Tavlesse 150 mg tabletki powlekane

Produkt leczniczy TAVLESSE jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ang. immune thrombocytopenia, ITP) u dorosłych pacjentów opornych na inne leki (patrz punkt 5.1).

Leczenie fostamatinibem powinno być rozpoczynane i kontynuowane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.

Dawkowanie

Wymagania dotyczące dawkowania fostamatinibu muszą być dostosowane indywidualnie w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Fostamatinib należy stosować w najmniejszej dawce umożliwiającej uzyskanie i utrzymanie liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 000/µl. Dawkę dostosowuje się w zależności od liczby płytek krwi uzyskanej w odpowiedzi na leczenie i tolerancji (patrz tabela 2).

Zalecana dawka początkowa fostamatinibu to 100 mg dwa razy na dobę.

Po 4 tygodniach od rozpoczęcia podawania fostamatinibu dawkę można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę w zależności od liczby płytek krwi i tolerancji. Nie wolno przekraczać dawki dobowej wynoszącej 300 mg.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki fostamatinibu pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o zwykłej porze w wyznaczonym terminie.

Przerwanie leczenia

Leczenie fostamatinibem należy przerwać po 12 tygodniach, jeśli liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wystarczającego do uniknięcia znaczącego klinicznie krwawienia.

Monitorowanie terapii i modyfikacje dawki

Zaleca się modyfikację dawki fostamatinibu w zależności od tolerancji i liczby płytek krwi. W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych konieczne może być przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zakończenie podawania produktu leczniczego (patrz tabela 1 i tabela 2).

Przez cały czas trwania leczenia fostamatinibem należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi oraz wykonywać badania hematologiczne i badania czynności wątroby (patrz punkt 4.4), a dawkowanie należy dostosować według schematu podanego w tabeli 1. Przykładowo, jeśli w chwili wystąpienia działania niepożądanego pacjent przyjmuje maksymalną dawkę, za pierwszym razem dawkę należy zmniejszyć z 300 mg na dobę do 200 mg na dobę.

1 W przypadku podawania fostamatinibu raz na dobę dawkę należy przyjmować rano.

2 Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki poniżej 100 mg na dobę, należy zakończyć leczenie fostamatinibem.

Zalecane zasady modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2.

ALT (ang. alanine aminotransferase) = aminotransferaza alaninowa; AST (ang. aspartate aminotransferase)

= aminotransferaza asparaginianowa; RR = ciśnienie tętnicze; BL = bilirubina

GGN = górna granica normy; ANC (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych.

Szczegółne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy stosować fostamatinibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia fostamatinibem. Konieczna może być korekta schematu dawkowania na podstawie liczby płytek krwi i tolerancji leczenia (patrz tabela 1 i tabela 2 oraz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować fostamatinibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ w badaniach nieklinicznych obserwowano niepożądane działanie na kości w okresie aktywnego wzrostu (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Fostamatinib jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki należy przyjmować dwa razy na dobę, połykając je w całości podczas posiłku lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). W razie niestrawności tabletki można przyjmować w czasie posiłku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża (patrz punkt 4.6.).

O ile nie określono inaczej, informacje dotyczą populacji ITP z badań kontrolowanych placebo. Nadciśnienie tętnicze

Wydaje się, że w przedziale dawek badanym u zdrowych ochotników wpływ R406 (główny aktywny metabolit fostamatinibu) na RR jest -zależny od dawki i osobniczo zmienny. W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych fostamatinibem zgłaszano występowanie zwiększonego ciśnienia krwi, włącznie z nadciśnieniem. Przełom nadciśnieniowy wystąpił u 1 (1%) pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym wcześniej nadciśnieniem tętniczym mogą być bardziej podatni na hipertensyjne działanie fostamatinibu. W badaniach klinicznych wpływ na ciśnienie tętnicze krwi ustępował w ciągu tygodnia od zakończenia leczenia.

Ciśnienie krwi pacjenta należy kontrolować co dwa tygodnie dopóki nie ustabilizuje się, a następnie raz w miesiącu. Należy też rozpocząć podawanie leków przeciwnadciśnieniowych lub skorygować ich dawki, aby zapewnić utrzymanie prawidłowej kontroli ciśnienia krwi w czasie leczenia fostamatinibem. Jeśli pomimo odpowiedniego leczenia utrzymuje się podwyższone ciśnienie krwi, lekarz powinien rozważyć przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zakończenie podawania fostamatinibu (patrz punkt 4.2).

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby i ryzyko hepatotoksyczności

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wykazano w analizach laboratoryjnych maksymalny wzrost aktywności ALT/AST powyżej 3 x GGN u 9% pacjentów otrzymujących fostamatinib i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo.

Skąpe dane wskazują na zwiększenie ryzyka hiperbilirubinemii u pacjentów z polimorfizmem genu UGT1A1, np. z zespołem Gilberta. Lekarz powinien często kontrolować stan tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

U wszystkich pacjentów aktywność aminotransferaz powróciła na ogół do poziomu wyjściowego w ciągu 2 do 6 tygodni po modyfikacji dawki leku. W trakcie leczenia lekarz powinien co miesiąc kontrolować badania czynności wątroby. Jeśli aktywność ALT lub AST zwiększy się powyżej 3 x GGN, lekarz powinien złagodzić objawy hepatotoksyczności przerywając leczenie, zmniejszając

dawkę lub zaprzestając podawania produktu leczniczego. W przypadku jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej powyżej 2 x GGN należy zakończyć leczenie (patrz punkt 4.2).

Pełna morfologia krwi

Lekarz powinien raz w miesiącu kontrolować pełną morfologię krwi (w tym liczbę płytek krwi) do czasu ustabilizowania się liczby płytek krwi (co najmniej 50 000/µl). Następnie lekarz powinien nadal regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą granulocytów obojętnochłonnych.

Biegunka

Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym fostamatinibu, ale ciężka biegunka występowała u 1% pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem występowania biegunki i zastosować leczenie wspomagające (np. zmiany w diecie, nawodnienie i (lub) przeciwbiegunkowe produkty lecznicze) jak najwcześniej po pojawieniu się objawów. Jeśli biegunka nasili się (Stopień 3 lub wyższy), należy przerwać dawkowanie, zmniejszyć dawkę lub zakończyć podawanie fostamatinibu (patrz punkt 4.2).

Neutropenia

Neutropenia wystąpiła u 7% pacjentów leczonych fostamatinibem; gorączka neutropeniczna wystąpiła u 1% pacjentów. Pacjenci z neutropenią mogą być bardziej podatni na zakażenia.

Lekarz powinien raz w miesiącu kontrolować bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności lekarz powinien przerwać dawkowanie, zmniejszyć dawkę lub zakończyć podawanie fostamatinibu (patrz punkt 4.2).

Zakażenia

W czasie badań klinicznych zgłaszano występowanie zakażeń, w tym zapalenia płuc i zakażeń dróg oddechowych (patrz punkt 4.8).

W trakcie leczenia należy monitorować pacjenta pod kątem zakażenia. Lekarz powinien ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia podczas zakażenia.

Przebudowa kości

W badaniach in vitro wykazano, że fostamatinib działa nie tylko na SYK, ale także na inne kinazy tyrozynowe uczestniczące w metabolizmie kostnym (np. VEGFR, RET), dlatego kwestia jakiegokolwiek potencjalnego niespecyficznego wpływu na procesy przebudowy lub tworzenia kości pozostaje nierozstrzygnięta, zwłaszcza u pacjentów z osteoporozą, u pacjentów po złamaniach kości lub u młodych osób dorosłych, u których jeszcze nie doszło do zrośnięcia nasad kości. Z tego względu zaleca się dokładniejszą obserwację tych pacjentów. Lekarz powinien gruntownie ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia podczas procesu zrastania się złamanej kości.

Substancje pomocnicze

TAVLESSE 100 mg, tabletki powlekane

Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu w jednej tabletce, co odpowiada 1,2% zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnego dobowego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej.

TAVLESSE 150 mg, tabletki powlekane

Ten produkt leczniczyzawiera 34 mg sodu w jednej tabletce, co odpowiada 1,7% zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnego dobowego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej.

Wpływ innych produktów leczniczych na fostamatinib

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 (600 mg raz na dobę przez 8 dni), z fostamatinibem podawanym w pojedynczej dawce 150 mg powodowało zmniejszenie wartości AUC R406 o 75% i wartości C^max o 59%.

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu z silnymi induktorami CYP3A4 powoduje zmniejszenie ekspozycji na R406, co może skutkować pogorszeniem skuteczności. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania fostamatinibu z silnymi induktorami CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 powoduje wzrost ekspozycji na R406 (główny aktywny metabolit), co może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 należy obserwować pacjenta pod kątem występowania toksycznych działań fostamatinibu, które mogą wymagać zmniejszenia dawki (patrz tabela 2). Jeśli silny inhibitor CYP3A4 podawany jest przez krótszy czas (np. lek przeciwgrzybiczy lub przeciwbakteryjny), uzasadnione może być zmniejszenie dawki od chwili rozpoczęcia dodatkowego leczenia. Uzasadnione jest dwukrotne zmniejszenie częstości dawkowania (tj. ze 150 mg dwa razy na dobę do 150 mg raz na dobę lub ze 100 mg dwa razy na dobę do 100 mg raz na dobę) fostamatinibu w obecności silnego inhibitora CYP3A4. Lekarz powinien rozważyć wznowienie leczenia fostamatinibem w dawce podawanej przed jednoczesnym zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4 2 do 3 dni po zakończeniu podawania inhibitora.

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (200 mg dwa razy na dobę przez 3,5 dnia), z fostamatinibem podawanym w pojedynczej dawce 80 mg (0,53-krotność dawki 150 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC R406 o 102% i wartości C^max o 37%.

Inne produkty lecznicze o silnym potencjale hamującym aktywność CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z fostamatinibem to:

boceprewir, kobicystat, koniwaptan, danoprewir i rytonawir, elwitegrawir i rytonawir, sok grejpfrutowy, indynawir i rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir i rytonawir, paritaprewir i rytonawir oraz (ombitaswir i/lub dasabuwir), posakonazol, rytonawir, sakwinawir i rytonawir, telaprewir, tipranawir i rytonawir, troleandomycyna, worykonazol, klarytromycyna, diltiazem, idelalizyb, nefazodon, nelfinawir

Jednoczesne stosowanie werapamilu, umiarkowanego inhibitora CYP3A4 (80 mg trzy razy na dobę przez 4 dni), z fostamatinibem podawanym w pojedynczej dawce 150 mg powodowało zwiększenie wartości AUC R406 (głównego aktywnego metabolitu) o 39% i wartości C^max o 6%.

Wzrost wartości pH soku żołądkowego nie wpływa na ekspozycję na R406

Podawanie fostamatinibu jednocześnie z ranitydyną w dawce 150 mg, czyli antagonistą receptora H2 powodującym wzrost wartości pH soku żołądkowego, nie miało znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na R406.

Wpływ fostamatinibu na inne produkty lecznicze

Substrat CYP3A4

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu może spowodować zwiększenie ekspozycji ustrojowej na niektóre produkty lecznicze będące substratami CYP3A4. W przypadku jednoczesnego podawania z fostamatinibem należy obserwować pacjenta pod kątem występowania toksycznych działań produktów leczniczych będących substratami CYP3A4, które mogą wymagać zmniejszenia dawki.

Jednoczesne stosowanie symwastatyny (w pojedynczej dawce 40 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC symwastatyny o 64% i wartości C^max o 113% oraz wartości AUC kwasu symwastatyny o 66% i wartości C^max o 83%.

Jednoczesne stosowanie midazolamu (w pojedynczej dawce 7,5 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC midazolamu o 23% i wartości C^max o 9%.

Jednoczesne stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających 0,03 mg etynyloestradiolu z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC o 28% i wartości C^max o 34%.

Substrat BCRP i P-gp

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu może spowodować wzrost stężenia substratów P-gp (np. digoksyny) i substratów BCRP (np. rosuwastatyny). Toksyczność tych produktów leczniczych należy monitorować ponieważ konieczne może być zmniejszenie dawki w trakcie jednoczesnego podawania z fostamatinibem. W przypadku rosuwastatyny należy rozważyć zamianę na inny produkt leczniczy, a w przypadku digoksyny konieczne może być dodatkowe monitorowanie działań terapeutycznych produktu leczniczego.

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny (w pojedynczej dawce 20 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC rosuwastatyny o 95% i wartości C^max o 88%.

Jednoczesne stosowanie digoksyny (0,25 mg raz na dobę) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC digoksyny o 37% i wartości C^max o 70%.

Substrat CYP2C8

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu nie wpływa na ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami CYP2C8. Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego będącego substratem CYP2C8.

Jednoczesne stosowanie pioglitazonu (w pojedynczej dawce 30 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC pioglitazonu o 18% i zmniejszenie wartości C^max o 17%. Wartości AUC i C^max hydroksy-metabolitu pioglitazonu zmniejszyły się odpowiednio o 10% i o 9%.

Wpływ na warfarynę

Zahamowanie aktywności SYK może mieć potencjalny wpływ na agregację płytek krwi, dlatego w stosownych przypadkach należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe (np. INR), gdy leki przeciwzakrzepowe o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak warfaryna, podawane są jednocześnie z fostamatinibem.

Nie badano wpływu jednoczesnego podawania z inhibitorem JAK, agonistami receptora trombopoetyny (TPO-RA), rytuksymabem i innymi lekami immunomodulującymi.

Badania in vitro

Fostamatinib jest inhibitorem ludzkiego transportera pompy lekowej P-gp w warunkach in vitro.

CYP3A4 i UGT1A9 uczestniczą w metabolizmie R406. R406 jest substratem P-gp, ale nie innych ważnych transporterów (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2, i BCRP). R406 może hamować CYP3A4 i BCRP, a także indukować aktywność CYP2C8. R406 nie jest inhibitorem CYP2C8 ani UGT2B7.

R406 jest inhibitorem UGT1A1. Zahamowanie aktywności UGT1A1 może spowodować zwiększenie stężenia bilirubiny niesprzężonej przy braku innych nieprawidłowych zmian w badaniach czynności wątroby. Należy obserwować pacjentów pod kątem toksycznych działań produktów leczniczych metabolizowanych w znacznym stopniu przez UGT1A1.

Chociaż R406 nie wykazuje działania hamującego UGT2B7 in vitro i uważany jest za słaby inhibitor UGT1A1 in vivo, nie określono jego wpływu na inne UDP-glukuronylotransferazy. W związku z tym możliwość interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami w przypadku podawania jednocześnie z acetaminofenem pozostaje nieokreślona.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia i co najmniej przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Ciąża

Na podstawie danych z badań na zwierzętach i informacj dotyczących mechanizmu działania ustalono, że fostamatinib może działać szkodliwie na płód, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Kobiety w ciąży należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Przypadki ciąży stwierdzone podczas badań klinicznych zakończyły się urodzeniem zdrowych noworodków, ale także obumarciem płodów lub poronieniami samoistnymi i poronieniami (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania fostamatinibu, należy zakończyć leczenie. Fostamatinib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fostamatinib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów fostamatinibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia fostamatinibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu fostamatinibu na płodność u ludzi. Na podstawie danych dotyczących zmniejszenia odsetka ciąż w badaniach na zwierzętach ustalono, że fostamatinib może wpływać na płodność u kobiet (patrz punkt 5.3).

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność osobników płci męskiej. Z uwagi na brak dowodów na działanie mutagenne lub klastogenne nie należy obawiać się wad wrodzonych przekazywanych przez mężczyzn.

Fostamatinib nie powinien wywierać wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjent powinien unikać prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn, jeśli odczuwa zawroty głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach kontrolowanych placebo dotyczących leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ITP) ciężkimi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego były: gorączka neutropeniczna, biegunka, zapalenie płuc i przełom nadciśnieniowy. Każde z nich wystąpiło u 1% pacjentów otrzymujących fostamatinib. Ponadto do ciężkich działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów otrzymujących fostamatinib należały duszność i nadciśnienie tętnicze (w obu przypadkach 2%); oraz neutropenia, bóle stawów, ból w klatce piersiowej, biegunka, zawroty głowy, kamica nerkowa, ból kończyny, ból zęba, omdlenie i niedotlenienie (we wszystkich przypadkach 1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Przedstawiono działania niepożądane z badań klinicznych kontrolowanych placebo uporządkowane zgodnie z podstawową klasyfikacją układów i narządów (SOC) dla każdego terminu preferowanego w słowniku MedDRA. Działania niepożądane zaszeregowano według częstości występowania w obrębie każdej kategorii SOC i wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem fostamatinibu były: nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowe zmiany w badaniach czynności wątroby, biegunka, neutropenia i zakażenia.

Nadciśnienie tętnicze

We wczesnych badaniach prowadzonych z zastosowaniem fostamatinibu u zdrowych osób wzrost ciśnienia tętniczego był zależny od dawki (patrz punkt 4.4). U tych osób incydenty nadciśnienia tętniczego były odwracalne w okresie kilku dni po zakończeniu podawania produktu.

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo działania niepożądane związane z nadciśnieniem tętniczym zgłoszono u 27,5% pacjentów otrzymujących fostamatinib i u 12,5% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane związane z nadciśnieniem miały przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane, przy czym ciężkie nadciśnienie wystąpiło u 2 pacjentów otrzymujących fostamatinib i u 1 osoby otrzymującej placebo. Przełomy nadciśnieniowe zgłaszano jako ciężkie działanie niepożądane i stwierdzono je u 1 (1%) pacjenta otrzymującego fostamatinib. Modyfikacja dawki (zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania) wymagana była u 4 pacjentów otrzymujących fostamatinib i u żadnego pacjenta w grupie placebo. Badany produkt leczniczy odstawiono z powodu wystąpienia działania niepożądanego związanego z nadciśnieniem tętniczym u 1 pacjenta otrzymującego placebo i u żadnego pacjenta otrzymującego fostamatinib.

U około 20% pacjentów otrzymujących fostamatinib konieczna była co najmniej 1 interwencja z powodu zdarzeń związanych z nadciśnieniem tętniczym: zwiększenie dawek przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych i (lub) zastosowanie nowego przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego.

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby i ryzyko hepatotoksyczności

U osób leczonych fostamatinibem w badaniach fazy 1 prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników obserwowano łagodne lub umiarkowane zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (ALT i AST) występujące częściej w przypadku podawania większych badanych dawek

(250 mg doustnie dwa razy na dobę). Zmiany te były niewielkie i zawsze odwracalne (patrz punkt 4.4).

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo działania niepożądane w postaci podwyższenia aktywności aminotransferaz (wzrost ALT i wzrost AST) zgłoszono u 11% i u 9% pacjentów otrzymujących fostamatinib. We wszystkich przypadkach podwyższenie aktywności aminotransferaz miało nasilenie łagodne lub umiarkowane, a modyfikacja dawki (zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania) była wymagana u 8 pacjentów. Jeden pacjent zakończył przyjmowanie fostamatinibu z powodu podwyższenia aktywności aminotranferaz (wzrost ALT); zdarzenie to ustąpiło po zakończeniu leczenia.

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo wykazano w analizach laboratoryjnych maksymalny wzrost aktywności ALT/AST powyżej 3 x GGN u 9% pacjentów otrzymujących fostamatinib i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo. Maksymalna aktywność ALT i (lub) AST

>10 x GGN u 1 pacjenta otrzymującego fostamatinib. Zwiększona aktywność aminotransferaz powróciła do poziomu wyjściowego w ciągu 2 do 4 tygodni po modyfikacji dawki. Mediana (przedział) czasu upływającego do stwierdzenia podwyższenia aktywności aminotransferaz wynosiła 58 dni (od 43 do 127), a mediana (przedział) czasu trwania każdego incydentu wynosiła 14,5 dnia (od 6 do 28 dni).

Biegunka

Wśród działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych u pacjentów leczonych fostamatinibem w całym programie klinicznych badań rozwojowych były dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, a w szczególności biegunki niezakaźne. Epizody biegunki niezakaźnej uważa się za zdecydowanie związane z leczeniem fostamatinibem (patrz punkt 4.4).

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo biegunka niezakaźna była najczęściej zgłaszaną dolegliwością ze strony przewodu pokarmowego i występowała u 31% osób otrzymujących fostamatinib. Epizody biegunki niezakaźnej miały najczęściej nasilenie łagodne do umiarkowanego. Większość osób z umiarkowanie nasiloną biegunką otrzymała leki przeciwbiegunkowe (loperamid) w celu złagodzenia objawów. Ciężką biegunkę zgłoszono u 1% pacjentów otrzymujących fostamatinib w okresie leczenia kontrolowanego placebo. Podano, że modyfikacji dawki (przerwania dawkowania lub zmniejszenie dawki) wymagało około 5% osób otrzymujących fostamatinib; jednakże, badany produkt leczniczy został odstawiony z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z biegunką u jednej osoby stosującej fostamatinib w okresie leczenia kontrolowanego placebo.

U około 25% pacjentów otrzymujących fostamatinib wystąpiła biegunka niezakaźna podczas pierwszych 12 tygodni terapii w okresie leczenia kontrolowanego placebo. W przypadku pacjentów otrzymujących fostamatinib, u których stwierdzono umiarkowanie ciężką lub ciężką biegunkę, mediana czasu upływającego do chwili wystąpienia umiarkowanie ciężkiej lub ciężkiej biegunki wyniosła 57 dni, a mediana czasu trwania epizodów biegunki wynosiła około 15 dni.

Neutropenia

W początkowym badaniu fazy 1 prowadzonym z udziałem ludzi zauważono, że po większych dawkach fostamatinibu (dochodzących do 300 mg 2 razy na dobę.) aktywny biologicznie składnik fostamatinibu powodował istotne zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, które szybko powracało do normy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). Szybkość powrotu do normy wskazywała bardziej na efekt kompartmentowy, a nie wpływ na komórki prekursorowe. Ten wpływ na granulocyty obojętnochłonne obserwowano we wszystkich programach badań klinicznych.

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo działania niepożądane związane z neutropenią zgłoszono u 7% pacjentów w grupie leczonej fostamatinibem i u żadnego pacjenta w grupie placebo. Większości działań niepożądanych związanych z neutropenią nie towarzyszyło zakażenie, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Ciężką neutropenię zgłoszono u 2 pacjentów; w 1 z tych przypadków było to ciężkie działanie niepożądane w postaci gorączki neutropenicznej, które przypisano nieznanemu zakażeniu. Trzech pacjentów wymagało modyfikacji dawki zgodnie z protokołem z powodu neutropenii, a u 1 pacjenta badany produkt leczniczy odstawiono ze względu na wystąpienie neutropenii. Wszystkie działania niepożądane związane z neutropenią, poza jednym, ustąpiły przed końcem badania.

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo u 2 pacjentów otrzymujących fostamatinib i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do przedziału między ≥0,5 a <1,0 × 10⁹/l. U siedmiu pacjentów otrzymujących fostamatinib i u jednego pacjenta otrzymującego placebo nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do przedziału między ≥1,0 a <1,5 × 10⁹/l. U żadnego pacjenta liczba granulocytów obojętnochłonnych nie zmniejszyła się do <0,5 × 10⁹/l.

Zakażenia

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo działania niepożądane związane z zakażeniem zgłoszono u 30% pacjentów otrzymujących fostamatinib i u 20% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg oddechowych stanowiły 60% reakcji niepożądanych w grupie leczonej fostamatinibem i 40% zdarzeń w grupie placebo. Nie zgłoszono żadnych układowych zakażeń oportunistycznych w programie badań fostamatinibu. Ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem występowały niezbyt często. Ciężkie zakażenia obejmowały zapalenie płuc i chorobę grypopodobną (każde u 1 pacjenta w grupie leczonej fostamatinibem) oraz posocznicę (u jednego pacjenta w grupie placebo). Jeden pacjent w grupie leczonej fostamatinibem zakończył leczenie stosowane w ramach badania z powodu zakażenia (zapalenie płuc). Neutropenia rzadko wiązała się z zakażeniem.

Pacjenci w podeszłym wieku

Z całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fostamatinibu 16,4% stanowiły osoby wieku co najmniej 65 lat, natomiast 2,4% stanowiły osoby w wieku co najmniej 75 lat. Na ogół częstość występowania działań niepożądanych była większa w grupie osób starszych.

Wśród pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, u 6 (21%) wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane, a u 5 (18%) reakcje niepożądane prowadzące do rezygnacji z leczenia; natomiast w grupie pacjentów w wieku poniżej 65 lat, u 7 (9%) i 5 (7%) wystąpiły odpowiednio ciężkie reakcje niepożądane i reakcje niepożądane prowadzące do rezygnacji z leczenia. Wśród pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którzy otrzymywali fostamatinib, nadciśnienie wystąpiło u 11 (39%) osób w porównaniu z 2 (18%) osobami otrzymującymi placebo; natomiast w grupie pacjentów w wieku poniżej 65 lat nadciśnienie wystąpiło u 17 (23%) osób otrzymujących fostamatinib i u 4 (11%) osób otrzymujące placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania fostamatinibu nie ma swoistego antidotum, a ilość R406 usuwanego podczas dializy jest nieistotna. W programie klinicznych badań rozwojowych nie stwierdzono żadnego przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania lekarz powinien ściśle obserwować pacjenta pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych opisanych w punkcie 4.2 i zastosować leczenie wspomagające.