Eylea 114,3 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Eylea 114,3 mg/ml
Produkt leczniczy Eylea jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu leczenia:
-
neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (nAMD, ang. neovascular (wet) Age-related Macular Degeneration) (patrz punkt 5.1),
-
zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki (DME, ang. Diabetic Macular Oedema) (patrz punkt 5.1),
-
zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (gałęzi, żyły środkowej i żył obejmujących połowę siatkówki) (ang. Retinal Vein Occlusion, RVO) (patrz punkt 5.1).
Produkt leczniczy Eylea musi być podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego.
Dawkowanie
nAMD i DME
Zalecana dawka to 8 mg afliberceptu, co odpowiada 0,07 ml roztworu. Dawkowanie jest takie samo dla wskazań nAMD i DME. Dawka 8 mg wymaga użycia produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml.
Pacjentom rozpoczynającym leczenie, produkt leczniczy Eylea podaje się zaczynając od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach. Odstępy między wstrzyknięciami można następnie wydłużać do stosowania co 4 miesiące na podstawie oceny przez lekarza parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych. W dalszej kolejności odstępy między dawkami można wydłużać do 6 miesięcy, na przykład stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, pod warunkiem zachowania stabilnych parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych (patrz punkt 5.1).
W przypadku pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni produktem Eylea 40 mg/ml lub innymi inhibitorami VEGF i przechodzą na produkt Eylea 114,3 mg/ml, schemat leczenia może różnić się od schematu stosowanego u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni. Odstępy między dawkami należy ustalić na podstawie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych (patrz punkt 5.1).
-
U pacjentów ze stabilnymi parametrami wzrokowymi i anatomicznymi, wcześniejsze interwały leczenia mogą być utrzymywane lub wydłużane po pierwszym wstrzyknięciu produktu Eylea 114,3 mg/ml, na przykład w ramach schematu dawkowania „treat-and-extend”.
-
U pacjentów z suboptymalnymi parametrami wzrokowymi i/lub anatomicznymi, leczenie produktem Eylea 114,3 mg/ml może rozpocząć się od 1 wstrzyknięcia miesięcznie przez maksymalnie 3 kolejne dawki, po czym nastąpi dostosowanie interwałów wstrzyknięć, na przykład w ramach schematu dawkowania „treat-and-extend”.
W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych odstęp między kolejnymi dawkami należy odpowiednio skracać według uznania lekarza. Odstęp pomiędzy dwoma wstrzyknięciami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc.
Jeśli wyniki parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych wskazują, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuacji leczenia, należy przerwać podawanie Eylea 114,3 mg/ml.
Eylea w miesięcznych dawkach 8 mg nie była badana przez więcej niż 3 kolejne dawki w badaniach PULSAR (nAMD) i PHOTON (DME). Dostępne dane wspierają podawanie więcej niż 3 kolejnych miesięcznych dawek u niektórych pacjentów, jednak dane te są obecnie ograniczone. Częstość wizyt kontrolnych powinna zależeć od stanu pacjenta i uznania lekarza. Zdarzenia, w których należy wstrzymać leczenie, opisano w punkcie 4.4.
RVO
Zalecana dawka to 8 mg afliberceptu, co odpowiada 0,07 ml roztworu. Dawka 8 mg wymaga użycia produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml.
Pacjentom rozpoczynającym leczenie, produkt leczniczy Eylea podaje się, zaczynając od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach. Odstępy między wstrzyknięciami można następnie wydłużać na podstawie oceny przez lekarza parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych (patrz punkt 5.1).
W przypadku pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni produktem leczniczym Eylea 40 mg/ml lub innymi inhibitorami VEGF i przechodzą na produkt leczniczy Eylea 114,3 mg/ml, schemat leczenia może różnić się od schematu stosowanego u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni. Odstępy
między dawkami należy ustalić na podstawie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych (patrz punkt 5.1).
-
U pacjentów ze stabilnymi parametrami wzrokowymi i anatomicznymi, wcześniejsze interwały leczenia mogą być utrzymywane lub wydłużane po pierwszym wstrzyknięciu produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml, na przykład w ramach schematu dawkowania „treat-and-extend”.
-
U pacjentów z suboptymalnymi parametrami wzrokowymi i/lub anatomicznymi, leczenie produktem leczniczym Eylea 114,3 mg/ml może rozpocząć się od 1 wstrzyknięcia miesięcznie przez maksymalnie 3 kolejne dawki, po czym nastąpi dostosowanie interwałów wstrzyknięć, na przykład w ramach schematu dawkowania „treat-and-extend”.
W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych odstęp między kolejnymi dawkami należy odpowiednio skracać według uznania lekarza (patrz punkt 5.1). Odstęp pomiędzy dwoma wstrzyknięciami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc.
Jeśli wyniki parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych wskazują, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuacji leczenia, podawanie Eylea 114,3 mg/ml powinno zostać przerwane.
Częstość wizyt kontrolnych powinna zależeć od stanu pacjenta i uznania lekarza. Zdarzenia, w których należy wstrzymać leczenie, opisano w punkcie 4.4.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki produktu leczniczego Eylea w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki produktu leczniczego Eylea w tej grupie pacjentów.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Produkt leczniczy Eylea 114,3 mg/ml nie ma odpowiedniego zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniach nAMD, DME i RVO.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Eylea jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego.
Zabiegi wstrzyknięcia do ciała szklistego muszą być wykonywane przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w podawaniu iniekcji do ciała szklistego, zgodnie z medycznymi standardami
i obowiązującymi wytycznymi. Należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo substancje bakteriobójcze o szerokim spektrum działania (np. powidon jodowany na skórę w okolicy oka, na powieki i powierzchnię gałki ocznej). Zalecana jest chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub odpowiednika).
Igłę iniekcyjną należy wprowadzić do jamy ciała szklistego 3,5 do 4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki ocznej. Następnie podaje się objętość iniekcji 0,07 ml. Kolejne iniekcje należy podawać w inne miejsca twardówki.
Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub mierzeniu ciśnienia wewnątrzgałkowego. W razie potrzeby powinien być dostępny sterylny sprzęt do paracentezy.
Po zabiegu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np. ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie).
Każdą fiolkę lub ampułkostrzykawkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka.
Po wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady zgodnie z lokalnymi przepisami.
Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
-
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
-
Zakażenie gałki ocznej lub jej okolicy.
-
Czynne, ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Reakcje związane z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego
Wstrzyknięcia do ciała szklistego, włączając wstrzyknięcie produktu leczniczego Eylea, mogą wiązać się z występowaniem zapalenia wnętrza gałki ocznej, stanu zapalnego wewnątrz gałki ocznej, odwarstwienia siatkówki, przedarcia siatkówki oraz zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas podawania produktu leczniczego Eylea należy zawsze stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Pacjenta należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłaszania jakichkolwiek objawów, które mogłyby sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej lub którekolwiek z innych zdarzeń wymienionych powyżej.
Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego
Obserwowano przemijający wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także produktu leczniczego Eylea (patrz punkt 4.8). Należy w odpowiedni sposób monitorować zarówno ciśnienie wewnątrzgałkowe, jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego i w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie. Należy zastosować specjalne środki ostrożności u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (nie należy wstrzykiwać produktu leczniczego Eylea, gdy ciśnienie wewnątrzgałkowe wynosi ≥30 mmHg).
Immunogenność
Ponieważ aflibercept jest produktem białkowym, może wywoływać odczyny immunologiczne (patrz punkt 5.1). Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe
i przedmiotowe stanu zapalnego wewnątrz gałki, ocznej tzn. ból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości.
Działania ogólnoustrojowe
Po wstrzyknięciu doszklistkowym inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane, m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo–zatorowe i istnieje teoretyczne ryzyko, że może mieć to związek z hamowaniem VEGF (patrz punkt 4.8).
Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w leczeniu pacjentów z nAMD, DME i RVO, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił udar mózgu, przemijający
napad niedokrwienny mózgu lub zawał mięśnia sercowego. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w okresie stosowania tego produktu leczniczego.
Leczenie obustronne
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Eylea 114,3mg/ml podawanego jednocześnie do obojga oczu (patrz punkt 5.1). Jeśli jednocześnie wykonywane jest leczenie obojga oczu, może to spowodować zwiększone narażenie ogólnoustrojowe, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych.
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF
Istnieją ograniczone dane na temat jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Eylea z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (ogólnoustrojowego lub miejscowego – do oka) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Odstąpienie od leczenia
Należy odstąpić od leczenia w następujących przypadkach:
-
pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (ang. Best Corrected Visual Acuity, BCVA) o ≥30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;
-
przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwory plamki w stadium 3 lub 4;
-
pęknięcie siatkówki;
-
wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje ≥50% całkowitej powierzchni zmiany;
-
28 dni przed lub po wykonanych lub planowanych operacjach wewnątrzgałkowych. Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki
Do czynników ryzyka mogących prowadzić do przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu nAMD lekami anty-VEGF należy rozległe i (lub) wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie afliberceptem, należy zachować ostrożność
u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co
najmniej 4 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym produktu Eylea 114,3 mg/ml (patrz punkt 4.6).
Populacje pacjentów, u których uzyskano ograniczone dane
Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu produktem leczniczym Eylea pacjentów chorych na cukrzycę z odsetkiem HbA1c przekraczającym 12% bądź z proliferacyjną retinopatią cukrzycową.
Produktu leczniczego Eylea nie badano u pacjentów z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki czy obecność otworu plamki. Nie ma także doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Eylea w leczeniu chorych na cukrzycę z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym. Opisane powyżej braki informacji powinny być brane pod uwagę przez lekarza podczas stosowania produktu leczniczego Eylea u tych pacjentów.
Ważne informacje o niektórych składnikach
Produkt leczniczy zawiera 0,021 mg polisorbatu 20 w każdej dawce 0,07 ml, co odpowiada stężeniu 0,3 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 4 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym produktu leczniczego
Eylea 114,3 mg/ml. Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania afliberceptu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Nie należy stosować produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią
W oparciu o bardzo ograniczone dane dotyczące ludzi aflibercept może nieznacznie przenikać do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Aflibercept jest dużą cząsteczką białka i oczekuje się, że ilość leku wchłoniętego przez niemowlę będzie minimalna. Wpływ afliberceptu na noworodka/niemowlę karmione piersią jest nieznany.
Jako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu Eylea 114,3 mg/ml.
Płodność
Brak danych dotyczących płodności u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach z wysoką ekspozycją ogólnoustrojową wskazują, że aflibercept może upośledzać płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
Wstrzyknięcie produktu leczniczego Eylea wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić przejściowe zaburzenia widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ciężkie działania niepożądane, obejmowały: zaćmę (7,1%), wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (3,8%), krwotok siatkówkowy (2,8%), krwotok do ciała szklistego (1,1%), zaćmę podtorebkową (0,6%), przedarcie siatkówki (0,5%), zaćmę jądrową (0,4%) i odwarstwienie siatkówki (0,4%).
Najczęstsze działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Eylea 114,3 mg/ml obejmowały: zaćmę (7,1%), zmniejszoną ostrość widzenia (4,3%), krwotok
spojówkowy (4,0%), wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (3,8%), odłączenie ciała szklistego (3,5%), męty w ciele szklistym (3,2%) i krwotok siatkówkowy (2,8%).
Profil bezpieczeństwa obserwowany w 4 badaniach klinicznych był podobny u pacjentów leczonych produktem leczniczym Eylea 114,3 mg/ml (N = 1 808) i Eylea 40 mg/ml (N = 857) oraz u pacjentów z nAMD, DME i RVO.
Tabelaryczna lista działań niepożądanych
W 4 badaniach klinicznych II/III fazy (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR) populację objętą oceną bezpieczeństwa stanowiło łącznie 1 808 pacjentów leczonych produktem leczniczym
Eylea 114,3 mg/ml przez okres do 96 tygodni.
Dane dotyczące bezpieczeństwa, przedstawione poniżej, obejmują wszystkie zgłoszone działania niepożądane z potencjalną możliwością związku przyczynowego z zabiegiem wstrzyknięcia produktu leczniczego lub produktem leczniczym.
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję:
Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności od najpoważniejszych.
Tabela 1: Wszystkie pojawiające się w trakcie leczenia działania niepożądane zgłaszane
u pacjentów z nAMD, DME lub RVO leczonych produktem leczniczym Eylea 114,3 mg/ml w badaniach II/III fazy lub po wprowadzeniu produktu do obrotu
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | Działania niepożądane |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Często | Nadwrażliwość* |
| Zaburzenia oka | Często | Zaćma, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, męty w ciele szklistym, odłączenie ciała szklistego, krwotok do ciała szklistego, krwotok siatkówkowy, zmniejszona ostrość widzenia, ból oka, krwotok spojówkowy, punktowe zapalenie rogówki, otarcie rogówki |
| Niezbyt często | Odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki, przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie ciała szklistego, zaćma korowa,zaćma jądrowa, zaćma podtorebkowa, nadżerka rogówki, niewyraźne widzenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie obecności ciała obcego w oku, zwiększone łzawienie, krwawieniew miejscu wstrzyknięcia, przekrwienie spojówek, zmętnienia soczewki, obrzęk powieki, przekrwienie gałki ocznej, podrażnienie w miejscu iniekcji,zwyrodnienie siatkówki, obrzęk rogówki | |
| Rzadko | Ślepota, zapalenie wnętrza gałki ocznej, podrażnienie powiek | |
| Nieznana | Zapalenie twardówki** |
* Raporty dotyczące nadwrażliwości, w tym wysypka, świąd i pokrzywka.
** Na podstawie raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu.
W przypadku stosowania produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml można się również spodziewać występowania następujących działań niepożądanych produktu leczniczego Eylea 40 mg/ml: nieprzyjemne uczucie w oku, ubytek nabłonka rogówki, rozbłyski w komorze przedniej, zaćma urazowa, ropostek, ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne.
Opis wybranych działań niepożądanych
Działania niepożądane związane z klasą produktów
Tętnicze powikłania zakrzepowo-zatorowe (ang. Arterial Thromboembolic Events, ATEs) są działaniami niepożądanymi potencjalnie związanymi z ogólnoustrojową inhibicją VEGF.
Po doszklistkowym zastosowaniu inhibitorów VEGF istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia ATEs, w tym udaru mózgu i zawału serca. W badaniach klinicznych z zastosowaniem afliberceptu,
z udziałem pacjentów z nAMD, DME i RVO obserwowano niską częstość występowania ATEs i nie wykazano znaczących różnic między grupami poddanymi leczeniu produktem leczniczym
Eylea 114,3 mg/ml a grupami kontrolnymi leczonymi produktem leczniczym Eylea 40 mg/ml. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przedawkowanie zwiększoną objętością wstrzyknięcia może zwiększyć ciśnienie wewnątrzgałkowe. Dlatego też w razie przedawkowania należy monitorować ciśnienie wewnątrzgałkowe, a jeżeli lekarz prowadzący uzna to za niezbędne, należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkty 4.4 i 6.6).
Właściwości farmakologiczne - Eylea 114,3 mg/ml
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne / Środki antyneowaskularyzacyjne, kod ATC: S01LA05.
Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1.
Aflibercept jest produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA.
Mechanizm działania
Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) i łożyskowy czynnik wzrostu (ang. Placental Growth Factor, PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych. Mogą one działać jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne oraz czynniki zwiększające przepuszczalność komórek śródbłonka naczyń. VEGF działa za pośrednictwem dwóch receptorów kinaz tyrozynowych,
VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się tylko z VEGFR-1, który jest także obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. PlGF może działać niezależnie, aktywując VEGFR-1 jako promotor odpowiedzi zapalnej w siatkówce i wiadomo, że jego stężenie wzrasta w stanach patologicznych, takich jak nAMD, retinopatia cukrzycowa (ang. Diabetic Retinopathy, DR), DME i niedrożność żyły siatkówki (ang. Retinal Vein Occlusion, RVO).
Działanie farmakodynamiczne
Aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor przynętowy, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory i w ten sposób może zahamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF.
W badaniach na zwierzętach aflibercept może zapobiegać patologicznej neowaskularyzacji i przeciekom naczyniowym w wielu różnych modelach chorób oczu.
nAMD
Wysiękowa postać nAMD charakteryzuje się patologiczną neowaskularyzacją naczyniówkową (ang. Choroidal Neovascularisation, CNV). Wyciek krwi i płynu z CNV może spowodować obrzęk siatkówki i (lub) krwawienie podsiatkówkowe lub wewnątrzsiatkówkowe, co prowadzi do pogorszenia ostrości wzroku.
Efekty farmakodynamiczne afliberceptu 114,3 mg/ml podawanego co 12 (8Q12) i co 16 (8Q16) tygodni opisano w porównaniu z afliberceptem 40 mg/ml podawanym co 8 tygodni (2Q8) we wskazaniu nAMD. Efekty te przedstawiono jako zmianę wielkości CNV od wartości wyjściowej do
12. tygodnia; zmianę całkowitego obszaru zmiany od wartości wyjściowej do 48., 60. i 96. tygodnia; oraz zmianę centralnej grubości siatkówki (CRT) od wartości wyjściowej.
W połączonej grupie pacjentów leczonych 8Q12 lub 8Q16 zmniejszenie wielkości CNV (średnia LS, w oparciu o model mieszany dla powtarzanych pomiarów [ang. Mixed Model for Repeated Measurements, MMRM]) w 12. tygodniu wynosiło -1,63 mm2 w porównaniu do -1,17 mm2
u pacjentów leczonych 2Q8.
Efekty farmakodynamiczne utrzymywały się na ogół do 156. tygodnia.
Tabela 2: Parametr farmakodynamiczny (populacja objęta pełną analizą) w badaniu PULSAR
| Wyniki skuteczności | Tydzień | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Zmiana całkowitego obszaru CNV od wartości wyjściowej [mm2] | ||||
| Średnia LSA | 12 | -0,55 | -0,30 | |
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 48 | -0,4 (2,9) | -0,2 (3,1) | 0,1 (3,6) |
| Średnia LS (SE) A | -0,46 (0,19) | -0,35 (0,20) | 0,09 (0,22) | |
| Różnica w średniej LS (95% CI) A,B | -0,55(-1,04; -0,06) | -0,44(-0,94; -0,06) | ||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 60 | -0,5 (2,8) | -0,4 (3,2) | -0,3 (3,2) |
| Średnia LS (SE) A | -0,48 (0,20) | -0,54 (0,21) | -0,24 (0,20) | |
| Różnica w średniej LS (95% CI) A,B | -0,24(-0,72; 0,24) | -0,29(-0,79; 0,20) | ||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 96 | -0,3 (3,3) | -0,3 (3,2) | -0,2 (3,4) |
| Średnia LS (SE) A | -0,43 (0.20) | -0,42 (0,20) | -0,18 (0,20) | |
| Różnica w średniej LS (95% CI) A,B | -0,25(-0,72; 0,21) | -0,24(-0,71; 0,22) | ||
A Średnia LS, CI i wartość p na podstawie MMRM z wyjściowym pomiarem jako współzmienną, grupą leczenia jako czynnikiem, wizytą i zmiennymi stratyfikacyjnymi używanymi do randomizacji (region geograficzny, kategoryczna wyjściowa BCVA) jako czynnikami stałymi, a także warunkami dla interakcji między wyjściowym pomiarem a wizytą oraz dla interakcji między leczeniem a wizytą.
B Bezwzględna różnica to odpowiednio grupa Eylea 8Q12 lub 8Q16 minus grupa 2Q8. CI: Przedział ufności
LS: Najmniejszy kwadrat SD: Odchylenie standardowe SE: Błąd standardowy
-146,82
-148,75
-151,97
tygodnie
Średnia zmiana LS CRT (w mikrometrach)
Rycina 1: Średnia zmiana LS (ang. Least Square, LS) grubości centralnej części siatkówki (ang. Central Retinal Thickness, CRT) względem wartości początkowej do 96. tygodnia (populacja objęta pełną analizą) w badaniu PULSAR
DME
Cukrzycowy obrzęk plamki charakteryzuje się wzrostem przepuszczalności naczyń i uszkodzeniem naczyń włosowatych siatkówki, co może prowadzić do pogorszenia ostrości widzenia.
Efekty farmakodynamiczne afliberceptu 114,3 mg/ml podawanego co 12 (8Q12) i co 16 (8Q16) tygodni opisano w porównaniu z afliberceptem 40 mg/ml podawanym co 8 tygodni (2Q8) we wskazaniu DME. Efekty te przedstawiono jako zmianę obszaru przecieku od wartości wyjściowej do tygodni 48, 60 i 96.
Efekty farmakodynamiczne utrzymywały się na ogół do 156. tygodnia.
Tabela 3: Parametr farmakodynamiczny (populacja objęta pełną analizą) w badaniu PHOTON
| Wyniki skuteczności | Tydzień | Eylea 8Q12 (N = 328) | Eylea 8Q16 (N = 163) | Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Zmiana obszaru przeciekuA w stosunku do wartości wyjściowej [mm2] | ||||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 48 | -13,9 (13,91) | -9,4 (11,50) | -9,2 (12,11) |
| 60 | -13,9 (13,54) | -12,0 (13,26) | -14,4 (12,89) | |
| 96 | -12,8 (10,98) | -9,4 (10,61) | -11,9 (11,26) | |
A w angiografii fluoresceinowej SD: Odchylenie standardowe
-158,39
-191,26
-193,99
tygodnie
Średnia zmiana LS CRT (w mikrometrach)
Rycina 2: Średnia zmiana LS (ang. Least Square, LS) grubości centralnej części siatkówki (ang. Central Retinal Thickness, CRT) względem wartości początkowej do 96. tygodnia (populacja objęta pełną analizą) w badaniu PHOTON
Immunogenność
Po podawaniu produktu Eylea 114,3 mg/ml przez okres do 96 tygodni u 2,5% do 4,4% pacjentów leczonych z powodu DME i nAMD wykryto pojawiające się przeciwciała przeciwko produktowi Eylea 114,3 mg/ml. Nie zaobserwowano wpływu przeciwciał przeciwlekowych na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo.
RVO
W przebiegu RVO dochodzi do niedokrwienia siatkówki, które daje sygnał do uwalniania VEGF, co z kolei destabilizuje połączenia zamykające i sprzyja proliferacji komórek śródbłonka. Zwiększenie ekspresji VEGF wiąże się z uszkodzeniem bariery krew-siatkówka, a ta zwiększona przepuszczalność naczyń powoduje obrzęk siatkówki, stymulację wzrostu komórek śródbłonka i neowaskularyzację.
Tabela 4: Parametr farmakodynamiczny (populacja objęta pełną analizą) w badaniu QUASAR
| Wyniki skuteczności | Tydzień | Eylea 8Q8/3(N = 293) | Eylea 2Q4(N = 301) |
| Zmiana CRT w stosunku do wartości wyjściowej [mikrometry] | |||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 36 | -365,9 (239,9) | -397,3 (257,7) |
| Średnia LS (SE) A | -370,9 (3,1) | -370,8 (3,9) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) A,B | -0,1(-10,0; 9,8) | ||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 64 | -355,5 (239,5) | -373,0 (252,1) |
| Średnia LS (SE) A | -361,1 (4,3) | -353,7 (5,2) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) A,B | -7,4 (-20,7; 5,9) | ||
A Średnia LS, CI i wartość p na podstawie MMRM z wyjściowym pomiarem CRT jako współzmienną, grupą leczenia jako czynnikiem, wizytą i zmiennymi stratyfikacyjnymi
używanymi do randomizacji (region geograficzny, kategoryczna wyjściowa BCVA i typ RVO) jako czynnikami stałymi, a także warunkami dla interakcji między wyjściowym pomiarem CRT a wizytą oraz dla interakcji między leczeniem a wizytą.
B Bezwzględna różnica to odpowiednio grupa Eylea 8Q8/3 minus grupa 2Q4. CI: Przedział ufności
CRT: Grubość centralnej części siatkówki LS: Najmniejszy kwadrat
SD: Odchylenie standardowe SE: Błąd standardowy
-353,7
-361,1
tygodnie
2Q4 (N=301)
8Q8/3 (N=293)
Zmiana średnich LS CRT (mikrometry)
Rycina 3: Zmiana średnich LS grubości centralnej części siatkówki (CRT) w porównaniu z wartościami wyjściowymi do 64. tygodnia (populacja objęta pełną analizą) w badaniu QUASAR
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
nAMD
Cele badania
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu (PULSAR) z zastosowaniem podwójnego maskowania i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonym z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z nAMD.
Pierwszorzędowym celem było ustalenie czy leczenie produktem leczniczym Eylea 114,3 mg/ml w odstępach 12 (8Q12) lub 16 (8Q16) tygodni zapewnia nie gorszą zmianę BCVA w porównaniu z leczeniem produktem leczniczym Eylea 40 mg/ml co 8 tygodni u pacjentów z nAMD.
Drugorzędowymi celami było określenie wpływu produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml
w porównaniu z produktem leczniczym Eylea 40 mg/ml na anatomiczne i inne wzrokowe parametry odpowiedzi oraz ocena bezpieczeństwa, immunogenności i farmakokinetyki afliberceptu.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) mierzonej za pomocą punktacji literowej w badaniu wczesnego leczenia retinopatii cukrzycowej (ETDRS) w 48. tygodniu.
Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiana BCVA w stosunku do wartości wyjściowej w 60. tygodniu oraz odsetek pacjentów bez płynu śródsiatkówkowego (IRF) i płynu podsiatkówkowego (SRF) w centralnym podpolu w 16. tygodniu.
Kolejnymi drugorzędowymi punktami końcowymi były między innymi odsetek pacjentów uzyskujących co najmniej 15 liter w BCVA w stosunku do wartości wyjściowej w 48. tygodniu, odsetek pacjentów uzyskujących wynik literowy ETDRS wynoszący co najmniej 69 (przybliżony ekwiwalent 20/40 w skali Snellena) w 48. tygodniu oraz zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitym wyniku kwestionariusza National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI VFQ-25) w 48. tygodniu.
W badaniu PULSAR leczono łącznie 1009 pacjentów. Pacjentów przydzielono w stosunku 1:1:1 do 1 z 3 równoległych grup leczonych:
-
produkt leczniczy Eylea 114,3 mg/ml podawany co 12 tygodni (8Q12),
-
produkt leczniczy Eylea 114,3 mg/ml podawany co 16 tygodni (8Q16),
-
produkt leczniczy Eylea 40 mg/ml podawany co 8 tygodni (2Q8).
Wszyscy pacjenci otrzymali 3 wstrzyknięcia początkowe przypisanej dawki w odstępach 4-tygodniowych.
Zgodnie z protokołem badania odstęp 8Q12 i 8Q16 w grupach miał zostać skrócony, jeśli spełnione zostały obydwa poniższe kryteria:
-
utrata >5 liter w BCVA od 12. tygodnia oraz,
-
wzrost grubości centralnej siatkówki (CRT) >25 mikrometrów od 12. tygodnia lub nowy krwotok do dołka środkowego lub nowa neowaskularyzacja dołka środkowego.
Ponadto, począwszy od 52. tygodnia, zgodnie z protokołem badania, pacjenci w grupach 8Q12
i 8Q16, u których utrzymano lub skrócono odstęp w 1. roku, kwalifikowali się do wydłużania odstępu (o 4 tygodnie), jeśli spełnione zostały poniższe kryteria:
-
utrata <5 liter w BCVA od 12. tygodnia oraz,
-
brak płynu w centralnym podpolu w OCT oraz,
-
brak nowego wystąpienia krwotoku do dołka środkowego lub neowaskularyzacji dołka środkowego.
-
W przypadku pacjentów, którzy nie spełniali kryteriów skrócenia lub wydłużenia odstępu, zachowano odstęp między dawkami. Minimalny odstęp pomiędzy wstrzyknięciami wynosił 8 tygodni we wszystkich grupach.
Pacjenci z chorobą obuoczną kwalifikowali się do leczenia produktem leczniczym Eylea 40 mg/ml lub innym produktem leczniczym anty-VEGF w drugim oku.
Charakterystyka pacjentów na początku badania
Wiek pacjentów wahał się od 50 do 96 lat, ze średnią 74,5 roku.
Około 92% (309/335) i 87% (295/338) pacjentów randomizowanych odpowiednio do grup 8Q12
i 8Q16 było w wieku 65 lat lub starszych, a około 51% (172/335) i 51% (171/338) było w wieku 75 lat lub starszych.
Wyniki
Pacjenci z grup 8Q12, 8Q16 i 2Q8, którzy ukończyli 48. tydzień, otrzymali medianę (średnia) odpowiednio 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) i 7,0 (6,9) iniekcji.
W 48. tygodniu w grupie 8Q12 79,4% pacjentów utrzymywało odstępy Q12, podczas gdy w grupie 8Q16 76,6% pacjentów utrzymywało odstępy Q16.
Pacjenci z grup 8Q12, 8Q16 i 2Q8, którzy ukończyli 60. tydzień, otrzymali medianę (średnią) odpowiednio 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) i 9,0 (8,8) iniekcji.
W 60. tygodniu u 43,1% pacjentów z grupy 8Q12 wydłużono odstęp między iniekcjami do 16 tygodni, a u 38,5% pacjentów z grupy 8Q16 wydłużono odstęp między iniekcjami do 20 tygodni.
Pacjenci w grupach 8Q12, 8Q16 i 2Q8, którzy ukończyli 96. tydzień, otrzymali medianę (średnią) odpowiednio 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) i 13,0 (12,8) iniekcji.
W 96. tygodniu w połączonych grupach 8Q12 i 8Q16 71,0% pacjentów osiągnęło odstępy między iniekcjami ≥16 tygodni, 46,8% pacjentów osiągnęło odstępy między iniekcjami ≥20 tygodni, a 27,8% pacjentów osiągnęło odstępy między iniekcjami wynoszące 24 tygodnie, przy jednoczesnym utrzymaniu wyników dotyczących parametrów wzrokowych i anatomicznych.
Wykazano, że leczenie 8Q12 i 8Q16 nie było gorsze oraz, że było klinicznie równoważne leczeniu 2Q8 pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności „średnia zmiana BCVA w 48. tygodniu” i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego skuteczności „średnia zmiana
BCVA w 60. tygodniu”. Efekt leczenia lekiem Eylea 114,3 mg/ml w postaci średniej zmiany BCVA utrzymywał się do 96. tygodnia.
Ponadto wykazano, że leczenie produktem leczniczym Eylea (połączone grupy 8Q12 i 8Q16) było lepsze od leczenia produktem 2Q8 pod względem kluczowego drugorzędowego punktu końcowego skuteczności „odsetek pacjentów bez płynu śródsiatkówkowego (IRF) i bez płynu podsiatkówkowego (SRF) w centralnym podpolu w 16. tygodniu” (patrz tabela 5).
Tabela 5: Wyniki skuteczności w badaniu PULSAR
| Wyniki skuteczności | Tydzień | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Zmiana BCVA w stosunku do wartości wyjściowej mierzona za pomocą punktacji literowej ETDRS D | ||||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 48 | 6,7 (12,6) | 6,2 (11,7) | 7,6 (12,2) |
| Średnia LS (SE) A | 6,06 (0,77) | 5,89 (0,72) | 7,03 (0,74) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) A,B | -0,97(-2,87; 0,92) | -1,14(-2,97; 0,69) | ||
| Wartość p (jednostronny test non inferiority z marginesem 4 liter) A,B | 0,0009 | 0,0011 | ||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 60 | 6,6 (13,6) | 6,6 (11,7) | 7,8 (12,6) |
| Średnia LS (SE) A | 6,37 (0,74) | 6,31 (0,66) | 7,23 (0,68) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) A,B | -0,86(-2,57; 0,84) | -0,92(-2,51; 0,66) | ||
| Wartość p (jednostronny test non inferiority z marginesem 4 liter) A,B | 0,0002 | <0,0001 | ||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 96 | 5,9 (14,2) | 5,6 (13,7) | 7,4 (13,8) |
| Średnia LS (SE) A | 5,59 (0,77) | 5,52 (0,75) | 6,60 (0,73) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) A,B | -1,01(-2,82; 0,80) | -1,08(-2,87; 0,71) | ||
| Pacjenci bez IRF i SRF w centralnym podpolu D | ||||
| Odsetek (LOCF) | 16 | 63,3% | 51,6% | |
| Skorygowana różnica w odsetkach (95% CI) B,C | 11,7% (5,3%; 18,2%) | |||
| Wartość p (jednostronny test wyższości) B,C | 0,0002 | |||
| Odsetek (LOCF) | 48 | 71,1% | 66,8% | 59,4% |
| Skorygowana różnica w odsetkach (95% CI) B,C | 11,7%(4,5%; 18,9%) | 7,5%(0,1%; 14,8%) | ||
| Odsetek (LOCF) | 60 | 74,6% | 72,2% | 74,6% |
| Skorygowana różnica w odsetkach (95% CI) B,C | 0,0%(-6,6%; 6,7%) | -2,2%(-8,9%; 4,4%) | ||
| Odsetek (LOCF) | 96 | 69,6% | 63,6% | 66,5% |
| Skorygowana różnica w odsetkach (95% CI) B,C | 3,0%(-4,1%; 10,1%) | -3,0%(-10,2%; 42%) | ||
| Pacjenci osiągający wynik literowy ETDRS co najmniej 69 (przybliżony ekwiwalent 20/40 w skali Snellena) D | ||||
| Odsetek (LOCF) | 48 | 56,9% | 54,3% | 57,9% |
| Skorygowana różnica w odsetkach (95% CI) B,C | -0,2%(-6,6%; 6,2%) | -2,2%(-8,4%; 4,0%) | ||
| Odsetek (LOCF) | 60 | 56,3% | 54,6% | 58,2% |
| Skorygowana różnica w odsetkach (95% CI) B,C | -1,1%(-7,5%; 5,3%) | -2,3%(-8,7%; 4,1%) | ||
| Odsetek (LOCF) | 96 | 53,3% | 53,1% | 56,7% |
| Skorygowana różnica w odsetkach | -2,7% | -2,4% | ||
| Wyniki skuteczności | Tydzień | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| (95% CI) B,C | (-9,4%; 4,0%) | (-9,1%; 4,2%) | ||
| Pacjenci, którzy zyskali co najmniej 15 liter w BCVA od wartości wyjściowej D | ||||
| Odsetek (LOCF) | 48 | 20,7% | 21,7% | 22,1% |
| Skorygowana różnica w odsetkach (95% CI) B,C | -1,7%(-7,8%; 4,3%) | -0,9%(-7,0%; 5,1%) | ||
| Odsetek (LOCF) | 60 | 23,7% | 23,1% | 23,3% |
| Skorygowana różnica w odsetkach (95% CI) B,C | 0,1%(-6,2%; 6,3%) | -0,7%(-6,9%; 5,5%) | ||
| Odsetek (LOCF) | 96 | 22,2% | 22,8% | 24,2% |
| Skorygowana różnica w odsetkach(95% CI) B,C | -2,4%(-8,4%; 3,6%) | -2,0%(-8,0%; 4,1%) | ||
| Ostatnie zaplanowane odstępy między iniekcjami | ||||
| Pacjenci z odstępami ≥Q12 E | ||||
| Odsetek (łącznie grupy 8Q12 i 8Q16) | 96 | 87,8% | n/a | |
| Odsetek | 86,6% | 89,0% | n/a | |
| Pacjenci z odstępami ≥Q16 E | ||||
| Odsetek (łącznie grupy 8Q12 i 8Q16) | 96 | 71,0% | n/a | |
| Odsetek | 63,6% | 78,4% | n/a | |
| Pacjenci z odstępami ≥Q20 E | ||||
| Odsetek (łącznie grupy 8Q12 i 8Q16) | 96 | 46,8% | n/a | |
| Odsetek | 40,5% | 53,1% | n/a | |
| Pacjenci z odstępami Q24 E | ||||
| Odsetek (łącznie grupy 8Q12 i 8Q16) | 96 | 27,8% | n/a | |
| Odsetek | 24,7% | 30,8% | n/a | |
A Średnia LS, CI i wartość p na podstawie MMRM z wyjściowym pomiarem najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) jako współzmienną, grupą leczenia jako czynnikiem, wizytą i zmiennymi stratyfikacyjnymi używanymi do randomizacji (region geograficzny, kategoryczna wyjściowa BCVA) jako czynnikami stałymi, a także warunkami dla interakcji między wyjściową BCVA a wizytą oraz dla interakcji między leczeniem a wizytą.
B Bezwzględna różnica to odpowiednio grupa Eylea 8Q12 lub 8Q16 minus grupa 2Q8.
C Różnica w leczeniu ważona metodą Mantela-Haenszela ze zmiennymi stratyfikacyjnymi używanymi do randomizacji (region geograficzny, kategoryczna wyjściowa BCVA) i CI obliczona przy użyciu aproksymacji normalnej.
D Populacja objęta pełną analizą
E Zestaw analizy bezpieczeństwa; pacjentów uznanych za pacjentów, którzy ukończyli leczenie w odpowiednim punkcie czasowym
CI: Przedział ufności
LOCF: Przeniesienie ostatniej obserwacji LS: Najmniejszy kwadrat
SD: Odchylenie standardowe SE: Błąd standardowy
Odstępy między iniekcjami były analizowane w określony wcześniej sposób.
+6,60
+5,59
+5,52
tygodnie
Średnia zmiana LS ostrości wzroku (w literach)
Rycina 4: Średnia zmiana LS (ang. Least Square, LS) najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. Best-Corrected Visual Acuity, BCVA) mierzona przy pomocy skali liter ETDRS (Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) względem wartości początkowej do 96. tygodnia (populacja objęta pełną analizą) w badaniu PULSAR
połączone grupy 8Q12 i 8Q16
27,8% Q24
46,8%
≥Q20
19,0% Q20
71,0%
≥Q16
87,8%
≥Q12
24,2% Q16
16,8% Q12
12,2% Q8
Rycina 5: Ostatni zaplanowany odstęp między iniekcjami w 96. tygodniu
Aflibercept we wszystkich dawkach (8Q12, 8Q16, 2Q8) wykazał znaczący wzrost w stosunku do wartości wyjściowej we wcześniej określonym drugorzędowym punkcie końcowym skuteczności
w kwestionariuszu funkcji wzroku National Eye Institute (ang. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25).
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między grupami 8Q12, 8Q16 i 2Q8 w zmianach całkowitego wyniku NEI VFQ-25 w 48. i 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej.
Wyniki skuteczności w ocenianych podgrupach pod względem wieku, płci, regionu geograficznego, pochodzenia etnicznego, rasy, wyjściowej BCVA i typu zmiany były zgodne z wynikami w całej populacji.
Skuteczność ogólnie utrzymywała się do 96. tygodnia.
Wyniki - PULSAR faza rozszerzona
Na końcu głównej fazy badania w 96. tygodniu pacjenci mogli przystąpić do 60-tygodniowej, otwartej fazy rozszerzonej. 417 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy 8Q12 i 8Q16 kontynuowało leczenie produktem Eylea 114,3 mg/ml, zachowując swoje ostatnie interwały. 208 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy 2Q8 na początku badania zostało przeniesionych na produkt Eylea 114,3 mg/ml, zaczynając od interwałów co 12 tygodni. Interwały leczenia mogły być dalej dostosowywane w zależności od oceny lekarza dotyczącej wyników wzrokowych i/lub anatomicznych.
U pacjentów pierwotnie przydzielonych do grup 8Q12 i 8Q16 efekt leczenia Eylea 114,3 mg/ml był ogólnie utrzymywany przez 3 lata (156. tydzień). Średnia zmiana LS w porównaniu do wartości wyjściowej w połączonych grupach 8Q12 i 8Q16 w BCVA wyniosła +3,41 litery, a w CRT wyniosła 148,05 mikronów w 156. tygodniu.
U pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy 2Q8 efekt leczenia Eylea 114,3 mg/ml był podobny. Średnia zmiana LS w porównaniu do wartości wyjściowej w BCVA wyniosła +4,58 litery, a w CRT wyniosła 145,21 mikronów w 156. tygodniu.
Pacjenci w grupach 8Q12 i 8Q16, którzy ukończyli 156. tydzień, otrzymali medianę (średnią) 13,0 (13,5) i 11,0 (12,2) zastrzyków, odpowiednio.
Pacjenci, którzy przeszli na Eylea 114,3 mg/ml i ukończyli 156. tydzień, otrzymali łącznie medianę (średnią) 18,0 (17,7) zastrzyków, z czego 5,0 (4,9) zastrzyków podano po przejściu na Eylea 114,3 mg/ml w ciągu 60 tygodni fazy rozszerzonej badania.
Ogólny profil bezpieczeństwa w fazie rozszerzonej był podobny do tego, który obserwowano w fazie głównej.
Tabela 6: Wyniki skuteczności z fazy rozszerzonej PULSAR w 156. tygodniu
| Wyniki skuteczności | 8Q12kontynuowało leczenie Eylea 114,3 mg/ml (N =185) | 8Q16kontynuowało leczenieEylea 114.3 mg/m l (N = 190) | 2Q8 przeszło na Eylea 114,3 mg/ml (N = 208) |
| Zmiana BCVA w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS) | +3,57 litery | +3,23 litery | +4,58 litery |
| Zmiana CRT w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS) | -148,42 mikrony | -147,54 mikrony | -145,21 mikrony |
| Ostatni planowany interwał leczenia A | |||
| ≥12 tygodni | 76,2% | 78,4% | 78,5% |
| ≥16 tygodni | 53,5% | 62,1% | 42,5% |
| ≥20 tygodni | 37,8% | 42,6% | 16,1% |
| 24 tygodni | 23,8% | 24,2% | NA B |
A na podstawie pacjentów, którzy ukończyli 156. tydzień
B NA dla pacjentów pierwotnie losowo przydzielonych do grupy 2Q8, z powodu projektu badania/długości badania
DME
Cele badania
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu (PHOTON) z zastosowaniem podwójnego maskowania i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonym z udziałem pacjentów z DME.
Celem pierwszorzędowym było ustalenie, czy leczenie produktem leczniczym Eylea 114,3 mg/ml w odstępach 12 (8Q12) lub 16 (8Q16) tygodni zapewnia nie gorszą zmianę BCVA w porównaniu z leczeniem produktem leczniczym Eylea 40 mg/ml co 8 tygodni.
Celami drugorzędowymi było określenie wpływu produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml
w porównaniu z produktem leczniczym Eylea 40 mg/ml na anatomiczne i inne wzrokowe parametry odpowiedzi oraz ocena bezpieczeństwa, immunogenności i farmakokinetyki afliberceptu.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) mierzonej za pomocą punktacji literowej w badaniu wczesnego leczenia retinopatii cukrzycowej (ETDRS) w 48. tygodniu.
Jednym z kluczowych drugorzędowych punktów końcowych była zmiana BCVA w stosunku do wartości wyjściowej w 60. tygodniu.
Kolejnymi drugorzędowymi punktami końcowymi były między innymi odsetek pacjentów uzyskujących co najmniej 15 liter w BCVA w stosunku do wartości wyjściowej w 48. tygodniu, odsetek pacjentów uzyskujących wynik literowy ETDRS wynoszący co najmniej 69 (przybliżony ekwiwalent 20/40 w skali Snellena) w 48. tygodniu oraz zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitym wyniku kwestionariusza National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI VFQ-25) w 48. tygodniu.
W badaniu PHOTON leczono łącznie 658 pacjentów. Pacjentów przydzielono w stosunku 2:1:1 do 1 z 3 równoległych grup leczonych:
-
produkt leczniczy Eylea 114,3 mg/ml podawany co 12 tygodni (8Q12),
-
produkt leczniczy Eylea 114,3 mg/ml podawany co 16 tygodni (8Q16),
-
produkt leczniczy Eylea 40 mg/ml podawany co 8 tygodni (2Q8).
Pacjenci, którym zmieniono leczenie z innych inhibitorów VEGF na Eylea 114,3 mg/ml, otrzymali ostatnie wstrzyknięcie poprzedniego leczenia co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia produktem Eylea 114,3 mg/ml.
Wszyscy pacjenci w grupach 8Q12 i 8Q16 otrzymali 3 wstrzyknięcia początkowe, a wszyscy pacjenci w grupie 2Q8 otrzymali 5 wstrzyknięć początkowych w odstępach 4-tygodniowych.
Zgodnie z protokołem badania odstęp 8Q12 i 8Q16 w grupach miał zostać skrócony, jeśli spełnione zostały obydwa poniższe kryteria:
-
utrata >10 liter w BCVA od 12. tygodnia w połączeniu z utrzymującym się lub pogarszającym się DME oraz,
-
wzrost CRT >50 mikrometrów od 12. tygodnia.
Ponadto, począwszy od 52. tygodnia, zgodnie z protokołem badania, pacjenci w grupach 8Q12
i 8Q16, u których utrzymano lub skrócono odstęp w 1. roku, kwalifikowali się do wydłużania odstępu (o 4 tygodnie), jeśli spełnione zostały poniższe kryteria:
-
utrata <5 liter w BCVA od 12. tygodnia oraz,
-
CRT <300 mikrometrów w SD-OCT (lub <320 mikrometrów, jeśli pomiar obejmował RPE).
-
W przypadku pacjentów, którzy nie spełniali kryteriów skrócenia lub wydłużenia odstępu, zachowano odstęp między dawkami. Minimalny odstęp pomiędzy wstrzyknięciami wynosił 8 tygodni we wszystkich grupach.
Pacjenci z chorobą obuoczną kwalifikowali się do leczenia produktem leczniczym Eylea 40 mg/ml w drugim oku.
Charakterystyka pacjentów na początku badania
Wiek pacjentów wahał się od 24 do 90 lat, ze średnią 62,3 roku.
Około 44% (143/328) i 44% (71/163) pacjentów randomizowanych odpowiednio do grup 8Q12
i 8Q16 było w wieku 65 lat lub starszych, a około 11% (36/328) i 14% (14/163) było w wieku 75 lat lub starszych.
Odsetek pacjentów leczonych wcześniej z powodu DME był zrównoważony między grupami leczenia (43,6% w 8Q12, 43,6% w 8Q16, 44,3% w grupie 2Q8).
Wyniki
Pacjenci z grup 8Q12, 8Q16 i 2Q8, którzy ukończyli 48. tydzień, otrzymali medianę (średnia) odpowiednio 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) i 8,0 (7,9) iniekcji.
W 48. tygodniu w grupie 8Q12 91,0% pacjentów utrzymywało odstępy Q12, podczas gdy w grupie 8Q16 89,1% pacjentów utrzymywało odstępy Q16.
Pacjenci z grup 8Q12, 8Q16 i 2Q8, którzy ukończyli 60. tydzień, otrzymali medianę (średnią) odpowiednio 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) i 10,0 (9,8) iniekcji.
W 60. tygodniu u 42,6% pacjentów z grupy 8Q12 wydłużono odstęp między iniekcjami do 16 tygodni, a u 34,2% pacjentów z grupy 8Q16 wydłużono odstęp między iniekcjami do 20 tygodni.
Pacjenci w grupach 8Q12, 8Q16 i 2Q8, którzy ukończyli 96. tydzień, otrzymali medianę (średnią) odpowiednio 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) i 14,0 (13,8) iniekcji.
W 96. tygodniu w połączonych grupach 8Q12 i 8Q16 72,4% pacjentów osiągnęło odstępy między iniekcjami ≥16 tygodni, 44,3% pacjentów osiągnęło odstępy między iniekcjami ≥20 tygodni, a 26,8% pacjentów osiągnęło odstępy między iniekcjami wynoszące 24 tygodnie, przy jednoczesnym utrzymaniu wyników dotyczących parametrów wzrokowych i anatomicznych.
Wykazano, że leczenie produktem leczniczym Eylea (zarówno w grupie 8Q12, jak i 8Q16) nie było gorsze oraz, że było klinicznie równoważne leczeniu produktem 2Q8 pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności „średnia zmiana BCVA w 48. tygodniu” oraz kluczowego drugorzędowego punktu końcowego skuteczności „średnia zmiana BCVA
w 60. tygodniu”. Efekt leczenia lekiem Eylea 114,3 mg/ml w postaci średniej zmiany BCVA utrzymywał się do 96. tygodnia.
Tabela 7: Wyniki skuteczności w badaniu PHOTON
| Wyniki skuteczności | Tydzień | Eylea 8Q12 (N = 328) | Eylea 8Q16 (N = 163) | Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Zmiana BCVA w stosunku do wartości wyjściowej mierzona za pomocą punktacji literowej ETDRS D | ||||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 48 | 8,77 (8,95) | 7,86 (8,38) | 9,21 (8,99) |
| Średnia LS (SE) A | 8,10 (0,61) | 7,23 (0,71) | 8,67 (0,73) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) A,B | -0,57(-2,26; 1,13) | -1,44(-3,27; 0,39) | ||
| Wartość p (jednostronny test non inferiority z marginesem 4 liter) A,B | <0,0001 | 0,0031 | ||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 60 | 9,05 (9,27) | 7,96 (9,14) | 9,62 (9,58) |
| Średnia LS (SE) A | 8,52 (0,63) | 7,64 (0,75) | 9,40 (0,77) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) A,B | -0,88(-2,67; 0,91) | -1,76(-3,71; 0,19) | ||
| Wartość p (jednostronny test non inferiority z marginesem 4 liter) A,B | 0,0003 | 0,0122 | ||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 96 | 8,82 (9,93) | 7,50 (9,86) | 8,41 (11,10) |
| Średnia LS (SE) A | 8,15 (0,63) | 6,59 (0,77) | 7,70 (0,89) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) A,B | -0,45(-1,55; 2,45) | -1,11(-3,27; 1,05) | ||
| Wyniki skuteczności | Tydzień | Eylea 8Q12 (N = 328) | Eylea 8Q16 (N = 163) | Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Pacjenci osiągający wynik literowy ETDRS co najmniej 69 (przybliżony ekwiwalent 20/40 w skali Snellena) D | ||||
| Odsetek (LOCF) | 65,3% | 62,6% | 63,0% | |
| Skorygowana różnica w proporcjach (95% CI) B,C | 48 | 2,45%(-6,47%; | -0,67%(-11,16%; | |
| 11,36%) | 9,82%) | |||
| Odsetek (LOCF) | 64,7% | 62,0% | 60,6% | |
| Skorygowana różnica w proporcjach (95% CI) B,C | 60 | 4,34%(-4,72%; | 1,63%(-8,91%; | |
| 13,40%) | 12,17%) | |||
| Odsetek (LOCF) | 66,9% | 61,3% | 63,0% | |
| Skorygowana różnica w proporcjach (95% CI) B,C | 96 | 4,01%(-4,99%; | -1,51%(-11,91%; | |
| 13,01%) | 8,89%) | |||
| Pacjenci, którzy zyskali co najmniej 15 liter w BCVA od wartości wyjściowej D | ||||
| Odsetek (LOCF) | 18,7% | 16,6% | 23,0% | |
| Skorygowana różnica w proporcjach (95% CI) B,C | 48 | -4,64%(-12,30%; | -7,14%(-15,45%; | |
| 3,02%) | 1,17%) | |||
| Odsetek (LOCF) | 21,5% | 16,0% | 26,1% | |
| Skorygowana różnica w proporcjach (95% CI) B,C | 60 | -5,01%(-13,04%; | -10,78%(-19,27%; -2,29 | |
| 3,02%) | %) | |||
| Odsetek (LOCF) | 24,5% | 19,6% | 26,1% | |
| Skorygowana różnica w proporcjach (95% CI) B,C | 96 | -1,88%(-10,03%; | -7,07%(-15,94%; | |
| 6,28%) | 1,80%) | |||
| Ostatnie zaplanowane odstępy między iniekcjami | ||||
| Pacjenci z odstępami ≥Q12 E | ||||
| Odsetek (łącznie grupy 8Q12 i 8Q16) | 96 | 92,9% | n/a | |
| Odsetek | 91,8% | 95,0% | n/a | |
| Pacjenci z odstępami ≥Q16 E | ||||
| Odsetek (łącznie grupy 8Q12 i 8Q16) | 96 | 72,4 % | n/a | |
| Odsetek | 64,1% | 87,8% | n/a | |
| Pacjenci z odstępami ≥Q20 E | ||||
| Odsetek (łącznie grupy 8Q12 i 8Q16) | 96 | 44,3% | n/a | |
| Odsetek | 43,0% | 46,8% | n/a | |
| Pacjenci z odstępami Q24 E | ||||
| Odsetek (łącznie grupy 8Q12 i 8Q16) | 96 | 26,8% | n/a | |
| Odsetek | 23,8% | 32,4% | n/a | |
A Średnia LS, CI i wartość p na podstawie MMRM z wyjściowym pomiarem najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) jako współzmienną, grupą leczenia jako czynnikiem, wizytą i zmiennymi stratyfikacyjnymi używanymi do randomizacji (region geograficzny, kategoryczna wyjściowa BCVA) jako czynnikami stałymi, a także warunkami dla interakcji między wyjściową BCVA a wizytą oraz dla interakcji między leczeniem a wizytą.
B Bezwzględna różnica to odpowiednio grupa Eylea 8Q12 lub 8Q16 minus grupa 2Q8.
C Różnica w leczeniu ważona metodą Mantela-Haenszela ze zmiennymi stratyfikacyjnymi używanymi do randomizacji (region geograficzny, kategoryczna wyjściowa BCVA) i CI obliczona przy użyciu aproksymacji normalnej.
D Populacja objęta pełną analizą
E Zestaw analizy bezpieczeństwa; pacjentów uznanych za pacjentów, którzy ukończyli leczenie w odpowiednim punkcie czasowym
CI: Przedział ufności
LOCF: Przeniesienie ostatniej obserwacji LS: Najmniejszy kwadrat
SD: Odchylenie standardowe SE: Błąd standardowy
Odstępy między iniekcjami były analizowane w określony wcześniej sposób.
+8,15
+7,70
+6,59
tygodnie
Średnia zmiana LS ostrości wzroku (w literach)
Rycina 6: Średnia zmiana LS (ang. Least Square, LS) najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. Best-Corrected Visual Acuity, BCVA) mierzona przy pomocy skali liter ETDRS względem wartości początkowej do 96. tygodnia (populacja objeta pełną analizą) w badaniu PHOTON
połączone grupy 8Q12 i 8Q16
26,8% Q24
44.3%
≥Q20
17,5% Q20
72.4%
≥Q16
92.9%
≥Q12
28.1% Q16
20.5% Q12
7.1% Q8
Rycina 7: Ostatni zaplanowany odstęp między iniekcjami w 96. tygodniu
Produkt leczniczy Eylea we wszystkich dawkach (8Q12, 8Q16, 2Q8) wykazał znaczący wzrost
w stosunku do wartości wyjściowej we wcześniej określonym drugorzędowym punkcie końcowym skuteczności w kwestionariuszu funkcji wzroku National Eye Institute (ang. National Eye Institute Visual Function Questionnaire NEI VFQ-25).
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między grupami 8Q12, 8Q16 i 2Q8 w zmianach całkowitego wyniku NEI VFQ-25 w 48. i 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej.
Wyniki skuteczności w ocenianych podgrupach pod względem wieku, płci, regionu geograficznego, pochodzenia etnicznego, rasy, wyjściowej BCVA i wyjściowej CRT oraz wcześniejszego leczenia DME były zgodne z wynikami w całej populacji.
Skuteczność ogólnie utrzymywała się do 96. tygodnia.
Efekty leczenia w podgrupie wcześniej leczonych pacjentów były podobne do tych obserwowanych u pacjentów, którzy nie byli leczeni.
Wyniki - PHOTON faza rozszerzona
Na końcu głównej fazy badania w 96. tygodniu pacjenci mogli przystąpić do 60-tygodniowej, otwartej fazy rozszerzonej. 195 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grup 8Q12 i 8Q16 kontynuowało leczenie Eylea 114,3 mg/ml, zachowując swoje ostatnie interwały. 70 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy 2Q8 na początku badania zostało przeniesionych na Eylea 114,3 mg/ml, zaczynając od interwałów co 12 tygodni. Interwały leczenia mogły być dalej dostosowywane w zależności od oceny lekarza dotyczącej wyników wzrokowych i/lub anatomicznych.
U pacjentów pierwotnie przydzielonych do grup 8Q12 i 8Q16 efekt leczenia produktem Eylea 114,3 mg/ml był ogólnie utrzymywany przez 3 lata (156. tydzień). Średnia zmiana LS w porównaniu do wartości wyjściowej w połączonych grupach 8Q12 i 8Q16 w BCVA wyniosła +7,2 litery, a w CRT wyniosła -192,4 mikrony w 156. tygodniu.
U pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy 2Q8 efekt leczenia Eylea 114,3 mg/ml był podobny. Średnia zmiana LS w porównaniu do wartości wyjściowej w BCVA wyniosła +6,5 litery, a w CRT wyniosła -197,4 mikrony w 156. tygodniu.
Pacjenci w grupach 8Q12 i 8Q16, którzy ukończyli 156. tydzień, otrzymali medianę (średnią) 13,0 (13,2) i 11,0 (11,4) zastrzyków, odpowiednio.
Pacjenci, którzy przeszli na Eylea 114,3 mg/ml i ukończyli 156. tydzień, otrzymali łącznie medianę (średnią) 19,0 (18,6) zastrzyków, z czego 5,0 (4,8) zastrzyków podano po przejściu na Eylea 114,3 mg/ml w ciągu 60 tygodni fazy rozszerzonej badania.
Ogólny profil bezpieczeństwa w fazie rozszerzonej był podobny do tego, który obserwowano w fazie głównej.
Tabela 8: Wyniki skuteczności z fazy rozszerzonej PHOTON w 156. tygodniu
| Wyniki skuteczności | 8Q12kontynuowało leczenie Eylea 114,3 mg/ml (N =103) | 8Q16kontynuowało leczenieEylea 114.3 mg/ml(N = 49) | 2Q8 przeszło na Eylea 114,3 mg/ml (N = 70) |
| Zmiana BCVA w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS) | +6,8 litery | +8,1 litery | +6,5 litery |
| Zmiana CRT w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS) | -190,3 mikrony | -198,1 mikrony | -197,4 mikrony |
| Ostatni planowany interwał leczenia A | |||
| ≥12 tygodni | 85,4% | 91,8% | 82,8% |
| ≥16 tygodni | 62,1% | 81,6% | 50,0% |
| ≥20 tygodni | 40,8% | 63,3% | 19,0% |
| 24 tygodni | 20,4% | 42,9% | NA B |
A na podstawie pacjentów, którzy ukończyli 156. tydzień
B NA dla pacjentów pierwotnie losowo przydzielonych do grupy 2Q8, z powodu projektu badania/długości badania
RVO
Cele badania
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu (QUASAR) z zastosowaniem podwójnego
maskowania i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonym z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z obrzękiem plamki wtórnym do RVO.
Pierwszorzędowym celem było ustalenie czy leczenie produktem leczniczym Eylea 114,3 mg/ml
w odstępach 8 (8Q8) tygodni zapewnia nie gorszą zmianę najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. best corrected visual acuity, BCVA) w porównaniu z leczeniem produktem leczniczym
Eylea 40 mg/ml co 4 tygodnie (2Q4).
Drugorzędowymi celami było określenie, czy leczenie 8Q8 wymaga mniej wstrzyknięć w porównaniu z 2Q4, określenie wpływu produktu leczniczego Eylea 114,3 mg/ml w porównaniu z produktem leczniczym Eylea 40 mg/ml na anatomiczne i inne wzrokowe parametry odpowiedzi oraz ocena bezpieczeństwa i farmakokinetyki afliberceptu.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w BCVA mierzonej za pomocą punktacji literowej w badaniu wczesnego leczenia retinopatii cukrzycowej (ETDRS) w 36. tygodniu.
Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była liczba aktywnych wstrzyknięć od wartości wyjściowej do 64. tygodnia.
Kolejnymi drugorzędowymi punktami końcowymi były między innymi liczba aktywnych wstrzyknięć od wartości wyjściowej do 36. tygodnia, odsetek pacjentów uzyskujących co najmniej 15 liter
w BCVA w stosunku do wartości wyjściowej w 36. tygodniu, odsetek pacjentów uzyskujących wynik literowy ETDRS wynoszący co najmniej 69 (przybliżony ekwiwalent 20/40 w skali Snellena)
w 36. tygodniu oraz zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitym wyniku kwestionariusza National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) w 36. tygodniu.
W badaniu QUASAR leczono łącznie 892 pacjentów. Pacjentów przydzielono w stosunku 1:1:1 do 1 z 3 równoległych grup leczonych:
-
produkt leczniczy Eylea 114,3 mg/ml podawany co 8 tygodni, po 3 wstępnych wstrzyknięciach w odstępach 4-tygodniowych (8Q8/3)
-
produkt leczniczy Eylea 114,3 mg/ml podawany co 8 tygodni, po 5 wstępnych wstrzyknięciach w odstępach 4-tygodniowych (8Q8/5)
-
produkt leczniczy Eylea 40 mg/ml podawany co 4 tygodnie (2Q4)
Od 16. tygodnia (8Q8/3), 24. tygodnia (8Q8/5) i 40. tygodnia (2Q4, jeśli wcześniej przedłużono do Q8) pacjenci kwalifikowali się do skrócenia odstępu między dawkami o 4 tygodnie, jeśli podczas wizyty dotyczącej dawkowania spełnione były oba poniższe kryteria:
-
utrata >5 liter w BCVA od wizyty referencyjnej oraz
-
zwiększenie >50 mikrometrów w CRT od wizyty referencyjnej.
Wydłużenie odstępu było dozwolone począwszy od 32. tygodnia (2Q4 i 8Q8/3) lub 40. tygodnia (8Q8/5) o kolejne 4 tygodnie, jeśli podczas wizyty dotyczącej dawkowania spełnione były oba poniższe kryteria:
-
utrata <5 liter w BCVA od wizyty referencyjnej oraz
-
CRT <320 mikrometrów w SD-OCT (lub <300 mikrometrów, jeśli pomiar nie obejmował RPE).
Wizyty referencyjne odbyły się w 12. tygodniu dla 8Q8/3 oraz w 20. tygodniu dla 8Q8/5 i 2Q4.
W przypadku pacjentów, którzy nie spełniali kryteriów skrócenia lub wydłużenia odstępu, zachowano odstęp między dawkami. Minimalny odstęp pomiędzy wstrzyknięciami wynosił 4 tygodnie
we wszystkich grupach.
Pacjenci z chorobą obuoczną kwalifikowali się do leczenia produktem leczniczym Eylea 40 mg/ml lub innym produktem leczniczym anty-VEGF w drugim oku.
Charakterystyka pacjentów na początku badania
Wiek pacjentów wahał się od 23 do 95 lat, ze średnią 65,9 roku.
Około 57% (168/293) i 57% (170/298) pacjentów randomizowanych odpowiednio do grupy 8Q8/3
i grupy 8Q8/5 było w wieku 65 lat lub starszych, a około 26% (76/293) i 25% (74/298) było w wieku 75 lat lub starszych.
U 425 (48%) włączonych do badania pacjentów występowało CRVO/HRVO, a u 467 (52%) BRVO. Odsetki pacjentów według podtypów były podobne w poszczególnych grupach leczenia.
Wyniki
Wykazano, że leczenie produktem leczniczym Eylea 114,3 mg/ml nie było gorsze oraz że było klinicznie równoważne leczeniu 2Q4 pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności „zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w BCVA mierzonej za pomocą punktacji literowej w ETDRS w 36. tygodniu”.
Ponadto wykazano, że leczenie produktem leczniczym Eylea 114,3 mg/ml było lepsze od leczenia produktem 2Q4 pod względem kluczowego drugorzędowego punktu końcowego skuteczności „liczba aktywnych wstrzyknięć od wartości wyjściowej do 64. tygodnia”. W grupie Eylea 8Q8/3 wymagano o 3,2 mniej wstrzyknięć niż w grupie 2Q4.
W 36. tygodniu 93,9% pacjentów w grupie 8Q8/3 osiągnęło odstępy między iniekcjami ≥8 tygodni przy jednoczesnym utrzymaniu wyników dotyczących parametrów wzrokowych i anatomicznych. W 64. tygodniu 56,1% pacjentów w grupie 8Q8/3 osiągnęło odstępy między iniekcjami 16 tygodni przy jednoczesnym utrzymaniu wyników dotyczących parametrów wzrokowych i anatomicznych. W 64. tygodniu 40,5% pacjentów w grupie 8Q8/3 miało ostatnie zaplanowane odstępy między iniekcjami wynoszące 20 tygodni przy jednoczesnym utrzymaniu wyników dotyczących parametrów wzrokowych i anatomicznych.
Tabela 9: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu QUASAR
| Wyniki skuteczności | Tydzień | Eylea 8Q8/3(N = 293) | Eylea 2Q4(N = 301) |
| Zmiana BCVA w stosunku do wartości wyjściowej mierzona za pomocą punktacji literowej ETDRS A | |||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 36 | 17,0 (11,8) | 17,8 (13,1) |
| Średnia LS (SE) B | 17,4 (0,7) | 17,5 (0,7) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) B,C | -0,1 (-2,0; 1,9) | ||
| Wartość p (jednostronny test non-inferiority z marginesem 4 liter) B,C | <0,0001 | ||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 64 | 17,3 (12,7) | 17,4 (14,6) |
| Średnia LS (SE) B | 17,8 (0,7) | 17,3 (0,8) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) B,C | 0,5 (-1,6; 2,7) | ||
| CRVO/HRVO D | |||
| Obserwowana średniaarytmetyczna (SD) | 36 | 16,5 (12,7) | 16,2 (14,7) |
| Średnia LS (SE) B | 16,6 (1,1) | 15,9 (1,2) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) B,C | 0,6 (-2,6; 3,9) | ||
| Obserwowana średniaarytmetyczna (SD) | 64 | 16,5 (13,8) | 14,8 (16,8) |
| Średnia LS (SE) B | 17,2 (1,2) | 15,2 (1,3) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) B,C | 2,0 (-1,5; 5,6) | ||
| BRVO D | |||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 36 | 17,4 (10,9) | 19,4 (11,0) |
| Wyniki skuteczności | Tydz ień | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Średnia LS (SE) B | 18,3 (0,8) | 19,0 (0,8) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) B,C | -0,8 (-2,9; 1,4) | ||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) | 64 | 18,1 (11,8) | 20,1 (11,4) |
| Średnia LS (SE) B | 18,4 (0,9) | 19,6 (0,8) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) B,C | -1,1 (-3,5; 1,2) | ||
| Pacjenci osiągający wynik literowy ETDRS co najmniej 69 (przybliżony ekwiwalent 20/40 w skali Snellena) A | |||
| Odsetek (OC) | 36 | 72,7% | 67,8% |
| 64 | 70,4% | 70,2% | |
| Pacjenci, którzy zyskali co najmniej 15 liter w BCVA od wartości wyjściowej A | |||
| Odsetek (OC) | 36 | 58,8% | 59,8% |
| 64 | 61,7% | 60,4% | |
| Pacjenci, którzy utracili co najmniej 15 liter w BCVA od wartości wyjściowej A | |||
| Odsetek (OC) | 36 | 1,2% | 1,5% |
| 64 | 1,2% | 2,4% | |
| Pacjenci bez IRF i SRF w centralnym podpolu A | |||
| Odsetek (OC) | 36 | 81,2% | 83,7% |
| 64 | 76,3% | 66,0% | |
| Liczba aktywnych wstrzyknięć | |||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) E | 36 | 6,1 (0,6) | 8,8 (0,8) |
| Średnia LS (SE) F | 6,1 (0,0) | 8,8 (0,0) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) F,C | -2,7 (-2,8; -2,6) | ||
| Obserwowana średnia arytmetyczna (SD) E | 64 | 8,4 (1,2) | 11,7 (1,6) |
| Średnia LS (SE) F | 8,5 (0,1) | 11,7 (0,1) | |
| Różnica w średnich LS (95% CI) F,C | -3,2 (-3,5; -3,0) | ||
| Wartość p (dwustronny testwyższości) G,C | <0,0001 | ||
| Utrzymanie odstępów między iniekcjami | |||
| Pacjenci utrzymywani przy odstępie między iniekcjami ≥Q8 E | |||
| Odsetek | 36 | 88,5% | n/a |
| 64 | 88,1% | 70,0% H | |
| Ostatnie ukończone odstępy między iniekcjami | |||
| Pacjenci z odstępem między iniekcjami Q4 E | |||
| Odsetek | 64 | 4,8% | 13,0% |
| Pacjenci z odstępem między iniekcjami ≥Q8 E | |||
| Odsetek | 64 | 95,2% | 87,0% |
| Pacjenci z odstępem między iniekcjami ≥Q12 E | |||
| Odsetek | 64 | 81,4% | 67,8% |
| Pacjenci z odstępem między iniekcjami Q16 E | |||
| Odsetek | 64 | 56,1% | n/a |
| Ostatnie zaplanowane odstępy między iniekcjami | |||
| Pacjenci z odstępem między iniekcjami ≥Q8 E | |||
| Odsetek | 36 | 93,9% | 75,6% |
| 64 | 95,9% | 92,2% | |
| Pacjenci z odstępem między iniekcjami Q12 E | |||
| Odsetek | 36 | 69,1% | n/a |
| 64 | 21,9% | 27,8% | |
| Wyniki skuteczności | Tydz ień | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Pacjenci z odstępem między iniekcjami ≥Q12 E | |||
| Odsetek | 64 | 86,2% | 77,8% |
| Pacjenci z odstępem między iniekcjami ≥Q16 E | |||
| Odsetek | 64 | 64,3% | 50,0% |
| Pacjenci z odstępem między iniekcjami Q20 E | |||
| Odsetek | 64 | 40,5% | n/a |
A Populacja objęta pełną analizą
A Średnia LS, CI i wartość p na podstawie MMRM z wyjściowym pomiarem najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) jako współzmienną, grupą leczenia jako czynnikiem, wizytą i zmiennymi stratyfikacyjnymi używanymi do randomizacji (region geograficzny, kategoryczna wyjściowa BCVA i typ RVO) jako czynnikami stałymi, a także warunkami dla interakcji między wyjściowym pomiarem BCVA a wizytą oraz dla interakcji między leczeniem a wizytą.
C Bezwzględna różnica to odpowiednio grupa Eylea 8Q8/3 minus grupa 2Q4.
D Liczba pacjentów z CRVO/HRVO wynosiła odpowiednio 134 i 152 w grupach leczenia 8Q8/3 i 2Q4. Liczba pacjentów z BRVO wynosiła odpowiednio 159 i 149 w grupach leczenia 8Q8/3 i 2Q4.
E Zestaw analizy bezpieczeństwa; pacjentów uznanych za pacjentów, którzy ukończyli leczenie w odpowiednim punkcie czasowym
F Średnia LS i CI oparte na procedurze wielokrotnej imputacji z zastosowaniem modelu regresji liniowej skorygowanego o wartość wyjściową BCVA, wartość wyjściową grubości centralnego podpola (CST) oraz zmienne stratyfikacyjne wykorzystane do randomizacji (region geograficzny, kategoryczna wyjściowa BCVA i typ RVO) w każdym imputowanym zbiorze danych oraz kombinacji wyników przy użyciu reguły Rubina.
G Wartość p oparta na procedurze wielokrotnej imputacji z zastosowaniem nieparametrycznej analizy rang współzmienności skorygowanej o wartość wyjściową BCVA, wartość wyjściową CST oraz zmienne stratyfikacyjne wykorzystane do randomizacji (region geograficzny, kategoryczna wartość wyjściowa BCVA i typ RVO) w każdym imputowanym zbiorze danych oraz kombinacji wyników przy użyciu reguły Rubina.
H Pacjenci w grupie leczenia 2Q4, którzy przedłużyli leczenie w 32. tygodniu i utrzymywali ≥Q8 do 64. tygodnia.
CI: Przedział ufności
ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
OC: Obserwowane przypadki, dane po wystąpieniu zdarzenia współistniejącego wykluczone zgodnie ze strategią pierwotnej estymacji
LS: Najmniejszy kwadrat
MMRM: Model mieszany dla powtarzanych pomiarów SD: Odchylenie standardowe
SE: Błąd standardowy
+17,8
+17,3
tygodnie
2Q4 (N=301)
8Q8/3 (N=293)
Zmiana średnich LS ostrości wzroku (litery)
Rycina 8: Zmiana średnich LS wartości BCVA mierzona przy pomocy skali liter ETDRS w porównaniu z wartościami wyjściowymi do 64. tygodnia (populacja objęta pełną analizą) w badaniu QUASAR
Produkt leczniczy Eylea we wszystkich dawkach (8Q8/3, 2Q4) wykazał znaczący wzrost w stosunku do wartości wyjściowej we wcześniej określonym drugorzędowym punkcie końcowym skuteczności w kwestionariuszu funkcji wzroku National Eye Institute (ang. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Skala tych zmian była zgodna z wynikami opublikowanych badań, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie jakości życia związanej z widzeniem.
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między grupami 8Q8/3 i 2Q4 w zmianach całkowitego wyniku NEI VFQ-25 w 36. i 64. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej.
Wyniki skuteczności w ocenianych podgrupach pod względem podtypu RVO, wieku, płci, regionu geograficznego, pochodzenia etnicznego, rasy, wyjściowej wartości BCVA i wyjściowej wartości CRT były zgodne z wynikami w całej populacji.
Skuteczność ogólnie utrzymywała się do 64. tygodnia.
W przypadku wcześniej określonego drugorzędowego punktu końcowego „uczestnicy, którym podawano wyłącznie dawkę 8Q8 do 36. tygodnia w grupie otrzymującej produkt leczniczy Eylea 114,3 mg/ml 8Q8” 88,5% pacjentów w grupie 8Q8/3 utrzymało pierwotny, losowo przydzielony odstęp między iniekcjami wynoszący 8 tygodni, przy jednoczesnym utrzymaniu wyników dotyczących parametrów wzrokowych i anatomicznych.
Grupa 8Q8/3
40,5% Q20
64,3%
≥Q16
86,2%
≥Q12
23,8% Q16
95,9%
≥Q8
21,9% Q12
9,7% Q8
4,1% Q4
Rycina 9: Ostatni zaplanowany odstęp między iniekcjami w 64. tygodniu
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań afliberceptu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nAMD, DME i RVO (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie/Dystrybucja
Aflibercept po podaniu do ciała szklistego jest wolno wchłaniany z oka do układu krążenia
i występuje w krążeniu ogólnym głównie w formie nieaktywnego, stabilnego kompleksu z VEGF, natomiast tylko „wolny aflibercept” jest zdolny do wiązania endogennego VEGF.
Po podaniu doszklistkowym do jednego oka 8 mg afliberceptu, średnia (SD) wartość Cmax wolnego afliberceptu w osoczu wynosiła 0,25 (0,21) mg/l, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosiła 1 dzień, w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną w populacji nAMD i DME łącznie. Kumulacja wolnego afliberceptu w osoczu po podaniu 3 początkowych comiesięcznych dawek była minimalna. Następnie nie zaobserwowano dalszej kumulacji. Dane te są również poparte analizami farmakokinetyki populacyjnej.
Wyniki farmakokinetyczne były zgodne z danymi uzyskanymi u pacjentów z RVO.
Eliminacja
Aflibercept jest produktem na bazie białka i nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu.
Oczekuje się, że aflibercept będzie ulegał eliminacji zarówno w drodze docelowej dystrybucji poprzez wiązanie z wolnym endogennym VEGF, jak i metabolizmu poprzez proteolizę. Mediana czasu do osiągnięcia nieoznaczalnych stężeń wolnego afliberceptu w osoczu dla dawki 8 mg podawanej do ciała szklistego wynosiła 3 tygodnie.
Zaburzenie czynności nerek lub wątroby
Nie przeprowadzono specjalnych badań produktu leczniczego Eylea 114,38 mg/ml u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że ogólnoustrojowe ekspozycje na aflibercept u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek były podobne do tych
z prawidłową czynnością nerek. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na aflibercept w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.
Dane farmaceutyczne - Eylea 114,3 mg/ml
Sacharoza
Argininy chlorowodorek
Histydyny chlorowodorek jednowodny Histydyna
Polisorbat 20
Woda do wstrzykiwań
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
Eylea 114,3 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać.
W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Przed użyciem nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką poniżej 25°C do 24 godzin. Eylea 114,3 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce
Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.
Przechowywać ampułkostrzykawkę w blistrze i w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Przed użyciem nieotwarty blister można przechowywać poza lodówką, poniżej 25 °C do 24 godzin.
Eylea 114,3 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
Fiolka (ze szkła typu I) z szarym gumowym korkiem (chlorobutylowym) zamknięta aluminiowym wieczkiem z białą pokrywką i igła z filtrem 18 G, 5 mikrometrów.
Każda fiolka zawiera 0,263 ml roztworu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę i 1 igłę z filtrem.
Eylea 114,3 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce
Ampułkostrzykawka (ze szkła typu I) z szarym korkiem tłoka (guma elastomerowa), białym adapterem Luer-Lock z szarą nasadką końcówki (guma elastomerowa) i niebieskim systemem dozującym OcuClick (tworzywo PC/ABS).
Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,184 ml roztworu. Opakowanie zawiera 1 ampułkostrzykawkę.
Eylea 114,3 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
Jedna fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku, wyłącznie do jednego oka. Pobieranie wielu dawek z jednej fiolki może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia.
Nie używać, jeśli opakowanie lub jego elementy są przeterminowane, uszkodzone lub zostały naruszone.
Należy sprawdzić etykietę na fiolce, aby upewnić się, że produkt leczniczy Eylea jest w dawce, której zamierza się użyć. Dawka 8 mg wymaga użycia fiolki Eylea 114,3 mg/ml.
Igła z filtrem 18 G, 5 mikrometrów:
-
Tępa igła z filtrem (do pobierania), nie jest przeznaczona do wstrzykiwania przez skórę.
-
Nie należy sterylizować tępej igły z filtrem (do pobierania) w autoklawie.
-
Igła z filtrem jest niepirogenna. Nie należy jej używać, jeżeli opakowanie jednostkowe jest uszkodzone.
-
Zużytą Tępą Igłę z Filtrem (do pobierania) należy wyrzucić do zatwierdzonego pojemnika na odpady ostre.
-
Uwaga: Ponowne użycie igły z filtrem może prowadzić do zakażenia lub innego schorzenia/urazu.
Wstrzyknięcie do ciała szklistego należy wykonać przy pomocy igły iniekcyjnej 30 G × ½ cala (nie wchodzi w skład zestawu).
Użycie igły o mniejszym rozmiarze (większej liczbie na skali grubości Gauge) niż zalecana igła iniekcyjna 30 G × ½ cala może spowodować zwiększenie siły wykonania iniekcji.
| 1. | Przed podaniem należy skontrolować wzrokowo roztwór do wstrzykiwań.Nie używać fiolki, jeśli widoczne są cząstki stałe, zmętnienie lub przebarwienie. |
| 2. | Zdjąć plastikowe wieczko i zdezynfekować zewnętrzną stronę gumowego korka fiolki. |
| 3. | W punktach 3-10 postępować zgodnie z techniką aseptyczną.Dołączyć dostarczoną w pudełku igłęz filtrem do 1-mililitrowej jałowej strzykawki z połączeniem Luer-Lock. |
| 4. | Wkłuć igłę z filtrem przez środkową część korka fiolki, aż do jej całkowitego wsunięcia, tak aby igła dotknęła dna fiolki lub dolnej krawędzi fiolki. | |
| 5. | Pobrać całą zawartość produktu leczniczego Eylea z fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, lekko przechyloną w celu ułatwienia całkowitego pobrania zawartości. Aby zapobiec wprowadzeniu powietrza należy upewnić się, że skos igły z filtrem jest zanurzony w płynie. Sukcesywnie nachylać fiolkę w trakcie pobierania płynu utrzymując skos igły z filtrem zanurzony w płynie. | |
| ścięcie igłyroztwór kierowane w dół | ||
| 6. | Podczas opróżniania fiolki należy wystarczająco odciągnąć trzon tłoka, aby zupełnie opróżnić igłę z filtrem. Po wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu. | |
| 7. | Usunąć igłę z filtrem i wyrzucić zgodnie z przepisami.Uwaga: Do wstrzyknięcia do ciała szklistego nie stosować igły z filtrem. | |
| 8. | Mocno przykręcić igłę 30 G × ½ cala do końcówki Luer-Lock strzykawki. | |
| 9. | Trzymając strzykawkę z igłą skierowaną w górę, sprawdzić obecność pęcherzykówpowietrza w strzykawce. Jeśli są pęcherzyki powietrza, delikatnie postukać w strzykawkę palcem, aby zebrały się w górnej części strzykawki. | |
| 10. | Aby wyeliminować wszystkie pęcherzyki i usunąć nadmiar produktu leczniczego, należy powoli nacisnąć tłok, tak aby płaska krawędź końcówki tłoka była zrównana z linią na strzykawce oznaczającą 0,07 ml. | |
| roztwór po usunięciu pęcherzyków powietrza i nadmiaru leku | ||
| linia dawkowania odmierzająca 0,07 ml | ||
| płaska krawędź tłoka | ||
Eylea 114,3 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce
Ampułkostrzykawka z systemem dozującym OcuClick jest przeznaczona do jednorazowego użytku wyłącznie do jednego oka. Pobieranie wielu dawek z jednej ampułkostrzykawki z systemem dozującym OcuClick może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia.
Nie używać, jeśli opakowanie lub jego elementy są przeterminowane, uszkodzone lub zostały naruszone.
Należy sprawdzić etykietę na ampułkostrzykawce z systemem dozującym OcuClick, aby upewnić się, że produkt leczniczy Eylea jest w dawce, której zamierza się użyć. Dawka 8 mg wymaga użycia ampułkostrzykawki Eylea 114,3 mg/ml.
Wstrzyknięcie do ciała szklistego należy wykonać przy pomocy igły iniekcyjnej 30 G × ½ cala (nie wchodzi w skład zestawu).
Użycie igły o mniejszym rozmiarze (większej liczbie na skali grubości Gauge) niż zalecana igła iniekcyjna 30 G × ½ cala może spowodować zwiększenie siły wykonania iniekcji.
| Opis ampułkostrzykawki ze zintegrowanym systemem dozującym OcuClick | |
| nasadka strzykawki Luer-Lockkorek tłokawidok 90°uchwyt na palecsystem dozujący OcuClickpręt tłoka prowadnicaszczelina | |
| 1. | Przygotowanie |
| Gdy wszystko jest przygotowane do podania produktu Eylea 114,3 mg/ml, należy otworzyć opakowanie i wyjąć jałowy blister. Ostrożnie otworzyć blister, zapewniając jałowość jego zawartości.Przechowywać strzykawkę na jałowej tacce do chwili, gdy jest się gotowym do podłączenia igły iniekcyjnej.Zachowywać zasady aseptyki podczas wykonywania kroków 2-9. | |
| 2. | Wyjęcie strzykawki |
| Wyjąć strzykawkę z jałowego blistra. | |
| 3. | Kontrola strzykawki i roztworu do wstrzykiwań | |
| Nie używać ampułkostrzykawki, jeśli | ||
| 4. | Odłamanie nasadki strzykawki | |
| W celu odłamania (nie odkręcenia) nasadki strzykawki należy trzymać strzykawkę w jednej ręce, a nasadkę strzykawki kciukiem i palcem wskazującym drugiej ręki.Uwaga: Nie ciągnąć za pręt tłoka. | TRZASK! | |
| 5. | Podłączenie igły | |
| Mocno przykręcić igłę 30 G x ½ cala do końcówki Luer-Lock strzykawki. | Luer-Lock | |
-
widoczne są cząstki stałe, zmętnienie lub przebarwienie
-
jakakolwiek część ampułkostrzykawki z systemem dozującym OcuClick jest uszkodzona lub poluzowana
-
nasadka strzykawki jest odłączona od Luer-Lock.
| 6. | Usunięcie pęcherzyków powietrza | ||
| Trzymając strzykawkę z igłą skierowaną w górę, sprawdzić obecność pęcherzykówpowietrza w strzykawce. Jeśli są pęcherzyki powietrza, delikatnie postukać w strzykawkę palcem, aby zebrały się w górnej części strzykawki. | STUKNĄĆ! | ||
| 7. | Usunięcie powietrza i nadmiaru roztworu w celu przygotowania | ||
| Strzykawka nie ma linii dawkowania, ponieważ została zaprojektowana do mechanicznego ustawiania dawki, jak wyjaśniono w poniższych krokach.Przygotowanie i ustawienie dawki należy wykonać według poniższych kroków.Aby usunąć wszystkie pęcherzyki powietrza i nadmiar produktu leczniczego, należy powoli wciskać pręt tłoka (lewa ilustracja poniżej) do oporu, tzn. gdy prowadnica na pręcie tłoka osiągnie uchwyt na palec (prawa ilustracja poniżej). | |||
| Upewnić się, że pęcherzykpęcherzyki powietrzapowietrza znajdują się na górze, abymożna je było roztwórusunąć.uchwyt na palec pręt tłokaprowadnica | pręt tłokauchwyt na paleccałkowicie wciśnięty tłokprowadnica | ||
| 8. | Ustawienie dawki | |
| Obrócić koniec pręta tłoka o 90 stopniw kierunku zgodnym lub przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, aż prowadnica pręta tłoka zrówna się ze szczeliną. Może być słyszalne„kliknięcie”.Uwaga: Teraz przyrząd jest gotowy do podania dawki. Nie naciskać pręta tłoka przed wprowadzeniem do oka. | KLIK!szczelinaprowadnicapręt tłoka | |
| 9. | Podanie wstrzyknięcia | |
| Wprowadzić igłę w miejsce wstrzyknięcia do oka. Wstrzyknąć roztwór, wciskając pręt tłoka do oporu, tzn. do momentu, gdy prowadnica znajdzie się w całości w szczelinie.Nie należy wywierać dodatkowego nacisku, gdy prowadnica znajdzie się już w szczelinie. To normalne, że w strzykawce pozostaje niewielka ilość roztworu. | prowadnicaszczelinapręt tłoka | |
| 10. | Ampułkostrzykawka jest przeznaczona do podania jednej dawki i wyłącznie do jednorazowego użytku.Po wstrzyknięciu należy wyrzucić zużytą strzykawkę do pojemnika na ostre odpady. | |
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.