Tandemact 30 mg + 4 mg tabletki

Tandemact wskazany jest w leczeniu drugiego rzutu dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2., którzy nie tolerują metforminy lub u których metformina jest przeciwwskazana, oraz którzy otrzymują już leczenie pioglitazonem w skojarzeniu z glimepirydem.

Po wdrożeniu leczenia pioglitazonem należy kontrolować pacjentów po 3 do 6 miesiącach w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, leczenie pioglitazonem należy przerwać. Ze względu na potencjalne ryzyko związane z przedłużonym leczeniem w trakcie kolejnych rutynowych wizyt, lekarze przepisujący lek powinni oceniać, czy leczenie pioglitazonem nadal jest korzystne (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Tandemact to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę.

Jeśli pacjenci zgłaszają hipoglikemię, dawkę preparatu Tandemact należy zmniejszyć lub rozważyć

zastosowanie leczenia skojarzonego oddzielnymi preparatami pioglitazonu i glimepirydu.

Jeśli pacjenci otrzymują pioglitazon w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika inną niż glimepiryd, przed zmianą leczenia na preparat Tandemact należy doprowadzić pacjentów do stabilnego stanu, stosując leczenie skojarzone pioglitazonem i glimepirydem.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Lekarz powinien rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać, szczególnie w sytuacji gdy pioglitazon jest stosowany w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4 Retencja płynów i niewydolność serca).

Zaburzenia czynności nerek

Preparatu Tandemact nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

(klirens kreatyniny < 30 ml/min, patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy stosować preparatu Tandemact u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Tandemact u dzieci i

młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować doustnie krótko przed lub wraz z pierwszym głównym posiłkiem. Tabletki należy połykać, popijając szklanką wody.

Tandemact jest przeciwwskazany u pacjentów:

• ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1) bądź inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy,

• z występującą obecnie lub w wywiadzie niewydolnością serca (stopień I-IV wg klasyfikacji NYHA),

• z rakiem pęcherza moczowego występującym aktualnie lub rakiem pęcherza moczowego w wywiadzie,

• z niezbadanym krwiomoczem,

• z zaburzoną czynnością wątroby,

• z cukrzycą typu 1.,

• ze śpiączką cukrzycową,

• z cukrzycową kwasicą ketonową,

• z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min),

• w ciąży,

• w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

Brak danych klinicznych dotyczących dodawania innych doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych do leczenia preparatem Tandemact lub jednocześnie podawanym glimepirydem i pioglitazonem.

Hipoglikemia

W przypadku spożywania posiłków o nieregularnych porach lub całkowitego ich pominięcia leczenie preparatem Tandemact może prowadzić do hipoglikemii w wyniku działania składnika będącego pochodną sulfonylomocznika. Objawy można prawie zawsze szybko opanować, natychmiast przyjmując węglowodany (cukier). Sztuczne słodziki nie są skuteczne.

Na podstawie doświadczeń z innymi pochodnymi sulfonylomocznika stwierdzono, że pomimo podjęcia początkowo skutecznych środków zaradczych hipoglikemia może wystąpić ponownie. Ciężka lub utrzymująca się hipoglikemia, jedynie przejściowo opanowana przez standardowe ilości cukru, wymaga natychmiastowego leczenia, a w sporadycznych przypadkach hospitalizacji.

Leczenie preparatem Tandemact wymaga regularnego monitorowania stężenia glukozy. Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (np. przebytym zawałem mięśnia sercowego lub objawową chorobą wieńcową lub pacjenci w podeszłym wieku) lekarze powinni rozpocząć leczenie od najmniejszej dostępnej dawki pioglitazonu i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca, przyrost masy ciała lub obrzęki. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych jednocześnie pioglitazonem i insuliną lub u których w wywiadzie występowała niewydolność serca. Ponieważ zarówno insulina jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych i niewydolności serca u pacjentów stosujących jednocześnie pioglitazon i niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego należy przerwać leczenie preparatem Tandemact.

Przeprowadzono badanie wyników sercowo-naczyniowych leczenia pioglitazonem u pacjentów poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i wcześniej obecną poważniejszą chorobą dużych naczyń. Pioglitazon lub placebo dodano do dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego i sercowo-naczyniowego na okres do 3,5 roku. Badanie to wykazało zwiększenie liczby zgłaszanych przypadków niewydolności serca, które jednak nie prowadziło do wzrostu śmiertelności w tym badaniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważać z ostrożnością leczenie skojarzone z insuliną ze względu na podwyższone ryzyko ciężkiej niewydolności serca.

Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Rak pęcherza moczowego

W metaanalizie kontrolowanych badań klinicznych stwierdzano przypadki raka pęcherza znacznie częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków u 12506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków u 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31,

p = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy przyjmowali badany lek krócej niż przez rok, gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych.

Badania epidemiologiczne także sugerowały niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u

pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.

Czynniki ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia pioglitazonem (do czynników ryzyka należy wiek, palenie w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejsza radioterapia na obszar miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu.

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub nietrzymanie moczu.

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu pioglitazonu i glimepirydu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Mimo, że w bardzo rzadkich przypadkach odnotowano zgony, związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Z tego względu zaleca się okresowe kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów leczonych preparatem Tandemact. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tandemact należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem Tandemact u pacjentów, u których wyjściowa aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5 razy większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby.

Po rozpoczęciu stosowania preparatu Tandemact zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia preparatem Tandemact aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy przerwać stosowanie leku, jeżeli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica wartości prawidłowych. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję o kontynuacji leczenia preparatem Tandemact, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu i pochodnej sulfonylomocznika w monoterapii lub leczeniu skojarzonym stwierdzano zwiększenie masy ciała pacjentów zależne od dawki, które może być spowodowane odkładaniem się tłuszczu i w niektórych przypadkach związane z retencją płynów. W pewnych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy ściśle kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.

Parametry hematologiczne

Podczas leczenia glimepirydem obserwowano rzadko zmiany parametrów hematologicznych (patrz punkt 4.8). Z tego względu leczenie preparatem Tandemact wymaga regularnego monitorowania parametrów hematologicznych (szczególnie leukocytów i płytek krwi).

Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względny spadek o 4%) i hematokrytu (względny spadek o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W kontrolowanych porównawczych badaniach klinicznych pioglitazonu podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (hemoglobina – spadek względny o 3-4%, hematokryt – względny spadek o 3,6-4,1%) oraz w mniejszym stopniu u pacjentów

przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (hemoglobina – względny spadek o 1-2%,

hematokryt – względny spadek o 1-3,2%).

Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy

glukozo-6-fosforanowej może prowadzić do niedokrwistości hemolitycznej. Ponieważ glimepiryd należy do pochodnych sulfonylomocznika, należy zachować ostrożność u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i rozważyć zastosowanie alternatywnego leku, innego niż pochodna sulfonylomocznika.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób przyjmujących tiazolidinediony, w tym również pioglitazon. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk plamki żółtej; należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Zespół policystycznych jajników

W wyniku zwiększenia wrażliwości na insulinę, leczenie pioglitazonem u pacjentów z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentów może wystąpić ryzyko ciąży. Pacjenci powinni być świadomi ryzyka zajścia w ciążę i jeśli pacjentka pragnie zajść w ciążę lub jeśli zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.6).

Inne

W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet (patrz punkt 4.8).

Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobne ryzyko wystąpienia złamań u mężczyzn i u

kobiet.

W długotrwałym leczeniu pioglitazonem należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8).

Pioglitazon należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie przyjmowane są leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5).

Tabletki zawierają laktozę jednowodną, w związku z czym nie powinny być podawane pacjentom, u których występują rzadkie zaburzenia dziedziczne w postaci nietolerancji galaktozy, brakiem laktazy lub złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie prowadzono formalnych badań interakcji dla preparatu Tandemact, niemniej jednoczesne stosowanie substancji czynnych u pacjentów w warunkach klinicznych nie prowadziło do żadnych

nieoczekiwanych interakcji. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje na temat

poszczególnych substancji czynnych (pioglitazon i glimepiryd). Pioglitazon

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie AUC (pola powierzchni pod krzywą) pioglitazonu. Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe kontrolowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny, konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe kontrolowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Jednoczesne stosowanie pioglitazonu i leków z grupy pochodnych sulfonylomocznika przypuszczalnie nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika. Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, lekami blokującymi kanał wapniowy i inhibitorami reduktazy HMGCoA.

Glimepiryd

Jeśli glimepiryd jest stosowany jednocześnie z niektórymi innymi produktami leczniczymi, może nastąpić zarówno niepożądane nasilenie, jak i osłabienie jego działania hipoglikemizującego. Z tego powodu inne produkty lecznicze należy stosować z preparatem Tandemact tylko za wiedzą lekarza (lub z przepisu lekarza).

Na podstawie doświadczenia ze stosowaniem glimepirydu i innych pochodnych sulfonylomocznika stwierdzono niżej wymienione interakcje.

Nasilenie działania obniżającego stężenie glukozy we krwi, a tym samym w pewnym przypadkach hipoglikemia, może nastąpić podczas stosowania jednej z następujących substancji czynnych, np.:

fenylbutazon, azapropazon i oksyfenbutazon, insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe, metformina,

salicylany i kwas para-aminosalicylowy, steroidy anaboliczne i męskie hormony płciowe, chloramfenikol,

klarytromycyna,

leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny,

dyzopiramid, fenfluramina, fibraty,

inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), fluoksetyna,

allopurynol, sympatykolityki,

cyklo-, tro- i ifosfamidy, sulfinpyrazon,

niektóre długo działające sulfonamidy, tetracykliny,

inhibitory monoaminooksydazy (MAO),

antybiotyki chinolonowe, probenecyd,

mikonazol,

pentoksyfilina (duże dawki stosowane parenteralnie), trytokwalina,

flukonazol.

Osłabienie działania obniżającego stężenie glukozy we krwi, a tym samym podwyższone stężenia glukozy we krwi, może nastąpić podczas stosowania jednej z następujących substancji czynnych, np.:

estrogeny i progestageny, saluretyki, diuretyki tiazydowe,

leki stymulujące czynność tarczycy, glikokortykosteroidy, pochodne fenotiazyny, chlorpromazyna,

adrenalina i sympatykomimetyki,

kwas nikotynowy (w dużych dawkach) i pochodne kwasu nikotynowego, leki przeczyszczające (długotrwałe stosowanie),

fenytoina, diazoksyd,

glukagon, barbiturany i ryfampicyna,

acetazolamid.

Antagoniści receptora H2, beta-blokery, klonidyna i rezerpina mogą powodować zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania obniżającego stężenie glukozy we krwi.

Pod wpływem substancji czynnych o działaniu sympatykolitycznym, takich jak beta-blokery, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, wywołana hipoglikemią kompensacyjna odpowiedź układu adrenergicznego może ulec osłabieniu lub zniesieniu.

Spożycie alkoholu może w nieprzewidywalny sposób nasilać lub osłabiać hipoglikemizujące działanie

glimepirydu.

Glimepiryd może zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie pochodnych kumaryny.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Tandemact nie jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Jeśli pacjentka pragnie zajść w ciążę, leczenie Tandemact należy przerwać.

Ciąża

Ryzyko związane z pioglitazonem

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pioglitazonu u kobiet w ciąży. Badania pioglitazonu na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Ryzyko związane z glimepirydem

Nie ma dostatecznych danych odnośnie stosowania glimepirydu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ glimepirydu na rozród, wiążący się prawdopodobnie najbardziej z farmakologicznym działaniem (hipoglikemią) glimepirydu.

Tandemact jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę,

leczenie produktem Tandemact należy przerwać. Karmienie piersią

Pochodne sulfonylomocznika, takie jak glimepiryd, przenikają do mleka kobiecego. Wykazano obecność pioglitazonu w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy pioglitazon przenika do mleka kobiecego.

Tandemact jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach wpływu pioglitazonu na płodność zwierząt, nie stwierdzono wpływu na indeks

kopulacji, impregnacji i płodności.

Tandemact ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Zdolność pacjenta do koncentracji i reakcji może być ograniczona w wyniku hipoglikemii lub hiperglikemii spowodowanej przez glimepiryd lub na przykład w efekcie zaburzeń widzenia. Może to stwarzać ryzyko w sytuacjach, w których zdolność ta ma szczególne znaczenie (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn).

Pacjentom należy zalecić przedsięwzięcie środków ostrożności, aby nie dopuścić do hipoglikemii w trakcie prowadzenia pojazdów mechanicznych. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z obniżonym poziomem lub brakiem świadomości sygnałów ostrzegawczych hipoglikemii lub z częstymi epizodami hipoglikemii. Należy rozważyć, czy w tych okolicznościach zalecane jest prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjenci, którzy doświadczyli zaburzenia widzenia powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania kliniczne pioglitazonu stosowanego w skojarzeniu z glimepirydem (patrz punkt 5.1). Hipoglikemia występuje najczęściej natychmiast, ze względu na zawartość sulfonylomocznika w produkcie leczniczym Tandemact. Objawy jej prawie zawsze można szybko zmniejszyć poprzez natychmiastowe spożycie węglowodanów (cukru). Jest to ciężka reakcja, która może wystąpić niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) (patrz punkt 4.4). Umiarkowana do ciężkiej trombocytopenia, leukopenia, erytrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna i pancytopenia może pojawić się rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak złamania kości, zwiększenie masy ciała i obrzęk mogą wystąpić często (≥ 1/100 do

< 1/10) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach z podwójnie ślepą próbą i po wprowadzeniu leku do obrotu są wymienione poniżej zgodnie z terminologią MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania definiowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup układów i narządów, działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania i ze zmniejszającym się nasileniem.

Opis wybranych działań niepożądanych

1 Może wystąpić miarkowana do ciężkiej trombocytopenia, leukopenia, erytrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna i pancytopenia, na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

2 W bardzo rzadkich przypadkach łagodne reakcje nadwrażliwości mogą nasilać się do ciężkich reakcji przebiegających z dusznością, spadkiem ciśnienia krwi i czasem wstrząsem. Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości skóry jak swędzenie, wysypka i pokrzywka. Jest możliwa krzyżowa nadwrażliwość na pochodne sulfonylomocznika, sulfonamidy lub pokrewne substancje chemiczne.

3 Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości u pacjentów stosujących pioglitazon. Reakcje te obejmowały: anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.

4 Zaburzenia wzroku zgłaszano zazwyczaj w początkowym okresie leczenia. Tak jak w przypadku innych hipoglikemizujących produktów leczniczych, są one związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi, wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka.

5 Żołądkowo- jelitowe dolegliwości są bardzo rzadkie i rzadko prowadzą do zaprzestania leczenia.

6 Może wystąpić zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W bardzo rzadkich przypadkach mogą wystąpić zaburzenia czynności wątroby (np. zastój żółci i żółtaczka), jak również zapalenie wątroby, które może prowadzić do niewydolności wątroby.

7 Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych - złamań kości, z randomizowanych, porównawczo kontrolowanych, przeprowadzonych z podwójnie ślepą próbą badań klinicznych z udziałem 8100 pacjentów w grupie leczonej pioglitazonem i 7400 w grupie porównawczej w grupach leczonych do 3,5 roku. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu z grupą porównawczą (1,7%). Nie stwierdzono zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu z grupą porównawczą (1,5%). W trwającym 3,5 roku badaniu PROactive 44/870 (5,1%; 1 złamanie na

100 pacjentolat) kobiet leczonych pioglitazonem doznało złamań, w porównaniu do 23/905 (2,5%; 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Obserwowane zwiększone ryzyko złamań u kobiet leczonych pioglitazonem w tym badaniu wynosi zatem

0,5 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Nie stwierdzono zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu z grupą porównawczą (2,1%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4).

8 Obrzęki stwierdzono u 6%-9% pacjentów leczonych pioglitazonem ponad rok w kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania obrzęków w grupach porównawczych (pochodne sulfonylomocznika, metformina) wynosiła 2%-5%. Obrzęki były zazwyczaj łagodne do umiarkowanych i zwykle nie wymagało to przerwania leczenia.

9 W badaniach klinicznych z kontrolą aktywną średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii przez ponad rok wynosiło 2 kg-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano lek z grupy pochodnych

sulfonylomocznika. W badaniach schematów leczenia skojarzonego, dodanie pioglitazonu u osoby leczonej wcześniej lekiem z grupy pochodnych sulfonylomocznika powodowało średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku.

10 W badaniach klinicznych z użyciem pioglitazonu częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, większej trzy razy niż górna granica normy była taka sama jak w przypadku stosowania placebo, ale mniejsza niż w grupie porównawczej z metforminą lub z pochodnymi sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych zmniejszała się podczas stosowania pioglitazonu.

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca podczas leczenia pioglitazonem była taka sama jak w grupie pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i pochodne sulfonylomocznika, ale liczba ich zwiększała się podczas leczenia skojarzonego z insuliną. W badaniu wyników leczenia u pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą naczyniową, częstość występowania ciężkiej niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie otrzymującej pioglitazon w porównaniu z placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do zwiększenia śmiertelności w tym badaniu.

W badaniu tym u pacjentów otrzymujących pioglitazon i insulinę większy odsetek pacjentów z niewydolnością serca obserwowano u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (9,7% w porównaniu do 4,0%). U pacjentów otrzymujących insulinę bez pioglitazonu częstość występowania niewydolności serca wynosiła 8,2% u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do 4,0% u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki niewydolność serca u osób leczonych pioglitazonem. Częściej zgłaszano je, gdy pioglitazon był stosowany w skojarzeniu z insuliną lub u pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie najwyższej zgłoszonej dawki: 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z żadnymi objawami.

Po przedawkowaniu glimepirydu może wystąpić hipoglikemia, utrzymująca się od 12 do 72 godzin, która może nawrócić po początkowej poprawie. Objawy mogą wystąpić z opóźnieniem do 24 godzin po przedawkowaniu leku. Na ogół wskazana jest obserwacja w szpitalu. Mogą wystąpić nudności, wymioty i ból nadbrzusza. Hipoglikemii mogą ogólnie towarzyszyć objawy neurologiczne, takie jak niepokój, drżenie, zaburzenia widzenia, problemy z koordynacją, senność, śpiączka i drgawki.

Leczenie w przypadku przedawkowania preparatu Tandemact obejmuje głównie zapobiegnięcie wchłanianiu glimepirydu poprzez wywołanie wymiotów, a następnie przyjęcie wody lub lemoniady z węglem aktywowanym (substancja absorbująca) oraz siarczanu sodu (środek przeczyszczający). Jeśli pacjent przyjął duże ilości leku, wskazane jest płukanie żołądka, a następnie podanie węgla aktywowanego i siarczanu sodu. W przypadku (ciężkiego) przedawkowania wskazana jest hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii. Należy jak najszybciej rozpocząć podawanie glukozy, w razie potrzeby w dożylnym wstrzyknięciu bolusowym 50 ml roztworu 50%, a następnie wlewu roztworu 10% ze ścisłym kontrolowaniem stężenia glukozy we krwi. Dalej należy prowadzić leczenie objawowe.

W szczególności w leczeniu hipoglikemii spowodowanej przypadkowym zażyciem preparatu Tandemact u niemowląt i małych dzieci dawkę glukozy należy ściśle kontrolować, aby nie dopuścić

do ryzyka spowodowania niebezpiecznej hiperglikemii. Należy ściśle kontrolować stężenie glukozy

we krwi.