Keytruda 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory PD-1/PDL-1 (białko programowanej śmierci komórki 1/ligand śmierci 1). Kod ATC: L01FF02

Mechanizm działania

Produkt leczniczy KEYTRUDA jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się

z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T i wykazano, że jest zaangażowany w kontrolowanie odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Produkt leczniczy KEYTRUDA wzmacnia odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji na komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych oraz innych komórkach

w mikrośrodowisku guza.

Antyangiogenne działanie lenwatynibu (inhibitor kinaz tyrozynowych TKI) w skojarzeniu

z pobudzającym układ immunologiczny działaniem pembrolizumabu (anty-PD-1) wpływa na mikrośrodowisko guza, w którym większa aktywacja limfocytów T pomaga zwalczyć pierwotną i nabytą oporność na immunoterapię i może poprawić odpowiedzi guza w porównaniu

z odpowiedziami na każdy produkt leczniczy stosowany w monoterapii. W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem modeli mysich wykazano, że inhibitory PD-1 podawane z inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) wykazały zwiększone działanie przeciwnowotworowe w porównaniu z każdym z nich stosowanym w monoterapii.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach klinicznych oceniono stosowanie pembrolizumabu podawanego w dawkach wynoszących 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie, 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie i 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie u pacjentów z czerniakiem lub wcześniej leczonym NDRP. Na podstawie modelowania i symulacji zależności ekspozycji od dawki dotyczącej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania w przypadku podawania w dawkach wynoszących 200 mg co 3 tygodnie, 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie oraz 400 mg co 6 tygodni (patrz punkt 4.2).

Czerniak

Badanie KEYNOTE-006: badanie z grupą kontrolną prowadzone z udziałem pacjentów z czerniakiem

nieleczonych wcześniej ipilimumabem

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-006, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy III z grupą kontrolną dotyczącym leczenia zaawansowanego czerniaka u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni ipilimumabem. Pacjentów przydzielano w sposób losowy (1:1:1) do grupy leczonej pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg mc. co

2 tygodnie (n=279) lub co 3 tygodnie (n=277) lub ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. co

3 tygodnie (n=278). Nie było wymagane, aby pacjenci z mutacją czerniaka BRAF V600E byli wcześniej leczeni inhibitorami BRAF.

Pacjentów leczono pembrolizumabem do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjentom stabilnym klinicznie z cechami początkowej progresji choroby umożliwiono kontynuację leczenia do momentu potwierdzenia progresji choroby. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono po 12 tygodniach, następnie co 6 tygodni do tygodnia 48., a później co 12 tygodni.

Spośród 834 pacjentów uczestniczących w badaniu, 60% stanowili mężczyźni, 44% było w wieku

≥ 65 lat (mediana wieku 62 lata [zakres: od 18 do 89 lat]), a 98% było rasy białej. Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów było w stadium choroby M1c, u 9% występowały w wywiadach przerzuty do mózgu, 66% osób nie było wcześniej leczonych, a 34% pacjentów przeszło jedną terapię. U 31% wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 1, u 69% wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 0, a u 32% stwierdzono zwiększenie aktywności LDH. Mutacje genu BRAF obecne były u 302 (36%) pacjentów. Wśród pacjentów z guzem posiadającym mutację BRAF, 139 (46%) było leczonych wcześniej inhibitorem BRAF.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były czas przeżycia wolny od progresji choroby [ang. PFS, progression free survival, oceniany za pomocą zintegrowanego systemu oceny radiologicznej i onkologicznej (ang. IRO, Integrated Radiology and Oncology Assessment), zgodnie

z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors] wersja 1.1) i przeżycie całkowite (ang. OS, overall survival). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. ORR, objective response rate) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie. W Tabeli 3 podsumowano główne kryteria oceny skuteczności u pacjentów nieleczonych wcześniej ipilimumabem, które zebrano podczas analizy końcowej przeprowadzonej po okresie kontrolnym wynoszącym co najmniej

21 miesięcy. Na Rycinach 1 i 2 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS, opracowane na

podstawie wyników analizy końcowej.

Tabela 3: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-006

* Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z ipilimumabem) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

† Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

‡ Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako najlepszą obiektywną odpowiedź

§ Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera NA = niedostępne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego z podziałem na grupy leczone

w badaniu KEYNOTE-006 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby z podziałem na grupy leczone w badaniu KEYNOTE-006 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Grupy leczone

PFS po 18

msc. 32,4%

32,9%

15,2%

Współczynnik ryzyka

(95% Cl)

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

Wartość P

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie Ipilimumab

0,00000

0,00000

100

90

Czas przeżycia wolny od progresji

choroby (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Czas (w miesiącach)

Badanie KEYNOTE-002: badanie z grupą kontrolną prowadzone z udziałem pacjentów z czerniakiem,

którzy byli wcześniej leczeni ipilimumabem

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-002,

wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną prowadzonym u pacjentów

z zaawansowanym czerniakiem, którzy byli wcześniej leczeni ipilimumabem oraz inhibitorem BRAF lub MEK w przypadku występowania mutacji BRAF V600. Pacjentów przydzielano w sposób losowy (1:1:1) do leczenia pembrolizumabem w dawce 2 (n=180) lub 10 mg/kg mc. (n=181) co 3 tygodnie, lub do chemioterapii (n=179, w tym z zastosowaniem dakarbazyny, temozolomidu, karboplatyny, paklitakselu lub karboplatyny z paklitakselem). Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów

z chorobami autoimmunologicznymi lub leczonych immunosupresyjnie; a dodatkowo z wywiadem ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym związanych z leczeniem ipilimumabem, określanych jako wszelkie objawy toksyczności stopnia 4. lub objawy

toksyczności stopnia 3. wymagające leczenia kortykosteroidami (> 10 mg/dobę prednizonu lub dawka równoważna) przez ponad 12 tygodni; z występującymi aktualnie działaniami niepożądanymi

stopnia ≥ 2. związanymi z wcześniejszym stosowaniem ipilimumabu; z wywiadem ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne; z wywiadem zapaleń płuc lub śródmiąższowych nacieków zapalnych w obrębie płuc; zakażeniem wirusami HIV, HBV lub HCV i stanem sprawności

≥ 2 w skali ECOG.

Pacjentów leczono pembrolizumabem do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjentom stabilnym klinicznie z cechami początkowej progresji choroby umożliwiono kontynuowanie leczenia do momentu potwierdzenia progresji choroby. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono po 12 tygodniach, następnie co 6 tygodni do tygodnia 48., a później co 12 tygodni. Pacjenci poddawani chemioterapii, u których po pierwszej planowej ocenie zaawansowania choroby w ramach badania doszło do progresji choroby potwierdzonej na drodze niezależnej weryfikacji, mieli możliwość zmiany leczenia i otrzymywania

pembrolizumabu w dawce 2 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie metodą podwójnie

zaślepionej próby.

Spośród 540 pacjentów, 61% stanowili mężczyźni, 43% było w wieku ≥ 65 lat (mediana wieku 62 lata [zakres: od 15 do 89 lat]), a 98% było rasy białej. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów było

w stadium choroby M1c, u 73% z nich zastosowano wcześniej co najmniej dwie, a u 32% co najmniej trzy terapie układowe z powodu zaawansowanego czerniaka. Czterdzieści pięć procent pacjentów miało wynik oceny stanu sprawności wynoszący 1 w skali ECOG, u 40% stwierdzono podwyższoną aktywność LDH, a u 23% wykryto mutację genu BRAF w guzie.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) w ocenie IRO zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 i przeżycie całkowite (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie. W Tabeli 4 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności u pacjentów leczonych wcześniej ipilimumabem, które zebrano podczas analizy końcowej, a na Rycinie 3 umieszczono krzywą Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W obydwu grupach leczenia pembrolizumabem obserwowano lepsze wyniki w zakresie PFS w porównaniu z chemioterapią i nie stwierdzono różnic między dawkami pembrolizumabu. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między pembrolizumabem a chemioterapią podczas analizy końcowej przeżycia całkowitego, która nie została skorygowana o potencjalnie zakłócający efekt zmiany leczenia. Spośród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia chemioterapią, 55% zmieniło leczenie i otrzymywało leczenie pembrolizumabem.

Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-002

* Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie stratyfikowanego modelu

proporcjonalnego ryzyka Coxa

† Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

‡ Nieistotne statystycznie po korekcie uwzględniającej liczebność

§ Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako najlepszą obiektywną odpowiedź na podstawie analizy końcowej

¶ Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby z podziałem na grupy leczone w badaniu KEYNOTE-002 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Chemioterapia 1,3%

<0,0001

0,47 (0,37; 0,60)

25,0%

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie

19,6% 0,58 (0,46; 0,73) <0,0001

Pembrolizumab 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie

PFS po Współczynnik Wartość

18 msc. ryzyka (95% Cl) P

Grupy leczone

100

Czas przeżycia wolny od progresji choroby (%)

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Badanie KEYNOTE-001: badanie prowadzone metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z czerniakiem wcześniej nieleczonych i leczonych ipilimumabem

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem oceniano w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej, KEYNOTE-001. Skuteczność pembrolizumabu była oceniana u 276 pacjentów z dwóch podgrup. W jednej podgrupie znajdowali się pacjenci wcześniej leczeni ipilimumabem (oraz inhibitorem BRAF lub MEK w przypadku występowania mutacji BRAF V600), a w drugiej - pacjenci, u których wcześniej nie stosowano ipilimumabu. Pacjentów przydzielano w sposób losowy do grupy leczonej pembrolizumabem podawanym co 3 tygodnie w dawce 2 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. Pacjentów leczono pembrolizumabem do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjentom stabilnym klinicznie z cechami początkowej progresji choroby umożliwiono kontynuowanie leczenia do momentu potwierdzenia progresji choroby. Kryteria wykluczenia były podobne jak w badaniu KEYNOTE-002.

Spośród 89 pacjentów otrzymujących pembrolizumab w dawce 2 mg/kg mc., którzy wcześniej byli leczeni ipilimumabem, 53% stanowili mężczyźni, 33% było w wieku ≥ 65 lat (mediana wieku wynosiła 59 lat [zakres: od 18 do 88 lat]). Wszyscy pacjenci poza dwiema osobami byli rasy białej. Osiemdziesiąt cztery procent pacjentów było w stadium choroby M1c, a 8% miało w wywiadach występowanie przerzutów do mózgu. U siedemdziesięciu procent pacjentów zastosowano wcześniej co najmniej dwie, a u 35% co najmniej trzy terapie układowe z powodu zaawansowanego czerniaka. Mutacje BRAF stwierdzono u 13% populacji badanej. Wszyscy pacjenci z obecnością mutacji genu BRAF w guzie byli wcześniej leczeni inhibitorem BRAF.

Spośród 51 pacjentów otrzymujących pembrolizumab w dawce 2 mg/kg mc., którzy nie byli wcześniej leczeni ipilimumabem, 63% stanowili mężczyźni, 35% było w wieku ≥ 65 lat (mediana wieku wynosiła 60 lat [zakres: od 35 do 80 lat]). Wszyscy pacjenci poza jedną osobą byli rasy białej.

Sześćdziesiąt trzy procent pacjentów było w stadium choroby M1c, a 2% miało w wywiadach występowanie przerzutów do mózgu. Czterdzieści pięć procent pacjentów nie przyjmowało wcześniej leczenia z powodu zaawansowanego czerniaka. Mutacje BRAF stwierdzono u 20 (39%) pacjentów.

Spośród pacjentów z obecnością mutacji genu BRAF w guzie, 10 (50%) było wcześniej leczonych inhibitorem BRAF.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) w niezależnej ocenie zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: wskaźnik kontroli choroby (ang. DCR, disease control rate [z uwzględnieniem odpowiedzi całkowitej, odpowiedzi częściowej i choroby stabilnej]), czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie, czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oraz przeżycie całkowite (OS). Odpowiedź na leczenie oceniana była w odstępach 12-tygodniowych.

W Tabeli 5 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności u pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych ipilimumabem, którzy otrzymywali pembrolizumab w dawce 2 mg/kg mc. na podstawie danych zebranych po okresie kontrolnym wynoszącym co najmniej 30 miesięcy dla wszystkich pacjentów.

Tabela 5: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-001

1. mg/kg mc. podawanej co

2. tygodnie u pacjentów wcześniej leczonych ipilimumabem

1. mg/kg mc. podawanej co

2. tygodnie u pacjentów wcześniej nieleczonych ipilimumabem

* Z uwzględnieniem pacjentów z niemierzalną chorobą na początku badania na podstawie niezależnej oceny

radiologicznej

† IRO (Integrated Radiology and Oncologist Assessment) = zintegrowany system oceny radiologicznej i onkologicznej zgodnie z kryteriami RECIST 1.1

‡ Na podstawie najlepszej uzyskanej odpowiedzi: choroby stabilnej lub lepszego wyniku leczenia

§ Dotyczy pacjentów z wystąpieniem odpowiedzi potwierdzonej w niezależnej ocenie, rozpoczynając od daty, kiedy odpowiedź odnotowano po raz pierwszy; n=23 - pacjenci wcześniej leczeni ipilimumabem; n=18 - pacjenci wcześniej nieleczeni ipilimumabem

¶ Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

Wyniki uzyskane u pacjentów leczonych wcześniej ipilimumabem (n=84) i wcześniej nieleczonych ipilimumabem (n=52) otrzymujących pembrolizumab w dawce 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie były podobne do obserwowanych u pacjentów, którzy otrzymywali pembrolizumab w dawce 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie.

Analizy w podgrupach

Status mutacji BRAF w czerniaku

Jako część analizy końcowej badania KEYNOTE-002 przeprowadzona została analiza w podgrupach pacjentów z typem dzikim genu BRAF (n=414; 77%) lub z mutacją genu BRAF leczonych wcześniej inhibitorem BRAF (n=126; 23%); wyniki przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-002, z uwzględnieniem statusu

mutacji BRAF

* Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie stratyfikowanego modelu

proporcjonalnego ryzyka Coxa

Jako część analizy końcowej badania KEYNOTE-006 przeprowadzona została analiza w podgrupach pacjentów z typem dzikim genu BRAF (n=525; 63%), mutacją genu BRAF nieleczonych wcześniej inhibitorem BRAF (n=163; 20%) oraz mutacją genu BRAF leczonych wcześniej inhibitorem BRAF (n=139; 17%); wyniki przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-006, z uwzględnieniem statusu mutacji BRAF

* Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z ipilimumabem) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Status PD-L1 w czerniaku

Jako część analizy końcowej badania KEYNOTE-002 przeprowadzona została analiza w podgrupach pacjentów z pozytywnym statusem PD-L1 (ekspresja PD-L1 w ≥ 1% komórek guza i komórek immunologicznych związanych z guzem względem wszystkich zdolnych do życia komórek guza – wynik testu MEL) w porównaniu z pacjentami z negatywnym statusem PD-L1. Ekspresję PD-L1 oceniano retrospektywnie za pomocą testu immunohistochemicznego (ang. IHC, immunohistochemistry) z zastosowaniem przeciwciał 22C3 anty-PD-L1. Spośród pacjentów,

u których możliwa była ocena ekspresji PD-L1 (79%), u 69% (n=294) wynik był dodatni, a u 31% (n=134) wynik był ujemny. W Tabeli 8 przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności

z uwzględnieniem ekspresji PD-L1.

Tabela 8: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-002, z uwzględnieniem ekspresji

PD-L1

* Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie stratyfikowanego modelu

proporcjonalnego ryzyka Coxa

Jako część analizy końcowej badania KEYNOTE-006 przeprowadzona została analiza w podgrupach pacjentów z pozytywnym statusem PD-L1 (n=671; 80%) w porównaniu z pacjentami z negatywnym statusem PD-L1 (n=150; 18%). Spośród pacjentów, u których możliwa była ocena ekspresji PD-L1 (98%), u 82% wynik był dodatni, a u 18% wynik był ujemny. W Tabeli 9 przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności z uwzględnieniem ekspresji PD-L1.

Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-006, z uwzględnieniem ekspresji

PD-L1

* Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z ipilimumabem) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Czerniak gałki ocznej

U 20 pacjentów z czerniakiem gałki ocznej włączonych do badania KEYNOTE-001 nie zgłoszono wystąpienia odpowiedzi obiektywnej; wystąpienie choroby stabilnej zgłoszono u 6 pacjentów.

Badanie KEYNOTE-716: badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzone

z udziałem pacjentów leczonych adjuwantowo po resekcji czerniaka w stopniu zaawansowania IIB lub IIC

Skuteczność leczenia pembrolizumabem oceniono w badaniu KEYNOTE-716, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów po resekcji czerniaka w stopniu zaawansowania IIB lub IIC. Łącznie 976 pacjentów przydzielono w sposób losowy (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej pembrolizumab w dawce 200 mg co trzy tygodnie (lub dzieci i młodzież [w wieku od 12 do 17 lat] w dawce 2 mg/kg mc. podawane dożylnie [maksymalnie do 200 mg] co trzy tygodnie) (n=487) lub

placebo (n=489), przez okres do jednego roku lub do nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Randomizację stratyfikowano według cechy T zgodnie

z 8. wydaniem klasyfikacji opracowanej przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (ang. AJCC, American Joint Committee on Cancer). Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego lub pacjenci

z czerniakiem błony śluzowej lub gałki ocznej. Nie zakwalifikowano również pacjentów, u których wcześniej leczono czerniaka za pomocą innego leczenia niż zabieg chirurgiczny. Pacjentom wykonywano badania obrazowe co sześć miesięcy od randomizacji do 4. roku, a następnie raz w 5. roku od randomizacji lub do nawrotu choroby, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 976 pacjentów należały: mediana wieku 61 lat (zakres: od 16 do 87 lat; 39% osób w wieku 65 lat lub starszych; 2 pacjentów w wieku nastoletnim [jeden pacjent w każdym ramieniu leczenia]); 60% mężczyzn; oraz wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 (93%) i 1 (7%). Stopień zaawansowania IIB stwierdzono

u 64% pacjentów oraz stopień zawansowania IIC u 35%.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było: oceniane przez badacza przeżycie wolne od nawrotu choroby (ang. RFS, recurrence-free survival) w całej populacji, przy czym RFS zdefiniowano jako czas między datą randomizacji i datą wystąpienia pierwszego nawrotu (przerzuty miejscowe, regionalne lub odległe) bądź zgonu, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie wolne od przerzutów odległych (ang. DMFS, distant metastasis-free survival) oraz OS w całej populacji. Przeżycie całkowite (OS) nie było oficjalnie ocenione w czasie przeprowadzania tej analizy. Badanie wstępnie wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie RFS (HR 0,65; 95% CI 0,46; 0,92; wartość p = 0,00658) u pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy otrzymującej pembrolizumab w porównaniu z grupą placebo w zaplanowanej analizie etapowej. Wyniki zgłoszone z zaplanowanej analizy końcowej dotyczące RFS z medianą czasu obserwacji wynoszącą 20,5 miesiąca przedstawiono w Tabeli 10.

Uaktualnione wyniki dotyczące RFS z medianą czasu obserwacji wynoszącą 38,5 miesiąca były zgodne z analizą końcową dla RFS u pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy otrzymującej pembrolizumab w porównaniu z grupą placebo (HR 0,62; 95% CI 0,49; 0,79) (patrz Rycina 4). W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę dotyczącą DMFS (HR 0,64; 95% CI 0,47; 0,88; wartość p = 0,00292) u pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy otrzymującej pembrolizumab w porównaniu z grupą placebo w zaplanowanej analizie etapowej

z medianą czasu obserwacji wynoszącą 26,9 miesiąca. W Tabeli 10 i na Rycinie 5 przedstawiono wyniki zgłoszone z zaplanowanej analizy końcowej dotyczące DMFS z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 38,5 miesiąca.

Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-716

* Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

† Nominalna wartość p na podstawie testu logarytmicznych rang (log-rank)

ze stratyfikacją według cechy T zgodnie z 8. wydaniem klasyfikacji opracowanej przez

Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (ang. AJCC)

NU = nie uzyskano

Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od nawrotu choroby w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-716 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Przeżycie wolne od nawrotu choroby (%)

Grupy leczone RFS po 36 msc. HR (95% CI) Pembrolizumab 76% 0,62 (0,49; 0,79)

Placebo 63%

Czas w miesiącach

Pembrolizumab Placebo

Rycina 5: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od przerzutów odległych w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-716 (populacja wyodrębniona zgodnie

z zaplanowanym leczeniem)

Przeżycie wolne od przerzutów odległych (%)

Grupy leczone DMFS po 36 msc. HR (95% CI) Pembrolizumab 84% 0,59 (0,44; 0,79)

Placebo 75%

Czas w miesiącach

Pembrolizumab Placebo

Badanie KEYNOTE-054: badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzone z udziałem pacjentów leczonych adjuwantowo po całkowitej resekcji czerniaka w stopniu zaawansowania III

Skuteczność leczenia pembrolizumabem oceniono w badaniu KEYNOTE-054, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów po całkowitej resekcji czerniaka w stopniu zaawansowania IIIA (przerzuty do węzłów chłonnych > 1 mm), IIIB lub IIIC. Łącznie 1019 dorosłych pacjentów przydzielono w sposób losowy (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej pembrolizumab w dawce 200 mg co trzy tygodnie (n=514) lub placebo (n=505) przez okres do jednego roku aż do nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Randomizację

stratyfikowano według 7. wydania klasyfikacji stopni zaawansowania opracowanej przez AJCC (IIIA, IIIB, IIIC z 1-3 zajętymi węzłami chłonnymi, IIIC ≥ 4 zajętymi węzłami chłonnymi) i regionu geograficznego (Ameryka Północna, kraje europejskie, Australia i inne wyznaczone kraje). Do badania kwalifikowali się pacjenci po usunięciu węzłów chłonnych i radioterapii (jeżeli była wskazana) w okresie 13 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego oraz pacjenci z czerniakiem błony śluzowej lub gałki ocznej. Nie zakwalifikowano również pacjentów z grubym pierwotnym czerniakiem bez dowodów zajęcia węzłów chłonnych, u których wcześniej leczono czerniaka za pomocą innego leczenia niż zabieg chirurgiczny lub leczenie interferonem. Pacjentom wykonywano badania obrazowe co 12 tygodni po podaniu

pierwszej dawki pembrolizumabu przez okres pierwszych dwóch lat, następnie co 6 miesięcy od 3. do

5. roku badania, a potem co rok.

Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 1019 pacjentów należały: mediana wieku 54 lata (25% osób w wieku 65 lat lub starszych); 62% mężczyzn; oraz wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG – 0 (94%) i 1 (6%). Stopień zaawansowania IIIA stwierdzono u 16% pacjentów; IIIB – u 46%;

IIIC (1-3 zajętych węzłów chłonnych) – u 18%, a IIIC (≥ 4 zajęte węzły chłonne) – u 20%; z kolei u 50% stwierdzono mutację genu BRAF V600, a u 44% – mutację genu BRAF typu dzikiego.

Ekspresję PD-L1 sprawdzono w sposób retrospektywny w teście immunohistochemicznym (IHC) z przeciwciałem 22C3 anty-PD-L1. U 84% pacjentów stwierdzono czerniaka z ekspresją PD-L1 (ekspresja PD-L1 w ≥ 1% komórek guza i komórek immunologicznych związanych z guzem względem wszystkich zdolnych do życia komórek guza). Ten sam system oceny zastosowano

w przypadku czerniaka z przerzutami (wynik testu MEL).

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: oceniany przez badacza RFS

w całej populacji oraz w populacji z nowotworem z ekspresją PD-L1, przy czym RFS zdefiniowano, jako czas między datą randomizacji i datą wystąpienia pierwszego nawrotu (przerzuty miejscowe, regionalne lub odległe) bądź zgonu, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Drugorzędowymi punktami końcowymi były DMFS oraz OS w całej populacji oraz w populacji z nowotworem

z ekspresją PD-L1. Przeżycie całkowite (OS) nie było oficjalnie ocenione w czasie przeprowadzania tych analiz. Badanie wstępnie wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie RFS (HR 0,57; 98,4% CI 0,43; 0,74; wartość p < 0,0001) u pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy otrzymującej pembrolizumab w porównaniu z grupą placebo w zaplanowanej analizie etapowej.

Zaktualizowane wyniki skuteczności z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 45,5 miesiąca

przedstawiono w Tabeli 11 i na Rycinach 6 i 7.

Tabela 11: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-054

* Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa NU = nie uzyskano

Rycina 6: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od nawrotu choroby z podziałem na grupy leczone w badaniu KEYNOTE-054 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Rycina 7: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od przerzutów odległych z podziałem na grupy leczone w badaniu KEYNOTE-054 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Korzyści RFS i DMFS konsekwentnie wykazywano w podgrupach, obejmujących ekspresję PD-L1

w tkance nowotworowej, status mutacji BRAF i stadium choroby (zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji

AJCC). Wyniki te były spójne po ponownej klasyfikacji w analizie post-hoc zgodnie z aktualnym

8. wydaniem klasyfikacji stopnia zaawansowania AJCC.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Badanie KEYNOTE-671: badanie z grupą kontrolną prowadzone z udziałem pacjentów leczonych neoadjuwantowo oraz adjuwantowo z resekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny podawanymi w leczeniu neoadjuwantowym, i kontynuowane w monoterapii jako leczenie adjuwantowe badano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu KEYNOTE-671 z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. Główne kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów z wcześniej nieleczonym i resekcyjnym NDRP,

z wysokim ryzykiem (stopień zaawansowania II, IIIA lub IIIB (N2) zgodnie z 8. wydaniem klasyfikacji AJCC) nawrotu, niezależnie od ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. W celu włączenia do badania, testowanie w celu wykrycia aberracji genomowych w tkance nowotworowej lub czynników onkogennych nie było obowiązkowe.

Następujące kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym i odzwierciedlają populację pacjentów z chorobą w stopniu zaawansowania II – IIIB (N2) zgodnie z 8. wydaniem klasyfikacji stopnia zaawansowania: guz o wielkości > 4 cm; lub guzy dowolnej wielkości z towarzyszącą cechą N1 lub N2; lub guzy naciekające struktury klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki

piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, duże naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę); lub guzy obejmujące oskrzele główne z guzem > 4 cm; lub guzy > 4 cm powodujące niedodmę obturacyjną sięgającą do wnęki płuca; lub guzy z oddzielnym guzkiem nowotworowym i (lub) oddzielnymi

guzkami nowotworowymi w tym samym płacie lub w innym płacie po tej samej stronie co pierwotny rak płuc.

U pacjentów stosowano radioterapię adjuwantową, jeżeli była wskazana, przed leczeniem adjuwantowym pembrolizumabem lub placebo. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w trakcie 2-letniego okresu stosowania leczenia lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano na podstawie stopnia zaawansowania (II w porównaniu z III), ekspresji PD-L1

w tkance nowotworowej (TPS ≥ 50% lub < 50%), typu histologicznego (płaskonabłonkowy

w porównaniu z niepłaskonabłonkowym) oraz regionu geograficznego (Azja Wschodnia w porównaniu z krajami spoza obszaru wschodniej Azji).

Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z następujących grup leczenia:

• grupa leczenia A: leczenie neoadjuwantowe pembrolizumabem w dawce 200 mg w dniu 1. w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 75 mg/m² pc. i pemetreksedem

  w dawce 500 mg/m² pc. w dniu 1. lub gemcytabiną w dawce 1000 mg/m² pc.

  w dniach 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 4 cykle. Po leczeniu chirurgicznym, pembrolizumab podawano w dawce 200 mg co 3 tygodnie przez maksymalnie 13 cykli.

• grupa leczenia B: leczenie neoadjuwantowe placebo w dniu 1. w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 75 mg/m² pc. i pemetreksedem w dawce 500 mg/m² pc. w dniu 1. lub gemcytabiną w dawce 1000 mg/m² pc. w dniach 1. i 8. każdego

21-dniowego cyklu przez maksymalnie 4 cykle. Po leczeniu chirurgicznym, placebo podawano co 3 tygodnie przez maksymalnie 13 cykli.

Wszystkie produkty lecznicze stosowane w badaniu podawano w infuzji dożylnej. Leczenie pembrolizumabem lub placebo prowadzono do ukończenia leczenia (17 cykli), progresji choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne, nawrotu choroby w adjuwantowej fazie, progresji choroby u pacjentów, których nie poddano leczeniu chirurgicznemu lub których poddano niecałkowitej resekcji i weszli w adjuwantową fazę lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono na początku badania, w tygodniu 7. i w tygodniu 13. neoadjuwantowej fazy leczenia oraz w ciągu

4 tygodni przed rozpoczęciem adjuwantowej fazy leczenia. Po rozpoczęciu adjuwantowej fazy leczenia, ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 16 tygodni do końca 3. roku, a następnie co 6 miesięcy.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS oraz oceniane przez badacza przeżycie wolne od zdarzeń (ang. EFS, event-free survival). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej (ang. pCR, pathological complete response) oraz wskaźnik dużej odpowiedzi patologicznej (ang. mPR, major pathological response) na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. BIPR, blinded independent pathology review).

Do badania KEYNOTE-671 przydzielono losowo łącznie 797 pacjentów: 397 pacjentów do grupy otrzymującej pembrolizumab i 400 pacjentów do grupy otrzymującej placebo. Do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 64 lata (zakres: od 26 do 83 lat), 45% osób w wieku 65 lat lub starszych; 71% mężczyzn; 61% osób rasy białej, 31% osób rasy żółtej i 2% osób rasy czarnej. Sześćdziesiąt trzy procent i 37% pacjentów miało odpowiednio wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 lub 1; stopnień zaawansowania II stwierdzono

u 30% pacjentów i stopnień zaawansowania III u 70%; 33% pacjentów miało TPS ≥ 50% i 67% miało TPS < 50%; u 43% pacjentów występował typ histologiczny płaskonabłonkowy, a u 57% pacjentów występował typ histologiczny niepłaskonabłonkowy; 31% pacjentów pochodziło z regionu Azji Wschodniej. Cztery procent pacjentów miało mutacje w genie EGFR, a u 66% status mutacji w genie EGFR był nieznany. Trzy procent pacjentów miało translokację w genie ALK, a u 68% status translokacji w genie ALK był nieznany.

Osiemdziesiąt jeden procent pacjentów w grupie otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny zostało poddanych radykalnemu leczeniu

chirurgicznemu w porównaniu z 76% pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię zawierającą

pochodne platyny.

W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie OS, EFS, pCR oraz mPR u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny, a następnie pembrolizumab w monoterapii w porównaniu z pacjentami przydzielonymi losowo do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny, a następnie samo placebo. W zaplanowanej analizie etapowej (mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 21,4 miesiąca (zakres: od 0,4 do 50,6 miesięcy)) HR dla EFS wynosił 0,58 (95% CI: 0,46; 0,72; p < 0,0001) dla pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny, a następnie pembrolizumab w monoterapii w porównaniu z pacjentami przydzielonymi losowo do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny, a następnie samo placebo. W czasie przeprowadzania tej analizy, wyniki OS nie były w pełni dojrzałe.

Tabela 12 przedstawia główne kryteria oceny skuteczności według zaplanowanej analizy etapowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 29,8 miesiąca (zakres: od 0,4 do 62,0 miesięcy). Na Rycinach 8 i 9 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla OS i EFS.

Tabela 12: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-671

* Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

† Na podstawie modelu regresji Coxa z leczeniem jako współzmienną ze stratyfikacją według stopnia zaawansowania, ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, typu histologicznego oraz regionu geograficznego

‡ Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank) NU = nie uzyskano

Rycina 8: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-671 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Rycina 9: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od zdarzeń w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-671 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Eksploracyjną analizę w podgrupach przeprowadzono po fakcie (post-hoc) w badaniu KEYNOTE-671 u pacjentów z PD-L1 TPS ≥ 50% (grupa otrzymująca pembrolizumab [n=132; 33%] w porównaniu

z grupą otrzymującą placebo [n=134; 34%]); TPS = 1 - 49% (grupa otrzymująca pembrolizumab [n=127; 32%] w porównaniu do grupy otrzymującej placebo [n=115; 29%]) i TPS < 1% (grupa otrzymująca pembrolizumab [n=138; 35%] w porównaniu do grupy otrzymującej placebo [n=151; 38%]). HR dla EFS wynosił 0,48 (95% CI: 0,33; 0,71) u pacjentów z TPS ≥ 50%,

0,52 (95% CI: 0,36; 0,73) u pacjentów z TPS = 1 - 49% i 0,75 (95% CI: 0,56, 1,01) u pacjentów

z TPS < 1%. HR dla OS wynosił 0,55 (95% CI: 0,33; 0,92) u pacjentów z TPS ≥ 50%,

0,69 (95% CI: 0,44; 1,07) u pacjentów z TPS = 1 - 49% i 0,91 (95% CI: 0,63; 1,32) u pacjentów z TPS < 1%.

Badanie KEYNOTE-091: badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzone z udziałem

pacjentów leczonych adjuwantowo po resekcji NDRP

Skuteczność leczenia pembrolizumabem oceniono w badaniu KEYNOTE-091, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą potrójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów z NDRP, z wysokim ryzykiem (stopień zaawansowania IB [T2a ≥ 4 cm], II lub IIIA zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji AJCC) nawrotu po całkowitej resekcji, niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, braku wcześniejszej neoadjuwantowej radioterapii i (lub) neoadjuwantowej chemioterapii oraz braku wcześniejszej lub planowanej adjuwantowej radioterapii z powodu obecności nowotworu złośliwego. W celu włączenia do badania, testowanie w celu wykrycia aberracji genomowych w tkance nowotworowej i czynników onkogennych nie było obowiązkowe.

Następujące kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym i odzwierciedlają populację pacjentów z chorobą w stopniu zaawansowania IB [T2a ≥ 4 cm], II lub IIIA zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji stopnia zaawansowania: guz o wielkości ≥ 4 cm; lub guzy dowolnej wielkości z towarzyszącą cechą N1

lub N2; lub guzy naciekające struktury klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, duże naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę); lub guzy obejmujące oskrzele główne o wielkości < 2 cm dystalnie od ostrogi, ale bez zajęcia ostrogi; lub guzy związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem płuc obejmującum całe płuco; lub guzy z oddzielnym guzkiem nowotworowym i (lub) oddzielnymi guzkami nowotworowymi w tym samym płacie lub w innym płatacie po tej samej stronie co pierwotny. Badanie nie obejmowało pacjentów

z cechą N2 z guzami naciekającymi także śródpiersie, serce, duże naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę lub z oddzielnym guzkiem nowotworowym i (lub)

z oddzielnymi guzkami nowotworowymi w innym płacie po tej samej stronie.

Pacjenci mogli lub nie otrzymywać chemioterapię adjuwantową zgodnie z zaleceniami lekarza. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia; chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego; lub pacjenci, którzy otrzymali więcej niż 4 cykle chemioterapii adjuwantowej. Randomizację stratyfikowano według stopnia zaawansowania (IB w porównaniu z II w porównaniu z IIIA), chemioterapii adjuwantowej (brak chemioterapii adjuwantowej w porównaniu z chemioterapią adjuwantową), statusu ekspresji PD-L1 (TPS < 1% [ujemna] w porównaniu z TPS 1-49%

w porównaniu z TPS ≥ 50%) oraz regionu geograficznego (Europa Zachodnia w porównaniu z Europą Wschodnią w porównaniu z Azją w porównaniu z regionami reszty świata). Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej pembrolizumab w dawce 200 mg (n=590) lub placebo (n=587) dożylnie co 3 tygodnie.

Leczenie prowadzono dopóki nie stwierdzono nawrotu choroby na podstawie oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub przez około 1 rok (18 dawek). Pacjentom wykonywano badania obrazowe co

12 tygodni po podaniu pierwszej dawki pembrolizumabu przez pierwszy rok, następnie co 6 miesięcy od 2. do 3. roku, a potem co rok do końca 5. roku. Po 5. roku, badania obrazowe są wykonywane zgodnie z lokalnymi standardami opieki medycznej.

Spośród 1177 pacjentów losowo przydzielonych, 1010 (86%) otrzymało chemioterapię adjuwantową opartą na pochodnych platyny po całkowitej resekcji. Wśród tych 1010 pacjentów w badaniu KEYNOTE-091, wyjściowymi cechami charakterystycznymi były: mediana wieku 64 lata (zakres: od 35 do 84 lat), 49% osób w wieku 65 lat lub starszych; 68% mężczyzn; 77% osób rasy białej,

18% osób rasy żółtej, 86% obecnych lub byłych palaczy. Sześćdziesiąt jeden procent i 39% pacjentów miało odpowiednio wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG 0 lub 1. Dwanaście procent pacjentów miało nowotwór w stopniu zaawansowania IB (T2a ≥ 4 cm), 57% w stopniu zaawansowania II i 31% w stopniu zaawansowania IIIA. Trzydzieści dziewięć procent pacjentów wykazywało ekspresję PD-L1 (TPS < 1% [ujemna]) w tkance nowotworowej, 33% pacjentów miało TPS 1-49%, 28% pacjentów miało TPS ≥ 50%. Siedem procent pacjentów miało znane mutacje

w genie EGFR, u 38% nie występowały mutacje w genie EGFR, a u 56% status mutacji w genie

EGFR był nieznany. Piećdziesiąt dwa procent pacjentów pochodziło z Europy Zachodniej, 20% z Europy Wschodniej, 17% z Azji, a 11% z regionów reszty świata.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były oceniane przez badacza przeżycie wolne od choroby (ang. DFS, disease-free survival) w całej populacji oraz w populacji z ekspresją PD-L1 z TPS ≥ 50% w tkance nowotworowej, przy czym DFS zdefiniowano jako czas między datą randomizacji i datą wystąpienia pierwszego nawrotu (nawrót miejscowy/regionalny, przerzuty odległe), wtórnego nowotworu złośliwego lub zgonu, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej.

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były oceniane przez badacza DFS w populacji z ekspresją PD-L1 z TPS ≥ 1% w tkance nowotworowej oraz OS w całej populacji i w populacjach z ekspresją PD-L1 z TPS ≥ 50% i TPS ≥ 1% w tkance nowotworowej.

W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę DFS w całej populacji

(HR = 0,76 [95% CI: 0,63; 0,91; p = 0,0014]) w zaplanowanej analizie etapowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 32,4 miesiąca (zakres: od 0,6 miesiąca do 68 miesięcy) u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pembrolizumab w porównaniu do pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo. Tabela 13 i Rycina 10 przedstawają wyniki oceny skuteczności u pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię adjuwantową w końcowej analizie DFS przeprowadzonej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 46,7 miesiąca (zakres:

od 0,6 miesiąca do 84,2 miesiąca). W czasie przeprowadzania tej analizy wyniki OS nie były jeszcze

w pełni dojrzałe, przy czym tylko 58% zaplanowanych zdarzeń OS odnotowano w całej populacji. Eksploracyjna analiza OS wykazuje tendencję na korzyść pembrolizumabu w porównaniu z placebo, przy HR wynoszącym 0,79 (95% CI: 0,62; 1,01) u pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię adjuwantową.

Tabela 13: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-091 u pacjentów, którzy

otrzymywali chemioterapię adjuwantową

* Na podstawie wielowymiarowego modelu regresji Coxa

Przeżycie wolne od choroby (%)

Rycina 10: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od choroby w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-091 (dla pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię adjuwantową)

Grupy leczone DFS po 24 msc. HR (95% CI) Pembrolizumab 67% 0,76 (0,64; 0,91)

Placebo 59%

Czas w miesiącach

Pembrolizumab Placebo

Badanie KEYNOTE-024: badanie z grupą kontrolną prowadzone z udziałem pacjentów z NDRP

wcześniej nieleczonych

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-024, wieloośrodkowym, otwartym badaniu z grupą kontrolną, dotyczącym leczenia NDRP z przerzutami u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których wykazano ekspresję PD-L1 z TPS 50%. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacjentów przydzielano

w sposób losowy (1:1) do grupy leczonej pembrolizumabem w dawce 200 mg (n=154) podawanym co 3 tygodnie lub schematem chemioterapii wybieranym przez badacza zawierającym związki platyny (n=151; w tym: pemetreksed + karboplatyna, pemetreksed + cisplatyna, gemcytabina + cisplatyna, gemcytabina + karboplatyna lub paklitaksel + karboplatyna. U pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP można było stosować leczenie podtrzymujące pemetreksedem.). Pacjenci otrzymywali pembrolizumab do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do momentu stwierdzenia progresji choroby. Leczenie można było kontynuować pomimo progresji choroby, jeśli stan pacjenta był stabilny klinicznie i według opinii badacza, pacjent odnosił korzyść kliniczną z leczenia. Pacjenci, u których nie stwierdzono progresji choroby, mogli otrzymywać leczenie przez maksymalny okres 24 miesięcy. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów, u których w tkance nowotworowej występowały aberracje genomowe EGFR lub ALK; choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia; choroba wymagająca leczenia immunosupresyjnego, oraz osoby, u których zastosowano radioterapię klatki piersiowej dawką przekraczającą 30 Gy w okresie poprzednich 26 tygodni. Ocenę stopnia

zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 9 tygodni. Pacjenci otrzymujący chemioterapię, u których nastąpiła niezależnie zweryfikowana progresja choroby, mogli zmienić leczenie na pembrolizumab.

Wśród 305 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-024 do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 65 lat (54% osób w wieku 65 lat i starszych), 61% mężczyzn, 82% osób rasy białej, 15% osób rasy żółtej i odpowiednio 35% oraz 65% osób, u których w ocenie sprawności w skali ECOG uzyskano wynik 0 lub 1. Charakterystyka choroby to rak płaskonabłonkowy (18%) i niepłaskonabłonkowy (82%), M1 (99%) oraz obecność przerzutów

w mózgu (9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. BICR, blinded independent central review) zgodnie z kryteriami RECIST, wersja

1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: przeżycie całkowite (OS) oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) (oceniane na podstawie BICR zgodnie

z kryteriami RECIST, wersja 1.1). W Tabeli 14 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności dla całej populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT). Wyniki PFS i ORR są przedstawione na podstawie analizy etapowej z medianą czasu obserwacji wynoszącą 11 miesięcy.

Wyniki OS są przedstawione na podstawie analizy końcowej z medianą czasu obserwacji wynoszącą

25 miesięcy.

Tabela 14: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-024

* Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie

stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

† Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

‡ Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako najlepszą obiektywną odpowiedź

§ Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 43 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez co najmniej 6 miesięcy

¶ Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 16 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez co najmniej 6 miesięcy

NA = niedostępne

Rycina 11: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-024 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Rycina 12: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (OS) w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-024 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

U niewielkiej liczby pacjentów, którzy nigdy nie palili, w analizach przeprowadzonych w podgrupach

zaobserwowano zmniejszenie korzystnego wpływu leczenia pembrolizumabem na przeżycie

w porównaniu z chemioterapią; jednak ze względu na niewielką liczbę pacjentów nie można z tych

danych wyciągnąć ostatecznych wniosków.

Badanie KEYNOTE-042: badanie z grupą kontrolną prowadzone z udziałem pacjentów z NDRP

wcześniej nieleczonych

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano również w badaniu KEYNOTE-042, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną, dotyczącym leczenia NDRP

miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u pacjentów wcześniej nieleczonych. Plan badania był podobny do planu badania KEYNOTE-024, z wyjątkiem tego, że u pacjentów wykazano ekspresję PD-L1 z TPS 1%. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacjentów przydzielano w sposób losowy (1:1) do grupy leczonej pembrolizumabem w dawce 200 mg podawanym co 3 tygodnie (n=637) lub schematem chemioterapii wybieranym przez badacza zawierającym związki platyny (n=637; w tym pemetreksed + karboplatyna lub

paklitaksel + karboplatyna. U pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP można było stosować leczenie podtrzymujące pemetreksedem.). Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 9 tygodni w pierwszych 45 tygodniach, a później co 12 tygodni.

Wśród 1274 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-042, 599 (47%) z ekspresją PD-L1 z TPS ≥ 50% w tkance nowotworowej. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Do wyjściowych cech charakterystycznych dla tych 599 pacjentów należały:

mediana wieku 63 lata (45% osób w wieku 65 lat lub starszych); 69% mężczyzn; 63% osób rasy białej i 32% osób rasy żółtej; 17% osób pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; i odpowiednio 31% oraz 69% osób, u których w ocenie sprawności w skali ECOG uzyskano wynik 0 i 1.

Charakterystyka choroby to rak płaskonabłonkowy (37%) i niepłaskonabłonkowy (63%); stopień zaawansowania IIIA (0,8%); stopień zaawansowania IIIB (9%); stopień zaawansowania IV (90%); oraz leczone przerzuty w mózgu (6%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) (oceniane na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1). W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę wartości OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 i TPS ≥ 1% w tkance nowotworowej, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię (HR 0,82; 95% CI 0,71, 0,93 z analizy końcowej) oraz u pacjentów

z ekspresją PD-L1 i TPS ≥ 50% w tkance nowotworowej, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię. W Tabeli 15 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności dla populacji z TPS

50% przeprowadzone na podstawie analizy końcowej z medianą czasu obserwacji wynoszącą

15,4 miesiąca. Na Rycinie 13 przedstawiono krzywą Kaplana-Meiera dla OS dla populacji z TPS ≥ 50% sporządzoną na podstawie analizy końcowej.

Tabela 15: Wyniki oceny skuteczności (PD-L1 TPS 50%) w badaniu KEYNOTE-042

* Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie

stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

† Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

‡ Dotyczy pacjentów, u których uzyskano najlepszą obiektywną odpowiedź jako potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową

Rycina 13: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-042 (pacjenci z ekspresją PD-L1 z TPS 50%, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Wyniki eksploracyjnej analizy w podgrupach przeprowadzonej po fakcie (post-hoc) wskazywały na tendencję do zmniejszenia korzystnego wpływu leczenia pembrolizumabem na przeżycie

w porównaniu z chemioterapią zarówno w czasie pierwszych 4 miesięcy, jak i przez cały czas trwania leczenia, u pacjentów, którzy nigdy nie palili. Jednak ze względu na eksploracyjną charakterystykę tej analizy w podgrupach, nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków.

Badanie KEYNOTE-189: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego

u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP wcześniej nieleczonych

Skuteczność pembrolizumabu stosowanego w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie, KEYNOTE-189.

Główne kryteria kwalifikacji do udziału w badaniu były następujące: rozpoznany niepłaskonabłonkowy NDRP z przerzutami, brak wcześniejszego leczenia układowego z powodu NDRP z przerzutami oraz brak aberracji genomowych EGFR lub ALK w tkance nowotworowej. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia; z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego; lub pacjenci, u których zastosowano radioterapię klatki piersiowej dawką przekraczającą 30 Gy

w okresie poprzednich 26 tygodni. Pacjentów randomizowano (w stosunku 2:1) do grup stosujących

jeden z następujących schematów leczenia:

• pembrolizumab 200 mg z pemetreksedem 500 mg/m² pc. oraz (zależnie od wyboru badacza) cisplatyną w dawce 75 mg/m² pc. lub karboplatyną w dawce AUC

  5 mg/ml/min podawane dożylnie co 3 tygodnie w 4 cyklach leczenia, a następnie

  pembrolizumab 200 mg i pemetreksed 500 mg/m² pc. podawane dożylnie co

  3 tygodnie (n=410).

• placebo z pemetreksedem 500 mg/m² pc. oraz (zależnie od wyboru badacza) cisplatyną w dawce 75 mg/m² pc. lub karboplatyną w dawce AUC 5 mg/ml/min

podawane dożylnie co 3 tygodnie w 4 cyklach leczenia, a następnie placebo i pemetreksed 500 mg/m² pc. podawane dożylnie co 3 tygodnie (n=206).

Leczenie pembrolizumabem prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby na podstawie oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, dopóki nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Podawanie pembrolizumabu było dozwolone po wykazaniu progresji choroby na podstawie wyniku niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie z kryteriami RECIST, wersja

1.1 lub po odstawieniu pemetreksedu, jeśli stan kliniczny pacjenta był stabilny i badacz ustalił, że pacjent odnosi korzyści kliniczne. U pacjentów, którzy ukończyli 24 miesiące leczenia lub u których uzyskano całkowitą odpowiedź na leczenie, leczenie pembrolizumabem można było wznowić

w przypadku stwierdzenia progresji choroby i prowadzić maksymalnie przez 1 dodatkowy rok. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono po 6 tygodniach i po 12 tygodniach, a następnie co 9 tygodni. Pacjentom otrzymującym placebo łącznie z chemioterapią, u których nastąpiła progresja choroby potwierdzona w sposób niezależny, zaproponowano stosowanie pembrolizumabu

w monoterapii.

Wśród 616 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-189 do wyjściowych cech

charakterystycznych należały: mediana wieku 64 lata (49% osób w wieku 65 lat lub starszych);

59% mężczyzn; 94% osób rasy białej i 3% osób rasy żółtej; odpowiednio 43% i 56% osób, u których w ocenie sprawności w skali ECOG uzyskano wynik 0 lub 1; 31% osób z ujemnym wynikiem badania ekspresji PD-L1 (TPS < 1%); oraz 18% osób z leczonymi lub nieleczonymi przerzutami w mózgu

w punkcie wyjścia.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: przeżycie całkowite (OS) i czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) (oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1).

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie, oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. W Tabeli 16 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności, a na

Rycinach 14 i 15 przedstawiono krzywe Kaplana Meiera dla OS i PFS oparte na wynikach analizy

końcowej z medianą czasu obserwacji wynoszącą 18,8 miesiąca.

Tabela 16: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-189

* Ogółem 113 pacjentów (57%) z grupy otrzymującej placebo z chemioterapią, którzy przedwcześnie zakończyli leczenie stosowane w ramach badania, przeszło na pembrolizumab stosowany w monoterapii lub jako kolejny produkt leczniczy zaczęło przyjmować inhibitor punktu kontrolnego

† Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

§ Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako najlepszą obiektywną odpowiedź

¶ Na podstawie metody Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją według statusu ekspresji

PD-L1, stosowania chemioterapii opartej na pochodnych platyny i nawyku palenia tytoniu

# Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

Rycina 14: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej

w badaniu KEYNOTE-189 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Rycina 15: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-189 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

W badaniu KEYNOTE-189 analizę przeprowadzono u pacjentów z ekspresją PD-L1 TPS < 1% [pembrolizumab w skojarzeniu: n=127 (31%) w porównaniu z chemioterapią: n=63 (31%)], TPS

1-49% [pembrolizumab w skojarzeniu: n=128 (31%) w porównaniu z chemioterapią: n=58 (28%)] lub

≥ 50% [pembrolizumab w skojarzeniu: n=132 (32%) w porównaniu z chemioterapią: n=70 (34%)]

(patrz Tabela 17).

Tabela 17: Wyniki oceny skuteczności w zależności od ekspresji PD-L1 w badaniu KEYNOTE-189*

* Oparte na wynikach analizy końcowej

† Współczynnik ryzyka (leczenie skojarzone pembrolizumabem w porównaniu z chemioterapią) na podstawie stratyfikowanego modelu

proporcjonalnego ryzyka Coxa

W chwili przeprowadzania analizy końcowej, do badania KEYNOTE-189 włączono ogółem

57 pacjentów z NDRP w wieku ≥ 75 lat (35 w grupie stosującej leczenie skojarzone

z pembrolizumabem i 22 w grupie kontrolnej). W tej badanej podgrupie stwierdzono wartość

HR=1,54 [95% CI 0,76; 3,14] dla OS i HR=1,12 [95% CI 0,56; 2,22] dla PFS w przypadku

stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu w porównaniu z chemioterapią. Dane dotyczące skuteczności pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny w tej populacji pacjentów są ograniczone.

Badanie KEYNOTE-407: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego

w płaskonabłonkowym NDRP u pacjentów wcześniej nieleczonych

Skuteczność pembrolizumabu stosowanego w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem lub nab-paklitakselem oceniano w badaniu KEYNOTE-407, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Głównymi kryteriami kwalifikacji do udziału w badaniu były występowanie płaskonabłonkowego NDRP z przerzutami, niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, oraz brak wcześniejszego leczenia układowego choroby z przerzutami. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia; z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego; lub pacjenci, u których zastosowano radioterapię klatki piersiowej dawką przekraczającą 30 Gy w okresie poprzednich 26 tygodni.

Randomizacja była stratyfikowana według ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej (TPS < 1% [ujemna] oraz TPS ≥ 1%), wyboru paklitakselu lub nab-paklitakselu przez badacza oraz regionu geograficznego (Azja Wschodnia oraz regiony poza Azją Wschodnią). Pacjentów randomizowano (w stosunku 1:1) do grup stosujących jeden z następujących schematów leczenia podawanego

w infuzji dożylnej:

• pembrolizumab 200 mg i karboplatyna w dawce AUC 6 mg/ml/min w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu przez 4 cykle oraz paklitaksel w dawce 200 mg/m² w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu przez 4 cykle lub nab-paklitaksel w dawce 100 mg/m²

  w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu przez 4 cykle, a następnie pembrolizumab 200 mg co 3 tygodnie. Pembrolizumab był podawany przed chemioterapią w dniu 1.;

• placebo i karboplatyna w dawce AUC 6 mg/ml/min w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu przez 4 cykle oraz paklitaksel w dawce 200 mg/m² w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu przez 4 cykle lub nab-paklitaksel w dawce 100 mg/m² w dniach 1.,

8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu przez 4 cykle, a następnie placebo co 3 tygodnie.

Leczenie pembrolizumabem lub placebo prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby na

podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie

z kryteriami RECIST, wersja 1.1, dopóki nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Podawanie pembrolizumabu było dozwolone po wykazaniu progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST, jeśli stan kliniczny pacjenta był stabilny i badacz ustalił, że pacjent odnosi korzyści kliniczne.

Pacjenci w grupie placebo otrzymywali pembrolizumab w monoterapii w momencie progresji choroby.

Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 6 tygodni do tygodnia 18., co 9 tygodni do tygodnia 45., a następnie co 12 tygodni.

Łącznie 559 pacjentów poddano randomizacji. Do wyjściowych cech charakterystycznych tej populacji badanej należały: mediana wieku 65 lat (zakres: od 29 do 88 lat); 55% badanych w wieku co najmniej 65 lat; 81% mężczyzn; 77% osób rasy białej; 29% i 71% osób, u których w ocenie sprawności w skali ECOG uzyskano odpowiednio wynik 0 i 1; oraz 8% osób z leczonymi przerzutami w mózgu w punkcie wyjścia. Trzydzieści pięć procent pacjentów wykazywało ekspresję PD-L1 (TPS

< 1% [ujemna]); 19% osób pochodziło z Azji Wschodniej; a 60% pacjentów otrzymywało paklitaksel.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: przeżycie całkowite (OS) oraz czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) (oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1).

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi

na leczenie (ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie, oceniany na podstawie niezależnej analizy

centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1.

W Tabeli 18 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności, a na Rycinach 16 i 17 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS oparte na wynikach analizy końcowej z medianą czasu obserwacji wynoszącą 14,3 miesiąca.

Tabela 18: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-407

* Ogółem 138 pacjentów (51%) z grupy otrzymującej placebo z chemioterapią, którzy przedwcześnie zakończyli leczenie stosowane w ramach badania, przeszło na pembrolizumab stosowany w monoterapii lub jako kolejny produkt leczniczy zaczęło przyjmować inhibitor punktu kontrolnego

† Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

§ Na podstawie metody Miettinena i Nurminena

¶ Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera

Rycina 16: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (OS) w badaniu KEYNOTE-407

Rycina 17: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w badaniu KEYNOTE-407

W badaniu KEYNOTE-407 analizę przeprowadzono u pacjentów z ekspresją PD-L1 TPS < 1% [pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią: n=95 (34%) w porównaniu z placebo

z chemioterapią: n=99 (35%)], TPS 1-49% [pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią: n=103

(37%) w porównaniu z placebo z chemioterapią: n=104 (37%)] lub TPS ≥ 50% [pembrolizumab

w skojarzeniu z chemioterapią: n=73 (26%) w porównaniu z placebo z chemioterapią: n=73 (26%)]

(patrz Tabela 19).

Tabela 19: Wyniki oceny skuteczności w zależności od ekspresji PD-L1 w badaniu KEYNOTE-407^*

* Oparte na wynikach analizy końcowej

† Współczynnik ryzyka (leczenie skojarzone z pembrolizumabem w porównaniu z chemioterapią) na podstawie stratyfikowanego modelu

proporcjonalnego ryzyka Coxa

W chwili przeprowadzania analizy końcowej, do badania KEYNOTE-407 włączono ogółem

65 pacjentów z NDRP w wieku ≥ 75 lat (34 w grupie stosującej leczenie skojarzone

z pembrolizumabem i 31 w grupie kontrolnej). W tej badanej podgrupie stwierdzono wartość

HR=0,81 [95% CI 0,43; 1,55] dla OS i HR=0,61 [95% CI 0,34; 1,09] dla PFS oraz ORR wynoszący

62% i 45% w przypadku stosowania pembrolizumabu w terapii skojarzonej w porównaniu

z chemioterapią. Dane dotyczące skuteczności pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą

na pochodnych platyny w tej populacji pacjentów są ograniczone.

Badanie KEYNOTE-010: badanie z grupą kontrolną prowadzone z udziałem pacjentów z NDRP

stosujących wcześniej chemioterapię

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-010, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną prowadzonym metodą otwartej próby, dotyczącym leczenia NDRP w zaawansowanym stadium u pacjentów stosujących wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. U pacjentów wykazano ekspresję PD-L1 z TPS 1%. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. U pacjentów z mutacją aktywującą w genie EGFR lub translokacją ALK wykazano również progresję choroby po terapii lekami

dopuszczonymi do stosowania w przypadku obecności tych mutacji przed podaniem pembrolizumabu. Pacjentów przydzielano w sposób losowy (1:1:1) do grupy leczonej pembrolizumabem podawanym co 3 tygodnie w dawce 2 mg/kg mc. (n=344) lub 10 mg/kg mc. (n=346), lub do grupy leczonej docetakselem podawanym co 3 tygodnie w dawce wynoszącej 75 mg/m² pc. (n=343) do czasu wykazania progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną; pacjentów z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego; lub osoby, u których zastosowano radioterapię klatki piersiowej dawką przekraczającą 30 Gy w okresie poprzednich 26 tygodni. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 9 tygodni.

Do wyjściowych cech charakterystycznych tej populacji pacjentów należały: mediana wieku 63 lata (42% osób w wieku co najmniej 65 lat); 61% mężczyzn; 72% osób rasy białej, 21% osób rasy żółtej i 34% oraz 66% osób, u których w ocenie sprawności w skali ECOG uzyskano odpowiednio wynik

0 i 1. Charakterystyka choroby to rak płaskonabłonkowy (21%) i niepłaskonabłonkowy (70%); stopień zaawansowania IIIA (2%); stopień zaawansowania IIIB (7%); stopień zaawansowania IV (91%); obecność stabilnych przerzutów w mózgu (15%) oraz mutacji w genie EGFR (8%) lub ALK (1%).

Wcześniej stosowano schemat dwulekowy z pochodną platyny (100%); u pacjentów zastosowano

jedną (69%) albo co najmniej dwie (29%) linie leczenia.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: przeżycie całkowite (OS) i czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oceniane na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. BICR, blinded independent central review) zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie. W Tabeli 20 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności dla całej populacji

(TPS 1%) i dla pacjentów z TPS 50%, a Rycina 18 przestawia krzywą Kaplana-Meiera dla OS (TPS 1%) na podstawie analizy końcowej z medianą czasu obserwacji wynoszącą 42,6 miesiąca.

Tabela 20: Odpowiedź na leczenie pembrolizumabem podawanym co 3 tygodnie w dawce 2 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. u leczonych wcześniej pacjentów z NDRP w badaniu KEYNOTE-010

* Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z docetakselem) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

† Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

‡ Oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (BICR) zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1

§ Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako

najlepszą obiektywną odpowiedź

¶ Utrzymująca się odpowiedź obejmuje wszystkich pacjentów, którzy w momencie analizy żyli, nie wykazywali

progresji choroby, nie rozpoczęli nowych terapii przeciwnowotworowych i nie ustalono utraty ich obserwacji

Rycina 18: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-010 (pacjenci z ekspresją PD-L1 z TPS 1%, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Wyniki oceny skuteczności były podobne w grupie leczonej pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg mc. i w grupie leczonej pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg mc. Na podstawie porównania między grupami ustalono, że wyniki oceny skuteczności dotyczące przeżycia całkowitego (OS) były zgodne, niezależnie od czasu pobrania wycinka tkanki nowotworowej (świeżo pobrany lub archiwalny).

U pacjentów, którzy nigdy nie palili lub u pacjentów z mutacjami aktywującymi w genie EGFR, u których zastosowano przynajmniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitorem kinazy tyrozynowej, w analizach przeprowadzonych w podgrupach zaobserwowano zmniejszenie

korzystnego wpływu leczenia pembrolizumabem na przeżycie w porównaniu z terapią docetakselem; jednak ze względu na niewielką liczbę pacjentów nie można z tych danych wyciągnąć ostatecznych wniosków.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu u pacjentów z nowotworami niewykazującymi ekspresji PD-L1.

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

Badanie KEYNOTE-483: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego u pacjentów z nieleczonym, nieoperacyjnym, zaawansowanym lub z przerzutami złośliwym międzybłoniakiem opłucnej (MPM)

Skuteczność pembrolizumabu w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny oceniano w badaniu KEYNOTE-483, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie. Główne kryteria kwalifikacji do udziału w badaniu były następujące: nieoperacyjny zaawansowany lub z przerzutami MPM bez wcześniejszego leczenia układowego choroby zaawansowanej/z przerzutami. Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 3 lat stosowania leczenia lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano na podstawie podtypu histologicznego (nabłonkowaty w porównaniu

z nienabłonkowatym). Pacjentów losowo przydzielono (w stosunku 1:1) do jednej z następujących grup leczenia; wszystkie produkty lecznicze stosowane w badaniu podawano w infuzji dożylnej:

• pembrolizumab w dawce 200 mg z pemetreksedem w dawce 500 mg/m² pc. oraz cisplatyną w dawce 75 mg/m² pc. lub karboplatyną w dawce AUC 5-6 mg/ml/min w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 6 cykli, a następnie pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie (n=222). Pembrolizumab był podawany przed chemioterapią w dniu 1.;

• pemetreksed w dawce 500 mg/m² pc. oraz cisplatyna w dawce 75 mg/m² pc. lub karboplatyna w dawce AUC 5-6 mg/ml/min w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 6 cykli (n=218).

Leczenie pembrolizumabem prowadzono do momentu wystąpienia progresji choroby, na podstawie oceny badacza zgodnie ze zmodyfikowanymi kryterami RECIST, wersja 1.1 dla międzybłoniaka (mRECIST), wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 6 tygodni przez 18 tygodni, a następnie co 12 tygodni.

Wśród 95 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-483, u których występował typ histologiczny nienabłonkowaty, do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 71 lat (zakres: od 48 do 85 lat), przy czym 76% osób w wieku 65 lat lub starszych; 83% mężczyzn; 85% osób rasy białej, 15% osób rasy niezgłoszonej lub nieznanej; 1% osób pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego oraz 44% i 56% osób z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym odpowiednio 0 lub 1.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był OS. Dodatkowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były PFS, ORR i DoR, oceniane na podstawie BICR zgodnie z kryteriami mRECIST. W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w całej populacji

w zakresie OS [HR 0,79; 95% CI 0,64; 0,98; wartość p 0,0162] i PFS [HR 0,80; 95% CI 0,65; 0,99;

wartość p 0,0194] podczas analizy końcowej oraz ORR [52% (95% CI, 45; 59) w porównaniu z 29% (95% CI, 23; 35); wartość p < 0,00001] w analizie etapowej u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej tylko chemioterapię. W Tabeli 21 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności, a na Rycinach 19 i 20 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla OS

i PFS oparte na wynikach analizy końcowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 9,8 miesiąca (zakres: od 0,9 do 60,3 miesiąca) u pacjentów z nienabłonkowatym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.

Tabela 21: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-483 u pacjentów z nienabłonkowatym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej

Rycina 19: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z nienabłonkowatym MPM w badaniu KEYNOTE-483

Rycina 20: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z nienabłonkowatym MPM w badaniu KEYNOTE-483

Klasyczny chłoniak Hodgkina

Badanie KEYNOTE-204: badanie z grupą kontrolną prowadzone z udziałem pacjentów z nawrotowym

lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina (cHL)

Skuteczność leczenia pembrolizumabem oceniano w badaniu KEYNOTE-204, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie, w którym wzięło udział 304 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina. Do badania nie zostali zakwalifikowani pacjenci z aktywną, niezakaźną postacią zapalenia płuc, pacjenci u których wykonano allogeniczne przeszczepienie HSCT w ciągu ostatnich 5 lat (lub

• 5 lat, ale u których wystąpiły objawy GVHD), pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, pacjenci z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego lub pacjenci z aktywnym zakażeniem wymagającym leczenia układowego. Randomizacja była stratyfikowana według wcześniej wykonanego ASCT (tak lub nie) i statusu choroby po leczeniu pierwszej linii (choroba pierwotnie oporna na leczenie lub nawrót mniej niż 12 miesięcy po zakończeniu leczenia albo nawrót w co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia). Pacjentów randomizowano (w stosunku 1:1) do jednej z następujących grup terapeutycznych:

  • pembrolizumab w dawce 200 mg podawany dożylnie co 3 tygodnie.

  • brentuksymab z wedotyną (BV) w dawce 1,8 mg/kg mc. podawane dożylnie co

3 tygodnie.

Pacjenci otrzymywali pembrolizumab w dawce 200 mg podawany dożylnie co 3 tygodnie, do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub udokumentowanej progresji choroby, lub maksymalnie przez 35 cykli. Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące czasu trwania odpowiedzi na leczenie po zakończeniu podawania pembrolizumabu w cyklu 35. Odpowiedź była oceniana co 12 tygodni, przy czym pierwsza planowana ocena po rozpoczęciu badania miała

miejsce w 12. tygodniu.

Wśród 304 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-204 podgrupę stanowiło 112 pacjentów po niepowodzeniu przeszczepienia przed włączeniem do badania i 137 pacjentów po niepowodzeniu dwóch lub więcej wcześniejszych terapii, którzy nie kwalifikowali się do ASCT w chwili włączenia do badania. Do wyjściowych cech charakterystycznych tych 249 pacjentów należały: mediana wieku 34 lata (11% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych); 56% mężczyzn; 80% osób rasy białej i 7% osób rasy żółtej oraz 58% i 41% osób z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym odpowiednio 0 i 1. Oporność na chemioterapię pierwszej linii stwierdzono u około 30% przypadków, a u ~ 45% pacjentów wykonano wcześniej ASCT. Najczęściej występującym podtypem histologicznym klasycznego chłoniaka Hodgkina było stwardnienie guzkowe (~ 81%), a masywne zmiany węzłowe, objawy ogólne B i zajęcie szpiku kostnego stwierdzono odpowiednio u około 21%, 28% oraz 4% pacjentów.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), a drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR), obydwa ocenione na podstawie niezależnej analizy centralnej według zmienionych kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. IWG, International Working Group) z 2007 roku. Dodatkowy pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – przeżycie całkowite (OS), nie był oficjalnie oceniany w czasie przeprowadzania tej analizy. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) mediana czasu trwania obserwacji u 151 pacjentów leczonych pembrolizumabem wynosiła 24,9 miesiąca (zakres: od 1,8 miesiąca do 42,0 miesięcy).

Wyniki wstępnej analizy dla PFS wykazały wartość HR wynoszącą 0,65 (95% CI: 0,48; 0,88)

z jednostronną wartością p wynoszącą 0,0027. ORR wyniósł 66% dla pembrolizumabu w porównaniu z 54% dla standardowego leczenia z wartością p wynoszącą 0,0225. Wyniki oceny skuteczności dla podgrupy podsumowano w Tabeli 22. Wyniki oceny skuteczności w tej podgrupie były zgodne

z populacją wyodrębnioną zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT). Na Rycinie 21 przedstawiono

krzywą Kaplana-Meiera dla PFS w tej podgrupie.

Tabela 22: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-204 u pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina po niepowodzeniu przeszczepienia przed włączeniem do badania lub po niepowodzeniu dwóch lub więcej wcześniejszych terapii, którzy nie kwalifikowali się do ASCT

* Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Dotyczy pacjentów, u których uzyskano najlepszą odpowiedź ogółem jako odpowiedź całkowitą lub częściową

¶ Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera

Rycina 21: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby

w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-204 u pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina po niepowodzeniu przeszczepienia przed włączeniem do badania lub po niepowodzeniu dwóch lub więcej wcześniejszych terapii, którzy nie kwalifikowali się do ASCT

Badanie KEYNOTE-087 i badanie KEYNOTE-013: badania otwarte z udziałem pacjentów

z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina

Skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniach KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013 – dwóch wieloośrodkowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby, w których wzięło udział 241 pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina. Do tych badań włączono pacjentów po

niepowodzeniu ASCT i nieudanym leczeniu brentuksymabem z wedotyną (BV), pacjentów którzy nie zostali zakwalifikowani do ASCT, ponieważ nie udało się uzyskać całkowitej lub częściowej remisji w wyniku chemioterapii ratunkowej i przeszli nieudane leczenie BV lub pacjentów, którzy przeszli nieudane przeszczepienie ASCT i nie otrzymywali BV. Pięcioro uczestników badania nie zostało zakwalifikowanych do ASCT z powodów innych niż niepowodzenie chemioterapii ratunkowej. Do obu badań włączano pacjentów niezależnie od ekspresji PD-L1. Pacjenci z aktywną, niezakaźną postacią zapalenia płuc, pacjenci, u których wykonano przeszczep allogeniczny w ciągu ostatnich 5 lat (lub > 5 lat, ale u których wystąpiła GVHD), pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub pacjenci z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego nie zostali zakwalifikowani do żadnego z badań. Pacjenci otrzymywali pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie (n=210; KEYNOTE-087) lub w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (n=31; KEYNOTE-013) do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub udokumentowanej progresji choroby.

Wśród pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-087 do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 35 lat (9% osób w wieku 65 lat lub starszych); 54% mężczyzn; 88% osób rasy białej; oraz odpowiednio 49% i 51% osób, u których w ocenie

sprawności w skali ECOG uzyskano wynik 0 lub 1. Średnia liczba linii terapii stosowanej wcześniej

w leczeniu klasycznego chłoniaka Hodgkina wynosiła 4 (zakres: od 1 do 12). Oporność na co najmniej jedną stosowaną wcześniej terapię stwierdzono u 81% pacjentów, w tym u 34% pacjentów stwierdzono oporność na terapię pierwszego rzutu. ASCT wykonano u 61% pacjentów, a 38% nie zostało zakwalifikowanych do przeszczepienia; u 17% nie stosowano wcześniej brentuksymabu

z wedotyną, natomiast 37% pacjentów poddano wcześniej radioterapii. Podtypy choroby: o typie stwardnienia guzkowego 81%, postać mieszanokomórkowa 11%, bogata w limfocyty 4% i uboga w limfocyty 2%.

Wśród pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-013 do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 32 lata (7% osób w wieku 65 lat lub starszych), 58% mężczyzn, 94% osób rasy białej; oraz odpowiednio 45% i 55% osób, u których w ocenie sprawności w skali ECOG uzyskano wynik 0 lub 1. Średnia liczba rzutów terapii stosowanej

wcześniej w leczeniu klasycznego chłoniaka Hodgkina wynosiła 5 (zakres: od 2 do 15). Oporność na co najmniej jedną stosowaną wcześniej terapię stwierdzono u 84% pacjentów, w tym

u 35% pacjentów stwierdzono oporność na terapię pierwszego rzutu. ASCT wykonano

u 74% pacjentów, 26% nie zostało zakwalifikowanych do przeszczepienia, natomiast 45% pacjentów poddawano wcześniej radioterapii. Podtypy choroby: o typie stwardnienia guzkowego 97% oraz postać mieszanokomórkowa 3%.

Pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności (ORR i CRR) oceniano na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. IWG, International Working Group) z 2007 r.

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: czas trwania odpowiedzi, PFS i OS. Odpowiedź w badaniach KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013 oceniano, odpowiednio, co 12 i 8 tygodni, przy czym pierwsza planowana ocena po rozpoczęciu badania miała miejsce w 12. tygodniu. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 23.

Tabela 23: Wyniki oceny skuteczności w badaniach KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013

* Mediana czasu trwania obserwacji 62,9 miesiąca

† Mediana czasu trwania obserwacji 52,8 miesiąca

‡ Oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia, według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) z 2007 r., na podstawie wyników badań obrazowych PET CT

§ Na podstawie wyników uzyskanych u pacjentów (n=150), u których według niezależnej oceny wystąpiła odpowiedź na leczenie

¶ Na podstawie wyników uzyskanych u pacjentów (n=18), u których według niezależnej oceny wystąpiła odpowiedź na leczenie

# Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 62 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez co najmniej 12 miesięcy

Þ Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 7 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez

co najmniej 12 miesięcy

ß Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 37 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez

co najmniej 24 miesiące

à Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 4 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez

co najmniej 60 miesięcy

Skuteczność leczenia u pacjentów w podeszłym wieku

W sumie 46 pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina w wieku ≥ 65 lat leczono pembrolizumabem w badaniach KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 i KEYNOTE-204. Dane zebrane od tych pacjentów są zbyt ograniczone, aby możliwe było wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków dotyczących skuteczności leczenia w tej populacji.

Rak urotelialny

Badanie KEYNOTE-905: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego

z enfortumabem wedotyny w leczeniu neoadjuwantowym i adjuwantowym pacjentów z MIBC, którzy

nie kwalifikują się do chemioterapii zawierającej cisplatynę

Skuteczność pembrolizumabu w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny, stosowanego w leczeniu neoadjuwantowym, a następnie kontynuowanym po radykalnej cystektomii jako leczenie adjuwantowe, oceniano w badaniu KEYNOTE-905, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, prowadzonym u pacjentów z MIBC. Główne kryteria włączenia do badania obejmowały wcześniej nieleczonych pacjentów z MIBC w stopniu cT2-T4aN0M0 lub cT1-T4aN1M0, którzy nie kwalifikowali się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub odmówili jej przyjęcia, oraz kwalifikowali się do radykalnej cystektomii (ang. RC, radical cystectomy) i limfadenektomii miedniczej (ang. PLND, pelvic lymph node dissection), niezależnie od statusu PD-L1. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia lub z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe pembrolizumabem w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny, leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe pembrolizumabem w monoterapii lub wyłącznie RC i PLND. Randomizację stratyfikowano według stopnia zaawansowania guza (T2N0 vs. T3/T4aN0 vs.

T1-T4aN1), kwalifikacji do leczenia cisplatyną (niekwalifikujący się do leczenia cisplatyną vs. kwalifikujący się do leczenia cisplatyną, ale odmawiający) oraz regionu geograficznego (Stany Zjednoczone vs. Unia Europejska vs. reszta świata). Charakterystyka populacji badania i ocena skuteczności opierały się na następujących grupach leczenia; wszystkie produkty lecznicze stosowane w badaniu podawano w infuzji dożylnej.

• pembrolizumab w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny (n=170): w leczeniu neoadjuwantowym pembrolizumab w dawce 200 mg przez 30 minut w dniu 1. oraz enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w dniach 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu, przez 3 cykle. Po RC i PLND, w leczeniu adjuwantowym pembrolizumab w dawce 200 mg przez 30 minut w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu przez 14 cykli oraz enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w dniach 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu przez 6 cykli.

• wyłącznie RC i PLND (n=174).

Leczenie kontynuowano do czasu zakończenia podawania badanych produktów leczniczych, progresji choroby uniemożliwiającej przeprowadzenie RC i PLND, niewykonania RC i PLND lub odmowy ich wykonania, nawrotu choroby w fazie adjuwantowej lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzano na początku badania, w ciągu 5 tygodni przed RC i PLND oraz 6 tygodni po radykalnej cystektomii. Po RC i PLND ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzano co 12 tygodni przez okres do 2 lat, a następnie co 24 tygodnie.

Do cech charakterystycznych badanej populacji należały: mediana wieku wynosiła 73 lata; 78% stanowili mężczyźni; 78% osób było rasy białej; 47% osób miało CPS ≥ 10, a 51% miało CPS < 10; 86% miało wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG 0-1, a 14% miało wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG 2; 18% miało T2N0, 77% T3/T4aN0, a 5% T1-T4aN1. U czterdziestu jeden procent pacjentów wyjściowy klirens kreatyniny wynosił ≥ 60 ml/min, u 59% < 60 ml/min, ale

≥ 30 ml/min, a u 0,3% < 30 ml/min. U dziewięćdziesięciu jeden procent pacjentów stwierdzono raka urotelialnego w badaniu histopatologicznym; u 4% raka urotelialnego ze zróżnicowaniem płaskonabłonkowym, u 3% raka urotelialnego ze zróżnicowaniem gruczołowym, a u 2% raka urotelialnego o innym typie zróżnicowania histologicznego.

Łącznie radykalną cystektomię wykonano u 149 (88%) pacjentów w grupie leczonej pembrolizumabem w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny oraz u 156 (90%) pacjentów w grupie leczonej wyłącznie RC i PLND.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był EFS oceniany na podstawie BICR. Dodatkowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były wskaźnik pCR oceniany na podstawie

BICR oraz OS. W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie EFS, OS oraz pCR u pacjentów otrzymujących leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe pembrolizumabem

w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny w porównaniu z wyłącznie RC i PLND. Mediana czasu obserwacji pacjentów randomizowanych do leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu

z enfortumabem wedotyny wynosiła 20,4 miesiąca (zakres:1,4-52,6 miesiąca). W Tabeli 24 podsumowano główne wyniki oceny skuteczności. Na Rycinach 22 i 23 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla EFS i OS.

Tabela 24: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-905

* Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

† Na podstawie stratyfikowanego modelu regresji Coxa z metodą Efrona dotyczącą zdarzeń powiązanych

z leczeniem jako współzmienną

‡ Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

§ Na podstawie metody Miettinen i Nurminen ze stratyfikacją

NU = nie uzyskano

Rycina 22: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od zdarzeń w zależności od grupy

leczonej w badaniu KEYNOTE-905

Rycina 23: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej

w badaniu KEYNOTE-905

Badanie KEYNOTE-A39: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego z enfortumabem wedotyny w leczeniu pierwszego rzutu raka urotelialnego nieoperacyjnego lub

z przerzutami

Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny oceniono w badaniu KEYNOTE-A39, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym,

randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie, do którego włączono 886 pacjentów z rakiem urotelialnym nieoperacyjnym lub z przerzutami. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego, z aktywnymi przerzutami w ośrodkowym układzie nerwowym, z występującą aktualnie neuropatią czuciową lub ruchową ≥ stopnia 2. lub z niekontrolowaną cukrzycą, definiowaną jako stężenie hemoglobiny A1C (HbA1c) ≥ 8% lub HbA1c ≥ 7% z towarzyszącymi objawami cukrzycy, zapaleniem płuc lub innymi formami choroby śródmiąższowej płuc. Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię neoadjuwantową lub pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię adjuwantową po cystektomii, jeśli nawrót nastąpił po > 12 miesiącach od zakończenia leczenia. Pacjenci, którzy nie zostali zakwalifikowani do leczenia cisplatyną, spełniali co najmniej jedno z następujących kryteriów: współczynnik przesączania kłębuszkowego 30-59 ml/min,

ze stopniem sprawności ≥ 2 w skali ECOG, utrata słuchu stopnia ≥ 2 lub niewydolność serca klasy III wg NYHA (ang. New York Heart Association). Pacjentom, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny, umożliwiono otrzymanie immunoterapii podtrzymującej. Randomizację stratyfikowano na podstawie kwalifikacji do leczenia cisplatyną (kwalifikujący się lub niekwalifikujący się), ekspresji PD-L1 (CPS ≥ 10 lub CPS < 10 określonej przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx) oraz przerzutów w wątrobie

(obecne lub nieobecne). Pacjentów randomizowano (w stosunku 1:1) do jednej z następujących grup leczenia; wszystkie produkty lecznicze stosowane w badaniu podawano w infuzji dożylnej;

• pembrolizumab w dawce 200 mg przez 30 minut w dniu 1. oraz enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w dniach 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu;

• gemcytabina w dawce 1000 mg/m² pc. w dniach 1. i 8. oraz zgodnie z wyborem badacza cisplatyna w dawce 70 mg/m² pc. lub karboplatyna (w dawce AUC 4,5 lub 5 mg/ml/min zgodnie z lokalnymi zaleceniami) w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu.

Leczenie pembrolizumabem i enfortumabem wedotyny prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, dopóki nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub w przypadku stosowania pembrolizumabu maksymalnie przez 35 cykli (przez około 2 lata). Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co

9 tygodni przez pierwsze 18 miesięcy, a następnie co 12 tygodni.

Wśród 886 pacjentów z rakiem urotelialnym do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 69 lat; 77% mężczyzn, a 67% osób rasy białej. Dziewięćdziesiąt pięć procent stanowiły osoby ze stopniem zaawansowania nowotworu M1, a 5% ze stopniem zaawansowania nowotworu M0. U siedemdziesięciu trzech procent pacjentów nowotwór pierwotny był zlokalizowany w dolnym odcinku dróg moczowych, a u 27% w górnym odcinku. Pięćdziesiąt cztery procent pacjentów kwalifikowało się do leczenia cisplatyną, u 58% pacjentów CPS z ekspresją PD-L1 wynosił

≥ 10, a u 72% pacjentów stwierdzono przerzuty do narządów jamy brzusznej, w tym u 22% przerzuty do wątroby. Dwadzieścia procent pacjentów miało prawidłową czynność nerek, a u 37%, 41% i 2% pacjentów zaburzenie czynności nerek określono odpowiednio jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie. U dziewięćdziesięciu siedmiu procent pacjentów wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynosił 0-1, a u 3% pacjentów wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynosił 2.

U osiemdziesięciu pięciu procent pacjentów występował typ histologiczny raka przejściowokomórkowego (ang. TCC, transitional cell carcinoma), u 2% występował TCC o innych wariantach histologiczych, a u 6% występował TCC z różnicowaniem płaskonabłonkowym.

Trzydzieści dwa procent pacjentów otrzymujących gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny otrzymało immunoterapię podtrzymującą.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 i przeżycie całkowite (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (ang.

DOR, duration ofresponse) oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 oraz czas do progresji bólu (ang. TTPP, time to pain progression).

W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie OS, PFS i ORR u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny

w porównaniu z pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny.

Mediana czasu trwania obserwacji u 442 pacjentów leczonych pembrolizumabem i enfortumabem wedotyny wynosiła 17,3 miesiąca (zakres: 0,3 do 37,2 miesiąca). Główne wyniki oceny skuteczności podsumowano w Tabeli 25 oraz na Rycinach 24 i 25.

Tabela 25: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-A39

* Na podstawie stratyfikowanego modelu regresji proporcjonalnego ryzyka Coxa

† Wartość p, dwustronna, na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

‡ Z uwzględnieniem wyłącznie pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania

§ Na podstawie pacjentów z najlepszą odpowiedzią ogółem na leczenie jako odpowiedzią potwierdzoną całkowitą lub częściową

¶ Wartość p, dwustronna, na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanego

w zależności od ekspresji PD-L1, kwalifikacji do leczenia cisplatyną i przerzutów do wątroby NU = nie uzyskano

Rycina 24: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w badaniu KEYNOTE-A39

Rycina 25: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w badaniu KEYNOTE-A39

Badanie KEYNOTE-045: badanie z grupą kontrolną prowadzone z udziałem pacjentów z rakiem urotelialnym, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-045, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym (1:1) badaniu z grupą kontrolną, dotyczącym leczenia raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u pacjentów z progresją choroby, która wystąpiła w trakcie lub po chemioterapii zawierającej pochodne platyny. Pacjenci

z nowotworem miejscowo zaawansowanym/z przerzutami musieli otrzymywać pochodne platyny w ramach leczenia pierwszego rzutu lub terapii neoadjuwantowej/adjuwantowej, a nawrót lub progresja choroby nastąpiły po ≤ 12 miesiącach od zakończenia leczenia. Pacjentów przydzielano w sposób losowy (1:1) do grupy leczonej pembrolizumabem w dawce 200 mg podawanym co

3 tygodnie (n=270) lub wybieranym przez badacza jednym z następujących schematów chemioterapii, podawanych dożylnie co 3 tygodnie (n=272): paklitaksel 175 mg/m² (n=84), docetaksel 75 mg/m² (n=84) lub winflunina 320 mg/m² (n=87). Pacjentów leczono pembrolizumabem do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub progresji choroby. Leczenie można było kontynuować pomimo progresji choroby, jeśli stan pacjenta był stabilny klinicznie

i, według opinii badacza pacjent odnosił korzyść kliniczną z leczenia. Pacjenci, u których nie stwierdzono progresji choroby, mogli otrzymywać leczenie przez maksymalny okres 24 miesięcy. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną, chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego oraz pacjentów, którzy wcześniej stosowali więcej niż 2 schematy chemioterapii układowej w leczeniu raka urotelialnego z przerzutami. Pacjenci ze stopniem

sprawności 2 w skali ECOG musieli mieć stężenie hemoglobiny na poziomie ≥ 10 g/dl, nie mogli mieć przerzutów w wątrobie, a ostatnią dawkę poprzedniej chemioterapii musieli otrzymać ≥ 3 miesiące przed włączeniem do tego badania. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono

po 9 tygodniach po podaniu pierwszej dawki, następnie co 6 tygodni w pierwszym roku, a później co 12 tygodni.

Wśród 542 przydzielonych w sposób losowy pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-045 do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 66 lat (zakres: od 26 do 88 lat); 58% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych; 74% mężczyzn; 72% osób rasy białej, 23% osób rasy żółtej; 56% i 1% osób, u których w ocenie sprawności w skali ECOG uzyskano odpowiednio wynik 1 i 2 oraz 96% osób ze stopniem zaawansowania nowotworu M1 i 4% ze stopniem zaawansowania

nowotworu M0. Przerzuty do narządów jamy brzusznej stwierdzono u 87% pacjentów, w tym u 34% - przerzuty do wątroby. U osiemdziesięciu sześciu procent pacjentów nowotwór pierwotny był zlokalizowany w dolnym odcinku dróg moczowych, a u 14% w górnym odcinku. Progresja choroby po wcześniejszym podaniu chemioterapii neoadjuwantowej lub adjuwantowej z pochodnymi platyny nastąpiła u 15% pacjentów. Dwadzieścia jeden procent pacjentów otrzymało wcześniej 2 schematy chemioterapii ogólnoustrojowej w leczeniu choroby z przerzutami. Cisplatynę otrzymywało wcześniej 76% pacjentów, karboplatynę – 23%, a 1% pacjentów otrzymywał inny schemat oparty na pochodnych platyny.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: przeżycie całkowite (OS) i czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) (oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1) oraz czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie. W Tabeli 26 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności z analizy końcowej dla populacji wyodrębnionej zgodnie

z zaplanowanym leczeniem (ITT). Na Rycinie 26 przedstawiono krzywą Kaplana-Meiera dla OS na podstawie wyników analizy końcowej. W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę wartości OS i ORR u pacjentów przyjmujących pembrolizumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię. W przypadku PFS nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między pembrolizumabem a chemioterapią.

Tabela 26: Odpowiedź na leczenie pembrolizumabem podawanym co 3 tygodnie w dawce 200 mg u leczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z rakiem urotelialnym w badaniu KEYNOTE-045

* Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

† Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

‡ Oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1

§ Na podstawie metody Miettinena i Nurminena

¶ Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako

najlepszą obiektywną odpowiedź

# Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

Rycina 26: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-045 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

W badaniu KEYNOTE-045 przeprowadzono analizę pacjentów, u których CPS z ekspresją PD-L1 wynosił < 10 [pembrolizumab: n=186 (69%) w porównaniu z chemioterapią: n=176 (65%)] lub ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27%) w porównaniu z chemioterapią: n=90 (33%)] zarówno w grupie leczonej pembrolizumabem, jak i w grupie stosującej chemioterapię (patrz Tabela 27).

Tabela 27: Przeżycie całkowite (OS) w zależności od ekspresji PD-L1

* Na podstawie wyników analizy końcowej

† Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie stratyfikowanego modelu

proporcjonalnego ryzyka Coxa

Ocenę wyników leczenia przez pacjentów przeprowadzono za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Stwierdzono, że u pacjentów leczonych pembrolizumabem czas do wystąpienia pogorszenia ogólnego stanu zdrowia/jakości życia według kwestionariusza EORTC QLQ-C30 był dłuższy niż u pacjentów otrzymujących chemioterapię wybraną przez badacza (współczynnik ryzyka 0,70; 95% CI 0,55-0,90). W trakcie 15-tygodniowego okresu obserwacji ogólny stan

zdrowia/jakość życia pacjentów otrzymujących pembrolizumab utrzymywały się na stałym poziomie,

a u pacjentów otrzymujących chemioterapię wybraną przez badacza odnotowano pogorszenie tych

parametrów. Należy jednak wziąć pod uwagę otwarty sposób prowadzonego badania i ostrożnie interpretować otrzymane wyniki.

Badanie KEYNOTE-052: badanie prowadzone metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z rakiem urotelialnym, którzy nie kwalifikowali się do chemioterapii zawierającej cisplatynę

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-052, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, dotyczącym leczenia raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie kwalifikowali się do chemioterapii zawierającej cisplatynę. Pacjenci otrzymywali pembrolizumab co 3 tygodnie

w dawce 200 mg do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub progresji choroby. Leczenie można było kontynuować pomimo progresji choroby, jeśli stan pacjenta był stabilny klinicznie i, według opinii badacza pacjent odnosił korzyść kliniczną z leczenia. Pacjenci, u których nie stwierdzono progresji choroby, mogli otrzymywać leczenie przez maksymalny okres 24 miesięcy. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono po 9 tygodniach po podaniu pierwszej dawki, następnie co 6 tygodni w pierwszym roku, a później co 12 tygodni.

Wśród 370 pacjentów z rakiem urotelialnym, którzy nie kwalifikowali się do chemioterapii zawierającej cisplatynę, do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 74 lata (82% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych); 77% mężczyzn; 89% osób rasy białej i 7% osób rasy żółtej; 88% osób ze stopniem zaawansowania nowotworu M1, 12% ze stopniem zaawansowania nowotworu M0. Przerzuty do narządów jamy brzusznej stwierdzono u 85% pacjentów, w tym u 21% - przerzuty do wątroby. Powody, dla których pacjenci nie mogli otrzymywać cisplatyny, obejmowały: klirens kreatyniny na początku badania < 60 ml/min (50%), stopień sprawności 2 w skali ECOG (32%), stopień sprawności 2 w skali ECOG i klirens kreatyniny na początku badania < 60 ml/min (9%) oraz inne (niewydolność serca klasy III, neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego, utrata słuchu stopnia 2. lub wyższego; 9%). Dziewięćdziesiąt procent pacjentów nie było dotychczas leczonych, a 10% otrzymywało wcześniej chemioterapię adjuwantową lub neoadjuwantową opartą na pochodnych platyny. U osiemdziesięciu jeden pacjentów nowotwór pierwotny był zlokalizowany

w dolnych drogach moczowych, a u 19% – w górnych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1.

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie, czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) i przeżycie całkowite (OS). W Tabeli 28 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności dla populacji badanej podczas analizy końcowej na podstawie mediany czasu trwania obserwacji wynoszącej 11,4 miesiąca (zakres: od 0,1

do 41,2 miesiąca) dla wszystkich pacjentów.

Tabela 28: Odpowiedź na leczenie pembrolizumabem podawanym co 3 tygodnie w dawce 200 mg u pacjentów z rakiem urotelialnym, którzy nie kwalifikowali się do chemioterapii zawierającej cisplatynę, w badaniu KEYNOTE-052

* Oceniono na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1

† Na podstawie najlepszej uzyskanej odpowiedzi: choroby stabilnej lub lepszego wyniku leczenia

‡ Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 84 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez co najmniej 6 miesięcy

W badaniu KEYNOTE-052 przeprowadzono analizę pacjentów z guzami z ekspresją PD-L1,

u których CPS wynosił < 10 (n=251; 68%) lub ≥ 10 (n=110; 30%) (patrz Tabela 29). Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Tabela 29: Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i przeżycie całkowite (OS)

w zależności od ekspresji PD-L1

* BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1

Badanie KEYNOTE-361 to randomizowane badanie kliniczne fazy III z grupą kontrolną prowadzone metodą otwartej próby dotyczące stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią złożoną, opartą na pochodnych platyny (tj. cisplatyna lub karboplatyna z gemcytabiną) lub w monoterapii,

w porównaniu z chemioterapią jako leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z rakiem urotelialnym

zaawansowanym lub z przerzutami. Wyniki badania KEYNOTE-361 dotyczące pembrolizumabu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią nie wykazały statystycznie istotnej poprawy wartości czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) ocenionego na podstawie BICR zgodnie

z kryteriami RECIST, wersja 1.1 (współczynnik ryzyka 0,78; 95% CI: 0,65; 0,93; p=0,0033) oraz

wartości przeżycia całkowitego (OS) (współczynnik ryzyka 0,86; 95% CI: 0,72; 1,02; p=0,0407) w porównaniu z zastosowaniem samej chemioterapii. Na podstawie wcześniej zaplanowanej hierarchicznej kolejności testowania nie można było przeprowadzić formalnych testów poziomu

istotności statystycznej stosowania pembrolizumabu w porównaniu z chemioterapią. Główne wyniki oceny skuteczności stosowania pembrolizumabu w monoterapii u pacjentów, dla których badacz wybrał karboplatynę zamiast cisplatyny jako lepsze rozwiązanie w chemioterapii, były zgodne

z wynikami badania KEYNOTE-052. Wyniki dotyczące oceny skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, u których CPS wynosił ≥ 10 były podobne do wyników uzyskanych w całej populacji, dla której wybrano karboplatynę jako stosowaną chemioterapię. Patrz Tabela 30 oraz Ryciny 27 i 28.

Tabela 30: Odpowiedź na leczenie pembrolizumabem podawanym co 3 tygodnie w dawce

200 mg lub stosowaną chemioterapię u pacjentów z nieleczonym wcześniej rakiem urotelialnym, dla których badacz wybrał karboplatynę zamiast cisplatyny jako lepsze rozwiązanie

w chemioterapii w badaniu KEYNOTE-361

* Oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1

† Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera NU = nie uzyskano

Rycina 27: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-361 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, wybór karboplatyny)

Rycina 28: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej

w badaniu KEYNOTE-361 (w grupie pacjentów z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej

z CPS ≥ 10, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, wybór karboplatyny)

Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi

Badanie KEYNOTE-689: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia neoadjuwantowego i adjuwantowego u pacjentów z resekcyjnym, miejscowo zaawansowanym HNSCC Skuteczność leczenia pembrolizumabem oceniono w badaniu KEYNOTE-689, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie z udziałem 714 pacjentów z resekcyjnym, miejscowo zaawansowanym HNSCC (stopień zaawansowania III-IVA). Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu dwóch lat stosowania leczenia lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano według lokalizacji guza pierwotnego (część ustna gardła/jama ustna w porównaniu z krtanią w porównaniu z częścią krtaniową gardła), stopnia zaawansowania nowotworu zgodnie z 8. wydaniem klasyfikacji AJCC

(III w porównaniu z IVA) oraz statusu PD-L1 (TPS ≥ 50% w porównaniu z TPS < 50%).

Pacjentów przydzielano w sposób losowy (1:1) do jednej z następujących grup leczenia:

• grupa leczenia A: pembrolizumab jako leczenie neoadjuwantowe w dawce 200 mg przez 2 cykle przed resekcją chirurgiczną. W ciągu 6 tygodni po zabiegu chirurgicznym, pembrolizumab w dawce 200 mg przez 3 cykle w skojarzeniu z radioterapią + 3 cykle podawanej jednocześnie cisplatyny w dawce 100 mg/m² pc. co 3 tygodnie u pacjentów

  z cechami patologicznymi wysokiego ryzyka po zabiegu chirurgicznym albo

  w skojarzeniu tylko z radioterapią u pacjentów bez cech patologicznych wysokiego ryzyka po zabiegu chirurgicznym. Następnie podawano pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie przez maksymalnie 12 cykli.

• grupa leczenia B: brak leczenia neoadjuwantowego przed zabiegiem chirurgicznym. W ciągu 6 tygodni po zabiegu chirurgicznym albo radioterapia +3 cykle podawanej jednocześnie cisplatyny w dawce 100 mg/m² pc. co 3 tygodnie u pacjentów z cechami patologicznymi wysokiego ryzyka po zabiegu chirurgicznym albo tylko radioterapia u pacjentów bez cech patologicznych wysokiego ryzyka po zabiegu chirurgicznym.

Cechy patologiczne wysokiego ryzyka definiuje się jako obecność dodatnich marginesów chirurgicznych lub nacieku poza torebkę węzła stwierdzonych po resekcji chirurgicznej.

Leczenie pembrolizumabem prowadzono do momentu stwierdzenia progresji choroby na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, do zakończenia leczenia (17 cykli), do wystąpienia progresji choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne, do wystąpienia nawrotu choroby w fazie leczenia adjuwantowego, do wystąpienia progresji choroby u pacjentów, którzy nie przeszli zabiegu chirurgicznego lub u których wykonano niepełną resekcję i którzy przeszli do fazy leczenia adjuwantowego, lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono przed zabiegiem chirurgicznym w tygodniu 6. fazy leczenia neoadjuwantowego. Po rozpoczęciu fazy leczenia adjuwantowego ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono 12 tygodni po zakończeniu RT ± leczenie cisplatyną,

a następnie przeprowadzano ją co 3 miesiące do końca roku 3.; następnie co 6 miesięcy do końca

roku 5. W grupie leczenia A zabiegowi chirurgicznemu poddano 89% pacjentów w porównaniu

z 88% pacjentów w grupie leczenia B. W grupie leczenia A 29% pacjentów otrzymywało cisplatynę

w skojarzeniu z radioterapią, a 46% otrzymywało tylko radioterapię. W grupie leczenia B

40% pacjentów otrzymywało cisplatynę w skojarzeniu z radioterapią, a 39% otrzymywało tylko radioterapię.

Wśród 714 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-689, u 682 (96%) wykazano ekspresję PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Do wyjściowych cech charakterystycznych tych 682 pacjentów należały: mediana wieku 60 lat (zakres: od 22 do 87 lat); 33% badanych w wieku 65 lat lub starszych;

79% mężczyzn; 78% osób rasy białej, 13% osób rasy żółtej i 2,5% osób rasy czarnej; 43% osób

z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 1; 79% stanowili byli lub obecni palacze tytoniu. U czterech procent pacjentów nowotwory były HPV-dodatnie, u 26% występowała choroba w stopniu zaawansowania III, a u 74% w stopniu zaawansowania IVA.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był EFS oceniany na podstawie BICR

zdefiniowany jako czas od randomizacji do czasu wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek

z następujących zdarzeń: progresja choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne, miejscowa lub odległa progresja choroby lub nawrót, albo zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Drugi pierwotny nowotwór złośliwy nie był uważany za zdarzenie. Dodatkowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były mPR na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej

w warunkach zaślepienia (ang. BIPR), OS oraz pCR na podstawie BIPR.

W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie EFS (HR 0,73; 95% CI: 0,58; 0,92;

wartość p 0,00411) u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pembrolizumab

w skojarzeniu z radioterapią jednocześnie z cisplatyną lub bez cisplatyny w porównaniu z pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej radioterapię w skojarzeniu z cisplatyną lub bez cisplatyny podczas pierwszej zaplanowanej analizy etapowej w całej populacji. W ramach analizy pośredniej nie przeprowadzono formalnego testu OS. W Tabeli 31 przedstawiono główne wyniki oceny skuteczności we wcześniej zaplanowanej podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1

w tkance nowotworowej z medianą czasu obserwacji 27,0 miesiąca (zakres: od 0,5 do 66,5 miesiąca).

Na Rycinach 29 i 30 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla EFS i OS.

Tabela 31: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-689 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera dla danych cenzurowanych

† Na podstawie modelu regresji Coxa z metodą Efrona dotyczącą zdarzeń powiązanych z leczeniem, jako

współzmienną ze stratyfikacją według lokalizacji guza pierwotnego i stopnia zaawansowania nowotworu

‡ Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log rank) ze stratyfikacją według lokalizacji guza pierwotnego i stopnia zaawansowania nowotworu: w porównaniu do granicznej wartości p w teście jednostronnym wynoszącej 0,0124.

NU = nie uzyskano

Rycina 29: Krzywa Kaplana Meiera dla przeżycia wolnego od zdarzeń w zależności od grupy

leczonej w badaniu KEYNOTE-689 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

Rycina 30: Krzywa Kaplana Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej

w badaniu KEYNOTE-689 u pacjentów z ekspresją PD L1 (CPS ≥ 1)

Badanie KEYNOTE-048: badanie z grupą kontrolną oceniające monoterapię i leczenie skojarzone u wcześniej nieleczonych pacjentów z nawrotowym lub z przerzutami HNSCC

Skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-048, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie, z udziałem pacjentów z potwierdzonym w badaniu histopatologicznym HNSCC jamy ustnej, gardła lub krtani z przerzutami lub nawrotowym, u których nawrotowy lub z przerzutami rak nie był uprzednio leczony układowo i którego nie można wyleczyć, stosując leczenie miejscowe. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z rakiem nosogardzieli, z czynną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację poddano stratyfikacji według ekspresji PD-L1 guza (TPS ≥ 50% lub < 50%), obecności zakażenia HPV (wynik dodatni lub ujemny) i wyniku oceny stanu sprawności w skali ECOG (0 lub 1). Pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1:1 do jednej z następujących grup leczenia:

• pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie.

• pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie, karboplatyna w dawce AUC 5 mg/ml/min co 3 tygodnie lub cisplatyna w dawce 100 mg/m² pc. co 3 tygodnie oraz 5-FU w dawce 1000 mg/m² pc. na dobę podawanej przez 4 kolejne dni co 3 tygodnie (maksymalnie 6 cykli pochodnych platyny i 5-FU).

• cetuksymab podawany w dawce nasycającej 400 mg/m² pc., a następnie w dawce

250 mg/m² pc. raz w tygodniu, karboplatyna w dawce AUC 5 mg/ml/min co 3 tygodnie lub cisplatyna w dawce 100 mg/m² pc. co 3 tygodnie oraz 5-FU w dawce 1000 mg/m² pc. na

dobę podawanej przez 4 kolejne dni co 3 tygodnie (maksymalnie 6 cykli pochodnych platyny i 5-FU).

Leczenie pembrolizumabem prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby na podstawie oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, dopóki nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Podawanie pembrolizumabu było dozwolone po stwierdzeniu progresji choroby na podstawie kryteriów RECIST, jeśli stan kliniczny pacjenta był stabilny i zdaniem badacza pacjent odnosił korzyść z leczenia. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworowu przeprowadzono po 9. tygodniach, następnie co 6 tygodni

w pierwszym roku i co 9 tygodni przez 24 miesiące.

Wśród 882 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-048, u 754 (85%) wykazano ekspresję PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Do wyjściowych cech charakterystycznych tych 754 pacjentów należały: mediana wieku 61 lat (zakres: od 20 do 94 lat); 36% badanych w wieku 65 lat lub starszych;

82% mężczyzn; 74% osób rasy białej i 19% osób rasy żółtej; 61% osób z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 1; 77% paliło tytoń w przeszłości lub pali go obecnie. Do cech charakterystycznych stanu pacjentów należały: 21% zakażonych wirusem HPV i u 95% występował nowotwór w stopniu zaawansowania IV (stopniu zaawansowania IVa – 21%, stopniu zaawansowania IVb – 6% i stopniu zaawansowania IVc – 69%).

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były OS i PFS (według wyniku niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia z zastosowaniem kryteriów RECIST, wersja 1.1). W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie OS u wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu

z chemioterapią w porównaniu z leczeniem standardowym (HR 0,72; 95% CI 0,60-0,87) oraz

u pacjentów z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej, losowo przydzielonych do grupy

otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w porównaniu z leczeniem standardowym.

W Tabelach 32 i 33 przedstawiono główne wyniki oceny skuteczności pembrolizumabu uzyskane

w badaniu KEYNOTE-048 u pacjentów z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej podczas analizy końcowej z medianą czasu obserwacji 13 miesięcy w przypadku pacjentów leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią oraz medianą czasu obserwacji 11,5 miesiąca

w przypadku pacjentów otrzymujących pembrolizumab w monoterapii. Na Rycinach 31 i 32 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla OS oparte na wynikach analizy końcowej.

Tabela 32: Wyniki oceny skuteczności pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią

w badaniu KEYNOTE-048 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Cetuksymab, pochodne platyny i 5-FU

† Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Na podstawie wyników testu logarytmicznego rang (log-rank) ze stratyfikacją

§ Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

¶ Na podstawie metody Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją według wyniku w skali ECOG (0 lub 1), zakażenia wirusem HPV (wynik dodatni lub ujemny) oraz ekspresji PD-L1 (silnie dodatnia lub inna niż silnie dodatnia)

Rycina 31: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w grupie pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1) otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią w badaniu KEYNOTE-048

Tabela 33: Wyniki oceny skuteczności pembrolizumabu w monoterapii w badaniu KEYNOTE-048 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Cetuksymab, pochodne platyny i 5-FU

† Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Na podstawie wyników testu logarytmicznego rang (log-rank) ze stratyfikacją

§ Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

¶ Na podstawie metody Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją na podstawie wyniku w skali ECOG (0 lub 1), zakażenia wirusem HPV (wynik dodatni lub ujemny) oraz ekspresji PD-L1 (silnie dodatnia lub inna niż silnie dodatnia)

Rycina 32: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w grupie pacjentów z ekspresją

PD-L1 (CPS ≥ 1) otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w badaniu KEYNOTE-048

W badaniu KEYNOTE-048 przeprowadzono analizę pacjentów z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 20

w tkance nowotworowej [pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią: n=126 (49%) w porównaniu z leczeniem standardowym: n=110 (43%) oraz pembrolizumab w monoterapii: n=133 (52%)

w porównaniu z leczeniem standardowym: n=122 (48%)] (patrz Tabela 34).

Tabela 34: Wyniki oceny skuteczności pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią oraz pembrolizumabu w monoterapii w badaniu KEYNOTE 048 w zależności od ekspresji PD-L1 (CPS ≥ 20)

* Cetuksymab, pochodne platyny i 5-FU

† Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Na podstawie wyników testu logarytmicznego rang (log-rank) ze stratyfikacją

§ Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

W badaniu KEYNOTE-048 przeprowadzono analizę eksploracyjną w podgrupach pacjentów

z ekspresją PD-L1 z CPS od ≥ 1 do < 20 w tkance nowotworowej [pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią: n=116 (45%) w porównaniu z leczeniem standardowym: n=125 (49%) oraz pembrolizumab w monoterapii: n=124 (48%) w porównaniu z leczeniem standardowym: n=133 (52%)] (patrz Tabela 35).

Tabela 35: Wyniki oceny skuteczności pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią oraz pembrolizumabu w monoterapii w badaniu KEYNOTE-048 w zależności od ekspresji PD-L1 (CPS od ≥ 1 do < 20)

* Cetuksymab, pochodne platyny i 5-FU

† Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

NU = nie uzyskano

Badanie KEYNOTE-040: badanie z grupą kontrolną prowadzone u pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi stosujących wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniono w badaniu KEYNOTE-040, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną prowadzonym metodą otwartej próby dotyczącym leczenia potwierdzonego w badaniu histopatologicznym płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, jamy ustnej, gardła lub krtani nawrotowego lub z przerzutami u pacjentów, u których wykazano

progresję choroby w trakcie lub po zakończeniu chemioterapii zawierającej pochodne platyny stosowanej z powodu płaskonabłonkowego raka głowy i szyi nawrotowego lub z przerzutami albo po chemioterapii zawierającej pochodne platyny stosowanej w ramach terapii indukującej remisję, jednoczesnej lub adjuwantowej, z nowotworem niepoddającym się leczeniu miejscowemu z zamiarem wyleczenia. Pacjentów podzielono na podgrupy w zależności od poziomu ekspresji PD-L1 (TPS

≥ 50%), obecności zakażenia HPV i wyniku oceny stanu sprawności w skali ECOG, a następnie

randomizowano (1:1) do grupy leczonej pembrolizumabem podawanym w dawce 200 mg co 3 tygodnie (n=247) lub do grup stosujących jeden z trzech standardowych schematów leczenia

(n=248): metotreksat podawany w dawce 40 mg/m² pc. raz w tygodniu (n=64), docetaksel podawany w dawce 75 mg/m² pc. raz co 3 tygodnie (n=99) lub cetuksymab podawany w dawce nasycającej 400 mg/m² pc., a następnie w dawce 250 mg/m² pc. raz w tygodniu (n=71). Leczenie można było kontynuować pomimo wykazania progresji, jeśli stan kliniczny pacjenta był stabilny i według oceny badacza pacjent odnosił korzyść kliniczną z terapii. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów

z rakiem nosogardzieli, z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia; pacjentów z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego; lub pacjentów, u których wcześniej zastosowano co najmniej 3 schematy terapii układowej z powodu płaskonabłonkowego raka głowy i szyi nawrotowego i (lub) z przerzutami. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono po 9 tygodniach, następnie co 6 tygodni aż do

tygodnia 52., i co 9 tygodni przez 24 miesiące.

Wśród 495 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-040, u 129 (26%) wykazano ekspresję PD-L1 z TPS ≥ 50% w tkance nowotworowej. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Wyjściowa charakterystyka tych 129 pacjentów była następująca: średni wiek 62 lata (40% osób w wieku 65 lat lub starszych), 81% mężczyzn, 78% osób rasy białej,

11% osób rasy żółtej i 2% osób rasy czarnej, 23% i 77% osób z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym odpowiednio 0 lub 1 oraz 19% osób z dodatnim wynikiem testu na obecność HPV w tkance nowotworowej. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów rozpoznano stopień zaawansowania nowotworu M1, a u większości nowotwór w stopniu zaawansowania IV (stopniu zaawansowania IV – 32%, stopniu zaawansowania IVa – 14%, stopniu zaawansowania IVb – 4% i stopniu zaawansowania IVc – 44%). U szesnastu procent (16%) osób nastąpiła progresja choroby po neoadjuwantowej lub adjuwantowej chemioterapii zawierającej

pochodne platyny, a u 84% zastosowano wcześniej 1-2 schematy terapii układowej z powodu choroby z przerzutami.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite (OS) dla populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT). Wyniki wstępnej analizy dla OS wykazały wartość HR wynoszącą 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) z jednostronną wartością p wynoszącą 0,0316. Mediana przeżycia całkowitego dla pembrolizumabu wynosiła 8,4 miesiąca w porównaniu do 7,1 miesiąca dla leczenia standardowego. W Tabeli 36 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności dla populacji z TPS ≥ 50%. Na Rycinie 33 przedstawiono krzywą Kaplana–Meiera dla OS w grupie pacjentów z TPS ≥50%.

Tabela 36: Skuteczność pembrolizumabu podawanego w dawce 200 mg co 3 tygodnie

u pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi z TPS ≥ 50% stosujących wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny w badaniu KEYNOTE-040

* Metotreksat, docetaksel lub cetuksymab

† Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z leczeniem standardowym) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Wartość p w teście jednostronnym ustalona na podstawie testu log-rank

§ Według wyniku niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1

¶ Na podstawie metody Miettinena–Nurminena

# Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako najlepszą obiektywną odpowiedź

Þ Na podstawie estymatorów Kaplana–Meiera

Rycina 33: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej

w badaniu KEYNOTE-040 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (TPS ≥ 50%)

Rak nerkowokomórkowy

Badanie KEYNOTE-426: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego z aksytynibem u wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (ang. RCC) Skuteczność leczenia skojarzonego pembrolizumabu z aksytynibem oceniano w badaniu

KEYNOTE-426, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby

z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie, z udziałem pacjentów z zaawansowanym RCC z komponentą raka jasnokomórkowego, niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej ani kategorii grupy ryzyka według modelu prognostycznego opracowanego przez International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Z udziału w badaniu wykluczono

pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano na podstawie kategorii grupy ryzyka (rokowanie korzystne, pośrednie lub niekorzystne) i regionu geograficznego (Ameryka Północna, Europa Zachodnia, reszta świata). Pacjentów przydzielano losowo (w stosunku 1:1) do jednej z następujących grup leczenia:

• pembrolizumab w dawce 200 mg dożylnie co 3 tygodnie w skojarzeniu z aksytynibem podawanym doustnie w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez 2 kolejne cykle leczenia (czyli

  6 tygodni) bez występowania zdarzeń niepożądanych o nasileniu w stopniu powyżej 2. oraz z dobrze kontrolowanym ciśnieniem krwi nieprzekraczającym ≤ 150/90 mmHg dozwolone było zwiększenie dawki aksytynibu do 7 mg dwa razy na dobę. Na podstawie takich samych kryteriów dozwolone było zwiększenie dawki aksytynibu do 10 mg dwa razy na dobę. W celu opanowania objawów toksyczności można było przerwać podawanie aksytynibu lub zmniejszyć dawkę tego leku do 3 mg dwa razy na dobę i następnie do 2 mg dwa razy na dobę;

• sunitynib podawany doustnie w dawce 50 mg raz na dobę przez 4 tygodnie, następnie

2-tygodniowa przerwa w leczeniu.

Leczenie pembrolizumabem i aksytynibem prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby na

podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie

z kryteriami RECIST, wersja 1.1 lub potwierdzonej przez badacza, dopóki nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Podawanie pembrolizumabu i aksytynibu było dozwolone po wykazaniu progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST, jeśli stan kliniczny pacjenta był stabilny i badacz ustalił, że pacjent odnosi korzyści kliniczne. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono na początku badania, po randomizacji w tygodniu 12., następnie co 6 tygodni do tygodnia 54., a następnie co 12 tygodni.

Ogółem zrandomizowano 861 pacjentów. Do wyjściowych cech charakterystycznych tej populacji pacjentów należały: mediana wieku 62 lat (zakres: od 26 do 90 lat); 38% badanych w wieku co najmniej 65 lat; 73% mężczyzn; 79% osób rasy białej i 16% osób rasy żółtej; 80% pacjentów

miało wynik stanu sprawności w skali Karnofskiego (KPS) 90-100 i 20% pacjentów miało wynik KPS 70-80; rozkład pacjentów w grupach ryzyka według kategorii IMDC: 31% rokowanie korzystne, 56% rokowanie pośrednie i 13% rokowanie niekorzystne.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: OS oraz PFS (oceniany na

podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie

z kryteriami RECIST, wersja 1.1). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: ORR i czas trwania odpowiedzi na leczenie (oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1). W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie OS (HR 0,53; 95% CI 0,38; 0,74;

wartość p = 0,00005) i w zakresie PFS (HR 0,69; 95% CI 0,56; 0,84; wartość p = 0,00012)

u pacjentów losowo przydzielonych do grupy stosującej leczenie skojarzone z pembrolizumabem

w porównaniu z sunitynibem w zaplanowanej analizie etapowej. W Tabeli 37 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności oraz na Rycinach 34 i 35 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS oparte na analizie końcowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 37,7 miesiąca.

Tabela 37: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-426

* Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

† Nominalna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

‡ Oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1

§ Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako

najlepszą obiektywną odpowiedź

¶ Nominalna wartość p na podstawie metody Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją na podstawie grupy ryzyka IMDC i regionu geograficznego. W zaplanowanej analizie etapowej wartości ORR (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 12,8 miesiąca), uzyskano statystycznie istotnie lepszą wartość ORR

w przypadku stosowania leczenia pembrolizumabem z aksytynibem w porównaniu z sunitynibem (wartość p < 0,0001)

# Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

NA = niedostępne

Rycina 34: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej

w badaniu KEYNOTE-426 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Przeżycie całkowite (%)

Grupy leczone OS po 12 msc. OS po 36msc. Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość P

Pembrolizumab + Aksytynib Sunitynib

Czas (w miesiącach)

Rycina 35: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby

w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-426 (populacja wyodrębniona zgodnie

z zaplanowanym leczeniem)

Czas przeżycia wolny od progresji choroby (%)

Grupy leczone PFS po 12 msc. PFS po 36 msc. Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość P

Czas (w miesiącach)

Pembrolizumab + Aksytynib Sunitynib

W badaniu KEYNOTE-426 przeprowadzono analizy w podgrupach pacjentów z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1 [leczenie skojarzone pembrolizumabem i aksytynibem: n=243 (56%) w porównaniu

z sunitynibem: n=254 (59%)]; oraz CPS < 1 [leczenie skojarzone pembrolizumabem i aksytynibem: n=167 (39%) w porównaniu z sunitynibem: n=158 (37%)]. Korzystny wpływ na OS oraz PFS obserwowano niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1.

Badanie KEYNOTE-426 nie miało mocy pozwalającej na ocenę skuteczności leczenia

w poszczególnych podgrupach.

W Tabeli 38 zestawiono parametry oceny skuteczności w poszczególnych kategoriach grupy ryzyka IMDC na podstawie analizy końcowej OS z medianą czasu obserwacji wynoszącą 37,7 miesiąca.

Tabela 38: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-426 w zależności od kategorii

grupy ryzyka według IMDC

* n (%) dla korzystnych, pośrednich i niekorzystnych kategorii grup ryzyka dla pembrolizumabu i aksytynibu

w porównaniu z sunitynibem wynosiło odpowiednio: 138 (32%) vs. 131 (31%); 238 (55%) vs. 246 (57%); 56 (13%) vs.

52 (12%)

Badanie KEYNOTE-581 (CLEAR): badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego z lenwatynibem u wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (ang. RCC)

Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z lenwatynibem w leczeniu pierwszej linii oceniono w badaniu KEYNOTE-581 (CLEAR), wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 1069 pacjentów z zaawansowanym RCC

z komponentą raka jasnokomórkowego, w tym z innymi cechami histopatologicznymi, takimi jak cechy mięsakowate i raka brodawkowatego. Do badania włączono pacjentów niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano na podstawie regionu geograficznego (Ameryka Północna w porównaniu z Europą Zachodnią, w porównaniu z „resztą świata”) oraz grup prognostycznych Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (rokowanie korzystne w porównaniu z pośrednim, w porównaniu

z niekorzystnym).

Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 1:1:1) do jednej z następujących grup leczenia:

• pembrolizumab podawany dożylnie w dawce 200 mg co 3 tygodnie maksymalnie przez

  24 miesiące w skojarzeniu z lenwatynibem podawanym doustnie w dawce 20 mg raz na dobę;

• lenwatynib podawany doustnie w dawce 18 mg raz na dobę w skojarzeniu z ewerolimusem podawanym doustnie w dawce 5 mg raz na dobę;

• sunitynib podawany doustnie w dawce 50 mg raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie

2-tygodniowa przerwa w leczeniu.

Leczenie prowadzono do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub progresji choroby, zgodnie z ustaleniami badacza i potwierdzonymi na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (BICR) zgodnie z kryterami

RECIST, wersja 1.1. Podawanie pembrolizumabu z lenwatynibem było dozwolone po wykazaniu progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST, jeśli stan pacjenta był stabilny klinicznie i według opinii badacza, pacjent odnosił korzyść kliniczną z leczenia. Leczenie pembrolizumabem kontynuowano maksymalnie przez 24 miesiące; jednak leczenie lenwatynibem można było kontynuować dłużej niż przez 24 miesiące. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono na początku badania, a następnie co 8 tygodni.

W badanej populacji (355 pacjentów w grupie leczonej pembrolizumabem podawanym

z lenwatynibem oraz 357 pacjentów w grupie leczonej sunitynibem), do wyjściowych podstawowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 62 lata (zakres: od 29 do 88 lat), 41% osób

w wieku 65 lat lub starszych; 74% mężczyzn; 75% osób rasy białej, 21% osób rasy żółtej, 1% osób rasy czarnej oraz 2% osób innych ras; u 17% i 83% pacjentów miało wyjściowy wynik stanu sprawności w skali Karnofskiego (KPS) odpowiednio 70 do 80 i 90 do 100; rozkład pacjentów

w grupach ryzyka według kategorii IMDC był następujący: 33% rokowanie korzystne,

56% rokowanie pośrednie i 10% rokowanie niekorzystne, a w zależności od grup prognostycznych

MSKCC: 27% rokowanie korzystne, 64% rokowanie pośrednie i 9% rokowanie niekorzystne.

U 99% pacjentów stwierdzono chorobę z przerzutami, a choroba miejscowo zaawansowana była obecna u 1%. Częste umiejscowienie przerzutów u pacjentów to: płuca (69%), węzły chłonne (46%) i kości (26%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS oceniony na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały OS i ORR. W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę PFS

(HR 0,39; 95% CI: 0,32; 0,49; wartość p < 0,0001), OS (HR 0,66; 95% CI: 0,49; 0,88;

wartość p 0,0049) i ORR (71%; [95% CI: 66; 76] w porównaniu z 36%; [95% CI: 31; 41]; wartość p < 0,0001) u pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pembrolizumabem w skojarzeniu z lenwatynibem w porównaniu z sunitynibem w zaplanowanej analizie etapowej

z medianą czasu obserwacji przeżycia wynoszącą 26,5 miesiąca, i medianą czasu trwania leczenia pembrolizumabem stosowanym z lenwatynibem wynoszącą 17,0 miesięcy. Pierwszorzędowa analiza OS nie została skorygowana z uwzględnieniem kolejnych terapii.

Wyniki badania KEYNOTE-581 (CLEAR) dotyczące skuteczności w protokole zaplanowanej końcowej analizy z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 49,4 miesiąca podsumowano w Tabeli 39 oraz na Rycinach 36 i 37. Wyniki dotyczące PFS były spójne we wcześniej zaplanowanych podgrupach, w grupach prognostycznych MSKCC i statusów ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej. Wyniki oceny skuteczności według grupy prognostycznej MSKCC podsumowano w Tabeli 40.

Tabela 39: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-581 (CLEAR)

* Pierwszorzędowa analiza PFS obejmowała cenzurowanie danych dotyczących nowego leczenia przeciwnowotworowego. Wyniki PFS z cenzurowaniem i bez cenzurowania danych dotyczących nowego leczenia przeciwnowotworowego były spójne

† Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Nominalna wartość p, dwustronna, na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

§ Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź na leczenie jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

¶ Nominalna dwustronna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu

Cochrana-Mantela-Haenszela (ang. CMH, Cochran-Mantel-Haenszel). We wcześniej zaplanowanej analizie końcowej dotyczącej ORR (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 17,3 miesiąca) uzyskano statystycznie istotnie lepszą wartość ORR

w przypadku porównania schematu leczenia pembrolizumabem z lenwatynibem

z leczeniem sunitynibem (iloraz szans: 3,84 [95% CI: 2,81; 5,26], wartość p < 0,0001)

# Na podstawie estymatorów Kaplana–Meiera NU = nie uzyskano

Końcowa analiza OS nie została skorygowana z uwzględnieniem kolejnych terapii, przy czym 195 na 357 (54,6%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib i 56 na 355 (15,8%) pacjentów w grupie otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z lenwatynibem otrzymywało późniejsze leczenie

anty PD-1 i PD-L1.

Rycina 36: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od

grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-581 (CLEAR)

Rycina 37: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej

w badaniu KEYNOTE-581 (CLEAR)

Badanie KEYNOTE-581 (CLEAR) nie miało mocy pozwalającej na ocenę skuteczności leczenia

w poszczególnych podgrupach.

Przeprowadzono analizy w podgrupach w zależności od grup prognostycznych MSKCC.

W Tabeli 40 podsumowano parametry oceny skuteczności według grupy prognostycznej MSKCC na

podstawie końcowej analizy OS z medianą czasu obserwacji wynoszącą 49,4 miesiąca.

Tabela 40: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-581 (CLEAR) w zależności od

grupy prognostycznej MSKCC

*Mediana czasu obserwacji: 49,4 miesiąca (data odcięcia danych – 31 lipiec 2022 r.)

Badanie KEYNOTE-B61: jednoramienne, prowadzone metodą otwartej próby badanie fazy II Dodatkowe dane są dostępne z jednoramiennego, prowadzonego metodą otwartej próby badania fazy II KEYNOTE-B61 dotyczącego stosowania pembrolizumabu (400 mg co 6 tygodni)

w skojarzeniu z lenwatynibem (20 mg raz na dobę) w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów

z zaawansowanym lub z przerzutami RCC o typie histologicznym innym niż jasnokomórkowy (n=158), w tym 59% o typie brodawkowatym, 18% chromofobowym, 4% translokacyjnym, 1% rdzeniastym, 13% niesklasyfikowanym i 6% inny. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na

leczenie (ORR) wynosił 50,6% (95% CI: 42,6; 58,7), a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła

19,5 miesiąca (95% CI: 15,3; NU).

Badanie KEYNOTE-564: badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzone z udziałem

pacjentów leczonych adjuwantowo po resekcji raka nerkowokomórkowego (ang. RCC) Skuteczność leczenia pembrolizumabem w leczeniu adjuwantowym RCC oceniono w badaniu KEYNOTE-564, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 994 pacjentów ze zwiększonym

ryzykiem nawrotu, zdefiniowanym jako pośrednie wysokie lub wysokie ryzyko lub M1 bez objawów choroby (ang. NED, no evidence of disease). Kategoria pośredniego wysokiego ryzyka obejmowała: pT2 ze stopniem złośliwości histologicznej 4 (ang. Grade 4) lub cechami mięsakowatymi; pT3, każdy stopień złośliwości histologicznej bez zajęcia węzłów chłonnych (N0) lub przerzutów odległych (M0). Kategoria wysokiego ryzyka obejmowała: pT4, każdy stopień złośliwości histologicznej N0 i M0; dowolny pT, każdy stopień złośliwości histologicznej z zajęciem węzłów chłonnych i M0. Kategoria M1 NED obejmowała pacjentów z chorobą z przerzutami po przeprowadzonej całkowitej resekcji zmian pierwotnych i przerzutowych. Pacjenci musieli zostać poddani częściowej, nefroprotekcyjnej lub radykalnej, całkowitej nefrektomii (oraz całkowitej resekcji litej, izolowanej zmiany i (lub) zmian przerzutowych w tkankach miękkich u uczestników z M1 NED) z ujemnymi marginesami chirurgicznymi ≥ 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Pacjentów z RCC z komponentą raka jasnokomórkowego przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie (n=496) lub do grupy otrzymującej placebo (n=498) przez okres do 1 roku do momentu pojawienia się nawrotu choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Randomizację stratyfikowano na podstawie statusu przerzutów (M0, M1 NED) oraz wśród grupy M0, następnie stratyfikowano na podstawie wyniku oceny stanu sprawności w skali ECOG (0;1) oraz regionu geograficznego (Stany

Zjednoczone, region inny niż Stany Zjednoczone). Rozpoczynając od randomizacji, pacjentom wykonywano badania obrazowe co 12 tygodni przez okres pierwszych dwóch lat, następnie co 16 tygodni od 3. do 5. roku badania, a później co 24 tygodnie co roku.

Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 994 pacjentów należały: mediana wieku 60 lat (zakres: od 25 do 84 lat), 33% osób w wieku 65 lat lub starszych; 71% mężczyzn; oraz 85%

z wynikiem stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 0 i 15% z wynikiem stanu sprawności

w skali ECOG wynoszącym 1. U 94% występował stopień N0; u 83% nie wykazano cech mięsakowatych; u 86% występował pT2 ze stopniem złośliwości histologicznej 4 (ang. Grade 4) lub cechami mięsakowatymi, lub pT3; u 8% występował pT4 lub z zajęciem węzłów chłonnych;

i u 6% osób występował M1 NED. Wyjściowe cechy charakterystyczne i cechy demograficzne były

zasadniczo porównywalne w grupie leczonej pembrolizumabem i w grupie otrzymującej placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był oceniany przez badacza czas przeżycia wolny od choroby (ang. DFS). Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny było OS. Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę dla DFS i OS u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pembrolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W zaplanowanej analizie etapowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 23,9 miesiąca, HR dla DFS wynosił 0,68 (95% CI 0,53; 0,87; wartość p = 0,0010). Wyniki skuteczności z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 55,8 miesięcy przedstawiono w Tabeli 41 i na Rycinach 38 i 39.

Tabela 41: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-564

* Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

† Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

NU = nie uzyskano

Rycina 38: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od choroby w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-564 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Czas przeżycia wolny od choroby (%)

Grupy leczone DFS po 24 msc. DFS po 48 msc. HR (95% CI)

Czas w miesiącach

Pembrolizumab Placebo

Rycina 39: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-564 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Przeżycie całkowite (%)

Grupy leczone OS po 24 msc. OS po 48 msc. HR (95% CI) Wartość p

Czas w miesiącach

Pembrolizumab Placebo

Nowotwory z MSI-H lub dMMR Rak jelita grubego

Badanie KEYNOTE-177: badanie z grupą kontrolną prowadzone z udziałem nieleczonych wcześniej

pacjentów z rakiem jelita grubego (ang. CRC) z przerzutami z MSI-H lub dMMR

Skuteczność leczenia pembrolizumabem oceniano w badaniu KEYNOTE-177, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie, do którego włączono pacjentów z nieleczonym wcześniej CRC z przerzutami

z MSI-H lub dMMR. Status MSI lub MMR (naprawa niedopasowań) w tkance nowotworowej określano lokalnie odpowiednio metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. PCR, polymerase chain reaction) lub testem immunohistochemicznym (IHC). Do badania nie kwalifikowali się pacjenci

z chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego.

Pacjentów randomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej pembrolizumab dożylnie w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub do grupy stosującej leki podawane dożylnie co 2 tygodnie w ramach następujących schematów chemioterapii wybranych przez badacza:

• mFOLFOX6 (oksaliplatyna, leukoworyna i fluorouracyl (ang. FU, fluorouracil)) lub mFOLFOX6 w skojarzeniu z bewacyzumabem lub cetuksymabem: oksaliplatyna

  w dawce 85 mg/m², leukoworyna w dawce 400 mg/m² (lub lewoleukoworyna

  w dawce 200 mg/m²) i FU w bolusie 400 mg/m² w dniu 1., a następnie FU w dawce 2400 mg/m² przez 46-48 godzin. Bewacyzumab w dawce 5 mg/kg mc. w dniu 1. lub cetuksymab w dawce 400 mg/m² w pierwszej infuzji, a następnie w dawce 250 mg/m² co tydzień;

• FOLFIRI (irynotekan, leukoworyna i fluorouracyl (ang. FU, fluorouracil)) lub FOLFIRI w skojarzeniu z bewacyzumabem albo cetuksymabem: irynotekan w dawce 180 mg/m², leukoworyna w dawce 400 mg/m² (lub lewoleukoworyna w dawce

200 mg/m²) i FU w bolusie 400 mg/m² w dniu 1., a następnie FU w dawce

2400 mg/m² przez 46-48 godzin. Bewacyzumab w dawce 5 mg/kg mc. w dniu 1. lub cetuksymab w dawce 400 mg/m² w pierwszej infuzji, a następnie w dawce 250 mg/m² co tydzień.

Leczenie pembrolizumabem prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby na podstawie oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 lub dopóki nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności. Pacjentów leczonych pembrolizumabem, u których nie nastąpiła progresja choroby, można było leczyć maksymalnie przez 24 miesiące. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 9 tygodni. Pacjentom randomizowanym do grupy stosującej chemioterapię proponowano leczenie pembrolizumabem w chwili stwierdzenia progresji choroby.

Ogółem 307 pacjentów włączono do badania i randomizowano do grupy otrzymującej pembrolizumab (n=153) lub do grupy stosującej chemioterapię (n=154). Do wyjściowych cech charakterystycznych tych pacjentów należały: mediana wieku 63 lata (zakres: od 24 do 93 lat), 47% badanych w wieku

65 lat lub starszych; 50% mężczyzn; 75% osób rasy białej i 16% osób rasy żółtej; 52% i 48% osób

z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym odpowiednio 0 lub 1. Status mutacji: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. W grupie 143 pacjentów stosujących chemioterapię 56% osób otrzymywało schemat mFOLFOX6 sam lub w skojarzeniu z bewacyzumabem albo cetuksymabem, a 44% osób otrzymywało schemat FOLFIRI sam lub w skojarzeniu

z bewacyzumabem lub cetuksymabem.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej

w warunkach zaślepienia zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 oraz przeżycie całkowite (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie. W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę PFS (HR 0,60; 95% CI; 0,45; 0,80; wartość p 0,0002) u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię po zaplanowanej analizie końcowej dla PFS. Nie było statystycznie istotnej różnicy między grupą otrzymującą

pembrolizumab, a grupą otrzymującą chemioterapię w analizie końcowej OS, w której 60% pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej chemioterapię zmieniło leczenie i otrzymywało leczenie anty-PD-1/PD-L1, w tym pembrolizumab. W Tabeli 42 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności oraz na Rycinach 40 i 41 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera zaktualizowanego PFS oraz OS na podstawie analizy końcowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 38,1 miesiąca (zakres: od 0,2 do 58,7 miesiąca).

Tabela 42: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-177

* Z dodatkowymi 12 miesiącami obserwacji po zaplanowanej analizie końcowej dla PFS

† Na podstawie modelu regresji Coxa

‡ Wartość p jest nominalna

§ Nieistotne statystycznie po korekcie uwzględniającej liczebność

¶ Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera NU = Nie uzyskano

Rycina 40: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby

w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-177 (populacja wyodrębniona zgodnie

z zaplanowanym leczeniem)

Czas przeżycia wolny od progresji choroby (%)

Grupy leczone PFS po 24 msc. PFS po 36 msc. Współczynnik ryzyka (95% CI) Nominalna wartość P

Czas (w miesiącach)

Pembrolizumab Chemioterapia

Rycina 41: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-177 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

* Nieistotne statystycznie po korekcie uwzględniającej liczebność

Badanie KEYNOTE-164: badanie prowadzone metodą otwartej próby z udziałem pacjentów

z nieoperacyjnym lub z przerzutami rakiem jelita grubego (ang. CRC) z MSI-H lub dMMR, którzy

otrzymali wcześniej leczenie

Skuteczność leczenia pembrolizumabem oceniono w badaniu KEYNOTE-164, wieloośrodkowym,

nierandomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym badaniu fazy II z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub z przerzutami CRC z MSI-H lub dMMR, u których stwierdzono progresję po wcześniejszym leczeniu opartym na pochodnych fluoropirymidyny

w skojarzeniu z irynotekanem i (lub) oksaliplatyną.

Pacjenci otrzymywali pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub progresji choroby. Pacjentom stabilnym klinicznie z cechami początkowej progresji choroby umożliwiono kontynuowanie leczenia do momentu potwierdzenia progresji choroby. Pacjentów, u których nie nastąpiła progresja choroby, leczono przez maksymalnie 24 miesiące (do 35 cykli). Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 9 tygodni.

Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 124 pacjentów włączonych do badania

KEYNOTE-164 należały: mediana wieku 56 lat (35% osób w wieku 65 lat lub starszych);

56% mężczyzn; 68% osób rasy białej, 27% osób rasy żółtej; 41% oraz 59% osób z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym odpowiednio 0 oraz 1. Dwanaście procent pacjentów miało mutacje BRAF, a 36% mutacje RAS; odpowiednio u 39% i 34% nie określono statusu mutacji BRAF i RAS. U dziewięćdziesięciu siedmiu procent pacjentów rozpoznano stopień zaawansowania nowotworu M1, a u 3% stopień zaawansowania nowotworu M0 (miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów otrzymało wcześniej 2 lub więcej linii leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był ORR oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie, PFS i OS. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 37,3 miesiąca (zakres: od 0,1 do 65,2). Wyniki oceny skuteczności podsumowano

w Tabeli 43.

Tabela 43: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-164

* Na podstawie pacjentów z najlepszą obiektywną odpowiedzią na leczenie jako potwierdzoną całkowitą lub częściową odpowiedzią

# Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

+ Oznacza brak choroby postępującej do czasu ostatniej oceny zmian

chorobowych

NU = nie uzyskano

Obiektywne odpowiedzi obserwowano niezależnie od statusu mutacji BRAF lub RAS.

Nowotwory inne niż rak jelita grubego

Badanie KEYNOTE-158: badanie prowadzone metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub z przerzutami rakiem endometrium, żołądka, jelita cienkiego lub dróg żółciowych z MSI-H lub dMMR, którzy otrzymali wcześniej leczenie

Skuteczność leczenia pembrolizumabem oceniono u 377 pacjentów z nieoperacyjnymi lub

z przerzutami guzami litymi z MSI-H lub dMMR innymi niż CRC, włączonych do wieloośrodkowego, nierandomizowanego badania fazy II prowadzonego metodą otwartej próby (KEYNOTE-158), w tym pacjentów z rakiem endometrium, żołądka, jelita cienkiego lub rakiem dróg żółciowych. Status MSI lub MMR w tkance nowotworowej określano prospektywnie za pomocą odpowiednio metody PCR lub testu IHC.

Pacjenci otrzymywali pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub progresji choroby. Pacjentom stabilnym klinicznie z cechami początkowej progresji choroby umożliwiono kontynuowanie leczenia do momentu potwierdzenia progresji choroby. Pacjentów, u których nie nastąpiła progresja choroby, leczono przez maksymalnie 24 miesiące (do 35 cykli). Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 9 tygodni w pierwszym roku, następnie co 12 tygodni.

Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 83 pacjentów z rakiem endometrium nalażały: mediana wieku 64 lata (zakres: od 42 do 86 lat), 46% osób w wieku 65 lat lub starszych; 84% osób rasy białej, 6% osób rasy żółtej i 4% osób rasy czarnej; oraz wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 (46%) i 1 (54%). U dziewięćdziesięciu ośmiu procent pacjentów rozpoznano stopień zaawansowania nowotworu M1, a u 2% stopień zaawansowania nowotworu M0. Czterdzieści siedem procent pacjentów otrzymało wcześniej 2 lub więcej linie leczenia.

Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 67 pacjentów z rakiem żołądka należały: mediana wieku 68 lat (zakres: od 41 do 89 lat), 61% osób w wieku 65 lat lub starszych; 64% mężczyzn;

61% osób rasy białej, 25% osób rasy żółtej; oraz wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 (43%) i 1 (57%). U wszystkich pacjentów rozpoznano stopień zaawansowania nowotworu M1. Czterdzieści pięć procent pacjentów otrzymało wcześniej 2 lub więcej linie leczenia.

Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 33 pacjentów z rakiem jelita cienkiego należały: mediana wieku 60 lat (zakres: od 21 do 78 lat); 39% osób w wieku 65 lat lub starszych;

58% mężczyzn; 85% osób rasy białej, 9% osób rasy żółtej; oraz wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 (52%) i 1 (48%). U dziewięćdziesięciu siedmiu procent pacjentów rozpoznano stopień zaawansowania nowotworu M1, a u 3% stopień zaawansowania nowotworu M0. Trzydzieści trzy procent pacjentów otrzymało wcześniej 2 lub więcej linie leczenia. U wszystkich pacjentów typem histologicznym nowotworu był gruczolakorak.

Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 22 pacjentów z rakiem dróg żółciowych należały: mediana wieku 61 lat (zakres: od 40 do 77 lat); 41% osób w wieku 65 lat lub starszych; 73% mężczyzn; 91% osób rasy białej, 9% osób rasy żółtej; wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 (45%) i 1 (55%); oraz u 82% stopień zaawansowania nowotworu M1, a 18% stopień zaawansowania nowotworu M0. Czterdzieści jeden procent pacjentów otrzymało wcześniej 2 lub więcej linie leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był ORR oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie, PFS i OS. Mediana czasu trwania obserwacji

w miesiącach wynosiła 53,5 (zakres: od 1,5 do 99,4) dla raka endometrium, 12,9 (zakres: od 1,0 do 102,6) dla raka żołądka, 39,4 (zakres: od 4,2 do 103,0) dla raka jelita cienkiego i 19,4 (zakres: od 1,1 do 97,1) dla raka dróg żółciowych. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 44.

Tabela 44: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-158

* Na podstawie pacjentów z najlepszą obiektywną odpowiedzią na leczenie jako potwierdzoną całkowitą lub częściową odpowiedzią

# Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

+ Oznacza brak choroby postępującej do czasu ostatniej oceny zmian chorobowych

NU = nie uzyskano

¶ Populacja objęta analizą skuteczności składa się z uczestników w populacji Wszyscy Uczestnicy jako Leczeni

(ang. APaT, All Participants as Treated), którzy zostali włączeni do badania co najmniej 26 tygodni przed datą graniczną

Rak przełyku

Badanie KEYNOTE-590: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego

u wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem przełyku

Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią oceniono w badaniu KEYNOTE-590, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem przełyku nieoperacyjnym lub z przerzutami lub rakiem GEJ (typu I wg klasyfikacji Siewerta). Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego lub pacjenci z potwierdzonym HER-2 dodatnim

gruczolakorakiem GEJ. Randomizację stratyfikowano na podstawie typu histologicznego nowotworu (rak płaskonabłonkowy w porównaniu do gruczolakoraka), regionu geograficznego (Azja

w porównaniu do regionów poza Azją) oraz stanu sprawności w skali ECOG (0 oraz 1).

Pacjentów randomizowano (w stosunku 1:1) do jednej z następujących grup leczenia:

• pembrolizumab w dawce 200 mg w 1. dniu każdego trzytygodniowego cyklu

  w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 80 mg/m² dożylnie w 1. dniu każdego trzytygodniowego cyklu przez maksymalnie sześć cykli oraz 5-FU w dawce 800 mg/m² dożylnie na dobę od 1. do 5. dnia każdego trzytygodniowego cyklu lub zgodnie

  z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi podawania 5-FU;

• placebo w 1. dniu każdego trzytygodniowego cyklu w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 80 mg/m² dożylnie w 1. dniu każdego trzytygodniowego cyklu przez maksymalnie sześć cykli oraz 5-FU w dawce 800 mg/m² dożylnie na dobę od 1. do 5. dnia każdego trzytygodniowego cyklu lub zgodnie z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi podawania 5-FU.

Leczenie pembrolizumabem lub chemioterapię prowadzono, dopóki nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności, progresja choroby lub maksymalnie przez 24 miesiące.

Pacjentom przydzielonym losowo do grupy leczonej pembrolizumabem zezwolono na kontynuację leczenia w przypadku progresji choroby, którą określano na podstawie kryteriów RECIST wersja 1.1, jeśli stan kliniczny był stabilny, aż do potwierdzenia pierwszych wyników badania radiologicznego wskazujących na progresję choroby w kolejnych badaniach obrazowych wykonanych przynajmniej

4 tygodnie później. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 9 tygodni.

Wśród 749 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-590, u 383 (51%) wykazano ekspresję PD-L1 z CPS ≥ 10 w tkance nowotworowej. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Do wyjściowych cech charakterystycznych tych 383 pacjentów należały: mediana wieku 63 lata (zakres: od 28 do 89 lat); 41% badanych w wieku 65 lat lub starszych;

82% mężczyzn; 34% osób rasy białej i 56% osób rasy żółtej; 43% oraz 57% osób z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym odpowiednio 0 oraz 1. U dziewięćdziesięciu trzech procent pacjentów rozpoznano stopień zaawansowania nowotworu M1. Typem histologicznym nowotworu u siedemdziesięciu pięciu procent pacjentów był rak płaskonabłonkowy,

a u 25% pacjentów był gruczolakorak.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS) oraz czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 w przypadku nowotworów płaskonabłonkowych, CPS ≥ 10 oraz u wszystkich pacjentów. W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie OS i PFS dla wszystkich wcześniej zaplanowanych badanych populacji. U wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grupy leczonej pembrolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią wartość HR dla OS wynosiła 0,73 (95% CI; 0,62-0,86), a wartość HR dla PFS wynosiła 0,65 (95% CI; 0,55-0,76) w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię. Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, jak oceniono przez badacza. W Tabeli 45 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności z wcześniej zaplanowanej analizy dla pacjentów z ekspresją PD-L1 z CPS

≥ 10 w tkance nowotworowej przeprowadzonej podczas badania KEYNOTE-590 z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 13,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 32,7 miesiąca). Na Rycinach 42 i 43 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS.

Tabela 45: Wyniki oceny skuteczności pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią

w badaniu KEYNOTE-590 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 10)

* Pochodne cisplatyny i 5-FU

† Na podstawie estymatorów Kaplana–Meiera

‡ Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

§ Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank) ustalona w oparciu o region geograficzny (Azja w porównaniu do regionów reszty świata), typu histologicznego nowotworu (gruczolakorak w porównaniu do raka płaskonabłonkowego) oraz stanu sprawności w skali ECOG (0 oraz 1)

¶ Oceniany przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1

# Wartość p w teście jednostronnym. H0: różnica w % = 0 względem H1: różnica w % > 0

Þ Najlepszy odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

Do badania KEYNOTE-590 włączono ogółem 32 pacjentów w wieku ≥ 75 lat, z ekspresją PD-L1

z CPS ≥ 10 (18 w grupie stosującej leczenie skojarzone z pembrolizumabem i 14 w grupie kontrolnej). Ilość zebranych danych dotyczących skuteczności pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią jest zbyt ograniczona w tej populacji pacjentów.

Rycina 42: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-590 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 10)

Rycina 43: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby

w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-590 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 10)

Potrójnie ujemny rak piersi

Badanie KEYNOTE-522: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia neoadjuwantowego i adjuwantowego u pacjentek z miejscowo zaawansowanym, zapalnym lub we wczesnym stadium potrójnie ujemnym rakiem piersi, u których ryzyko nawrotu jest wysokie Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu neoadjuwantowym, a następnie kontynuowane w monoterapii jako leczenie adjuwantowe po leczeniu chirurgicznym, oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu KEYNOTE-522 z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. U pacjentek stosowano radioterapię adjuwantową, jeżeli była wskazana, przed leczeniem adjuwantowym pembrolizumabem lub placebo albo jednocześnie z nim. Główne kryteria włączenia do badania obejmowały występowanie miejscowo zaawansowanego, zapalnego lub we wczesnym stadium zaawansowania potrójnie ujemnego raka piersi o wysokim ryzyku nawrotu (rozmiar guza > 1 cm, ale średnica ≤ 2 cm z zajęciem węzłów chłonnych; lub rozmiar guza o średnicy > 2 cm niezależnie od zajęcia węzłów chłonnych), niezależnie od ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej. Do badania nie kwalifikowały się pacjentki z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w trakcie 2-letniego okresu stosowania leczenia lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano na podstawie statusu węzłów chłonnych (dodatni w stosunku do ujemnego), wielkości guza (T1/T2 w stosunku do T3/T4) oraz wyboru karboplatyny (dawka co 3 tygodnie w stosunku do dawki co tydzień). Pacjentki przydzielono losowo

(w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej pembrolizumab lub placebo podawanych w infuzji dożylnej:

• cztery cykle leczenia neoadjuwantowego pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub placebo w 1. dniu cykli 1-4 schematu leczenia w skojarzeniu z:

  • karboplatyną

    • w dawce AUC 5 mg/ml/min co 3 tygodnie w 1. dniu cykli 1-4 schematu leczenia

      lub w dawce AUC 1,5 mg/ml/min co tydzień w 1., 8. i 15. dniu cykli 1-4 schematu leczenia oraz

  • paklitakselem w dawce 80 mg/m² pc. co tydzień w 1., 8. i 15. dniu cykli 1-4 schematu leczenia

• następnie cztery dodatkowe cykle leczenia neoadjuwantowego pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub placebo w 1. dniu cykli 5-8 schematu leczenia w skojarzeniu z:

  • doksorubicyną w dawce 60 mg/m² pc. lub epirubicyną w dawce 90 mg/m² pc. co 3 tygodnie w 1. dniu cykli 5-8 schematu leczenia oraz

  • cyklofosfamidem w dawce 600 mg/m² pc. co 3 tygodnie w 1. dniu cykli 5-8 schematu leczenia

• po leczeniu chirurgicznym podawano 9 cykli leczenia adjuwantowego pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub placebo.

Leczenie pembrolizumabem lub placebo prowadzono do ukończenia leczenia (17 cykli), progresji choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne, nawrotu choroby w adjuwantowej fazie, lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Ogółem do badania włączono 1174 pacjentki. Do wyjściowych cech charakterystycznych badanej populacji należały: mediana wieku 49 lat (zakres: od 22 do 80 lat); 11% osób w wieku 65 lat lub starszych; 99,9% kobiet; 64% osób rasy białej; 20% osób rasy żółtej, 5% osób rasy czarnej oraz 2% rdzennych Amerykanów lub rdzennych mieszkańców Alaski; wynik oceny stanu sprawności

w skali ECOG wynoszący 0 (87%) i 1 (13%); 56% przed menopauzą i 44% po menopauzie; 7% osób

miało pierwotnie nowotwór 1 (T1, ang. Tumour 1), 68% T2, 19% T3 i 7% T4; 49% bez zajęcia węzłów chłonnych (N0), 40% N1, 11% N2 i 0,2% N3; 1,4% pacjentek z zapalnym rakiem piersi; 75% pacjentek z ogólnym stopniem zaawansowania II i 25% ze stopniem zaawansowania III.

Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były wskaźnik pCR oraz EFS. pCR zdefiniowano jako brak raka inwazyjnego w piersi i węzłach chłonnych (ypT0/Tis ypN0)

i był oceniony przez lokalnego patomorfologa w warunkach zaślepienia w czasie radykalnego leczenia chirurgicznego. EFS zdefiniowano jako czas od randomizacji do czasu wystąpienia po raz pierwszy

któregokolwiek z następujących zdarzeń: progresja choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne, lokalny lub odległy nawrót, drugi pierwotny nowotwór złośliwy lub zgon

z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był OS.

W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie różnicy wskaźnika pCR

w zaplanowanej pierwszorzędowej analizie (n=602); wskaźniki pCR wyniosły 64,8% (95% CI: 59,9%; 69,5%) w grupie otrzymującej pembrolizumab i 51,2% (95% CI: 44,1%; 58,3%) w grupie otrzymującej placebo, z różnicą między grupami leczonymi 13,6% (95% CI: 5,4%;

21,8%; wartość p 0,00055). W badaniu wykazano także statystycznie istotną poprawę EFS

w zaplanowanej analizie etapowej (mediana czasu trwania obserwacji dla wszystkich pacjentek

wynosiła 37,8 miesiąca (zakres: 2,7-48,0 miesięcy), HR=0,63 (95% CI: 0,48; 0,82;

wartość p 0,00031)). W przypadku mediany czasu trwania obserwacji dla wszystkich pacjentek wynoszącej 73,1 miesiąca (zakres: 2,7-83,9 miesiąca), badanie wykazało także statystycznie istotną poprawę w zakresie OS.

Wyniki zgłoszone z zaplanowanej analizy końcowej pCR (n=1002) i główne kryteria oceny skuteczności z zaplanowanej analizy etapowej EFS i OS z medianą czasu trwania obserwacji dla wszystkich pacjentek wynoszącą 73,1 miesiąca (zakres: 2,7-83,9 miesiąca), przedstawiono

w Tabeli 46. Na Rycinach 44 i 45 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla EFS i OS.

Tabela 46: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-522

* Na podstawie zaplanowanej końcowej analizy pCR (w porównaniu do poziomu istotności 0,0028)

† Na podstawie metody Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją według statusu węzłów chłonnych, rozmiaru guza, oraz

wyboru karboplatyny

‡ Wartość p w teście jednostronnym dla badania. H0: różnica w % = 0 w porównaniu do H1: różnica w % > 0

¶ Na podstawie modelu regresji Coxa z metodą Efrona dotyczącą zdarzeń powiązanych z leczeniem, jako współzmienną ze stratyfikacją według statusu węzłów chłonnych, rozmiaru guza, oraz wyboru karboplatyny

Þ Na podstawie zaplanowanej analizy etapowej OS (w porównaniu do poziomu istotności 0,00503)

# Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank) ze stratyfikacją według statusu węzłów chłonnych, rozmiaru guza, oraz wyboru karboplatyny

Rycina 44: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od zdarzeń w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-522 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Rycina 45: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-522 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Badanie KEYNOTE-355: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego

u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi (ang. TNBC, triple-negative breast cancer) wcześniej

nieleczonych z powodu choroby z przerzutami

Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z paklitakselem, nab-paklitakselem lub gemcytabiną i karboplatyną oceniono w badaniu KEYNOTE-355, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. Główne kryteria włączenia do badania obejmowały występowanie miejscowo nawrotowego potrójnie ujemnego raka piersi nieoperacyjnego lub z przerzutami niezależnie od ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, wcześniej nieleczonego z zastosowaniem chemioterapii,

o zaawansowanym stopniu rozwoju. Do badania nie kwalifikowały się pacjentki z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano na podstawie rodzaju chemioterapii (paklitaksel lub nab-paklitaksel w stosunku do gemcytabiny i karboplatyny), ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej (CPS ≥ 1 w stosunku do CPS < 1) oraz wcześniejszego leczenia

z zastosowaniem tej samej klasy chemioterapii w leczeniu neoadjuwantowym (tak lub nie). Pacjentki przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grup stosujących jeden z następujących schematów leczenia podawanego w infuzji dożylnej:

• pembrolizumab w dawce 200 mg w 1. dniu co 3 tygodnie w skojarzeniu z nab-paklitakselem w dawce 100 mg/m² pc. w 1., 8., i 15. dniu co 28 dni lub paklitakselem w dawce 90 mg/m² pc. w 1., 8., i 15. dniu co 28 dni lub gemcytabiną w dawce

  1000 mg/m² pc. i karboplatyną w dawce AUC 2 mg/ml/min w 1. i 8. dniu co 21 dni;

• placebo w 1. dniu co 3 tygodnie w skojarzeniu z nab-paklitakselem w dawce

100 mg/m² pc. w 1., 8., i 15. dniu co 28 dni lub paklitakselem w dawce 90 mg/m² pc.

w 1., 8., i 15. dniu co 28 dni lub gemcytabiną w dawce 1000 mg/m² pc. i karboplatyną

w dawce AUC 2 mg/ml/min w 1. i 8. dniu co 21 dni.

Leczenie pembrolizumabem lub placebo prowadzono w obu przypadkach w skojarzeniu

z chemioterapią, dopóki nie stwierdzono progresji choroby na podstawie oceny badacza zgodnie

z kryteriami RECIST, wersja 1.1, nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Chemioterapia mogła być kontynuowana zgodnie ze standardową opieką. Podawanie pembrolizumabu było dozwolone po wykazaniu progresji choroby zgodnie

z kryteriami RECIST, jeśli stan kliniczny pacjentki był stabilny i badacz ustalił, że pacjentka odnosi korzyści kliniczne. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono w 8., 16. i 24. tygodniu, następnie co 9 tygodni w pierwszym roku, a później co 12 tygodni.

Wśród 847 pacjentek losowo przydzielonych do badania KEYNOTE-355, u 636 (75%) wykazano

ekspresję PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej, a u 323 (38%) wykazano ekspresję PD-L1 z CPS ≥ 10 w tkance nowotworowej. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Do wyjściowych cech charakterystycznych tych 323 pacjentek

z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 10 w tkance nowotworowej należały: mediana wieku 53 lata (zakres: od 22 do 83); 20% osób w wieku 65 lat lub starszych; 100% kobiet; 69% osób rasy białej, 20% osób rasy żółtej i 5% osób rasy czarnej; wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynosił 0 (61%)

i 1 (39%); 67% pacjentek było po menopauzie; 3% pacjentek miało w wywiadzie występowanie

przerzutów do mózgu; oraz 20% pacjentek miało okres wolny od objawów choroby < 12 miesięcy.

Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (BICR) zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 oraz przeżycie całkowite (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie oceniony na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie PFS w zaplanowanej analizie etapowej (wartość HR 0,65; 95% CI; 0,49; 0,86; wartość p 0,0012) oraz wartości OS na podstawie analizy końcowej u pacjentek z ekspresją PD-L1

z CPS ≥ 10 w tkance nowotworowej, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pembrolizumab

w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z chemioterapią. W Tabeli 47 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności, a na

Rycinach 46 i 47 krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS na podstawie analizy końcowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 20,2 miesiąca (zakres: od 0,3 do 53,1 miesiąca) dla pacjentek z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 10 w tkance nowotworowej.

Tabela 47: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-355 u pacjentek z CPS ≥ 10

* Chemioterapia: paklitaksel, nab-paklitaksel, lub gemcytabina i karboplatyna

† Oceniony na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1

‡ Na podstawie modelu regresji Coxa z metodą Efrona dotyczącą zdarzeń powiązanych z leczeniem, jako współzmienną ze stratyfikacją według rodzaju chemioterapii w trakcie badania (taksan w porównaniu do gemcytabiny i karboplatyny) oraz wcześniejszego leczenia z zastosowaniem chemioterapii tej samej klasy w leczeniu neoadjuwantowym (tak lub nie).

§ Nominalna wartość p na podstawie testu logarytmicznych rang (log-rank) ze stratyfikacją według rodzaju chemioterapii w trakcie badania (taksan w porównaniu do gemcytabiny i karboplatyny) oraz wcześniejszego leczenia z zastosowaniem chemioterapii tej samej klasy w leczeniu neoadjuwantowym (tak lub nie). W zaplanowanej analizie etapowej wartości PFS (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 19,2 miesiąca) uzyskano statystycznie istotnie lepsze wartości PFS przy porównaniu schematu pembrolizumab/chemioterapia i placebo/chemioterapia

(wartość p 0,0012)

¶ Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank) ze stratyfikacją według rodzaju chemioterapii w trakcie badania (taksan w porównaniu do gemcytabiny i karboplatyny) oraz wcześniejszego leczenia z zastosowaniem chemioterapii tej samej klasy w leczeniu neoadjuwantowym (tak lub nie). Wyniki OS spełniały wcześniej określoną wartość graniczną dotyczącą skuteczności wynoszącą 0,0113

w odniesieniu do istotności statystycznej

# Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera dla danych cenzurowanych

+ Oznacza brak choroby postępującej do czasu ostatniej oceny zmian chorobowych

Rycina 46: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-355 u pacjentek z ekspresją PD-L1

(CPS ≥ 10)

Rycina 47: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-355 u pacjentek z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 10)

Rak endometrium

Badanie KEYNOTE-868 (NRG-GY018): badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego w leczeniu pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym EC Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną oceniono

w badaniu KEYNOTE-868 (NRG-GY018), randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo, w którym wzięło udział 810 pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, w tym ze statusem dMMR w tkance nowotworowej oraz ze statusem pMMR (ang. pMMR, mismatch repair proficient) w tkance nowotworowej. Pacjentki nie otrzymywały wcześniej leczenia układowego lub otrzymywały wcześniej chemioterapię w ramach leczenia adjuwantowego. Do badania kwalifikowały się pacjentki, które otrzymywały wcześniej chemioterapię adjuwantową, jeśli okres bez chemioterapii wynosił co najmniej 12 miesięcy. Do badania nie kwalifikowały się pacjentki z mięsakiem endometrium, w tym mięsakorakiem, lub pacjentki z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano na podstawie statusu MMR, wyniku oceny stanu sprawności w skali ECOG (0 lub 1 w porównaniu z 2)

i wcześniejszej chemioterapii adjuwantowej. Pacjentki przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup

stosujących jeden z następujących schematów leczenia:

• pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie, paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. i karboplatyna w dawce AUC 5 mg/ml/min przez 6 cykli, a następnie pembrolizumab w dawce 400 mg co 6 tygodni przez maksymalnie 14 cykli;

• placebo co 3 tygodnie, paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. i karboplatyna w dawce AUC 5 mg/ml/min przez 6 cykli, a następnie placebo co 6 tygodni przez maksymalnie 14 cykli.

Wszystkie produkty lecznicze stosowane w badaniu podawano w infuzji dożylnej w 1. dniu każdego

cyklu leczenia. Leczenie prowadzono do momentu wystąpienia progresji choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub maksymalnie przez 20 cykli (do około 24 miesięcy).

Pacjentki z mierzalną chorobą, u których po zakończeniu 6. cyklu stwierdzono chorobę stabilną lub odpowiedź częściową na leczenie zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, mogły kontynuować przyjmowanie paklitakselu i karboplatyny z pembrolizumabem lub placebo przez maksymalnie

10 cykli, na podstawie oceny badacza. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzano co 9 tygodni w pierwszych 9 miesiącach, a następnie co 12 tygodni.

Wśród 810 pacjentek losowo przydzielonych do badania, 222 (27%) stanowiły pacjentki ze statusem dMMR w tkance nowotworowej, i 588 (73%) pacjentek ze statusem pMMR w tkance nowotworowej.

Do wyjściowych cech charakterystycznych populacji ze statusem dMMR należały: mediana wieku

66 lat (zakres: od 37 do 86 lat); 55% osób w wieku 65 lat lub starszych; 79% osób rasy białej; 9% osób rasy czarnej i 3% osób rasy żółtej; 5% osób pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 (64%), wynik

oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 1 (33%) i wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 2 (3%); 61% pacjentek z rakiem nawrotowym i 39% pacjentek z rakiem pierwotnym lub przetrwałym; 5% pacjentek u których zastosowano wcześniej chemioterapię adjuwantową, i 43% pacjentek u których zastosowano wcześniej radioterapię. Typy histologiczne to: rak endometrioidalny (24% stopnia 1., 43% stopnia 2. i 14% stopnia 3.), gruczolakorak bez ustalonego podtypu (ang. NOS, Not Otherwise Specified) (11%) oraz inne (8%, w tym odróżnicowany/niezróżnicowany, surowiczy i mieszany nabłonkowy).

Do wyjściowych cech charakterystycznych populacji ze statusem pMMR należały: mediana wieku 66 lat (zakres: od 29 do 94 lat); 54% osób w wieku 65 lat lub starszych; 72% osób rasy białej; 16% osób rasy czarnej i 5% osób rasy żółtej; 6% osób pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 (67%), wynik

oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 1 (30%) i wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 2 (3%); 56% pacjentek z rakiem nawrotowym i 44% pacjentek z rakiem pierwotnym lub przetrwałym, 26% pacjentek, u których zastosowano wcześniej chemioterapię adjuwantową i 41% pajcentek, u których zastosowano wcześniej radioterapię. Typy histologiczne to: rak endometrioidalny (17% stopnia 1., 19% stopnia 2. i 16% stopnia 3.), surowiczy (26%), gruczolakorak bez ustalonego podtypu (ang. NOS, Not Otherwise Specified) (10%), rak jasnokomórkowy (7%) oraz inne (5%, w tym mieszany nabłonkowy oraz odróżnicowany/niezróżnicowany).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS oceniany przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 w populacji ze statusem dMMR i w populacji ze statusem pMMR. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały OS, ORR i czas trwania odpowiedzi w populacji ze statusem dMMR i w populacji ze statusem pMMR. W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę dla PFS u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu

z chemioterapią w obu populacjach ze statusem dMMR i ze statusem pMMR. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 13,6 miesiąca (zakres: od 0,6 do 39,4 miesiąca) i 8,7 miesiąca (zakres: od 0,1 do 37,2 miesiąca) odpowiednio w populacji ze statusem dMMR i populacji ze statusem pMMR. Końcowy punkt OS nie został formalnie oceniony w ramach kontroli wielokrotnej. Wyniki OS nie były w pełni dojrzałe Wyniki oceny skuteczności z uwzględnieniem statusu MMR podsumowano

w Tabeli 48. Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS według statusu MMR przedstawiono odpowiednio na Rycinach 48 i 49.

Tabela 48: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

* Chemioterapia (paklitaksel i karboplatyna)

† Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank) (w porównaniu do

wartości granicznej alfa wynoszącej 0,00207 dla dMMR i 0,00116 dla pMMR)

¶ Odpowiedź: najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

NU = nie uzyskano

Rycina 48: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w badaniu KEYNOTE-868 (NRG-GY018) w populacji dMMR

Rycina 49: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w badaniu KEYNOTE-868 (NRG-GY018) w populacji pMMR

Badanie KEYNOTE-775: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego u pacjentek z zaawansowanym rakiem endometrium leczonych wcześniej z zastosowaniem chemioterapii układowej

Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z lenwatynibem oceniono w badaniu KEYNOTE-775, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie, w którym wzięły udział pacjentki z zaawansowanym rakiem endometrium, które były wcześniej leczone co najmniej jednym schematem chemioterapii opartej na pochodnych platyny w dowolnym zestawieniu, w tym w leczeniu neoadjuwantowym

i adjuwantowym. Uczestniczki mogły wcześniej otrzymać ogółem do 2-óch schematów leczenia, które zawierały pochodne platyny, o ile jeden z nich stosowany był w ramach leczenia neoadjuwantowego lub adjuwantowego. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentki z mięsakiem endometrium, mięsakorakiem, stwierdzoną wcześniej przetoką stopnia ≥ 3, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (> 150/90 mm Hg), istotnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego lub zdarzeniem sercowo-naczyniowym w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub pacjentki z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano na podstawie statusu MMR (dMMR lub pMMR) określonego przy użyciu zatwierdzonego testu IHC. Następnie pacjentki z pMMR były stratyfikowane na podstawie wyniku oceny stanu sprawności w skali ECOG, regionu geograficznego oraz napromieniania narządów miednicy w wywiadzie. Pacjentki przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z następujących grup leczenia:

• pembrolizumab podawany dożylnie w dawce 200 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z lenwatynibem podawanym doustnie w dawce 20 mg raz na dobę;

• zgodnie z wyborem badacza: doksorubicyna podawana w dawce 60 mg/m² pc. co 3 tygodnie lub paklitaksel podawany w dawce 80 mg/m² pc. co tydzień przez

3 tygodnie z 1-tygodniową przerwą w leczeniu.

Leczenie pembrolizumabem i lenwatynibem prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 zweryfikowanej na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (BICR), dopóki nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące stosowania pembrolizumabu. Podawanie leczenia stosowanego w ramach badania było dozwolone po wykazaniu progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST, jeśli badacz prowadzący leczenie ustalił, że pacjentka odnosiła korzyść kliniczną z leczenia oraz leczenie było tolerowane. Ogółem 121/411 (29%) pacjentek leczonych pembrolizumabem i lenwatynibem otrzymywało kontynuację leczenia

w ramach badania po wykazaniu progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST. Mediana czasu trwania leczenia po progresji wynosiła 2,8 miesiąca. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 8 tygodni.

Ogółem 827 pacjentek włączono do badania i przydzielono losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z lenwatynibem (n=411) lub do grupy stosującej wybrane przez badacza leczenie doksorubicyną (n=306) lub paklitakselem (n=110). Do wyjściowych cech charakterystycznych tych pacjentek należały: mediana wieku 65 lat (zakres: od 30 do 86 lat),

50% osób w wieku 65 lat lub starszych; 61% osób rasy białej, 21% osób rasy żółtej i 4% osób rasy

czarnej; wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 (59%) lub 1 (41%), oraz 84% osób ze statusem pMMR w tkance nowotworowej i 16% osób ze statusem dMMR w tkance nowotworowej. Typy histologiczne to: rak endometrioidalny (60%), surowiczy (26%), rak

jasnokomórkowy (6%), typ mieszany (5%) oraz inne (3%). Wszystkie 827 pacjentek otrzymywało wcześniej leczenie układowe z powodu raka endometrium: u 69% zastosowano wcześniej jeden, u 28% zastosowano dwa, a u 3% zastosowano co najmniej trzy schematy leczenia układowego.

U 37% pacjentek stosowano wcześniej tylko leczenie neoadjuwantowe lub adjuwantowe.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i PFS (oceniane na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (BICR) zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1). Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ORR oceniony na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. W zaplanowanej analizie etapowej

z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 11,4 miesiąca (zakres: od 0,3 do 26,9 miesiąca), badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS i PFS. Zaplanowana analiza końcowa OS z około 16 miesiącami dodatkowego czasu trwania obserwacji z analizy etapowej (ogólna mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 14,7 miesiąca [zakres: od 0,3 do 43,0 miesięcy]) została przeprowadzona bez uwzględnienia porównań wielokrotnych. Wyniki oceny skuteczności

w podgrupach MMR były zgodne z ogólnymi wynikami badania. PFS, ORR oraz wyniki dotyczące czasu utrzymywania się odpowiedzi na leczenie w analizie etapowej i wyniki OS w analizie końcowej podsumowano w Tabeli 49. Krzywe Kaplana-Meiera dla analizy końcowej OS i analizy etapowej PFS przedstawiono odpowiednio na Rycinach 50 i 51.

Tabela 49: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-775

* Doksorubicyna lub paklitaksel

† Na podstawie stratyfikowanego modelu regresji Coxa

Þ Nominalna wartość p w teście jednostronnym dla analizy końcowej na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank). W zaplanowanej analizie etapowej OS z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 11,4 miesiąca (zakres: od 0,3 do 26,9 miesiąca) uzyskano statystycznie istotnie lepsze wartości OS przy porównaniu

z jednoczesnym stosowaniem pembrolizumabu i lenwatynibu z chemioterapią (HR: 0,62 [95% CI: 0,51; 0,75], wartość p < 0,0001)

ß W zaplanowanej analizie etapowej

‡ Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych

rang (log-rank)

§ Odpowiedź: najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

¶ Na podstawie metody Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją według statusu MMR, stanu sprawności w skali ECOG, regionu geograficznego oraz statusu napromieniania narządów miednicy w wywiadzie

# Na podstawie estymatorów Kaplana–Meiera

Rycina 50: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-775 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Grupy leczone OS po 12 msc. OS po 24 msc. Współczynnik ryzyka (95% CI) Nominalna wartość P

Przeżycie całkowite (%)

Pembrolizumab

Czas (w miesiącach)

Pembrolizumab + Lenwatynib Chemioterapia

Rycina 51: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby

w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-775 (populacja wyodrębniona zgodnie

z zaplanowanym leczeniem)

Rak szyjki macicy

Badanie KEYNOTE-A18: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego z chemioradioterapią u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy Skuteczność pembrolizumabu w skojarzeniu z cisplatyną i radioterapią wiązką zewnętrzną

(ang. EBRT, external beam radiation therapy), z następczą brachyterapią (ang. BT, brachytherapy) oceniano w badaniu KEYNOTE-A18, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, do którego włączono

1060 pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy niepoddanych wcześniej radykalnemu leczeniu chirurgicznemu, radioterapii ani leczeniu układowemu w celu leczenia raka szyjki macicy. W badaniu wzięło udział 601 pacjentek, które według klasyfikacji FIGO (Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa, ang. International Federation of Gynaecology and Obstetrics) 2014 miały raka w stopniu zaawansowania III - IVA (zajęcie dolnej części pochwy przez guz z naciekami lub bez nacieków na ścianę miednicy lub powoduje wodonercze/unieczynnia nerkę lub rozprzestrzenia się na sąsiednie narządy miednicy) z przerzutami do węzłów chłonnych lub bez przerzutów oraz 459 pacjentek w stopniu zaawansowania IB2 - IIB według FIGO 2014 (zmiany nowotworowe > 4 cm lub widoczne klinicznie zmiany, które rozprzestrzeniły się poza macicę, ale nie objęły ściany miednicy ani dolnej jednej trzeciej pochwy) z przerzutami do węzłów chłonnych. Do badania nie kwalifikowały się pacjentki z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia lub z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano według planowanego typu EBRT (radioterapia

z modulacją natężenia wiązki promieniowania [ang. IMRT, intensity-modulated radiation therapy] lub objętościowa modulowana terapia łukowa [ang. VMAT, volumetric modulated arc therapy]

w porównaniu z inną niż IMRT i VMAT), stopnia zaawansowania raka szyjki macicy w momencie badań przesiewowych (stopień IB2 - IIB w porównaniu ze stopniem III - IVA według FIGO 2014)

i planowanej całkowitej dawki radioterapii ([dawka EBRT + BT] wynoszącej < 70 Gy w porównaniu z ≥70 Gy zgodnie z dawką równoważną [ang. EQD2, equivalent dose in 2 Gy fractions]). Pacjentki przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup leczenia:

• pembrolizumab w dawce 200 mg podawany dożylnie co 3 tygodnie (5 cykli) jednocześnie z cisplatyną w dawce 40 mg/m² pc. podawaną dożylnie co tydzień (5 cykli, opcjonalna szósta infuzja mogła być wykonana zgodnie z lokalną praktyką) i radioterapią (EBRT,

  a następnie BT), a następnie pembrolizumab w dawce 400 mg podawany dożylnie co 6 tygodni (15 cykli);

• placebo podawane dożylnie co 3 tygodnie (5 cykli) jednocześnie z cisplatyną w dawce

  40 mg/m² pc. podawaną dożylnie co tydzień (5 cykli, opcjonalna szósta infuzja mogła być wykonana zgodnie z lokalną praktyką) i radioterapią (EBRT, a następnie BT), a następnie placebo podawane dożylnie co 6 tygodni (15 cykli).

  Leczenie prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby na podstawie oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 lub dopóki nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 12 tygodni przez pierwsze dwa lata, co 24 tygodnie w roku 3., a następnie raz w roku.

  Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 601 pacjentek z chorobą w stopniu zaawansowania III - IVA według FIGO 2014 włączonych do badania KEYNOTE-A18 należały: mediana wieku 51 lat (zakres: od 22 do 87), 16% osób w wieku 65 lat lub starszych; 36% osób rasy białej, 1% osób rasy czarnej, 34% osób rasy żółtej, 38% osób pochodzenia iberyjskiego lub

  latynoamerykańskiego; wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 (68%) oraz wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszacy 1 (32%); 93% osób z CPS ≥ 1; 71% miało zajęte węzły chłonne miednicy i (lub) zajęte węzły chłonne okołoaortalne, 29% bez zajętych węzłów chłonnych miednicy lub okołoaortalnych, u 86% przeprowadzono IMRT lub VMAT EBRT,

  90% ≥ 70 Gy (EQD2). Osiemdziesiąt cztery procent pacjentek miało raka płaskonabłonkowego,

  a u 16% pacjentek występował typ histologiczny niepłaskonabłonkowy.

  Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były PFS (oceniany przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 lub potwierdzony histopatologicznie) i OS. W badaniu wykazano statystycznie istotne poprawy w zakresie PFS [0,70 (95% CI 0,55; 0,89; wartość p 0,0020)]

  od pierwszej zaplanowanej analizy etapowej oraz OS [0,67 (95% CI 0,50; 0,90; wartość p 0,0040)] od drugiej zaplanowanej analizy etapowej w całej populacji pacjentek przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab z CRT w porównaniu do grupy otrzymującej placebo z CRT. W Tabeli 50 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności pochodzące z drugiej zaplanowanej analizy etapowej u pacjentek z chorobą w stopniu zaawansowania III - IVA według FIGO 2014

  z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 26,6 miesięca (zakres: od 0,9 do 41,7 miesięca).

  Krzywe Kaplana-Meiera u pacjentek z chorobą w stopniu zaawansowania III - IVA

  według FIGO 2014 dla OS i PFS w oparciu o tę analizę przedstawiono odpowiednio na Rycinach 52 i 53.

  Tabela 50: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-A18 u pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu zaawansowania III - IVA według FIGO 2014

  Punkt końcowy	Pembrolizumab w dawce200 mg co 3 tygodnieoraz 400 mg co 6 tygodni z CRTn=296	Placeboz CRT n=305
  OS
  Liczba (%) pacjentek, u którychwystąpiło zdarzenie	43 (15%)	73 (24%)
  Mediana w miesiącach (95% CI)	NU (NU, NU)	NU (NU, NU)
  Współczynnik ryzyka* (95% CI)	0,57 (0,39; 0,83)
  PFS według badacza
  Liczba (%) pacjentek, u którychwystąpiło zdarzenie	79 (27%)	125 (41%)
  Mediana w miesiącach (95% CI)	NU (NU, NU)	NU (26,3; NU)
  Współczynnik ryzyka* (95% CI)	0,57 (0,43; 0,76)

  * Na podstawie niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa CRT = Chemioradioterapia

  NU = nie uzyskano

  Rycina 52: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-A18 u pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu

  zaawansowania III - IVA według FIGO 2014

  Rycina 53: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-A18 u pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu zaawansowania III - IVA według FIGO 2014

  Badanie KEYNOTE-826: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego

  u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub z przerzutami rakiem szyjki macicy

  Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub

  z paklitakselem i karboplatyną, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu, oceniono w badaniu KEYNOTE-826, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, do którego włączono 617 pacjentki

  z przetrwałym, nawrotowym lub z przerzutami rakiem szyjki macicy nieleczonych w pierwszej linii z zastosowaniem chemioterapii, z wyjątkiem przypadków, gdy stosowano ją równocześnie jako środek uwrażliwiający na promieniowanie jonizujące. Do badania włączono pacjentki niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej. Do badania nie kwalifikowały się pacjentki

  z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano w zależności od obecności przerzutów w chwili ustalenia wstępnego rozpoznania, decyzji badacza o zastosowaniu bewacyzumabu oraz ekspresji PD-L1 (CPS < 1 w porównaniu z CPS 1 do < 10 w porównaniu

  z CPS ≥ 10). Pacjentki przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup leczenia:

• Grupa leczona 1: pembrolizumab w dawce 200 mg z chemioterapią i bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu.

• Grupa leczona 2: placebo z chemioterapią i bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu.

Przed randomizacją badacz wybrał jeden z czterech poniższych schematów leczenia:

1. Paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. + cisplatyna w dawce 50 mg/m² pc.

2. Paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. + cisplatyna w dawce 50 mg/m² pc.+ bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc.

3. Paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. + karboplatyna AUC 5 mg/ml/min

4. Paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. + karboplatyna AUC 5 mg/ml/min + bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc.

Wszystkie produkty lecznicze stosowane w badaniu podawano w infuzji dożylnej. Wszystkie schematy leczenia stosowane w badaniu podawano w 1. dniu każdego cyklu leczenia trwającego

3 tygodnie. Cisplatynę można było podawać w 2. dniu każdego cyklu leczenia trwającego 3 tygodnie. Bewacyzumab mógł być stosowany w przypadku, gdy został wybrany przez badacza przed randomizacją. Leczenie pembrolizumabem prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Podawanie pembrolizumabu było dozwolone po wykazaniu progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST, jeśli stan kliniczny pacjentki był stabilny i badacz ustalił, że pacjentka odnosi korzyści kliniczne. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono w 9. tygodniu i następnie co 9 tygodni w pierwszym roku, a później co 12 tygodni.

Wśród 617 pacjentek włączonych do badania, u 548 (89%) wykazano ekspresję PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Spośród tych 548 włączonych do badania pacjentek z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, 273 pacjentki przydzielono losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab

w skojarzeniu z chemioterapią z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu, a 275 pacjentek przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią

z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu. Do wyjściowych cech charakterystycznych tych

548 pacjentek należały: mediana wieku 51 lat (zakres: od 22 do 82 lat); 16% osób w wieku 65 lat lub starszych; 59% osób rasy białej, 18% osób rasy żółtej i 1% osób rasy czarnej; 37% osób pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; u 56% i 43% osób wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynosił odpowiednio 0 lub 1; 63% osób otrzymujących bewacyzumab jako produkt leczniczy stosowany w ramach badania; 21% osób z gruczolakorakiem i 5% z nowotworem o typie histologicznym raka gruczołowo-płaskonabłonkowego; w przypadku pacjentek z rakiem przetrwałym lub nawrotowym z przerzutami odległymi lub bez przerzutów, u 39% zastosowano wcześniej tylko radiochemioterapię, a u 17% zastosowano wcześniej radiochemioterapię z leczeniem chirurgicznym.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i PFS oceniane przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR oraz czas trwania odpowiedzi na leczenie, oceniane przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. W zaplanowanej analizie etapowej, badanie wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie OS (HR 0,64; 95% CI: 0,50; 0,81; wartość p = 0,0001) oraz PFS

(HR 0,62; 95% CI: 0,50; 0,77; wartość p < 0,0001) u pacjentek z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu

z chemioterapią z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z chemioterapią z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu. Badanie także wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie OS i PFS w całej populacji. W Tabeli 51 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności u pacjentek z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej w badaniu KEYNOTE-826, które zebrano podczas analizy końcowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 21,3 miesiąca. Na Rycinach 54 i 55 przedstawiono krzywe

Kaplana-Meiera dla OS i PFS oparte na wynikach analizy końcowej.

Tabela 51: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-826 u pacjentek z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Chemioterapia (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z karboplatyną)

† Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Nominalna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank)

¶ Odpowiedź: najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

# Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

Przeżycie całkowite (%)

Rycina 54: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-826 u pacjentek z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

Grupy leczone OS po 12 msc. OS po 24 msc. HR (95% CI) Wartość p Pembrolizumab+Chemioterapia* 76% 54% 0,60 (0,49; 0,74) < 0,0001

Chemioterapia* 63% 39%

Czas w miesiącach

* Chemioterapia (paklitaksel i cisplatyna lub paklitaksel i karboplatyna) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu

Przeżycie wolne od progresji choroby(%)

Rycina 55: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-826 u pacjentek z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

Grupy leczone PFS po 12 msc. PFS po 24 msc. HR (95% CI) Wartość p Pembrolizumab+Chemioterapia* 46% 36% 0,58 (0,47; 0,71) < 0,0001

Chemioterapia* 34% 19%

Czas w miesiącach

* Chemioterapia (paklitaksel i cisplatyna lub paklitaksel i karboplatyna) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu

Gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (ang. GEJ)

Badanie KEYNOTE-811: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego

u wcześniej nieleczonych pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym lub z przerzutami HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka lub gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego

Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny oceniono w badaniu KEYNOTE-811, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, do którego włączono 698 pacjentów z HER2-dodatnim zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub gruczolakorakiem GEJ niezależnie od statusu ekspresji PD-L1, których nie leczono wcześniej układowo z powodu choroby z przerzutami. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego.

Randomizację stratyfikowano w zależności od ekspresji PD-L1 (CPS ≥ 1 lub < 1), schematu chemioterapii (5-FU z cisplatyną [ang. FP, 5-FU plus cisplatin] lub kapecytabina z oksaliplatyną [ang. CAPOX, capecitabine plus oxaliplatin]) i regionu geograficznego (Europa/Izrael/Ameryka Północna/Australia, Azja lub regiony reszty świata). Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup stosujących jeden z następujących schematów leczenia; wszystkie produkty lecznicze stosowane w badaniu, z wyjątkiem kapecytabiny podawanej doustnie, podawano w infuzji dożylnej w każdym 3-tygodniowym cyklu leczenia:

• pembrolizumab w dawce 200 mg, trastuzumab w dawce 8 mg/kg mc. w pierwszej infuzji i 6 mg/kg mc. w kolejnych cyklach, a następnie zgodnie z wyborem badacza chemioterapia złożona z cisplatyny w dawce 80 mg/m² pc. przez maksymalnie 6 cykli

  i 5-FU w dawce 800 mg/m² pc./dobę przez 5 dni (FP) lub oksaliplatyna w dawce

  130 mg/m² pc. przez maksymalnie 6-8 cykli i kapecytabina w dawce 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni (CAPOX). Pembrolizumab podawano przed trastuzumabem

  i chemioterapią w 1. dniu każdego cyklu;

• placebo, trastuzumab w dawce 8 mg/kg mc. w pierwszej infuzji i 6 mg/kg mc.

w kolejnych cyklach, a następnie zgodnie z wyborem badacza chemioterapia złożona z cisplatyny w dawce 80 mg/m² pc. przez maksymalnie 6 cykli i 5-FU w dawce

800 mg/m² pc./dobę przez 5 dni (FP) lub oksaliplatyna w dawce 130 mg/m² pc. przez maksymalnie 6-8 cykli i kapecytabina w dawce 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni (CAPOX). Placebo podawano przed trastuzumabem i chemioterapią w 1. dniu każdego cyklu.

Leczenie pembrolizumabem, trastuzumabem i chemioterapią lub placebo, trastuzumabem

i chemoterapią prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 6 tygodni.

Wśród 698 pacjentów losowo przydzielonych do badania KEYNOTE-811, u 594 (85%) wykazano ekspresję PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Do wyjściowych cech charakterystycznych 594 pacjentów

z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej należały: mediana wieku 63 lata (zakres: od 19 do 85 lat), 43% osób w wieku 65 lat lub starszych; 80% mężczyzn; 63% osób rasy białej, 33% osób rasy żółtej i 0,7% osób rasy czarnej; 42% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 0 i 58% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 1.

Dziewięćdziesiąt osiem procent pacjentów miało chorobę z przerzutami (stopień zaawansowania IV) i 2% miało chorobę miejscowo zaawansowaną nieoperacyjną. Dziewięćdziesiąt pięć procent (n=562) miało nowtwory, w których nie stwierdzono MSI-H, 1% (n=8) miało nowotwory, w których stwierdzono MSI-H, a u 4% (n=24) status był nieznany. Osiemdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało CAPOX.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: PFS na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 i OS. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: ORR i DoR na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. W drugiej analizie etapowej w całej populacji badanie wykazało statystycznie istotną poprawę PFS (HR 0,72; 95% CI 0,60; 0,87; wartość p 0,0002) u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią. Podczas tej analizy etapowej, nie było statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do OS. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła

15,4 miesiąca (zakres: od 0,3 do 41,6 miesiąca). Podczas pierwszej analizy etapowej przeprowadzonej dla pierwszych 264 pacjentów przydzielonych losowo w całej populacji (133 pacjentów w grupie otrzymującej pembrolizumab i 131 pacjentów w grupie otrzymującej placebo), statystycznie istotną poprawę zaobserwowano dla ORR (74,4% w porównaniu do 51,9%, odpowiadające 22,7% różnicy dla ORR, [95% CI: 11,2; 33,7]; wartość p 0,00006).

W Tabeli 52 przedstawiono główne wyniki oceny skuteczności w drugiej analizie etapowej we wcześniej zaplanowanej podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej oraz na Rycinach 56 i 57 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS.

Tabela 52: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-811 u pacjentów z ekspresją

PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Na podstawie modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa bez stratyfikacji

† Nominalna wartość p na podstawie testu logarytmicznych rang (log-rank) bez stratyfikacji; formalny test nie

został przeprowadzony u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

‡ Odpowiedź: najlepsza obiektywna odpowiedź na leczenie jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub

odpowiedź częściowa

# Nominalna wartość p na podstawie metody Miettinena i Nurminena bez stratyfikacji; formalny test nie został

przeprowadzony u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

¶ Na podstawie estymatorów Kaplana–Meiera

Rycina 56: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-811 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

Rycina 57: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-811 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

Badanie KEYNOTE-859: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego

u wcześniej nieleczonych pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym lub z przerzutami HER2-ujemnym gruczolakorakiem żołądka lub gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny oceniono w badaniu KEYNOTE-859, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, do którego włączono 1579 pacjentów z HER2-ujemnym zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub gruczolakorakiem GEJ niezależnie od statusu ekspresji PD-L1, których nie leczono wcześniej układowo z powodu choroby z przerzutami. Wcześniejsze leczenie neoadjuwantowe i (lub) adjuwantowe było dozwolone, jeśli zostało zakończone co najmniej

6 miesięcy przed randomizacją. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia, chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego lub pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych.

Randomizację stratyfikowano w zależności od ekspresji PD-L1 (CPS ≥ 1 lub < 1), schematu chemioterapii (5-FU z cisplatyną [FP] lub kapecytabina z oksaliplatyną [CAPOX]) i regionu geograficznego (Europa/Izrael/Ameryka Północna/Australia, Azja lub regiony reszty świata).

Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup stosujących jeden z następujących schematów leczenia; wszystkie produkty lecznicze stosowane w badaniu, z wyjątkiem kapecytabiny podawanej doustnie, podawano w infuzji dożylnej w każdym 3-tygodniowym cyklu leczenia:

• pembrolizumab w dawce 200 mg, zgodnie z wyborem badacza chemioterapia złożona

  z cisplatyny w dawce 80 mg/m² pc. i 5-FU w dawce 800 mg/m² pc./dobę przez 5 dni (FP) lub oksaliplatyna w dawce 130 mg/m² pc. i kapecytabina w dawce 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni (CAPOX) przez maksymalnie 35 cykli. Czas trwania leczenia cisplatyną lub oksaliplatyną można było ograniczyć do 6 cykli, zgodnie z lokalnymi wytycznymi krajowymi. Pembrolizumab podawano przed chemioterapią w 1. dniu każdego cyklu;

• placebo, zgodnie z wyborem badacza chemioterapia złożona z cisplatyny w dawce 80 mg/m² pc. i 5-FU w dawce 800 mg/m² pc./dobę przez 5 dni (FP) lub oksaliplatyna

w dawce 130 mg/m² pc. i kapecytabina w dawce 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni (CAPOX) przez maksymalnie 35 cykli. Czas trwania leczenia cisplatyną lub oksaliplatyną można było ograniczyć do 6 cykli, zgodnie z lokalnymi wytycznymi krajowymi. Placebo podawano przed chemioterapią w 1. dniu każdego cyklu.

Leczenie pembrolizumabem i chemioterapią lub placebo i chemoterapią prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzono co 6 tygodni.

Wśród 1579 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-859, u 1235 (78%) wykazano ekspresję PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej. Status ekspresji PD-L1 określono przy użyciu testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Do wyjściowych cech charakterystycznych 1235 pacjentów

z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej należały: mediana wieku 62 lata (zakres: od 24 do 86 lat), 40% osób w wieku 65 lat lub starszych; 70,4% mężczyzn; 55,5% osób rasy białej,

33,1% osób rasy żółtej; 36,5% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 0

i 63,5% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 1. Dziewięćdziesiąt sześć procent pacjentów miało chorobę z przerzutami (stopień zaawansowania IV) i 4% miało chorobę miejscowo zaawansowaną nieoperacyjną. Pięć procent (n=66) miało nowotwory, w których stwierdzono MSI-H. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów otrzymało CAPOX.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był OS. Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS, ORR i DOR jak oceniono na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1.

Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS (HR 0,78; 95% CI: 0,70; 0,87;

wartość p < 0,0001), PFS (HR 0,76; 95% CI: 0,67; 0,85; wartość p < 0,0001) i ORR (51% [95% CI:

47,7; 54,8] w porównaniu z 42% [95% CI: 38,5; 45,5]; wartość p 0,00009) u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią

w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z chemioterapią w całej populacji. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 12 miesięcy (zakres: od 0,1 do 45,9 miesięcy). W Tabeli 53 przedstawiono główne wyniki oceny skuteczności we wcześniej zaplanowanej podgrupie pacjentów

z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej oraz na Rycinach 58 i 59 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS.

Tabela 53: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-859 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Na podstawie estymatorów Kaplana–Meiera

† Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

‡ Wartość p w teście jednostronnym na podstawie testu logarytmicznych rang (log-rank) ze stratyfikacją

§ Odpowiedź: najlepsza obiektywna odpowiedź na leczenie jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

¶ Wartość p w teście jednostronnym na podstawie metody Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją

Rycina 58: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-859 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

Przeżycie całkowite (%)

Grupy leczone OS po 12 msc. OS po 24 msc. HR (95% CI) Wartość p

Czas w miesiącach

Rycina 59: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od

grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-859 u pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

Grupy leczone PFS po 12 msc. PFS po 24 msc. HR (95% CI) Wartość p

Przeżycie wolne od progresji choroby (%)

Czas w miesiącach

W badaniu KEYNOTE-859 przeprowadzono analizę pacjentów, u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosiła CPS ≥ 1 do < 10 lub CPS ≥ 10 w obu grupach leczonych (patrz Tabela 54).

Tabela 54: Wyniki oceny skuteczności w zależności od ekspresji PD-L1 w badaniu KEYNOTE-859

* Współczynnik ryzyka (leczenie skojarzone z pembrolizumabem w porównaniu z chemioterapią) na podstawie modelu

proporcjonalnego ryzyka Coxa bez stratyfikacji

† Współczynnik ryzyka (leczenie skojarzone z pembrolizumabem w porównaniu z chemioterapią) na podstawie

stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

§ Odpowiedź: najlepsza obiektywna odpowiedź na leczenie jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

Rak dróg żółciowych

Badanie KEYNOTE-966: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego

u pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym lub z przerzutami BTC

Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną oceniono

w badaniu KEYNOTE-966, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, do którego włączono 1069 pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym lub z przerzutami BTC, którzy nie byli wcześniej leczeni układowo z powodu zaawansowanej choroby. Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej. Pacjenci powinni byli mieć akceptowalne stężenie bilirubiny w surowicy krwi (≤ 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w przypadku uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej na poziomie > 1,5 x GGN), a każda klinicznie istotna niedrożność dróg żółciowych musiała zostać usunięta przed randomizacją. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat stosowania leczenia lub z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego. Randomizację stratyfikowano w zależności od regionu geograficznego (Azja w porównaniu do regionów spoza Azji), choroby miejscowo zaawansowanej w porównaniu do choroby z przerzutami oraz lokalizacji nowotworu (pęcherzyk żółciowy, rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych lub zewnątrzwątrobowych).

Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup leczenia:

• pembrolizumab w dawce 200 mg w dniu 1. z gemcytabiną w dawce

  1000 mg/m² pc. i cisplatyną w dawce 25 mg/m² pc. w dniu 1. i dniu 8. co 3 tygodnie.

• placebo w dniu 1. z gemcytabiną w dawce 1000 mg/m² pc. i cisplatyną w dawce 25 mg/m² pc. w dniu 1. i dniu 8. co 3 tygodnie.

Wszystkie produkty lecznicze stosowane w badaniu podawano w infuzji dożylnej. Leczenie prowadzono do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub progresji choroby. W przypadku pembrolizumabu leczenie prowadzono maksymalnie przez 35 cykli lub około 24 miesiące. W przypadku cisplatyny leczenie można było podawać przez maksymalnie

8 cykli, a w przypadku gemcytabiny leczenie można było prowadzić dłużej niż 8 cykli. Ocenę stopnia

zaawansowania nowotworu przeprowadzono na początku badania, a następnie co 6 tygodni przez 54 tygodnie; następnie co 12 tygodni.

Do wyjściowych cech charakterystycznych badanej populacji należały: mediana wieku 64 lata (zakres: od 23 do 85), 47% osób w wieku 65 lat lub starszych; 52% mężczyzn; 49% osób rasy białej, 46% osób rasy żółtej; 46% osób z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 0 i 54% osób

z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 1; 31% pacjentów miało

w wywiadzie zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, a 3% pacjentów miało w wywiadzie

zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był OS, a drugorzędowymi punktami oceny skuteczności były PFS, ORR i DOR oceniane na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie OS w końcowej analizie u pacjentów losowo przydzielonych do grupy stosującej pembrolizumab w skojarzeniu

z chemioterapią w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

W Tabeli 55 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności, a na Rycinach 60 i 61 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS oparte na analizie końcowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 11,6 miesiąca (zakres: 0,2 do 37,5 miesiąca).

Tabela 55: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-966

* Na podstawie modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa ze stratyfikacją

† Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank). Wynik

OS spełniał wcześniej określony jednostronny poziom istotności wynoszący 0,0200

‡ Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log-rank). Wynik PFS nie spełniał wcześniej określonego jednostronnego poziomu istotności wynoszącego 0,0125

α Wartość p w teście jednostronnym na podstawie metody Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją. Wynik ORR nie spełniał wcześniej określonego jednostronnego poziomu istotności wynoszącego 0,0125

§ Na podstawie pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie jako potwierdzoną odpowiedzią całkowitą lub odpowiedzią częściową

¶ Na podstawie estymatora Kaplana–Meiera

Rycina 60: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej

w badaniu KEYNOTE-966 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Rycina 61: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-966 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Rak jajnika

Badanie KEYNOTE-B96: badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania leczenia skojarzonego u pacjentek z platynoopornym rakiem jajnika

Skuteczność leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z paklitakselem, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu, oceniono w badaniu KEYNOTE-B96, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym wzięło udział 643 pacjentek z histologicznie potwierdzonym nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, które otrzymały jeden lub dwa wcześniejsze ogólnoustrojowe schematy leczenia. Wcześniejsze leczenie musiało obejmować co najmniej jedną terapię opartą na związkach platyny, z radiologicznym potwierdzeniem progresji choroby w ciągu 6 miesięcy od podania ostatniej dawki. Wcześniejsze leczenie z zastosowaniem inhibitora anty-PD-1/PD-L1, inhibitora PARP lub bewacyzumabu było dozwolone. Do udziału w badaniu nie kwalifikowały się pacjentki z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia lub chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego, a także pacjentki

z chorobą pierwotnie oporną na leczenie platyną.

Randomizację stratyfikowano na podstawie decyzji badacza o zastosowaniu bewacyzumabu, regionu geograficznego i statusu ekspresji PD-L1 (CPS < 1 vs. CPS 1 do < 10 vs. CPS ≥ 10). Pacjentki przydzielono w sposób losowy (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup leczenia:

• pembrolizumab w dawce 400 mg co 6 tygodni z paklitakselem w dawce 80 mg/m² pc.

  z bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. lub bez bewacyzumabu;

• placebo co 6 tygodni z paklitakselem w dawce 80 mg/m² pc. z bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. lub bez bewacyzumabu.

Wszystkie produkty lecznicze stosowane w badaniu podawano w infuzji dożylnej. Pembrolizumab w dawce 400 mg lub placebo podawano w 1. dniu każdego cyklu leczenia trwającego sześć tygodni, a paklitaksel w dawce 80 mg/m² pc. podawano w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu leczenia trwającego

3 tygodnie. Bewacyzumab mógł być stosowany w przypadku, gdy został wybrany przez badacza przed randomizacją. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. podawano w 1. dniu cyklu leczenia trwającego

2 tygodnie. Leczenie pembrolizumabem prowadzono, dopóki nie stwierdzono progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, nie wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Ocenę stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzano w 9. tygodniu i następnie co 9 tygodni w pierwszym roku, a później co 12 tygodni.

Wśród 643 pacjentek uczestniczących w badaniu KEYNOTE-B96, u 466 (72%) wykazano ekspresję

PD-L1 z CPS ≥ 1 w tkance nowotworowej. Status PD-L1 określono przy użyciu testu

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Do wyjściowych cech charakterystycznych tej populacji 466 pacjentek należały: mediana wieku 62 lata (zakres: od 37 do 85 lat); 38% osób w wieku 65 lat lub starszych; 67% osób rasy białej, 20% osób rasy żółtej i 2% osób rasy czarnej; 13% osób pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; u 55% i 44% pacjentek wynik oceny stanu sprawności

w skali ECOG wynosił odpowiednio 0 lub 1; 73% pacjentek otrzymywało bewacyzumab jako produkt leczniczy stosowany w ramach badania; 64% pacjentek otrzymywało wcześniej dwie linie leczenia

i 36% pacjentek otrzymywało wcześniej jedną linię leczenia; odsetek pacjentek, które otrzymywały wcześniejsze leczenie układowe obejmował: 46% pacjentek otrzymujących bewacyzumab,

39% pacjentek otrzymujących inhibitor PARP lub 3% pacjentek otrzymujących

inhibitor anty-PD-1/PD-L1. U osiemdziesięciu dziewięciu procent pacjentek występował typ histologiczny o wysokim stopniu złośliwości.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS oceniany przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był OS. W pierwszej, zaplanowanej analizie etapowej w badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentek przydzielonych w sposób losowy do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu

z paklitakselem z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z paklitakselem z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu, w całej populacji (HR = 0,70 [95% CI: 0,58; 0,84; wartość p < 0,0001]; mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 11,8 miesiąca [zakres: od 0,1 do 27,0 miesięcy]) i u pacjentek, u których CPS z ekspresją PD-L1

w tkance nowotworowej wynosił ≥ 1. W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę OS

u pacjentek przydzielonych w sposób losowy do grupy otrzymującej pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z chemioterapią z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosił ≥ 1 podczas drugiej, zaplanowanej analizy

etapowej oraz w całej populacji (HR = 0,82 [95% CI: 0,69; 0,97; wartość p 0,0115]) podczas analizy

końcowej przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 15,6 miesiąca (zakres: od 0,1 do 44,1 miesiąca).

W Tabeli 56 przedstawiono wyniki oceny skuteczności u pacjentek z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1

w tkance nowotworowej, a na Rycinach 62 i 63 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS.

Tabela 56: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-B96 u pacjentek z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Na podstawie pierwszej, zaplanowanej analizy etapowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą

12,0 miesięcy (zakres: od 0,5 do 27,0 miesięcy)

† Na podstawie stratyfikowanego modelu regresji Coxa

‡ Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log rank)

(w porównaniu do wartości granicznej alfa wynoszącej 0,0116)

§ Na podstawie drugiej, zaplanowanej analizy etapowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą

15,8 miesiąca (zakres: od 0,5 do 38,0 miesięcy)

¶ Wartość p w teście jednostronnym na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (log rank)

(w porównaniu do wartości granicznej alfa wynoszącej 0,0083)

Rycina 62: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od

grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-B96 u pacjentek z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

Przeżycie wolne od progresji choroby (%)

Grupy leczone HR (95% CI) Pembrolizumab + Chemioterapia* 0,72 (0,58; 0,89) Placebo + Chemioterapia*

Czas w miesiącach

Pembrolizumab + Chemioterapia* Placebo + Chemioterapia*

*Chemioterapia (paklitaksel) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu

Rycina 63: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w zależności od grupy leczonej

w badaniu KEYNOTE-B96 u pacjentek z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 1)

Przeżycie całkowite (%)

Grupy leczone HR (95% CI) Pembrolizumab + Chemioterapia* 0,76 (0,61; 0,94) Placebo + Chemioterapia*

Czas w miesiącach

Pembrolizumab + Chemioterapia* Placebo + Chemioterapia*

*Chemioterapia (paklitaksel) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu

Osoby w podeszłym wieku

Nie obserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do młodszych pacjentów przyjmujących pembrolizumab

w monoterapii. Na podstawie ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania

u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, w przypadku podawania w skojarzeniu z chemioterapią, pembrolizumab był gorzej tolerowany u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do młodszych pacjentów. Dane dotyczące skuteczności u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są zamieszczone

w odpowiednich punktach dotyczących poszczególnych wskazań do stosowania.

Dzieci i młodzież

W badaniu KEYNOTE-051 161 dzieciom i młodzieży (62 dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 12 lat i 99 nastolatkom w wieku od 12 do 17 lat) z zaawansowanym czerniakiem lub zaawansowanym, nawrotowym lub opornym na leczenie guzem litym z ekspresją PD-L1, lub z chłoniakiem podawano pembrolizumab w dawce 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Mediana dawek podawanych wszystkim pacjentom wynosiła 4 (zakres: od 1 do 35 dawek), a 138 pacjentów (85,7%) otrzymało pembrolizumab w co najmniej 2 dawkach. Rekrutowano uczestników z 28 rodzajami guzów według rozpoznania początkowego. Do najczęściej występujących rodzajów guzów w zależności od typu histologicznego należały chłoniak Hodgkina (13,7%), glejak wielopostaciowy (9,3%), nerwiak

niedojrzały (6,2%), kostniakomięsak (6,2%) i czerniak (5,6%). Do badania włączono 161 pacjentów, w tym 137 z guzami litymi, 22 – z chłoniakiem Hodgkina, i 2 – z innymi chłoniakami. U pacjentów z guzami litymi lub innymi chłoniakami ORR wynosił 5,8%, u żadnego pacjenta nie odnotowano odpowiedzi całkowitej, a u 8 (5,8%) stwierdzono odpowiedź częściową. U pacjentów z chłoniakiem Hodgkina (n=22), w wieku od 11 do 17 lat, do wyjściowych cech charakterystycznych należały mediana wieku 15 lat; 64% osób płci męskiej; 68% osób rasy białej; 77% osób z wynikiem oceny stanu sprawności w skali Lansky'ego/Karnofsky'ego wynoszącym 90-100 i 23% osób z wynikiem wynoszącym 70-80. Zastosowano dwie lub więcej linie leczenia u 86% pacjentów, a u 64% stwierdzono III lub wyższy stopień zaawansowania choroby. U tych dzieci i młodzieży z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, ORR oceniany na podstawie BICR zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. IWG, International Working Group) z 2007 roku wyniósł 54,5%, u 1 pacjenta

(4,5%) stwierdzono odpowiedź całkowitą, a u 11 pacjentów (50,0%) odpowiedź częściową; natomiast ORR oceniany według kryteriów klasyfikacji z Lugano z 2014 roku wyniósł 63,6%, u 4 pacjentów (18,2%) stwierdzono odpowiedź całkowitą, a u 10 pacjentów (45,5%) odpowiedź częściową. Dane

z badań klinicznych z udziałem nastoletnich pacjentów z czerniakiem są bardzo ograniczone i w celu

ustalenia skuteczności zastosowano ekstrapolację danych dotyczących osób dorosłych. Wśród

5 nastoletnich uczestników z zaawansowanym czerniakiem leczonych w badaniu KEYNOTE-051 u żadnego z pacjentów nie stwierdzono całkowitej lub częściowej odpowiedzi, a 1 pacjent miał stabilną chorobę.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań pembrolizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu chłoniaka Hodgkina (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Farmakokinetykę pembrolizumabu oceniano u 2993 pacjentów z przerzutami lub z nieoperacyjnym czerniakiem, NDRP lub rakiem, którzy otrzymywali pembrolizumab w zakresie dawek od

1 do 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, od 2 do 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie lub 200 mg co 3 tygodnie.

Wchłanianie

Pembrolizumab jest podawany dożylnie, wykazuje zatem całkowitą dostępność biologiczną bezpośrednio po podaniu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji pembrolizumabu w stanie stacjonarnym jest niewielka (~6,0 l; CV: 20%), co potwierdza występowanie ograniczonej pozanaczyniowej dystrybucji leku. Zgodnie z oczekiwaniami, jako przeciwciało pembrolizumab nie wiąże się z białkami osocza w sposób swoisty.

Metabolizm

Pembrolizumab ulega katabolizmowi w sposób niespecyficzny; metabolizm leku nie przyczynia się do

jego eliminacji.

Eliminacja

Wartość klirensu ustrojowego (CL) pembrolizumabu jest o około 23% mniejsza (średnia geometryczna, 195 ml na dobę [CV%: 40%]) po osiągnięciu maksymalnej zmiany w stanie stacjonarnym w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu pierwszej dawki (252 ml na dobę [CV%: 37%]); to zmniejszenie wartości CL z upływem czasu nie jest uważane za znaczące klinicznie. Średnia geometryczna (CV%) okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 22 dni (32%)

w stanie stacjonarnym.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na pembrolizumab oceniana na podstawie stężeń maksymalnych (Cmax) lub pola powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (ang. AUC, Area Under the Curve) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie skutecznych dawek leku. Stężenie pembrolizumabu w stanie stacjonarnym osiągano przed upływem 16 tygodni w przypadku podawania w dawkach wielokrotnych co 3 tygodnie, a kumulacja ogólnoustrojowa wzrosła 2,1-krotnie. Mediana wartości stężenia

minimalnego w stanie stacjonarnym (Ctrough) w przedziale dawkowania wynosiła około 22 µg/ml podczas stosowania dawki 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie i 29 µg/ml podczas stosowania dawki 200 mg co 3 tygodnie. Mediana pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym w okresie 3 tygodni (AUC0-3tyg.) wynosiła 794 µg•dobę/ml podczas stosowania dawki 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie i 1053 µg•dobę/ml podczas stosowania dawki 200 mg co 3 tygodnie.

Po podaniu pembrolizumabu w dawce wynoszącej 200 mg co 3 tygodnie u pacjentów z klasycznym

chłoniakiem Hodgkina mediana wartości Ctrough w stanie stacjonarnym była do 40% wyższa niż

u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów leczonych tą samą dawką; jednak zakres minimalnych wartości stężeń w przedziale dawkowania jest podobny. Nie stwierdzono zauważalnych różnic mediany Cmax w przypadku klasycznego chłoniaka Hodgkina i w nowotworach innego rodzaju. Na podstawie dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w leczeniu klasycznego chłoniaka Hodgkina i nowotworów innego rodzaju wykazano, że różnice te nie są znaczące klinicznie.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ różnych współzmiennych na farmakokinetykę pembrolizumabu oceniano w analizach farmakokinetyki populacyjnej. Dla następujących czynników nie wykazano występowania istotnego klinicznie wpływu na klirens pembrolizumabu: wiek (zakres: od 15 do 94 lat), płeć, rasa, łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek, łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności wątroby oraz masa guza. Związek między masą ciała a klirensem stanowi argument za zastosowaniem stałej dawki lub dawki ustalanej na podstawie masy ciała w celu uzyskania odpowiedniej i podobnej kontroli ekspozycji. Narażenie na pembrolizumab w przypadku podawania dawki ustalonej na podstawie masy ciała wynoszącej 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie dzieciom i młodzieży (w wieku ≥ 3 do 17 lat) są porównywalne do narażenia obserwowanego u dorosłych, którym podawano tę samą dawkę.

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzenia czynności nerek na klirens pembrolizumabu oceniano w analizach farmakokinetyki populacyjnej w grupie pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek

w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Porównanie pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek z pacjentami z ich prawidłową czynnością nie wykazało występowania istotnych klinicznie różnic dotyczących klirensu pembrolizumabu. Nie prowadzono badań pembrolizumabu z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz

punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzenia czynności wątroby na klirens pembrolizumabu oceniano w analizach farmakokinetyki populacyjnej w grupie pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby [zgodnie z kryteriami oceny zaburzeń czynności wątroby amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (ang. NCI, National Cancer Institute)] w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Porównanie pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z pacjentami z jej prawidłową czynnością nie wykazało

występowania istotnych klinicznie różnic dotyczących klirensu pembrolizumabu. Nie prowadzono badań pembrolizumabu z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

L-histydyna

L-histydyny chlorowodorek jednowodny Sacharoza

Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nieotwarta fiolka 2 lata

Po przygotowaniu infuzji

Trwałość pod względem chemicznym i fizycznym wykazano do 42 dni w temperaturze 2 °C do 8 °C lub w temperaturze 23 °C do 27 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt po rozcieńczeniu należy zużyć natychmiast.

Roztworu po rozcieńczeniu nie wolno zamrażać. Jeśli nie zostanie niezwłocznie podany, za czas

i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik i zwykle okres ten nie powinien być dłuższy niż 7 dni w temperaturze 2 °C do 8 °C lub 12 godzin w temperaturze pokojowej, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli produkt zostanie schłodzony w lodówce, przed użyciem fiolki i (lub) worki do podawania dożylnego muszą być pozostawione do momentu osiągnięcia temperatury pokojowej.

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Koncentrat 4 ml znajduje się w szklanej fiolce ze szkła typu I o pojemności 10 ml, zamkniętej szarym chlorobutylowym lub bromobutylowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i zamknięciem typu flip-off w kolorze ciemnoniebieskim, zawierającej 100 mg pembrolizumabu.

Wielkości opakowań: jedna lub dwie fiolki w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Przygotowywanie i podawanie infuzji

• Nie wstrząsać fiolki.

• Ogrzać fiolkę do temperatury pokojowej (25 °C lub poniżej).

• Przed rozcieńczeniem fiolkę z płynem można przechowywać poza lodówką (w temperaturze 25 °C lub poniżej) maksymalnie przez 24 godziny.

• Przed zastosowaniem produktów leczniczych podawanych drogą pozajelitową powinno się sprawdzić, czy nie zawierają nierozpuszczonych cząsteczek i czy nie są przebarwione. Koncentrat jest przezroczystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do bladożółtego roztworem. Jeśli fiolka zawiera widoczne cząstki, należy ją wyrzucić.

• Pobrać wymaganą ilość koncentratu, maksymalnie 4 ml (100 mg) i dodać do worka infuzyjnego

  zawierającego 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu lub 50 mg/ml (5%) roztwór glukozy w celu otrzymania rozcieńczonego roztworu o końcowym stężeniu w zakresie od 1 do

  10 mg/ml. Każda fiolka zawiera nadmiar 0,25 ml koncentratu (całkowita zawartość w fiolce to 4,25 ml), który zapewnia pobranie 4 ml koncentratu. Wymieszać rozcieńczony roztwór delikatnie odwracając worek.

• Jeśli produkt zostanie schłodzony w lodówce, przed użyciem fiolki i (lub) worki do podawania

  dożylnego muszą być pozostawione do momentu osiągnięcia temperatury pokojowej.

  W rozcieńczonym roztworze można zobaczyć przezroczyste do białych białkopodobne cząstki. Roztwór do infuzji należy podawać dożylnie w ciągu 30 minut używając sterylnego, niepirogennego wbudowanego lub dodatkowego filtra o średnicy porów 0,2-5 µm o małej zdolności wiązania białek.

• Nie podawać innych produktów leczniczych używając tego samego zestawu do infuzji

  dożylnych.

• Produkt leczniczy KEYTRUDA przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niezużyte pozostałości produktu znajdujące się w fiolce należy usunąć.

  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

  z lokalnymi przepisami.