji analizy EFS przeprowadzono uprzednio zdefiniowaną analizę okresową OS (minimalny okres obserwacji 32,9 miesiąca). W eksploracyjnej analizie opisowej HR dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II-IIIA wynosił 0,43 (95% CI: 0,22; 0,83) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią.

W analizie końcowej (minimalny okres obserwacji 59,9 miesiąca) HR dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II, IIIA wynosił 0,59 (95% CI: 0,35; 0,98) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią.

Odpowiednie krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na rycinie 12.

Rycina 12.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II-IIIA (CA209816)

Przeżycie całkowite (miesiące)

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 23 stycznia 2025 r., z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym

59,9 miesiąca

Leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe NDRP

Postać dożylna

Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie fazy 3. porównujące leczenie neoadiuwantowe z zastosowaniem niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny wobec chemioterapii opartej na pochodnych platyny z następczym leczeniem adiuwantowym z zastosowaniem niwolumabu w monoterapii z placebo (CA20977T)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny podawanych przez 4 cykle, a następnie niwolumabu w monoterapii, oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA20977T). Do badania włączono pacjentów w stanie sprawności 0 lub 1 w skali ECOG, z podejrzewanym lub potwierdzonym histologicznie, operacyjnym NDRP w stadium IIA (> 4 cm) do IIIB (T3-T4 N2) (zgodnie z wydaniem 8. kryteriów oceny stopnia zaawansowania wg klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC). Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza.

Następujące kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym i odzwierciedlają populację pacjentów z chorobą w stadium IIA–IIIB zgodnie z wydaniem 8. kryteriów oceny stopnia zaawansowania AJCC/UICC: każdy pacjent z guzem o wielkości > 4 cm; każdy pacjent z chorobą typu N1 lub N2 (niezależnie od wielkości guza pierwotnego); pacjenci z wieloma guzkami nowotworowymi w tym samym płacie lub w różnych płatach po tej samej stronie; pacjenci z nowotworami naciekającymi struktury klatki piersiowej (bezpośrednio naciekającymi opłucną trzewną, opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę,

nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie pnie naczyniowe, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę); lub guzy obejmujące oskrzele główne; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem płuc, które sięgają obszaru wnęki lub obejmują całe płuco.

Z badania wykluczono pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym NDRP, mutacjami w genie EGFR lub stwierdzonymi translokacjami w genie ALK (badanie w kierunku translokacji w genie ALK nie było obowiązkowe w momencie włączenia do badania), przerzutami do mózgu, neuropatią obwodową stopnia 2. lub wyższego, śródmiąższową chorobą płuc lub czynnym, niezakaźnym zapaleniem płuc (objawowym i (lub) wymagającym leczenia), czynną chorobą autoimmunologiczną lub schorzeniami wymagającymi immunosupresji układowej.

Zrandomizowano łącznie 461 pacjentów do leczenia albo niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, a następnie niwolumabem w monoterapii (n = 229) albo chemioterapią opartą na pochodnych platyny, a następnie placebo (n = 232). W fazie leczenia neoadiuwantowego, pacjenci otrzymywali albo niwolumab w dawce 360 mg podawany dożylnie przez 30 minut i chemioterapię dwulekową opartą na pochodnych platyny, podawane co 3 tygodnie, albo placebo i chemioterapię dwulekową opartą na pochodnych platyny, podawane co 3 tygodnie, do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, aż do

4 cykli. U pacjentów w obu grupach leczenia można było zastosować radioterapię pooperacyjną (ang. post-operative radiation therapy, PORT) w ramach standardowej opieki. W fazie leczenia adiuwantowego, w ciągu 90 dni po zabiegu chirurgicznym, pacjenci otrzymywali albo niwolumab w dawce 480 mg podawany dożylnie przez 30 minut co 4 tygodnie albo placebo podawane co

4 tygodnie, do czasu progresji choroby, jej nawrotu lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, aż do 13 cykli. Chemioterapia oparta na pochodnych platyny obejmowała paklitaksel 175 mg/m² pc. lub 200 mg/m² pc. i karboplatynę AUC 5 lub AUC 6 (dowolna histologia); pemetreksed 500 mg/m² pc. i cisplatynę 75 mg/m² pc. lub karboplatynę AUC 5 lub AUC 6 (typ histologiczny niepłaskonabłonkowy); albo cisplatynę 75 mg/m² pc. i docetaksel 75 mg/m² pc. (typ histologiczny płaskonabłonkowy).

Czynnikami stratyfikacji randomizacji były: poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs

< 1% vs nieokreślony/niemożliwy do oceny), stopień zaawansowania choroby (II stopień vs

III stopień) i histologia guza (płaskonabłonkowy vs niepłaskonabłonkowego). Poziomy ekspresji

PD-L1 na komórkach guza oceniano z użyciem testu IHC 28-8 pharmDx. Ocen guza dokonywano na początku badania, w ciągu 14 dni od podania ostatniej dawki leczenia neoadiuwantowego i przed zabiegiem chirurgicznym, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia adiuwantowego po zabiegu chirurgicznym, co 12 tygodni od podania pierwszej dawki leczenia adiuwantowego przez 2 lata, a następnie co 24 tygodnie aż do 5 lat, do czasu nawrotu lub progresji choroby potwierdzonej przez BICR.

Spośród 442 pacjentów w badaniu CA20977T, 256 (58%) miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza

≥ 1% na podstawie testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: 35 do 86 lat); 55% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 7% miało ≥ 75 lat; 69% pacjentów było rasy białej, 28% stanowili Azjaci, 2% pacjentów było rasy czarnej a 75% stanowili mężczyźni. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (59%) lub 1 (41%); 36% pacjentów miało chorobę w stadium

zaawansowania II a 63% w stadium zaawansowania III; 24% pacjentów miało chorobę typu N1 a 39% chorobę typu N2; w przypadku 25% pacjentów występowało zajęcie jednej stacji, a w przypadku 14% wielu stacji; 61% pacjentów miało guzy o typie histologicznym nabłonkowym a 39% guzy o typie histologicznym niepłaskonabłonkowym; 91% pali lub paliło tytoń w przeszłości.

U siedemdziesięciu ośmiu procent pacjentów z grupy otrzymującej leczenie neoadiuwantowe niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią dwulekową opartą na pochodnych platyny, a następnie leczenie adiuwantowe niwolumabem, przeprowadzono doszczętny zabieg chirurgiczny w porównaniu do 77% pacjentów z grupy otrzymującej leczenie neoadiuwantowe placebo w skojarzeniu z chemioterapią dwulekową opartą na pochodnych platyny, a następnie placebo. U około 5% pacjentów z każdej grupy leczenia zastosowano pooperacyjną radioterapię.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia wolny od zdarzeń (EFS) na podstawie oceny BICR. Dodatkowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały czas przeżycia całkowitego (OS), całkowitą odpowiedź patomorfologiczną (pCR) i znaczną odpowiedź patologiczną zgodnie z oceną przeprowadzoną w warunkach zaślepienia (BIPR).

W uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej u wszystkich zrandomizowanych pacjentów, u których mediana okresu obserwacji wyniosła 25,4 miesiąca (zakres: 15,7–44,2 miesiąca), badanie wykazało statystycznie istotną poprawę EFS. W grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią/niwolumab mediana EFS nie została osiągnięta (95% CI: 28,94; NE), a u pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią/placebo wyniosła 18,43 miesiąca (95% CI: 13,63; 28,06) (HR = 0,58; 97,36% CI: 0,42; 0,81; wartość p na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang 0,00025). W uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej u wszystkich zrandomizowanych pacjentów, u których mediana okresu obserwacji wyniosła 41 miesięcy (zakres: 31,3–59,8 miesiąca), mediana OS nie została osiągnięta ani w grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią/niwolumab, ani w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią/placebo (HR = 0,85, 97,63% CI: 0,58; 1,25).

Analiza eksploracyjna podgrup według ekspresji PD-L1 na komórkach guza

EFS dla podgrupy pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i medianą okresu obserwacji wynoszącą 41 miesięcy (zakres: 31,3–59,8 miesiąca) przedstawiono w tabeli 22. i na rycinie 13.

Tabela 22.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (CA20977T)

NE = nieoznaczalne

Minimalny okres obserwacji EFS wynosił 31,3 miesiąca, dane dostępne na dzień: 11 listopada 2024 r.

a Wartość szacunkowa Kaplana-Meiera.

b Na podstawie niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

Rycina 13.: Krzywe Kaplana-Meiera dla EFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od zdarzeń wg BICR

komórkach guza (CA20977T)

Czas przeżycia wolny od zdarzeń wg BICR (miesiące)

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 11 listopada 2024 r., minimalny okres obserwacji 31,3 miesiąca

W czasie aktualizacji analizy EFS przeprowadzono analizę okresową OS (minimalny okres obserwacji 31,3 miesiąca). W eksploracyjnej analizie opisowej HR dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza wynosił 0,61 (95% CI: 0,39; 0,97) dla grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią/niwolumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z chemioterapią/placebo. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS w podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1

≥ 1% na komórkach guza przedstawiono na rycinie 14.

Rycina 14.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

komórkach guza (CA20977T)

Przeżycie całkowite (miesiące)

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 11 listopada 2024 r., minimalny okres obserwacji 31,3 miesiąca

Leczenie NDRP po wcześniejszej chemioterapii

Płaskonabłonkowy NDRP

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab z docetakselem (CA209017) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. stosowanego w monoterapii zaawansowanego lub przerzutowego płaskonabłonkowego NDRP oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu 3. fazy (CA209017). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych), u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu dwulekowego schematu chemioterapii na bazie platyny i z wyjściowym stanem sprawności w skali ECOG 0 lub 1. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Z badania byli wykluczeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, z objawową chorobą śródmiąższową płuc lub z aktywnymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli uzyskano u nich neurologiczny powrót do stanu wyjściowego co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i zakończono u nich leczenie kortykosteroidami, albo stosowano stałą lub zmniejszaną dawkę równoważną < 10 mg prednizonu na dobę.

Zrandomizowano łącznie 272 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab (n = 135) w

60 minutowym wlewie dożylnym w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej docetaksel (n = 137) w dawce 75 mg/m² pc. co 3 tygodnie. Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, następnie co

6 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były oceniane przez badacza PFS i ORR. Dodatkowo poprawę objawów i ogólny stan zdrowia oceniano odpowiednio według wskaźnika przeciętnego obciążenia objawami skali oceny punktowej objawów raka płuc (LCSS) oraz oceny wskaźnika EQ-5D z użyciem wizualnej skali analogowej (EQ-VAS).

Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona między obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: 39–85 lat), przy czym 44% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 11% – w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (93%) i płci męskiej (76%). U trzydziestu jeden procent najlepszą odpowiedzią na ostatni schemat terapeutyczny była progresja choroby, a 45% otrzymało niwolumab w okresie 3 miesięcy po zakończeniu ostatniego schematu leczenia. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (24%) lub 1 (76%).

Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia przedstawiono na rycinie 15.

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 15.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209017)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Zaobserwowane korzyści dotyczące całkowitego przeżycia wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów. Korzyści dotyczące przeżycia zaobserwowano niezależnie od tego, czy u pacjentów występował nowotwór o statusie PD-L1-ujemnym, czy PD-L1-dodatnim (wartość odcięcia dla ekspresji na błonach komórek nowotworowych 1%, 5% lub 10%). Jednak rola tego biomarkera (ekspresja PD-L1 na komórkach guza) nie została w pełni wyjaśniona. W trwającym co najmniej

62,6 miesiące okresie obserwacji zostały wykazane, w sposób spójny w podgrupach pacjentów, korzyści dotyczące OS.

W badaniu CA209017 brała udział ograniczona liczba pacjentów w wieku ≥ 75 lat (11 w grupie niwolumabu i 18 w grupie docetakselu). Niwolumab wykazał mniejszy wpływ na OS (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4.51), PFS (HR = 1,76; 95%-CI: 0,77; 4,05) i ORR (9,1% vs 16,7%). Ze względu na

małą liczebność próby nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków z tych danych.

Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 23.

Tabela 23.: Wyniki skuteczności (CA209017)

a Sześciu pacjentów (4%) randomizowanych do grupy docetakselu zostało przeniesionych w dowolnym momencie do grupy leczonej niwolumabem.

“⁺” Oznacza obserwację cenzorowaną.

Wskaźniki poprawy objawów związanych z chorobą mierzonej wg skali LCSS były podobne w grupie niwolumabu (18,5%) i w grupie docetakselu (21,2%). Średni wskaźnik EQ-VAS zwiększył się z czasem w obu grupach terapeutycznych, co wskazywało na poprawę ogólnego stanu zdrowia u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie.

Postać dożylna

Badanie fazy 2. prowadzone w pojedynczej grupie (CA209063)

Badanie CA209063 było, prowadzonym w pojedynczej grupie, otwartym badaniem u 117 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami płaskonabłonkowym NDRP, u których zastosowano wcześniej dwa lub więcej schematy leczenia przeciwnowotworowego; poza tym kryteria włączenia były podobne jak w badaniu CA209017. Niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. wykazał ORR 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), z medianą OS 8,21 miesiąca (95% CI: 6,05-10,9 miesięcy), i z medianą PFS 1,87 miesiąca (95% CI 1,77-3,15 miesięcy). PFS oceniano według kryteriów RECIST w wersji 1.1.

Oszacowany współczynnik jednoroczego przeżycia wynosił 41%.

Postać dożylna

Badanie fazy 2. prowadzone w pojedynczej grupie (CA209171)

Badanie CA209171 było, prowadzonym w pojedynczej grupie, otwartym badaniem dotyczącym stosowania niwolumabu w monoterapii u pacjentów z wcześniej leczonym, zaawansowanym lub z przerzutami płaskonabłonkowym NDRP. Bezpieczeństwo stosowania było pierwszorzędowym punktem końcowym a skuteczność drugorzędowym punktem końcowym. Spośród 811 leczonych pacjentów, 103 (13%) osiągnęło wynik 2 w skali sprawności ECOG, 686 (85%) miało < 75 lat a 125 (15%) miało ≥ 75 lat. U wszystkich leczonych pacjentów nie stwierdzono nowych działań

niepożądanych a ogólny profil bezpieczeństwa niwolumabu był podobny w podgrupach. W tabeli 24. poniżej przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności na podstawie ORR ocenianego przez badacza.

Tabela 24.: ORR na podstawie odpowiedzi pacjentów poddawanych ocenie – całkowity i w

zależności od podgrupy (CA209171)

a obejmuje potwierdzoną i niepotwierdzoną odpowiedź, prześwietlenia były obowiązkowe jedynie w tygodniu 8./9. oraz tygodniu 52.

b CR+PR, przedział ufności na podstawie metody Clopper’a i Pearson’a

Niepłaskonabłonkowy NDRP

Postać dożylna

Randomizowane badanie 3. fazy porównujące niwolumab z docetakselem (CA209057) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w leczeniu zaawansowanego lub z przerzutami niepłaskonabłonkowego NDRP oceniono w randomizowanym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby (CA209057). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby w ciągu lub po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii dwulekowej opartej na pochodnych platyny, który mógł obejmować leczenie podtrzymujące, oraz którzy osiągnęli wynik 0 lub 1 w skali sprawności ECOG. Dodatkowy schemat leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) był dopuszczony u pacjentów ze stwierdzoną mutacją EGFR lub translokacją ALK. Pacjenci byli włączani do badania bez względu na ekspresję PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, objawową chorobą śródmiąższową płuc lub aktywnymi przerzutami do mózgu byli wyłączeni z badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostali włączeni do badania, jeśli ich stan neurologiczny wrócił do wartości wyjściowych co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i albo nie zażywali kortykosterydów, albo otrzymywali stałą lub zmniejszającą się dawkę

< 10 mg odpowiedników prednizonu na dobę.

582 pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie (n = 292) lub docetakselem w dawce 75 mg/m² pc. co

3 tygodnie (n = 290). Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza wykonywano stosując kryteria RECIST w wersji 1.1. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był OS. Główne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza ORR oraz PFS. Dodatkowe zaplanowane analizy podgrup przeprowadzono w celu oceny skuteczności ekspresji PD-L1 na wcześniej określonym poziomie 1%, 5% i 10%. Ocena na podstawie poszczególnych przedziałów ekspresji PD-L1 nie była ujęta w planowanej wcześniej analizie ze wzgledu na małą wielkość próbek w przedziałach.

Pobrane przed badaniem wycinki guza zbierano systematycznie przed randomizacją w celu przeprowadzenia zaplanowanych analiz skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy użyciu metody PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 21–85 lat); 34% pacjentów miało ≥65 lat, a 7% miało

≥75 lat. Większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (92%) oraz mężczyźni (55%). Wyjściowy wynik w skali sprawności ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%). Siedemdziesiąt dziewięć procent pacjentów stanowili byli lub obecni palacze.

Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego przedstawiono na rycinie 16.

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 16.: Krzywe Kaplana Meiera dla OS (CA209057)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę przeżycia całkowitego u pacjentów randomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z docetakselem w zaplanowanej analizie etapowej przeprowadzonej po zaobserwowaniu 413 zdarzeń (93% zdarzeń przewidzianych do ostatecznej analizy). Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 25.

Tabela 25.: Wyniki skuteczności (CA209057)

a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka.

b Wartość p na podstawie testu logarytmicznego rang stratyfikowanego według poprzedniego leczenia podtrzymującego oraz linii leczenia; odpowiadający jej poziom wartości granicznej O’Brien-Fleming wynosi 0,0408.

c Szesnastu pacjentów (6%) randomizowanych do grupy docetakselu zostało przeniesionych w dowolnym momencie do grupy leczonej niwolumabem.

d Siedemnastu pacjentów (6%) randomizowanych do grupy docetakselu zostało przeniesionych w dowolnym momencie do grupy leczonej niwolumabem.

“⁺” Oznacza obserwację cenzorowaną.

Wymierną ekspresję PD-L1 na komórkach guza zmierzono u 79% pacjentów z grupy niwolumabu oraz 77% pacjentów z grupy leczonej docetakselem. Ekspresja PD-L1 na komórkach guza była podobna w obu grupach (niwolumab vs docetaksel) na każdym ze zdefiniowanych poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza: ≥ 1% (53% vs 55%), ≥ 5% (41% vs 38%) lub ≥ 10% (37% vs

35%).

Pacjenci z ekspresją PD-L1 na komórkach guza według wszystkich ustalonych poziomów ekspresji w grupie niwolumabu cechowali się wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia poprawy przeżycia niż grupa leczona docetakselem, podczas gdy przeżycie było podobne w obu grupach u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza lub jej brakiem. Rosnąca ekspresja PD-L1 wiązała się z wyższym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi na leczenie. W porównaniu z całością populacji mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie była większa w przypadku niwolumabu niż docetakselu u pacjentów z brakiem ekspresji PD-L1 (18,3 miesiąca vs 5,6 miesiąca) oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 (16,0 miesięcy vs 5,6 miesiąca).

Tabela 26. zawiera podsumowanie wyników odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz przeżycia całkowitego w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza.

Tabela 26.: Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przeżycie całkowite w zależności od ekspresji

PD-L1 na komórkach guza (CA209057)

a Analizy post-hoc; Wyniki należy interpretować ostrożnie, ponieważ rozmiary próbek w podgrupach są niewielkie, a w czasie analizy metoda PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nie była analitycznie zwalidowana dla poziomów ekspresji 10% i 50%.

Zanotowano wyższy odsetek zgonów w ciągu pierwszych 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem (59/292, 20,2%) w porównaniu z grupą leczoną docetakselem (44/290, 15,2%). Wyniki tej wieloczynnikowej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej post hoc wykazały, że pacjenci leczeni niwolumabem z gorszą prognozą i (lub) agresywną postacią choroby w połączeniu z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (np. < 50%) lub brakiem ekspresji mogą być bardziej narażeni na ryzyko zgonu w ciągu pierwszych 3 miesięcy.

W analizie podgrup nie wykazano korzyści dla przeżycia u pacjentów, którzy nigdy nie byli palaczami lub których guzy zawierały mutację aktywującą w genie EGFR w porównaniu z grupą leczoną docetakselem, jednak z powodu małej liczby pacjentów dane te nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków.

Rak nerkowokomórkowy (RCC)

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem z sunitynibem (CA209214)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w leczeniu zaawansowanego lub z przerzutami RCC oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA209214). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) wcześniej nieleczonych, z zaawansowanym lub z przerzutami rakiem nerkowokomórkowym z komponentem jasnokomórkowym. Do populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności należeli pacjenci z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem z co najmniej 1 z 6 rokowniczych czynników ryzyka według kryteriów IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) (okres od wstępnego rozpoznania raka nerkowokomórkowego do randomizacji trwający mniej niż rok, stan sprawności w skali Karnofsky’ego < 80%, stężenie hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy, skorygowany poziom wapnia powyżej 10 mg/dl, liczba płytek krwi powyżej górnej granicy normy oraz bezwzględna liczba neutrofili powyżej górnej granicy normy). Pacjenci byli włączani do badania bez względu na ekspresję PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci ze stanem sprawności wg skali Karnofsky’ego <70% oraz pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie lub stwierdzonymi obecnie, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wykluczeni z badania. Pacjentów stratyfikowano według kryteriów rokowniczych IMDC oraz regionu.

W badaniu poddano randomizacji łącznie 1096 pacjentów, z czego 847 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem, którzy otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. (n = 425) dożylnie przez 60 minut w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce

1 mg/kg mc. dożylnie przez 30 minut co 3 tygodnie (4 dawki), a następnie niwolumab w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub sunitynib doustnie (n = 422) w dawce 50 mg na dobę przez 4 tygodnie, po czym następowała 2-tygodniowa przerwa (w każdym cyklu leczenia). Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Pierwsze oceny guza przeprowadzono 12 tygodni po randomizacji pacjentów i kontynuowano co 6 tygodni w pierwszym roku, a następnie co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia w zależności od tego, które z nich miało miejsce później. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano w sytuacji, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, a badany produkt zgodnie z oceną badacza był tolerowany. Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały OS, ORR i PFS na podstawie BICR u pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem.

Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres: 21–85 lat); 38% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 8% miało ≥ 75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (73%) i przedstawiciele rasy białej (87%); 31% i 69% pacjentów miało wyjściowy wynik w skali Karnofsky’ego odpowiednio 70 do 80% oraz 90 do 100%. Mediana długości okresu od wstępnego rozpoznania do randomizacji pacjentów wynosiła 0,4 roku zarówno w grupie niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc., jak i w grupie sunitynibu. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 7,9 miesiąca (zakres: 1 dzień–

21,4+ miesiąca) u pacjentów leczonych niwolumabem z ipilimumabem oraz 7,8 miesiąca (zakres: 1 dzień–20,2+ miesiąca) u pacjentów leczonych sunitynibem. U 29% pacjentów kontynuowano podawanie niwolumabu z ipilimumabem po wystąpieniu progresji.

Wyniki skuteczności u pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem przedstawiono w tabeli 27. (analiza pierwotna przy minimalnym okresie obserwacji 17,5 miesiąca i przy minimalnym okresie obserwacji 60 miesięcy) i na rycinie 17. (minimalny okres obserwacji 60 miesięcy).

Wyniki OS z dodatkowej analizy opisowej wykonanej po minimum 60 miesięcznym okresie obserwacji pokazują wyniki zgodne z analizą pierwotną.

Tabela 27.: Wyniki skuteczności u pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem

(CA209214)

a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka.

b Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznego rang.

c Wartość p porównano z poziomem alfa 0,002 w celu określenia istotności statystycznej.

d Różnica skorygowana na warstwę.

e Na podstawie stratyfikowanego testu DerSimonian i Laird.

f Wartość p porównano z poziomem alfa 0,001 w celu określenia istotności statystycznej.

g Oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera.

h Wartość p porównano z poziomem alfa 0,009 w celu określenia istotności statystycznej.

“⁺” oznacza obserwację cenzorowaną. NE = nieoznaczalne

* Analiza opisowa na podstawie danych dostępnych na dzień: 26 lutego 2021 r.

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 17.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem (CA209214) - Minimalny okres obserwacji 60 miesięcy

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Uaktualnioną analizę opisową OS wykonano, gdy wszyscy pacjenci osiągnęli co najmniej

24-miesięczny okres obserwacji. W momencie analizy współczynnik ryzyka wynosił 0,66 (99,8% CI 0,48–0,91) ze 166/425 zdarzeniami w grupie leczenia skojarzonego i 209/422 zdarzeniami w grupie sunitynibu. U pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem korzyść dotycząca OS była obserwowana w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do sunitynibu, niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Mediana OS dla ekspresji PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% nie została osiągnięta dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem a w grupie sunitynibu wynosiła 19,61 miesiąca (HR = 0,52; 95% CI: 0,34; 0,78). W przypadku ekspresji PD-L1 na komórkach guza < 1% mediana OS wynosiła 34,7 miesiąca dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i 32,2 miesiąca w grupie sunitynibu (HR = 0,70; 95% CI: 0,54; 0,92).

W badaniu CA209214 zrandomizowano także 249 pacjentów z korzystnym rokowaniem zgodnie z kryteriami IMDC do grupy niwolumabu z ipilimumabem (n = 125) lub do grupy sunitynibu (n = 124). Pacjentów tych nie ujęto w ocenie skuteczności w podstawowej populacji. W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 24 miesiące współczynnik ryzyka dla OS u pacjentów z korzystnym rokowaniem otrzymujących niwolumab z ipilimumabem w porównaniu do otrzymujących sunitynib wynosił 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym

60 miesięcy HR dla OS wynosił 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37).

Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjentów bez komponentu jasnokomórkowego w badaniu histopatologicznym w pierwszej linii leczenia RCC.

W badaniu CA209214 pacjenci ≥ 75. roku życia stanowili 8% wszystkich pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem i w minimalnym okresie obserwacji 17,5 miesiąca skojarzone podawanie niwolumabu z ipilimumabem wykazało wartościowo mniejszy wpływ na OS (HR 0,97; 95% CI: 0,48; 1,95) w tej podgrupie w porównaniu do całkowitej populacji. Ze względu na mały rozmiar tej podgrupy nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków z tych danych.

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem z sunitynibem (CA2099ER)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 240 mg w skojarzeniu z kabozantynibem w dawce 40 mg w pierwszej linii leczenia zaawansowanego lub z przerzutami RCC oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA2099ER). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) z zaawansowanym lub z przerzutami RCC z komponentem jasnokomórkowym, stanem sprawności w skali Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70% i mierzalnym nowotworem według kryteriów RECIST w wersji 1.1, niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach guza oraz grupy rokowniczej według IMDC. Z udziału w badaniu wykluczeni byli pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi lub innymi schorzeniami wymagającymi immunosupresji układowej, leczeni wcześniej przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4, z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym pomimo stosowania leków hipotensyjnych, z aktywnymi przerzutami do mózgu i niekontrolowaną niedoczynnością nadnerczy. Pacjentów stratyfikowano według wyniku w skali rokowniczej IMDC, stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach guza oraz regionu.

Zrandomizowano łącznie 651 pacjentów do leczenia niwolumabem w dawce 240 mg (n = 323) podawanym dożylnie co 2 tygodnie, w skojarzeniu z kabozantynibem w dawce 40 mg raz na dobę, podawanym doustnie lub sunitynibem (n = 328) w dawce 50 mg na dobę, podawanym doustnie przez 4 tygodnie, po czym następowała 2-tygodniowa przerwa. Leczenie prowadzono do progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, lub do 24 miesięcy podawania niwolumabu. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza według kryteriów RECIST w wersji 1.1 mogło być kontynuowane, jeśli zdaniem badacza pacjent odnosił korzyści kliniczne i tolerował badany lek. Pierwszą ocenę guza po badaniach wyjściowych wykonywano po 12 tygodniach (± 7 dni) od randomizacji. Kolejne oceny guza wykonywano co 6 tygodni (± 7 dni) do tygodnia 60., a następnie co 12 tygodni (± 14 dni) do czasu wystąpienia progresji radiograficznej potwierdzonej przez BICR. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS oceniany przez BICR. Dodatkowymi, drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i ORR.

Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w obu grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres: 28-90); 38,4% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 9,5% miało ≥ 75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (73,9%) i przedstawiciele rasy białej (81,9%). Osiem procent pacjentów stanowili Azjaci, 23,2% pacjentów miało wyjściowy wynik KPS 70-80%, a 76,5% wynik 90-100%. Rozkład pacjentów w poszczególnych kategoriach rokowniczych według IMDC wynosił: 22,6% z rokowaniem korzystnym, 57,6% z pośrednim i 19,7% z niekorzystnym. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza < 1% lub nieokreśloną miało 72,5% pacjentów, a u 24,9% pacjentów ekspresja

PD-L1 na komórkach guza była ≥ 1%. U 11,5% pacjentów nowotwór miał cechy mięsakowate. Mediana czasu leczenia wyniosła 14,26 miesiąca (zakres: 0,2–27,3 miesiąca) w grupie leczonej niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem i 9,23 miesiąca (zakres: 0,8–27,6 miesiąca) w grupie przyjmującej sunitynib.

W badaniu wykazano istotną statystycznie korzyść dla PFS, OS i ORR u pacjentów zrandomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem w porównaniu do grupy sunitynibu. Wyniki skuteczności z analizy pierwotnej (minimalny czas obserwacji

10,6 miesiąca; mediana czasu obserwacji 18,1 miesiąca) przedstawiono w tabeli 28.

Tabela 28.: Wyniki skuteczności (CA2099ER)

a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. Współczynnik ryzyka to odsetek dla niwolumabu i kabozantynibu dzielony przez sunitynib.

b Test logarytmicznych rang stratyfikowany względem wyniku w skali rokowniczej IMDC (0, 1–2, 3–6), stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% wobec < 1% lub nieokreślony) i regionu (Stany Zjednoczone/Kanada/Europa Zach./Europa Płn., reszta świata) według informacji w IRT.

c Dwustronne wartości p na podstawie stratyfikowanego regularnego testu logarytmicznych rang.

d Na podstawie ocen Kaplana-Meiera.

e Próg istotności statystycznej wartości p < 0,0111.

f CI metodą Cloppera-Pearsona.

g Różnica w odsetkach odpowiedzi obiektywnych z poprawką na warstwy stratyfikacji (niwolumab + kabozantynib - sunitynib) metodą DerSimoniana i Lairda.

h Dwustronna wartość p na podstawie testu CMH. NE = nieoznaczalne

Analiza pierwotna PFS uwzględniała odcięcie danych w momencie rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej (tabela 28.). Wyniki uzyskane dla PFS z odcięciem w momencie rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej i bez były zgodne.

Przewagę PFS w grupie niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem w porównaniu z grupą sunitynibu obserwowano niezależnie od kategorii rokowniczej IMDC. Mediana PFS w grupie z korzystnym rokowaniem nie została osiągnięta dla niwolumabu w skojarzeniu kabozantynibem a dla sunitynibu wyniosła 12,81 miesiąca (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Mediana PFS w grupie z pośrednim rokowaniem wyniosła 17,71 miesiąca dla niwolumabu w skojarzeniu kabozantynibem a dla

sunitynibu wyniosła 8,38 miesiąca (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Mediana PFS w grupie z niekorzystnym rokowaniem wyniosła 12,29 miesiąca dla niwolumabu w skojarzeniu kabozantynibem a dla sunitynibu wyniosła 4,21 miesiąca (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58).

Przewagę PFS w grupie niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem w porównaniu z grupą sunitynibu obserwowano niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Mediana PFS w grupie z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% wyniosła 13,08 miesiąca dla niwolumabu w skojarzeniu kabozantynibem a dla sunitynibu wyniosła 4,67 miesiąca (HR = 0,45;

95% CI: 0,29; 0,68). Mediana PFS w grupie z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% wyniosła

19,84 miesiąca dla niwolumabu w skojarzeniu kabozantynibem a dla sunitynibu wyniosła

9,26 miesiąca (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Kolejną analizę PFS i OS wykonano po osiągnięciu przez wszystkich pacjentów minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 16,0 miesięcy i mediany czasu obserwacji wynoszącej 23,5 miesiąca (patrz ryciny 18. i 19.). Współczynnik ryzyka dla PFS wyniósł 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Współczynnik ryzyka dla OS wyniósł 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Zaktualizowane dane dotyczące skuteczności (PFS i OS) w podgrupach wyróżnionych według kategorii rokowniczych IMDC i stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach guza potwierdziły wcześniejsze wyniki. W zaktualizowanej analizie mediana PFS została osiągnięta w grupie z korzystnym rokowaniem.

Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji

Rycina 18.: Krzywe Kaplana Meiera dla PFS (CA2099ER)

Przeżycie bez progresji zgodnie z oceną BICR (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 19.: Krzywe Kaplana Meiera dla OS (CA2099ER)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Postać podskórna

Randomizowane, prowadzone metodą otwartej próby badanie fazy 3. porównujące niwolumab podawany podskórnie z niwolumabem podawanym dożylnie (CA20967T)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w postaci podskórnej oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym jasnokomórkowym RCC (CA20967T). Pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym lub przerzutowym RCC z komponentem jasnokomórkowym, w tym z cechami mięsakowatymi, którzy otrzymali wcześniej maksymalnie 2 schematy leczenia układowego, zrandomizowano do otrzymywania niwolumabu w dawce 1200 mg co 4 tygodnie podskórnie lub niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie dożylnie. Pacjenci z nieleczonymi, objawowymi przerzutami do OUN; przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych; współistniejącymi nowotworami złośliwymi wymagającymi leczenia lub nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 2 lat w wywiadzie; czynną, stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną; lub którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem punktu kontrolnego, zostali wykluczeni z badania. Pacjenci z bezobjawowymi, stabilnymi przerzutami do OUN, którzy nie wymagali natychmiastowego leczenia, kwalifikowali się, o ile nie wystąpiły u nich objawy progresji w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Czynnikami stratyfikacji randomizacji były masa ciała (< 80 kg vs ≥ 80 kg) oraz klasyfikacja ryzyka według IMDC (ang. International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) (rokowanie korzystne vs pośrednie vs niekorzystne).

Głównym celem badania było wykazanie równoważności stężenia niwolumabu Cavgd28 i Cminss w surowicy w przypadku podskórnego podawania niwolumabu względem dożylnego podawania niwolumabu (patrz punkt 5.2). Kluczowym drugorzędowym celem badania było wykazanie porównywalności ORR w przypadku podskórnego podawania niwolumabu z dożylnym podawaniem niwolumabu na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (BICR) Dodatkowe cele drugorzędowe obejmowały ocenę czasu trwania odpowiedzi (DOR), przeżycia wolnego od progresji (PFS) i przeżycia całkowitego (OS).

Zrandomizowano łącznie 495 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab podskórnie (n = 248) lub niwolumab dożylnie (n = 247). Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 20 do 93 lat), 51% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 14% miało ≥ 75 lat, 85% pacjentów było rasy białej, 0,8% stanowili Azjaci, 0,4% pacjentów było rasy czarnej, 68% stanowili mężczyźni. Pięćdziesiąt siedem procent pacjentów miało masę ciała < 80 kg, a 43% ≥ 80 kg. Wyjściowy stan sprawności w skali Karnofsky'ego wynosił 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) lub 100 (39%). Rozkład pacjentów w poszczególnych kategoriach rokowniczych według IMDC wynosił: 21% z rokowaniem korzystnym, 62% z pośrednim i 17% z niekorzystnym.

W badaniu wykazano równoważność niwolumabu w dawce 1200 mg podawanego podskórnie z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym dożylnie (patrz punkt 5.2). W analizie pierwotnej (minimalny okres obserwacji 8 miesięcy) ORR wynosił 24,2% (95% CI: 19,0; 30,0) dla niwolumabu

podawanego podskórnie i 18,2% (95% CI: 13,6; 23,6) dla niwolumabu podawanego dożylnie.

Szacowany obiektywny współczynnik ryzyka odpowiedzi wynosił 1,33 (95% CI: 0,94; 1,88). Aby stwierdzić równoważność, dolna granica dwustronnego przedziału 95% CI obiektywnego współczynnika ryzyka odpowiedzi musiała wynosić ≥ 0,60. Zaktualizowane wyniki skuteczności z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 14,9 miesiąca (dane dostępne na dzień: 21 lutego 2024 r.) przedstawiono w tabeli 29.

Tabela 29.: Wyniki skuteczności – CA20967T

NR = nieosiągnięta, NE = nieocenialne

a Analiza opisowa

b Przedział ufności według metody Cloppera i Pearsona.

c Stratyfikowany według masy ciała (< 80 kg vs ≥ 80 kg) i grupy ryzyka IMDC (rokowanie korzystne vs pośrednie vs niekorzystne).

d Współczynnik ryzyka z poprawką na warstwy stratyfikacji (niwolumab podawany podskórnie dzielony przez niwolumab podawany dożylnie) według metody Mantela-Haenszela.

e Mediana obliczona według metody Kaplana-Meiera.

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab w monoterapii z ewerolimusem (CA209025) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii zaawansowanego RCC z komponentem jasnokomórkowym oceniono w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą otwartej próby (CA209025). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby w trakcie lub po 1 lub 2 schematach leczenia przeciwangiogennego i którzy przeszli do tej pory maksymalnie 3 schematy leczenia układowego. Pacjenci musieli zostać ocenieni w skali sprawności Karnofsky’ego na co najmniej

≥ 70%. Pacjenci byli włączani do badania bez względu na ekspresję PD-L1 na komórkach guza. Z

badania wyłączeni zostali pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie lub stwierdzonymi obecnie, leczeni uprzednio inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin), z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej.

Osiemset dwudziestu jeden pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce

3 mg/kg mc. (n = 410) podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie lub ewerolimusem

(n = 411) w dawce 10 mg/dobę, podawanym doustnie. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Pierwsze oceny guza przeprowadzono 8 tygodni po randomizacji pacjentów i kontynuowano co 8 tygodni w pierwszym roku, a następnie co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia w zależności od tego, które z nich miało miejsce później. Ocenę guza kontynuowano po przerwaniu leczenia u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż progresja choroby.

Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, a badany produkt był tolerowany

zgodnie z oceną badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza ORR oraz PFS.

Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo zrównoważona między grupami. Mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres: 18-88 lat); 40% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 9% miało ≥ 75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (75%) i przedstawiciele rasy białej (88%), reprezentowane były wszystkie grupy ryzyka Memorial Sloan Kettering Cancer Center; 34% i 66% pacjentów miało wyjściowy wynik w skali Karnofsky’ego rzędu odpowiednio 70–80% oraz 90–100%. Większość pacjentów (72%) leczono uprzednio przy użyciu jednej terapii przeciwangiogenetycznej. Mediana długości okresu od wstępnego rozpoznania do randomizacji pacjentów wynosiła 2,6 roku w grupie z niwolumabu i ewerolimusu. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: 0–29,6+ miesiąca) u pacjentów leczonych niwolumabem oraz 3,7 miesiąca (zakres: 6 dni–

25,7+ miesiąca) u pacjentów leczonym ewerolimusem.

Podawanie niwolumabu kontynuowano po wystąpieniu progresji u 44% pacjentów. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na rycinie 20.

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 20.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209025)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę przeżycia całkowitego u pacjentów randomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z grupą leczoną ewerolimusem w zaplanowanej analizie etapowej przeprowadzonej po zaobserwowaniu 398 zdarzeń (70% zdarzeń przewidzianych do ostatecznej analizy) (tabela 30. i rycina 20.). Poprawę przeżycia całkowitego obserwowano bez względu na poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza.

Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 30.

Tabela 30.: Wyniki skuteczności (CA209025)

“⁺” oznacza obserwację cenzorowaną. NE = nieoznaczalne

Mediana czasu do wystąpienia obiektywnej odpowiedzi na leczenie wyniosła 3,5 miesiąca

(zakres: 1,4-24,8 miesiąca) po rozpoczęciu leczenia niwolumabem. U czterdziestu dziewięciu (47,6%) pacjentów odpowiadających na leczenie zaobserwowano odpowiedzi utrzymujące się przez 0,0–27,6⁺ miesiąca.

Przeżyciu całkowitemu może towarzyszyć następująca z biegiem czasu poprawa dotycząca objawów zależnych od choroby oraz QoL niezwiązanej z chorobą, ocenianych przy użyciu odpowiednich i wiarygodnych skal FKSI-DRS (czynnościowa ocena leczenia raka, objawy nerkowe, objawy zależne od choroby) oraz EuroQoL EQ-5D. Znacząca poprawa dotycząca objawów (minimalna istotna różnica MID = 2-punktowa zmiana w skali FKSI-DRS; p < 0,001) oraz czas do wystąpienia poprawy (współczynnik ryzyka = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) były istotnie większe u pacjentów leczonych niwolumabem. Chociaż obie grupy poddano czynnemu leczeniu, dane na temat oceny jakości życia należy interpretować w kontekście badania prowadzonego metodą otwartej próby i dlatego przyjmować z ostrożnością.

Postać dożylna

Badanie fazy 3b/4. dotyczące bezpieczeństwa (CA209374)

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa i opisowe dane dotyczące skuteczności pochodzą z badania CA209374; otwartego badania fazy 3b/4. dotyczącego bezpieczeństwa stosowania niwolumabu w monoterapii u pacjentów z zaawansowanym lub z przerzutami RCC (n = 142) leczonych dawką 240 mg co 2 tygodnie, obejmującego 44 pacjentów o histologii niejasnokomórkowej.

U pacjentów o histologii niejasnokomórkowej, z co najmniej 16,7 miesięcznym okresem obserwacji, ORR i mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiły odpowiednio 13,6% i 10,2 miesiąca. Skuteczność kliniczną obserwowano niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza.

Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi Postać dożylna

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii przerzutowego lub nawrotowego SCCHN oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA209141). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co

najmniej 18 lat), z histologicznie potwierdzonym nawrotowym lub z przerzutami SCCHN (jama ustna, gardło, krtań), stopnia III/IV i nienadających się do miejscowej terapii z zamiarem wyleczenia (zabieg chirurgiczny lub radioterapia z chemioterapią lub bez chemioterapii), i u których zaobserwowano progresję choroby podczas lub w okresie 6 miesięcy od zakończenia stosowania schematu terapii opartej na pochodnych platyny, i którzy osiągnęli wynik 0 lub 1 w skali sprawności ECOG. Wcześniejszą terapię opartą na pochodnych platyny stosowano w ramach leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego, w chorobie pierwotnej, nawrotowej lub przerzutowej. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 i statusu zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus, HPV). Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, stanami medycznymi wymagającymi immunosupresji, nawrotowym lub przerzutowym rakiem nosogardzieli, rakiem płaskonabłonkowym o nieznanym podstawowym, wywodzącym się ze ślinianek lub o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy (np. czerniak błon śluzowych) lub aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych byli wyłączeni z badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostali włączeni do badania, jeśli ich stan neurologiczny powrócił do wartości wyjściowych co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i albo nie zażywali kortykosteroidów, albo otrzymywali stałą lub zmniejszjącą się dawkę równoważną <10 mg prednizonu na dobę.

Trzystu sześćdziesięciu jeden pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce

3 mg/kg mc. podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie (n = 240) lub do grupy otrzymującej jeden z następujących schematów leczenia wybranych przez badacza: cetuksymab w dawce nasycającej 400 mg/m² pc., a następnie 250 mg/m² pc. (n = 15) co tydzień lub metotreksat w dawce od 40 do 60 mg/m² pc. co tydzień (n = 52), lub docetaksel w dawce od 30 do 40 mg/m² pc. co tydzień

(n = 54). Randomizacja była stratyfikowana według wcześniejszego leczenia cetuksymabem. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza według kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, a następnie co 6 tygodni. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano u pacjentów otrzymujących niwolumab, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był OS. Główne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza PFS i ORR. Przeprowadzono też dodatkowe zaplanowane analizy podgrup w celu oceny skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza na określonym wcześniej poziomie 1%, 5% i 10%.

Pobrane przed badaniem wycinki guza zbierano systematycznie przed randomizacją w celu wykonania zaplanowanych analiz skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano stosując metodę PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo zrównoważona między grupami. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 28–83 lata); 31% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat, mężczyźni stanowili 83% a osoby rasy białej 83%. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (20%) lub 1 (78%), 77% stanowiły osoby palące tytoń aktualnie lub w przeszłości, u 90% występowała choroba w stadium zaawansowania IV, u 66% występowały dwie lub więcej zmian, 45%, 34% i 20% otrzymało wcześniej odpowiednio 1, 2 lub 3 bądź więcej linii leczenia, a 25% miało dodatni wynik HPV-16.

W trwającym co najmniej 11,4 miesiąca okresie obserwacji badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów zrandomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z leczeniem

wybranym przez badacza. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na rycinie 21. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 31.

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 21.: Krzywe Kaplana Meiera dla OS (CA209141)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Tabela 31.: Wyniki skuteczności (CA209141)

a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka.

b Wartość p na podstawie testu logarytmicznego rang stratyfikowanego według poprzedniego leczenia cetuksymabem; odpowiadający jej poziom wartości granicznej O’Brien-Fleming dla skuteczności wynosi 0,0227.

c W grupie niwolumabu CR wystąpiła u dwóch pacjentów, a PR u siedmiu pacjentów z ekspresją PD-L1 < 1% na

komórkach guza.

Wymierną ekspresję PD-L1 na komórkach guza zmierzono u 67% pacjentów z grupy niwolumabu oraz u 82% pacjentów z grupy otrzymującej leczenie wybrane przez badacza. Ekspresja PD-L1 na komórkach guza była podobna w obu grupach (niwolumab vs wybór badacza) na każdym ze zdefiniowanych poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza: ≥ 1% (55% vs 62%), ≥ 5% (34% vs

43%) oraz ≥ 10% (27% vs 34%).

Pacjenci z ekspresją PD-L1 na komórkach guza według wszystkich ustalonych poziomów ekspresji w grupie niwolumabu cechowali się wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia poprawy przeżycia niż grupa otrzymująca leczenie wybrane przez badacza. Skala korzyści dotyczących OS była spójna dla poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, ≥ 5% i ≥ 10% (patrz tabela 32.).

Tabela 32.: Przeżycie całkowite w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza

(CA209141)

W eksploracyjnej analizie post hoc z użyciem niezwalidowanego testu przeanalizowano zarówno poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza, jak i poziom ekspresji PD-L1 na komórkach immunologicznych związanych z guzem (ang. tumor-associated immune cell, TAIC) w odniesieniu do skali efektu leczenia niwolumabem w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza. Analiza ta wykazała, że nie tylko poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza, ale również poziom ekspresji

PD-L1 w TAIC wydaje się być związany z korzyściami z leczenia niwolumabem w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza (patrz tabela 33.). Ze względu na niewielką liczbę pacjentów w podgrupach oraz eksploracyjną charakterystykę tej analizy nie można wyciągać ostatecznych wniosków z tych danych.

Tabela 33.: Skuteczność w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza i TAIC

(CA209141)

a OS i PFS oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera.

b Współczynnik ryzyka w poszczególnych podgrupach określono na podstawie modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z leczeniem jako jedyną współzmienną.

c Przedział ufności dla ORR obliczany metodą Cloppera-Pearsona.

d Liczbę TAIC PD-L1+ w mikrośrodowisku guza określano jakościowo na podstawie badań histopatologicznych, stosując następujące kategorie: „duża liczba”, „pośrednia liczba”, „mała liczba”. Grupy „duża liczba” i „pośrednia liczba” połączono, tworząc kategorię „występujące licznie”.

U pacjentów, u których badacz uznał, że pierwotne ognisko raka jest zlokalizowane w obrębie nosogardzieli, wykonywano badania w kierunku zakażenia HPV (metodą immunohistochemiczną [IHC] p16). Korzyści dotyczące OS obserwowano niezależnie od statusu zakażenia HPV (dodatni wynik HPV: HR = 0,63; 95% CI: 0,38, 1,04; ujemny wynik HPV: HR = 0,64; 95% CI: 0,40, 1,03;

nieznany status HPV: HR = 0,78; 95% CI: 0,55, 1,10).

Parametry określane przez pacjenta (ang. patient-reported outcomes, PRO) określano przy użyciu kwestionariuszy EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 oraz EQ-5D na 3 poziomach. W okresie 15 tygodni obserwacji u pacjentów leczonych niwolumabem obserwowano stabilne wartości PRO, podczas gdy w grupie leczenia wybranego przez badacza odnotowano istotne pogorszenie funkcjonowania (np. fizycznego, związanego z rolą, społecznego) i stanu zdrowia, jak też nasilenie objawów (np. uczucie zmęczenia, duszność, utrata łaknienia, dolegliwości bólowe, problemy czuciowe, problemy w kontaktach społecznych). Dane dotyczące PRO należy interpretować w kontekście otwartej konstrukcji badania i w związku z tym należy traktować z ostrożnością.

Rak urotelialny

Leczenie uzupełniające raka urotelialnego

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące leczenia uzupełniającego niwolumabem w porównaniu do placebo (CA209274)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w monoterapii w leczeniu uzupełniającym raka urotelialnego oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu

fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209274). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat i starszych), poddanych radykalnej resekcji raka urotelialnego naciekającego błonę mięśniową (MIUC) pęcherza moczowego lub górnych dróg moczowych (miedniczki nerkowej lub moczowodu) i z wysokim ryzykiem nawrotu. Stopień zaawansowania MIUC, który określa pacjentów o wysokim ryzyku, był następujący ypT2-ypT4a lub ypN⁺ u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię neoadiuwantową cisplatyną oraz pT3-pT4a lub pN⁺ u dorosłych pacjentów, którzy nie otrzymali chemioterapii neoadiuwantowej cisplatyną i nie kwalifikowali się lub odmówili przyjęcia chemioterapii adiuwantowej cisplatyną. Do badania włączono pacjentów niezależnie od statusu

PD-L1, z wynikiem 0 lub 1 w skali sprawności ECOG (ECOG PS 2 był dozwolony u pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii neoadiuwantowej cisplatyną). Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacjenci z czynną, znaną chorobą autoimmunologiczną albo z podejrzewaniem choroby autoimmunologicznej, pacjenci leczeni jakimkolwiek schematem chemioterapii, radioterapii, lekami biologicznymi z powodu raka, terapią dopęcherzową lub terapią eksperymentalną w okresie 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badanego byli wyłączeni z badania.

Zrandomizowano łącznie 709 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab w dawce 240 mg

(n = 353) co 2 tygodnie lub placebo (n = 356) co 2 tygodnie do nawrotu choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, przez maksymalnie 1 rok leczenia. Spośród nich,

282 pacjentów miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%; 140 pacjentów w ramieniu niwolumabu i 142 pacjentów w ramieniu placebo. Randomizacja była stratyfikowana według stanu węzłów chłonnych ze zmianami nowotworowymi (N+ vs N0/x z < 10 wyciętych węzłów vs N0 z

≥ 10 wyciętych węzłów), ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% lub nie do oszacowania) oraz stosowania chemioterapii neoadiuwantowej cisplatyną. Badania obrazowe guza miały być wykonywane co 12 tygodni począwszy od daty podania pierwszej dawki aż do 96. tygodnia, następnie co 16 tygodni od 96. tygodnia aż do 160. tygodnia, potem co 24 tygodnie do nawrotu raka o innej charakterystyce niż urotelialna lub odstawienia leczenia (cokolwiek wystąpiło później) przez maksymalnie 5 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS) u wszystkich zrandomizowanych pacjentów i DFS u wszystkich zrandomizowanych pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%. DFS zdefiniowane jako czas między datą randomizacji a datą pierwszego udokumentowanego nawrotu ocenianego przez badacza (miejscowy nawrót raka urotelialnego, miejscowy nawrót raka o charakterystyce innej niż urotelialna lub nawrót odległy) albo zgon (z dowolnej przyczyny), cokolwiek wystąpiło wcześniej. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS).

Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w grupach leczonych. W grupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: 34–92 lata), 76% pacjentów stanowili mężczyźni i 76% pacjentów stanowili przedstawiciele rasy białej.

Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów miało raka pęcherza moczowego naciekającego błonę mięśniową (MIBC), 18% miało raka górnych dróg moczowych (ang. upper tract urothelial carcinoma, UTUC) (miedniczki nerkowej lub moczowodu), 42% pacjentów otrzymało wcześniej cisplatynę w leczeniu neoadiuwantowym, 45% pacjentów z cechą N+ w radykalnej resekcji, pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG 0 (61%), 1 (37%) lub 2 (2%) oraz 7% pacjentów ze stężeniem hemoglobiny < 10 g/dl.

W pierwotnej, uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (minimalny okres obserwacji 6,3 miesiąca i mediana czasu obserwacji 22,1 miesiąca w ramieniu niwolumabu), badanie wykazało statystycznie istotną poprawę DFS u pacjentów zrandomizowanych do niwolumabu w porównaniu z placebo. Mediana DFS zgodnie z oceną badacza nie została osiągnięta (95% CI: 21,19; NR) dla niwolumabu w porównaniu z

8,41 miesiąca (95% CI: 5,59; 21,19) dla placebo, HR wynosił 0,55 (98,72% CI: 0,35; 0,85), wartość p = 0,0005. Analiza pierwotna DFS obejmowała cenzorowanie dla nowego leczenia przeciwnowotworowego. Wyniki dotyczące DFS z cenzorowaniem dla nowego leczenia przeciwnowotworowego lub bez były spójne.

W uaktualnionej analizie opisowej DFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (minimalny okres obserwacji 11,4 miesiąca i mediana okresu obserwacji 25,5 miesiąca w ramieniu niwolumabu) potwierdzono poprawę DFS.

Wyniki skuteczności z tej uaktualnionej analizy opisowej przedstawiono w tabeli 34. oraz na rycinie 22.

Tabela 34.: Wyniki skuteczności u pacjentów z PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (CA209274)

NR: nieosiągnięta, NE: nieoznaczalne.

a Stratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa. Współczynnik ryzyka to odsetek dla niwolumabu dzielony przez placebo.

b Na podstawie ocen Kaplana-Meiera.

Prawdopodobieństwo przeżycia bez choroby

Rycina 22.: Krzywe Kaplana-Meiera dla DFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (CA209274)

Przeżycie bez choroby (Miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Minimalny okres obserwacji 11,4 miesiąca

W analizie okresowej OS dane dotyczące OS były niedojrzałe, z HR = 0,63; (99,26% CI: od 0,38 do 1,02; wartość p = 0,0099). W grupie otrzymującej niwolumab nie osiągnięto mediany OS, natomiast w grupie kontrolnej mediana OS wynosiła 59,43 miesiąca (95% CI: 29,14; NA) (patrz rycina 23).

Na podstawie wcześniejszego leczenia neoadiuwantowego cisplatyną pacjentów przeprowadzono uprzednio zdefiniowaną, eksploracyjną analizę opisową podgrup.

W podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, którzy otrzymali wcześniej cisplatynę w leczeniu neoadiuwantowym (n = 118), HR dla DFS wynosił 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64) z medianą DFS nieosiągniętą i wynoszącą 8,41 miesiąca odpowiednio w ramionach niwolumabu i placebo. W podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, którzy nie otrzymali wcześniej cisplatyny w leczeniu neoadiuwantowym (n = 164), HR dla DFS wynosił 0,69 (95% CI: 0,44; 1,08) z medianą DFS wynoszącą 29,67 i 11,37 miesiąca odpowiednio w ramionach niwolumabu i placebo.

Rycina 23.: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

PD-L1 ≥ 1% (CA209274)

Przeżycie całkowite (miesiące)

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Placebo

Niwolumab

Minimalny okres obserwacji 52,9 miesiąca

Leczenie zaawansowanego raka urotelialnego

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią (CA209901)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną, a następnie niwolumabu w monoterapii oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu CA209901 u kwalifikujących się do leczenia cisplatyną pacjentów z nieoperacyjnym lub z przerzutami rakiem urotelialnym. Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) z histologicznymi lub cytologicznymi dowodami przerzutów lub nieoperacyjnego raka przejściowokomórkowego (ang. transitional cell carcinoma, TCC) nabłonka urotelialnego obejmującego miedniczkę nerkową, moczowód, pęcherz moczowy lub cewkę moczową, którzy kwalifikowali się do leczenia cisplatyną i gemcytabiną. Dopuszczalne były pomniejsze warianty histologiczne (< 50% całości) (dominującym typem histologicznym musiał być TCC). Wymagano, aby u wszystkich uczestników choroba była mierzalna w ocenie z użyciem tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1. Niedozwolona

była wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa z powodu przerzutowego lub nieoperacyjnego raka urotelialnego. Wcześniejsza chemioterapia neoadiuwantowa lub wcześniejsza chemioterapia adiuwantowa oparta na pochodnych platyny po cystektomii radykalnej były dozwolone, o ile nawrót choroby miał miejsce ≥ 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Wcześniejsza terapia dopęcherzowa była dozwolona, o ile została zakończona co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Radioterapia (z chemioterapią lub bez) z zamiarem wyleczenia była dozwolona, o ile leczenie zostało zakończone ≥ 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Radioterapia paliatywna była dozwolona pod warunkiem, że została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed terapią.

Zrandomizowano łącznie 608 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną (n = 304) lub cisplatyną i gemcytabiną (n = 304). Randomizacja była stratyfikowana według statusu PD-L1 guza (≥ 1% vs < 1% lub status nieokreślony) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 32 do 86 lat); 51% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 12% miało ≥ 75 lat; 23% pacjentów było Azjatami, 72% było rasy białej, a 0,3% rasy czarnej; 77% stanowili mężczyźni, a 23% kobiety. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (53%) lub 1 (46%). Pacjenci w grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną byli leczeni niwolumabem w dawce 360 mg co trzy tygodnie w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną aż do 6 cykli, po czym pacjenci otrzymywali niwolumab w monoterapii w dawce 480 mg co 4 tygodnie przez łączny okres aż do 24 miesięcy. Pacjenci otrzymywali gemcytabinę w dawce 1 000 mg/m² pc. dożylnie przez 30 minut w 1. i 8. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia oraz cisplatynę w dawce

70 mg/m² pc. dożylnie przez 30 do 120 minut w 1. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia. Łącznie u 92 pacjentów (49 w grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną oraz 43 w grupie otrzymującej cisplatynę i gemcytabinę) zamieniono cisplatynę na karboplatynę po co najmniej jednym cyklu podawania cisplatyny.

W badaniu wykazano istotną statystycznie korzyść dla OS i PFS u pacjentów zrandomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną w porównaniu do grupy samej cisplatyny i gemcytabiny. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 35. oraz na rycinach 24. i 25.

Tabela 35.: Wyniki skuteczności (CA209901)

a Na podstawie ocen Kaplana-Meiera

b Stratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa.

c Dwustronna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang.

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 24.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209901)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 9 maja 2023 r., z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym

7,4 miesiąca

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji

Rycina 25.: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS (CA209901)

Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 9 maja 2023 r., z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym

7,4 miesiąca

Analiza pierwotna PFS uwzględniała odcięcie danych w momencie rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej przed progresją choroby (tabela 33.). Wyniki uzyskane dla PFS z odcięciem w momencie rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej i bez przed progresją choroby były zgodne.

Postać dożylna

Badanie fazy 2. prowadzone metodą otwartej próby (CA209275)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2., prowadzonym metodą otwartej próby w pojedynczej grupie (CA209275).

Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny stosowanej w leczeniu nowotworu zaawansowanego lub z przerzutami, lub pacjentów z progresją choroby w ciągu 12 miesięcy od neoadiuwantowej bądź adiuwantowej chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

Do badania włączono pacjentów z wynikiem 0 lub 1 w skali sprawności ECOG, niezależnie od statusu PD-L1. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania. Z badania wyłączeni byli pacjenci, którzy otrzymali więcej niż 2 linie chemioterapii i mieli przerzuty do wątroby.

Do oceny skuteczności kwalifikowało się 270 pacjentów, którzy otrzymywali niwolumab w dawce

3 mg/kg mc. podawany dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie i poddani obserwacji co najmniej przez 8,3 miesiąca. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Pierwsze oceny guza wykonywano 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i następnie co 8 tygodni do tygodnia 48., a potem co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia, w zależności od tego, które zdarzenie miało miejsce później. Ocenę guza kontynuowano po przerwaniu leczenia u pacjentów, którzy przerwali leczenie z innych powodów niż progresja choroby. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, nie występowała u niego szybka progresja choroby, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był ORR określany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central review, BICR). Dodatkowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi, PFS i OS (patrz tabela 36).

Mediana wieku wyniosła 66 lat (zakres: 38–90 lat); 55% pacjentów miało ≥65 lat, a 14% miało

≥75 lat. Większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86%) oraz mężczyźni (78%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (54%) lub 1 (46%).

Tabela 36.: Wyniki skuteczności (CA209275)^a

“⁺” oznacza obserwację cenzorowaną.

a mediana czasu obserwacji: 11,5 miesiąca

b Dane niestabilne ze względu na ograniczony czas trwania odpowiedzi.

c w tym 4 zgony związane z lekiem: 1 zapalenie płuc, 1 ostra niewydolność oddechowa, 1 niewydolność oddechowa i

1 niewydolność układu krążenia.

NE = nieoznaczalne

Wyniki analiz eksploracyjnych przeprowadzonych post hoc wskazują, że u pacjentów z małą (np. < 1%) lub bez ekspresji PD-L1 na komórkach guza inne cechy pacjentów (np. przerzuty do wątroby, przerzuty do narządów trzewnych, wyjściowe stężenie hemoglobiny < 10 g/dl oraz stan sprawności w skali ECOG = 1) mogą wpływać na wyniki kliniczne.

Postać dożylna

Badanie fazy 1. i 2. prowadzone metodą otwartej próby (CA209032)

Badanie CA209032 było wielokohortowym badaniem fazy 1. i 2., prowadzonym metodą otwartej próby, obejmującym kohortę 78 pacjentów (w tym 18 pacjentów, którzy w ramach schematu krzyżowanego planowo otrzymali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc.) spełniających podobne kryteria włączenia jak uczestnicy badania CA209275, leczonych niwolumabem w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. z powodu raka urotelialnego. Po minimalnym okresie obserwacji trwającym 9 miesięcy oceniony przez badacza potwierdzony ORR wynosił 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta

(zakres: 4,4–16,6⁺ miesiąca). Mediana OS wyniosła 9,7 miesiąca (95% CI: 7,26; 16,16), a szacunkowe

wartości OS wynosiły 69,2% (CI: 57,7; 78,2) w 6 miesiącu i 45,6% (CI: 34,2; 56,3) w 12 miesiącu.

Rak jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H Postać dożylna

Prowadzone metodą otwartej próby badanie porównujące niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem z chemioterapią u nieleczonych pacjentów z CRC z dMMR lub z MSI-H z przerzutami

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 240 mg w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 3 tygodnie, maksymalnie w 4 dawkach, a następnie monoterapii niwolumabem w dawce 480 mg co 4 tygodnie w pierwszej linii leczenia nieresekcyjnego lub z przerzutami CRC ze znanym statusem MSI-H lub dMMR oceniano w randomizowanym, wieloramiennym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA2098HW). Badane grupy leczenia obejmowały niwolumab w monoterapii, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem lub chemioterapię wybraną przez badacza. Status MSI-H lub dMMR w tkankach nowotworowych

określono zgodnie z lokalnymi standardami praktyki za pomocą testów PCR, NGS lub IHC. Centralna ocena statusu MSI-H za pomocą testu PCR (Idylla MSI) i statusu dMMR za pomocą testu IHC (Omnis MMR) została przeprowadzona retrospektywnie na próbkach guzów pacjentów wykorzystanych do lokalnego określenia statusu MSI-H/dMMR. Pacjenci z potwierdzonym statusem MSI-H/dMMR za pomocą jednego z testów centralnej oceny stanowili pierwotną populację poddawaną analizie skuteczności. Pacjenci z przerzutami do mózgu, które były objawowe, mieli aktywną chorobę autoimmunologiczną, stosowali ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne, lub byli leczeni inhibitorami punktów kontrolnych, zostali wykluczeni z badania. Randomizacja była stratyfikowana według lokalizacji guza (prawostronna vs lewostronna). Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię mogli otrzymywać niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem po wystąpieniu progresji według oceny BICR.

Do badania zrandomizowano łącznie 303 wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutami, w tym 202 pacjentów do niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i 101 pacjentów do chemioterapii. Spośród nich 255 pacjentów miało potwierdzony w ocenie centralnej status MSI-H/dMMR, 171 w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i 84 w grupie chemioterapii. Pacjenci w grupie niwolumabu z ipilimumabem otrzymywali niwolumab w dawce 240 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 3 tygodnie, maksymalnie w 4 dawkach, a następnie niwolumab w monoterapii w dawce 480 mg co 4 tygodnie. Pacjenci w grupie chemioterapii otrzymywali: mFOLFOX6 (oksaliplatyna, leukoworyna i fluorouracyl) z bewacyzumabem albo cetuksymabem, lub bez: Oksaliplatyna 85 mg/m²pc., leukoworyna 400 mg/m²pc. i fluorouracyl

400 mg/m²pc. w bolusie, a następnie fluorouracyl 2400 mg/m²pc. w ciągu 46 godzin co 2 tygodnie. Bewacyzumab w dawce 5 mg/kg mc. lub cetuksymab w dawce 500 mg/m²pc. podawane przed mFOLFOX6 co 2 tygodnie; lub FOLFIRI (irynotekan, leukoworyna i fluorouracyl) z bewacyzumabem albo cetuksymabem, lub bez: Irynotekan 180 mg/m²pc., leukoworyna 400 mg/m²pc. i fluorouracyl

400 mg/m²pc. w bolusie i fluorouracyl 2400 mg/m²pc. w ciągu 46 godzin co 2 tygodnie. Bewacyzumab w dawce 5 mg/kg mc. lub cetuksymab w dawce 500 mg/m²pc. podawane przed FOLFIRI co 2 tygodnie. Leczenie prowadzono do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub w przypadku niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem do 24 miesięcy. Pacjenci, którzy przerwali leczenie skojarzone z powodu działań niepożądanych przypisanych ipilimumabowi, mogli kontynuować monoterapię niwolumabem. Oceny guza zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 24 tygodnie, następnie co 8 tygodni do 96. tygodnia, następnie co 16 tygodni do 146. tygodnia, a następnie co 24 tygodnie.

Charakterystyka wyjściowa wszystkich zrandomizowanych, nieleczonych wcześniej pacjentów z chorobą przerzutową była następująca: mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: od 21 do 87 lat), przy czym 46% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 18% pacjentów miało ≥ 75 lat; 46% stanowili mężczyźni, a 86% było rasy białej. Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (54%) i ≥ 1 (46%); umiejscowienie guza było prawostronne lub lewostronne odpowiednio u 68% i 32% pacjentów; a spośród 223 pacjentów o znanym statusie 39 pacjentów miało potwierdzony zespół Lyncha.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów nieleczonych wcześniej z powodu choroby przerzutowej, z potwierdzonym w ocenie centralnej statusem MSI-H/dMMR, była zgodna ze wszystkimi zrandomizowanymi pacjentami nieleczonymi wcześniej. Spośród 101 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania chemioterapii, 88 otrzymało chemioterapię zgodnie z protokołem, w tym schematy zawierające oksaliplatynę (58%) i schematy zawierające irynotekan (42%). Dodatkowo 66 pacjentów otrzymało lek celowany – bewacyzumab (64%) lub cetuksymab (11%).

W badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był PFS według oceny BICR zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1. Dodatkowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały ORR według oceny BICR, OS i czas trwania odpowiedzi.

Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w planowanej analizie pośredniej, wykazując statystycznie istotną poprawę w zakresie PFS według oceny BICR u pacjentów z potwierdzonym w ocenie centralnej statusem MSI-H/dMMR w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z grupą chemioterapii. Wyniki dotyczące PFS według oceny BICR przedstawiono w tabeli 37. i na rycinie 26. W czasie przeprowadzania tej analizy pośredniej inne punkty końcowe, w

tym dane z grupy otrzymującej niwolumab w monoterapii, nie były badane ze względu na hierarchię badań.

Tabela 37.: Wyniki skuteczności w pierwszej linii leczenia CRC z potwierdzonym w ocenie centralnej statusem MSI-H/dMMR (CA2098HW)^a

a Mediana okresu obserwacji wyniosła 31,5 miesiąca (zakres: od 6,1 do 48,4 miesiąca).

b Na podstawie stratyfikowanego 2-stronnego logarytmicznego testu rang

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji

Rycina 26.: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS u pacjentów w pierwszej linii leczenia CRC z potwierdzonym w ocenie centralnej statusem MSI-H/dMMR (CA2098HW)

Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Prowadzone metodą otwartej próby badanie dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjentów z CRC z dMMR lub z MSI-H, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię skojarzoną opartą na fluoropirymidynie

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2., prowadzonym metodą otwartej próby w pojedynczej grupie (CA209142).

Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) z określonym lokalnie statusem dMMR lub z MSI-H, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie, po lub nietolerancja wcześniejszej terapii z zastosowaniem fluoropirymidyny oraz oksaliplatyny lub irynotekanu.

U pacjentów, u których ostatnio zastosowano leczenie uzupełniające, powinna wystąpić progresja podczas lub w okresie 6 miesięcy od zakończenia stosowania chemioterapii uzupełniającej. Do badania włączono pacjentów z wynikiem 0 lub 1 w skali sprawności ECOG, niezależnie od statusu PD-L1. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania.

Łącznie 119 pacjentów leczono niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanej dożylnie w ciągu

60 minut w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. podawanej dożylnie w ciągu 90 minut

co 3 tygodnie dla 4 dawek, a następnie niwolumabem w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc.

co 2 tygodnie. Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza według kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano co 6 tygodni przez pierwsze 24 tygodnie, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany przez badacza. Drugorzędowymi punktami końcowymi były ORR według oceny BICR i wskaźnik kontroli choroby. Analiza ORR obejmowała czas trwania odpowiedzi i czas do wystąpienia odpowiedzi. Eksploracyjne punkty końcowe obejmowały PFS i OS.

Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: 21-88 lat), 32% pacjentów miało ≥ 65 lat a 9% miało ≥ 75 lat, 59% stanowili mężczyźni a 92% pacjentów było przedstawicielami rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (45%) lub 1 (55%), 25% pacjentów miało mutacje BRAF, 37% miało mutacje KRAS a 12% miało nieznany status mutacji. Spośród 119 leczonych pacjentów,

109 otrzymywało wcześniejszą chemioterapię opartą na fluoropirymidynie w leczeniu raka z przerzutami a 9 w leczeniu uzupełniającym. Przed włączeniem do badania, spośród 119 leczonych pacjentów, 118 (99%) otrzymywało fluorouracyl, 111 (93%) otrzymywało oksaliplatynę, 87 (73%) otrzymywało irynotekan jako część wcześniejszych terapii; 82 (69%) otrzymało wcześniejsze leczenie z zastosowaniem fluoropirymidyny, oksaliplatyny i irynotekanu. Dwadzieścia trzy procent, 36%, 24% i 16% otrzymało odpowiednio 1, 2, 3 lub 4 albo więcej wcześniejszych terapii, a 29% pacjentów otrzymało inhibitor EGFR.

W tabeli 38. przedstawiono wyniki skuteczności (minimalny okres obserwacji 46,9 miesiąca; mediana okresu obserwacji 51,1 miesiąca).

Tabela 38.: Wyniki skuteczności (CA209142)*

* zgodnie z oceną badacza

“⁺” oznacza obserwację cenzorowaną. NR = nie osiągnięta

ORR według oceny BICR wynosił 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), w tym wskaźnik CR 20,2% (95% CI:

13,4; 28,5), wskaźnik PR 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) a stabilizację choroby odnotowano u 22,7%. Oceny BICR były na ogół zgodne z oceną badacza. Potwierdzone odpowiedzi obserwowano niezależnie od statusu mutacji BRAF lub KRAS oraz poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza.

Spośród 119 pacjentów 11 (9,2%) pacjentów miało ≥ 75 lat. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat ORR oceniany przez badacza wynosił 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Płaskonabłonkowy rak przełyku Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do chemioterapii oraz niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do chemioterapii w pierwszej linii leczenia (CA209648)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, otwartym badaniu (CA209648). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) z wcześniej nieleczonym, nieoperacyjnym, zaawansowanym, nawrotowym lub z przerzutami OSCC. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1, a ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacjentów kwalifikowano, jeśli mieli płaskonabłonkowego lub głuczołowo-płaskonabłonkowego raka przełyku, nienadającego się do chemioradioterapii i (lub) leczenia chirurgicznego. Wcześniejsze stosowanie adiuwantowej, neoadiuwantowej lub definitywnej chemioterapii, radioterapii albo chemioradioterapii było dozwolone, jeśli odbywało się to w ramach schematu leczenia radykalnego przed włączeniem do badania. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, z objawowymi przerzutami do mózgu, czynną chorobą autoimmunologiczną, stosujący kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym lub leki immunosupresyjne, lub pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia albo przetoką z powodu widocznego nacieku guza na narządy sąsiadujące z guzem przełyku byli wyłączeni z badania.

Randomizacja była stratyfikowana według statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% lub status nieokreślony), regionu (wschodnia Azja vs pozostała część Azji vs reszta świata), statusu sprawności w skali ECOG (0 vs 1) i liczby organów z przerzutami (≤1 vs ≥2).

Zrandomizowano łącznie 970 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem (n = 325), niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią (n = 321) lub chemioterapię (n = 324). Spośród nich, 473 pacjentów miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%,

158 pacjentów w ramieniu niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, 158 pacjentów w ramieniu niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią i 157 pacjentów w ramieniu chemioterapii. Pacjenci w ramieniu niwolumabu z ipilimumabem otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tygodni, a pacjenci w ramieniu niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią otrzymywali niwolumab w dawce 240 mg co 2 tygodnie w 1. i

15. dniu, fluorouracyl 800 mg/m² pc. na dobę dożylnie w 1. dniu i aż do 5. (przez 5 dni) i cisplatynę 80 mg/m² pc. dożylnie w 1. dniu (z 4-tygodniowego cyklu). Pacjenci w ramieniu chemioterapii otrzymywali fluorouracyl 800 mg/m² pc. na dobę dożylnie w 1. dniu aż do 5. (przez 5 dni) i cisplatynę 80 mg/m² pc. dożylnie w 1. dniu (z 4-tygodniowego cyklu). Leczenie prowadzono do progresji choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy. U pacjentów w ramieniu niwolumabu z ipilimumabem, u których przerwano stosowanie terapii skojarzonej z powodu działań niepożądanych przypisanych ipilimumabowi, dozwolone było podawanie niwolumabu w monoterapii. U pacjentów w ramieniu niwolumabu z chemioterapią, u których przerwano stosowanie fluorouracylu i (lub) cisplatyny, dozwolone było podawanie pozostałych składników schematu leczenia.

Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w leczonych grupach. U pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: 26-85 lat), 8,2% pacjentów miało ≥ 75 lat, 81,8% pacjentów stanowili mężczyźni, 73,1% pacjentów stanowili Azjaci a

23,3% pacjentów stanowili przedstawiciele rasy białej. Pacjenci mieli potwierdzony histologicznie płaskonabłonkowy rak przełyku (98,9%) lub gruczołowo-płaskonabłonkowy (1,1%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (45,2%) lub 1 (54,8%).

Niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do chemioterapii

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były PFS (według oceny BICR) oraz OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%. Zgodnie z uprzednio zdefiniowaną

analizą hierarchiczną drugorzędowymi punktami końcowymi były OS, PFS (według oceny BICR) oraz ORR (według oceny BICR) u wszystkich zrandomizowanych pacjentów. Oceny guza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano co 6 tygodni aż do 48. tygodnia włącznie a następnie co 12 tygodni.

W uprzednio zdefiniowanej analizie pierwotnej z minimalnym okresem obserwacji 12,9 miesiąca badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS i PFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 39.

Tabela 39.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (CA209648)

a Fluorouracyl i cisplatyna.

b Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

c Na podstawie stratyfikowanego 2-stronnego logarytmicznego testu rang.

d Na podstawie ocen Kaplana-Meiera.

e Według oceny BICR.

W uaktualnionej analizie opisowej z minimalnym okresem obserwacji 20 miesięcy wyniki w zakresie poprawy OS były spójne z analizą pierwotną. Mediana OS wynosiła 15,05 miesiąca

(95% CI: 11,93; 18,63) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do

9,07 miesiąca (95% CI: 7,69; 10,02) dla chemioterapii (HR = 0,59; 95% CI: 0,46; 0,76). Mediana PFS wynosiła 6,93 miesiąca (95% CI: 5,68; 8,35) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 4,44 miesiąca (95% CI: 2,89; 5,82) dla chemioterapii (HR = 0,66; 95% CI: 0,50; 0,87). Wartość ORR wynosiła 53,2% (95% CI: 45,1; 61,1) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) dla chemioterapii.

Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS z minimalnym okresem obserwacji 20 miesięcy przedstawiono na rycinach 27. i 28.

Rycina 27.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza

Prawdopodobieństwo przeżycia

(CA209648)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 23 sierpnia 2021 r., minimalny okres obserwacji 20 miesięcy

Rycina 28.: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS u pacjentów z PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji

(CA209648)

Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 23 sierpnia 2021 r., minimalny okres obserwacji 20 miesięcy

Postać dożylna

Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące monoterapii niwolumabem u wcześniej leczonych pacjentów (ONO-4538-24/CA209473)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 240 mg w monoterapii zaawansowanego nieoperacyjnego, nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka przełyku (OSCC) oceniano w randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, otwartym badaniu fazy 3. (ONO-4538-24/CA209473). Badaniem objęto dorosłych pacjentów (w wieku 20 lat i starszych), którzy byli oporni lub nietolerowali przynajmniej jednego schematu leczenia skojarzonego opartego na fluoropirymidynie i pochodnych platyny. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1. Pacjenci, którzy byli oporni lub nietolerowali leczenia taksanami, mieli objawowe lub wymagające leczenia przerzuty do mózgu, mieli czynną chorobę autoimmunologiczną, choroby wymagające immunosupresji układowej, oraz pacjenci widocznym naciekaniem guza na narządy sąsiadujące z przełykiem (np. aortę lub drogi oddechowe), byli wyłączeni z badania.

Czterystu dziewiętnastu pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do leczenia niwolumabem w dawce 240 mg podawanym dożylnie przez 30 minut co 2 tygodnie (n = 210) lub do grupy otrzymującej jeden z następujących schematów chemioterapii opartej na taksanach, wybrany przez badacza: docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. podawany dożylnie co 3 tygodnie (n = 65), lub paklitaksel w dawce 100 mg/m² pc. podawany dożylnie co tydzień przez 6 tygodni po których następowała jednotygodniowa przerwa (n = 144). Randomizacja była stratyfikowana według lokalizacji

(Japonia vs reszta świata), liczby narządów z przerzutami (≤1 vs ≥2) i ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥1% vs <1% lub nieoznaczone). Leczenie kontynuowano do progresji choroby ocenianej przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny

guza wykonywano co 6 tygodni przez jeden rok, a następnie co 12 tygodni. Leczenie po wstępnym stwierdzeniu przez badacza progresji dopuszczano u pacjentów otrzymujących niwolumab, którzy nie mieli szybkiego postępu choroby, jeśli w ocenie badacza pacjent odnosił korzyści kliniczne, leczenie było tolerowane, pacjenci mieli stabilny stan sprawności i dla których leczenie wykraczające poza progresję nie opóźniłoby nieuchronnej interwencji w celu zapobieżenia poważnym powikłaniom związanym z postępem choroby (np. przerzutom do mózgu). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był OS. Główne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza ORR i PFS. Przeprowadzono też dodatkowe zaplanowane analizy podgrup w celu oceny skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza na określonym wcześniej poziomie 1%. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 33-87 lat); 53% pacjentów miało ≥65 lat, 10% miało ≥75 lat, 87% stanowili mężczyźni, 96% pacjentów było przedstawicielami rasy żółtej, a 4% rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (50%) lub 1 (50%).

W trwającym co najmniej 17,6 miesiąca okresie obserwacji badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów zrandomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z wybraną przez badacza chemioterapią opartą na taksanach. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w

tabeli 40. i na rycinie 29.

Zanotowano wyższy odsetek zgonów w ciągu pierwszych 2,5 miesiąca w grupie leczonej niwolumabem (32/210; 15,2%) w porównaniu z grupą chemioterapii (15/209; 7,2%). Nie udało się zidentyfikować żadnego konkretnego czynnika(ów) związanego z przedwczesnymi zgonami.

Tabela 40.: Wyniki skuteczności (ONO-4538-24/CA209473)

a Na podstawie analizy ITT.

b Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka.

c Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang.

d Na podstawie analizy zbioru możliwych do oceny odpowiedzi (ang. Response Evaluable Set, RES), n = 171 w grupie niwolumabu i n = 158 w grupie wyboru badacza.

e Nieistotne, wartość p 0,6323.

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (%)

Rycina 29.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (ONO-4538-24/CA209473)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Wśród 419 pacjentów 48% miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥1%. Pozostałe 52% pacjentów miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza < 1%. W podgrupie z ekspresją PD-L1 na komórkach guza współczynnik ryzyka (HR) dla OS wynosił 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94) z medianą przeżycia wynoszącą odpowiednio 10,9 i 8,1 miesiąca dla grupy niwolumabu i grupy otrzymującej chemioterapię opartą na taksanie wybranym przez badacza. W podgrupie OSCC bez ekspresji PD-L1 na komórkach guza HR dla OS wynosił 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14) z medianą przeżycia wynoszącą odpowiednio 10,9 i 9,3 miesiąca dla grupy niwolumabu i grupy otrzymującej chemioterapię.

Leczenie uzupełniające raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego Postać dożylna

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w monoterapii w leczeniu uzupełniającym raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209577). Do badania włączono dorosłych pacjentów, którzy otrzymali CRT, a następnie poddani byli całkowitej resekcji raka w ciągu 16 tygodni przed randomizacją, z chorobą resztkową potwierdzoną przez badacza, z co najmniej ypN1 lub ypT1. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, którzy nie otrzymali jednoczesnej CRT przed zabiegiem chirurgicznym, z chorobą w IV stopniu zaawansowania kwalifikującą się do resekcji, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza.

Zrandomizowano w stosunku 2:1 łącznie 794 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab w dawce

240 mg (n = 532) lub placebo (n = 262). Niwolumab podawano pacjentom dożylnie w ciągu 30 minut

co 2 tygodnie przez 16 tygodni, a następnie 480 mg podawane w infuzji w ciągu 30 minut

co 4 tygodnie, począwszy od 17. tygodnia. Placebo podawano pacjentom w ciągu 30 minut w tym samym schemacie dawkowania co niwolumab. Randomizacja była stratyfikowana według statusu PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% lub status nieokreślony albo nie do oszacowania), stanu

węzłów chłonnych ze zmianami nowotworowymi (pozytywny ≥ypN1 vs ujemny ypN0) oraz histologii (płaskonabłonkowy vs gruczolakorak). Leczenie kontynuowano do nawrotu choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 1 roku całkowitego czasu trwania leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS) oceniane przez badacza, zdefiniowane jako czas między datą randomizacji a datą pierwszego nawrotu (miejscowego, regionalnego lub oddalonego od pierwotnego miejsca resekcji) albo zgon z dowolnej przyczyny, cokolwiek wystąpiło wcześniej. U pacjentów poddawanych leczeniu wykonywano badania obrazowe w kierunku wznowy co 12 tygodni przez 2 lata i minimum jedno obrazowanie co 6 do 12 miesięcy przez okres 3 do 5 lat.

Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w dwóch grupach. Mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres: 26–86 lat), 36% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat. Większość pacjentów stanowili przedstawiciele rasy białej (82%) i mężczyźni (85%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (58%) lub 1 (42%).

W pierwotnej, uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej (minimalny okres obserwacji 6,2 miesiąca a mediana 24,4 miesiąca), badanie wykazało statystycznie istotną poprawę DFS u pacjentów zrandomizowanych do niwolumabu w porównaniu z placebo. Mediana DFS oceniana przez badacza wynosiła 22,41 miesiąca (95% CI: 16,62; 34,00) dla niwolumabu w porównaniu z 11,04 miesiąca

(95% CI: 8,34; 14,32) dla placebo, HR wynosił 0,69 (96,4% CI: 0,56; 0,86), wartość p < 0,0003. Analiza pierwotna DFS obejmowała cenzorowanie dla nowego leczenia przeciwnowotworowego. Wyniki dotyczące DFS z cenzorowaniem dla nowego leczenia przeciwnowotworowego lub bez były spójne. W uaktualnionej analizie opisowej DFS z minimalnym okresem obserwacji 14 miesięcy i medianą okresu obserwacji 32,2 miesiące potwierdzono poprawę DFS. Wyniki skuteczności z tej wtórnej analizy opisowej przedstawiono w tabeli 41. oraz na rycinie 30.

Tabela 41.: Wyniki skuteczności (CA209577)

a Na podstawie wszystkich zrandomizowanych pacjentów.

b Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

c Analiza opisowa na podstawie danych dostępnych na dzień: 18 lutego 2021 r.

Prawdopodobieństwo przeżycia bez choroby

Rycina 30.: Krzywe Kaplana Meiera dla DFS (CA209577)

Przeżycie bez choroby (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 18 lutego 2021 r., minimalny okres obserwacji 14 miesięcy

W końcowej analizie OS z minimalnym okresem obserwacji 60 miesięcy HR dla OS wyniósł 0,85

(95,87% CI: 0,70; 1,04), wartość p = 0,1064. Mediana OS wyniosła 51,71 miesiąca (95% CI:

41,03; 61,63) w grupie niwolumabu w porównaniu z 35,25 miesiąca (95% CI: 30,72; 48,76) w grupie placebo. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS z minimalnym okresem obserwacji 60 miesięcy przedstawiono na rycinie 31.

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

Rycina 31.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209577)

Przeżycie całkowite (miesiące)

Na podstawie danych dostępnych na dzień: 17 grudnia 2024 r., minimalny okres obserwacji 60 miesięcy

Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku Postać dożylna

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 240 mg co 2 tygodnie lub 360 mg

co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (dawka i schemat podawania niwolumabu wybrany w zależności od stosowanego schematu chemioterapii, patrz poniżej) oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA209649). Do badania włączono dorosłych pacjentów (w wieku 18 lat lub starsi) z uprzednio nieleczonym, zaawansowanym lub z przerzutami gruczolakorakiem żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) lub przełyku, bez wcześniejszego leczenia układowego (w tym inhibitorami HER2), z wyjściowym stanem sprawności w skali ECOG 0 lub 1. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 na

komórkach guza. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Status PD-L1 na komórkach guza z CPS oceniano u pacjentów retrospektywnie przy pomocy próbek pochodzących z guza, wybarwionych pozytywnie dla PD-L1, używanych przy randomizacji. Pacjenci ze znaną, dodatnią ekspresją HER-2 na komórkach guza, wyjściowym stanem sprawności w skali ECOG ≥ 2, nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub czynną, znaną albo spodziewaną chorobą autoimmunologiczną, lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania. Ogółem 643 pacjentów z nieokreślonym statusem HER2 (40,3% populacji badania) zostało włączonych do badania. Randomizacja była stratyfikowana według statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% lub status nieokreślony), regionu (Azja vs USA vs reszta świata), statusu sprawności w skali ECOG (0 vs 1) i

schematu chemioterapii. Chemioterapia obejmowała FOLFOX (fluorouracyl, leukoworyna i oksaliplatyna) lub CapeOX (kapecytabina i oksaliplatyna).

Zrandomizowano łącznie 1581 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią lub chemioterapię. Spośród nich, 955 pacjentów miało PD-L1 z CPS ≥ 5; 473 w ramieniu niwolumabu z chemioterapią oraz 482 w ramieniu chemioterapii. Pacjenci w ramieniu niwolumabu z chemioterapią otrzymywali niwolumab w dawce 240 mg w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut w skojarzeniu z FOLFOX (oksaliplatyna 85 mg/m² pc., leukoworyna 400 mg/m² pc. i fluorouracyl 400 mg/m² pc. dożylnie w 1. dniu oraz fluorouracyl 1200 mg/m² pc. w ciągłym wlewie

dożylnym przez 24 godziny na dobę lub zgodnie z lokalnymi wytycznymi w 1. i 2. dniu) co 2 tygodnie lub niwolumab w dawce 360 mg w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut w skojarzeniu z CapeOX (oksaliplatyna 130 mg/m² pc. dożylnie w 1. dniu i kapecytabina 1000 mg/m² pc. doustnie dwa razy na dobę w dniach 1.-14.) co 3 tygodnie. Leczenie prowadzono do progresji choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy tylko dla niwolumabu. U pacjentów, którzy otrzymywali niwolumab z chemioterapią i u których przerwano stosowania chemioterapii, dozwolone było podawanie niwolumabu w monoterapii w dawce 240 mg co 2 tygodnie, 360 mg co 3 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie aż do 24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Ocen guza dokonywano co

6 tygodni do 48 tygodnia włącznie, a następnie co 12 tygodni.

Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w leczonych grupach. U pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5 mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres: 18-90 lat), 11% pacjentów miało ≥ 75 lat, 71% pacjentów stanowili mężczyźni, 25% pacjentów stanowili Azjaci a 69% pacjentów stanowili przedstawiciele rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (42%) lub 1 (58%). Lokalizacja nowotworu była następująca: żołądek (70%), GEJ (18%) i przełyk (12%).

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącym skuteczności były PFS (według oceny BICR) oraz OS oceniane u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5 stwierdzonym za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Zgodnie z uprzednio zdefiniowaną analizą hierarchiczną drugorzędowymi punktami końcowymi były OS u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 1 oraz u wszystkich zrandomizowanych pacjentów. Dalsze punkty końcowe obejmowały ORR (BICR) u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5 oraz u wszystkich zrandomizowanych pacjentów. W uprzednio zdefiniowanej analizie głównej z minimalnym okresem obserwacji 12,1 miesiąca badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS i PFS u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5. Mediana OS wynosiła 14,4 miesiąca (95% CI: 13,1; 16,2) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 11,1 miesiąca (95% CI: 10,0; 12,1) dla chemioterapii (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86; wartość p < 0,0001). Mediana PFS wynosiła 7,69 miesiąca

(95% CI: 7,03; 9,17) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 6,05 miesiąca (95% CI: 5,55; 6,90) dla chemioterapii (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81; wartość p < 0,0001). Odsetek ORR wynosił 60% (95% CI: 55; 65) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 45% (95% CI: 40; 50) dla chemioterapii.

W uaktualnionej analizie opisowej z minimalnym okresem obserwacji 19,4 miesiąca wyniki w zakresie poprawy OS były spójne z analizą pierwotną. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 42. oraz na rycinach 32. i 33.

Tabela 42.: Wyniki skuteczności PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

a Analiza opisowa na podstawie danych dostępnych na dzień: 4 stycznia 2021 r.

b Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

c Wartość szacunkowa Kaplana-Meiera.

d Potwierdzone przez BICR.

e Na podstawie pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania.

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 32.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Minimalny okres obserwacji 19,4 miesiąca

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji

Rycina 33.: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Minimalny okres obserwacji 19,4 miesiąca

Rak wątrobowokomórkowy

Postać dożylna

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. co 3 tygodnie, maksymalnie do 4 dawek, a następnie monoterapii niwolumabem w dawce 480 mg co 4 tygodnie w pierwszej linii leczenia nieoperacyjnego lub zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego (HCC) oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu fazy 3. (CA2099DW). Do badania włączono dorosłych pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) z histologicznie potwierdzonym HCC w stadium A według klasyfikacji Childa-Pugha, w stanie sprawności ECOG wynoszącym 0 lub 1 i bez wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego z powodu zaawansowanej choroby. Nie wymagano esofagogastroduodenoskopii przed włączeniem do badania.

Do badania włączono dorosłych, u których choroba nie nadawała się do leczenia chirurgicznego i (lub) lokoregionalnego, lub postępowała po ich zastosowaniu. Dozwolone było wcześniejsze neoadiuwantowe lub adiuwantowe leczenie ogólnoustrojowe. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, wcześniejszym przeszczepieniem wątroby, encefalopatią wątrobową w wywiadzie (w ciągu 12 miesięcy przed

randomizacją), klinicznie istotnym wodobrzuszem, schorzeniami wymagającymi ogólnoustrojowej

immunosupresji, zakażeniem wirusem HIV lub aktywnym współzakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), lub HBV i wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV), zostali wykluczeni z badania. Randomizację stratyfikowano według etiologii (HBV vs. HCV vs. zakażenie inne niż wirusowe), naciekania dużych naczyń i (lub) rozsiewu pozawątrobowego (obecny lub nieobecny) oraz stężenia alfa-fetoproteiny (≥ 400 lub < 400 ng/ml).

Zrandomizowano łącznie 668 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (n = 335) lub wybranego przez badacza (n = 333) leczenia lenwatynibem lub sorafenibem. W grupie leczenia wybranego przez badacza 85% i 15% leczonych pacjentów otrzymywało odpowiednio lenwatynib lub sorafenib. Pacjenci w grupie niwolumabu z ipilimumabem otrzymywali niwolumab w

dawce 1 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. co 3 tygodnie, maksymalnie do 4 dawek, a następnie niwolumab w monoterapii w dawce 480 mg co 4 tygodnie.

Pacjenci w grupie leczenia wybranego przez badacza otrzymywali lenwatynib albo w dawce 8 mg na dobę doustnie (w przypadku masy ciała < 60 kg) albo w dawce 12 mg na dobę doustnie (w przypadku masy ciała ≥ 60 kg), lub sorafenib w dawce 400 mg dwa razy na dobę doustnie. Leczenie prowadzono do progresji choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy.

Pacjenci, którzy przerwali leczenie skojarzone z powodu działań niepożądanych przypisanych ipilimumabowi, mogli kontynuować monoterapię niwolumabem. Oceny guza dokonywano na początku badania, po randomizacji w 9. i 16. tygodniu, następnie co 8 tygodni do 48. tygodnia, a następnie co 12 tygodni aż do progresji choroby, przerwania leczenia lub rozpoczęcia kolejnej terapii.

Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w grupach leczonych. Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: od 20 do 89 lat); 53% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 16% miało ≥ 75 lat; 53% pacjentów było rasy białej, 44% stanowili Azjaci, 2,2% pacjentów było rasy czarnej, 82% stanowili mężczyźni. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (71%) lub 1 (29%). Trzydzieści cztery procent (34%) pacjentów miało zakażenie HBV, 28% miało zakażenie HCV, a u 36% pacjentów nie było dowodów na zakażenie HBV ani HCV. Dziewiętnaście procent (19%) pacjentów miało alkoholową chorobę wątroby, a 11% na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby. Większość pacjentów miała chorobę w stadium C według klasyfikacji BCLC (73%) na początku badania, 19% w stadium B, a 6% w stadium A. Pacjenci z punktacją w skali Childa-Pugha wynoszącą 5, 6 i ≥ 7 stanowili odpowiednio 77%, 20% i 3%. Łącznie u 54% pacjentów wystąpił rozsiew pozawątrobowy, u 25% naciekanie dużych naczyń, a u 33% stężenie AFP ≥ 400 µg/l.

W badaniu wykazano istotną statystycznie korzyść dla OS i ORR u pacjentów zrandomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do wybranego przez badacza leczenia lenwatynibem lub sorafenibem. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 43. i na rycinie 34.

Tabela 43.: Wyniki skuteczności w pierwszej linii leczenia HCC (CA2099DW)^a

a Minimalny okres obserwacji 26,8 miesiąca. Mediana czasu obserwacji 35,2 miesiąca.

b Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

c Na podstawie stratyfikowanego 2-stronnego testu logarytmicznych rang. Próg istotności statystycznej: wartość p ≤ 0,0257.

d Według oceny BICR z użyciem kryteriów RECIST w wersji 1.1.

e Na podstawie stratyfikowanego 2-stronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela. Próg istotności statystycznej: wartość p ≤ 0,025.

Rycina 34.: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów w pierwszej linii leczenia HCC

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

(CA2099DW)

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Dzieci i młodzież

Postać podskórna

Nie przeprowadzono badań dotyczących produktu leczniczego OPDIVO roztwór do wstrzykiwań z udziałem dzieci i młodzieży.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego OPDIVO roztwór do wstrzykiwań do stosowania podskórnego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, nowotworów układu krwiotwórczego i tkanki limfatycznej innych niż chłoniak Hodgkina) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (< 65 lat). Dane uzyskane od pacjentów z SCCHN, otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka i leczenie uzupełniające OC lub GEJC w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski na temat tej populacji.