Pentaglobin 50 mg/ml roztwór do infuzji

Leczenie zakażeń bakteryjnych przy równoczesnym stosowaniu antybiotyków.

Substytucja immunoglobulin u pacjentów o osłabionym układzie immunologicznym.

Dawkowanie

Dawkowanie zależy od stanu układu immunologicznego pacjenta i nasilenia choroby. Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania mogą być traktowane jako orientacyjne:

Noworodki i niemowlęta

5 ml (0,25 g)/kg masy ciała (mc.) na dobę przez 3 kolejne dni. Podawanie kolejnych dawek zależy od przebiegu klinicznego.

Dzieci i dorośli

1. Leczenie ciężkich zakażeń bakteryjnych:

   5 ml (0,25 g)/kg masy ciała na dobę przez 3 kolejne dni. Powtarzanie dawek zależy od przebiegu klinicznego.

2. Substytucja immunoglobuliny u pacjentów o osłabionym układzie immunologicznym i z ciężkim zespołem wtórnego niedoboru przeciwciał:

   3–5 ml (0,15–0,25 g)/kg masy ciała. Powtarzanie dawek w razie potrzeby w odstępach jednotygodniowych.

   Produkt leczniczy Pentaglobin należy podawać dożylnie z następującymi szybkościami infuzji:

   u noworodków i niemowląt: 1,7 ml/kg mc./godz. za pomocą pompy infuzyjnej u dzieci i dorosłych: 0,4 ml/kg mc./godz.,

   alternatywnie: dla pierwszych 100 ml 0,4 ml/kg mc./godz., następnie nieprzerwanie 0,2 ml/kg mc./godz.

   do osiągnięcia 15,0 ml/kg mc. w ciągu 72 godzin.

   Przykłady:
   	Masa ciała	Dawkacałkowita dzień 1	Szybkość infuzji	Czas trwania infuzji
   Noworodek	3 kg	15 ml	5 ml/godz.	3 godz.
   Dziecko	20 kg	100 ml	8 ml/godz.	12,5 godz.
   Osoba dorosła	70 kg	350 ml	28 ml/godz.	12,5 godz.
   			alternatywnie:
   			28 ml/godz.	3,5 godz
   				następnie
   			14 ml/godz.	nieprzerwanie przez 68 godz

   Zaburzenia czynności wątroby

   Nie ma dostępnych dowodów potwierdzających konieczność dostosowania dawki.

   Zaburzenia czynności nerek

   Nie jest wymagane dostosowanie dawki, chyba że istnieją ku temu wskazania kliniczne, patrz punkt 4.4.

   Pacjenci w podeszłym wieku

   Nie jest wymagane dostosowanie dawki, chyba że istnieją ku temu wskazania kliniczne, patrz punkt 4.4.

   Sposób podawania

   Podanie dożylne.

   Produkt leczniczy Pentaglobin należy przed podaniem ogrzać do temperatury pokojowej lub temperatury ciała.

1. Nadwrażliwość na substancję czynną (ludzka immunoglobulina) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.4 i 6.1).

2. Pacjenci z selektywnym niedoborem IgA, u których wytworzyły się przeciwciała przeciwko IgA, ponieważ podanie produktu zawierającego IgA może spowodować anafilaksję.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Potencjalnych powikłań można często uniknąć, upewniając się, że:

1. pacjenci nie są uczuleni na immunoglobulinę ludzką normalną poprzez początkowe powolne (0,4 ml/kg masy ciała/godz.) podawanie produktu leczniczego

2. pacjenci są uważne monitorowani podczas całego okresu trwania infuzji w kierunku wystąpienia jakichkolwiek objawów. Szczególnie pacjenci otrzymujący immunoglobulinę ludzka normalną po raz pierwszy, pacjenci którzy otrzymywali wcześniej inny produkt IVIg lub w przypadku długiej przerwy od poprzedniej infuzji, powinni być monitorowani w szpitalu lub kontrolowanej placówce opieki zdrowotnej podczas pierwszej infuzji i przez godzinę po pierwszej infuzji w kierunku

   wystąpienia możliwych objawów niepożądanych oraz w celu zapewnienia możliwości natychmiastowego zastosowania leczenia ratunkowego w przypadku wystąpienia problemów. Wszystkich pozostałych pacjentów należy obserwować przez co najmniej 20 minut po podaniu.

   U wszystkich pacjentów podawanie IVIg wymaga:

3. odpowiedniego nawodnienia przed rozpoczęciem infuzji IVIg,

4. monitorowania diurezy,

5. monitorowania stężenia kreatyniny w surowicy,

6. unikania równoczesnego stosowania diuretyków pętlowych (patrz punkt 4.5).

   W przypadku wystąpienia działania niepożądanego należy zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać infuzję. Wymagane leczenie zależy od rodzaju i ciężkości działania niepożądanego.

   Reakcja związana z infuzją

   Niektóre działania niepożądane (np. ból głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, dreszcze, ból mięśni, świszczący oddech, tachykardia, ból w dolnej części pleców, nudności i niedociśnienie tętnicze) mogą być związane z szybkością infuzji. Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości infuzji podanej

   w punkcie 4.2. W czasie trwania infuzji należy uważnie kontrolować i dokładnie obserwować pacjentów w kierunku występowania jakichkolwiek objawów.

   Działania niepożądane mogą występować częściej

7. u pacjentów, którzy otrzymują immunoglobulinę ludzką normalną po raz pierwszy lub w rzadkich przypadkach u pacjentów, którym zmieniono podawany wcześniej produkt leczniczy zawierający immunoglobulinę ludzką normalną na inny produkt lub u pacjentów, u których występuje długa przerwa od poprzedniej infuzji.

8. u pacjentów z aktywnym zakażeniem lub współistniejącym przewlekłym stanem zapalnym

   Nadwrażliwość

   Reakcje nadwrażliwości występują rzadko.

   Anafilaksja może pojawić się u pacjentów:

9. z niewykrywalnym IgA, u których występują przeciwciała przeciwko IgA

10. którzy dobrze tolerowali wcześniejsze leczenie immunoglobuliną ludzką normalną.

    W przypadku wystąpienia wstrząsu należy zastosować standardowe postępowanie medyczne do leczenia wstrząsu.

    Powikłania zakrzepowo-zatorowe

    Istnieją dowody kliniczne na związek pomiędzy podawaniem dożylnych immunoglobulin (IVIg) i zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zawał mięśnia sercowego, epizod

    naczyniowo-mózgowy (w tym udar mózgu), zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich. Przyjmuje się, że podanie wysokich dawek immunoglobuliny pacjentom z grup ryzyka prowadzi do względnego zwiększenia lepkości krwi. Należy zachować ostrożność w przypadku zalecania i infuzji

    immunoglobulin pacjentom otyłym, pacjentom z istniejącymi czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowych (takimi jak podeszły wiek, nadciśnienie, cukrzyca oraz rozpoznana choroba naczyniowa lub epizody zakrzepowe w wywiadzie, pacjenci z nabytymi lub wrodzonymi

    predyspozycjami do zakrzepicy, pacjenci po długotrwałym okresie unieruchomienia, pacjenci z ciężką hipowolemią, pacjenci z chorobami objawiającymi się wzrostem lepkości krwi).

    U pacjentów z istniejącym ryzykiem wystąpienia zakrzepowo-zatorowych działań niepożądanych produkty IVIg należy podawać z najmniejszą możliwą szybkością infuzji i w możliwie najmniejszej dawce.

    Ostra niewydolność nerek

    Przypadki ostrej niewydolności nerek zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie IVIg. W większości przypadków rozpoznano czynniki ryzyka, np. istniejącą wcześniej niewydolność nerek, cukrzycę, hipowolemię, nadwagę, jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym lub wiek pacjenta powyżej 65 lat.

    Przed infuzją IVIg oraz następnie w odpowiednich odstępach czasu należy oceniać parametry nerek, zwłaszcza u pacjentów, u których istnieje potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej

    niewydolności nerek. U pacjentów z istniejącym ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek produkty IVIg należy podawać z najmniejszą możliwą szybkością infuzji i w możliwie najmniejszej dawce.

    W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy rozważyć przerwanie podawania IVIg.

    Przypadki występowania zaburzeń czynności nerek i ostrej niewydolności nerek obserwowano po podaniu wielu zarejestrowanych produktów IVIg, zawierających różne substancje pomocnicze, takie jak sacharoza, glukoza i maltoza, a produkty zawierające sacharozę jako stabilizator stanowiły

    największą część takich przypadków. U pacjentów z grup ryzyka można rozważyć stosowanie produktów IVIg niezawierających takich substancji pomocniczych. Produkt Pentaglobin nie zawiera sacharozy i maltoza, ale zawiera glukozę (patrz punkt „Pentaglobin zawiera glukozę”).

    Zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (AMS)

    Zgłaszano występowanie AMS w związku z leczeniem IVIg. Zespół występuje zwykle w ciągu kilku godzin do 2 dni po leczeniu IVIg. W badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) często

    stwierdza się pleocytozę w liczbie do kilku tysięcy komórek na mm³, głównie serii granulocytowej, i zwiększone stężenia białka do kilkuset mg/dL. AMS może występować częściej w związku z

    leczeniem IVIg dużymi dawkami (2 g/kg).

    Pacjenci wykazujący takie objawy przedmiotowe i podmiotowe powinni być poddani dokładnemu badaniu neurologicznemu, w tym badaniom płynu mózgowo-rdzeniowego, aby wykluczyć inne przyczyny zapalenia opon.

    Przerwanie leczenia IVIg powodowało remisję AMS w ciągu kilku dni bez następstw. Niedokrwistość hemolityczna

    Immunoglobuliny podawane dożylnie (produkty lecznicze IVIg) mogą zawierać przeciwciała grup

    krwi, mogące działać jako hemolizyny i powodować in vivo opłaszczanie krwinek czerwonych (RBC) immunoglobulinami, dając pozytywną bezpośrednią reakcję antyglobulinową (test Coombsa) i rzadko hemolizę. Niedokrwistość hemolityczna może rozwijać się po leczeniu IVIg z powodu nasilonej sekwestracji RBC. Pacjentów leczonych IVIg należy obserwować w kierunku wystąpienia

    klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych hemolizy (patrz punkt 4.8).

    Neutropenia/leukopenia

    Po leczeniu produktami IVIg zgłaszano przejściowe zmniejszenie liczby neutrofili i (lub) epizody

    neutropenii, czasami poważne. Zazwyczaj występuje to w ciągu godzin lub dni po podaniu produktu IVIg i ustępuje samoistnie w ciągu 7-14 dni.

    Ostre potransfuzyjne uszkodzenie płuc (ang. Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI)

    U pacjentów otrzymujących IVIg zgłaszano występowanie ostrego niekardiogennego obrzęku płuc [ostrego potransfuzyjnego uszkodzenia płuc (TRALI)]. TRALI charakteryzuje się ciężką hipoksją, dusznością, przyspieszenie oddechu, sinicą, gorączką i niedociśnieniem tętniczym. Objawy TRALI zazwyczaj występują w czasie lub w ciągu 6 godzin od transfuzji, często w ciągu 1-2 godzin. Z tego powodu należy monitorować pacjentów otrzymujących IVIg w kierunku działań niepożądanych

    ze strony płuc i należy natychmiast przerwać infuzję w przypadku ich wystąpienia. TRALI jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu wymagającym natychmiastowego leczenia w oddziale intensywnej opieki medycznej.

    Wpływ na wyniki badań serologicznych

    Po podaniu immunoglobuliny może nastąpić przemijające zwiększenie poziomu różnych, biernie przeniesionych przeciwciał we krwi pacjenta, co może powodować fałszywie dodatnie wyniki badań serologicznych.

    Bierne przeniesienie przeciwciał przeciwko antygenom erytrocytarnym, np. A, B, D, może zakłócać wyniki niektórych badań serologicznych w kierunku obecności przeciwciał przeciwko krwinkom

    czerwonym, na przykład bezpośredniego testu antyglobulinowego (DAT, bezpośredni test Coombsa).

    Czynniki zakaźne

    Standardowe środki ostrożności stosowane w celu zapobiegania zakażeniom w związku ze

    stosowaniem produktów leczniczych przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek lub całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu wytwarzania w celu inaktywacji/usunięcia wirusów. Pomimo tego w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości

    przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również dotychczas nieznanych lub nowo odkrytych wirusów i innych patogenów.

    Uważa się, że podejmowane działania zapobiegawcze są skuteczne w stosunku do wirusów

    osłonkowych, takich jak wirus ludzkiego zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV).

    Powyższe procedury mogą mieć ograniczoną wartość w przypadku wirusów bezosłonkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) i parwowirus B19.

    Istnieją wystarczające doświadczenia kliniczne potwierdzające brak przypadków przeniesienia HAV lub parwowirusa B19 wraz z immunoglobulinami, ponadto uważa się, że zawartość przeciwciał w preparatach immunoglobulin znacząco podnosi bezpieczeństwo wirusologiczne produktów leczniczych.

    Pentaglobin zawiera glukozę:

    1 ml roztworu do infuzji zawiera 25 mg glukozy (co odpowiada ok. 0,0021 j.ch.). Dawka dobowa roztworu do infuzji wynosząca ok. 350 ml dla dorosłych (70 kg mc.) zawiera 8,75 g glukozy, co odpowiada ok. 0,735 jednostkom chlebowym. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą.

    Pentaglobin zawiera sód:

    Pentaglobin zawiera 0,078 mmol/ml (1,79 mg/ml) sodu (głównego składnika soli kuchennej). Dawka dobowa dla dorosłych wynosząca ok. 350 ml (70 kg mc.) zawiera 27,3 mmol (627,6 mg) sodu.

    Odpowiada to ok. 31% maksymalnej, dobowej dawki 2 g sodu dla dorosłych osób, zalecanej przez WHO.

    Dzieci i młodzież

    Obraz kliniczny reakcji związanych z infuzją, nadwrażliwości lub reakcji alergicznych u noworodków i niemowląt może być inny niż w innych grupach wiekowych pod względem zgłaszanych objawów podmiotowych i przedmiotowych, patrz punkt 4.8.

Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy

Podanie immunoglobiny może osłabić w okresie od co najmniej 6 tygodni do 3 miesięcy skuteczność szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy, takie jak szczepionki przeciwko odrze,

różyczce, śwince i ospie wietrznej. Po podaniu tego produktu leczniczego należy zachować

3-miesięczną przerwę przed szczepieniem szczepionką zawierającą żywe atenuowane wirusy. W przypadku szczepienia przeciwko odrze zmniejszenie skuteczności szczepionki może utrzymywać się do roku. Z tego powodu zaleca się oznaczenie miana przeciwciał u pacjentów szczepionych przeciwko odrze.

Diuretyki pętlowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania diuretyków pętlowych.

Dzieci i młodzież

Przewiduje się, że interakcje wymienione dla dorosłych mogą wystąpić również u dzieci i młodzieży.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Pentaglobin u kobiet w okresie ciąży nie było określone w kontrolowanych badaniach klinicznych, należy go stosować u kobiet w okresie ciąży z zachowaniem ostrożności. Wykazano, że podawane dożylnie IgG przenikają przez łożysko, co nasila się w trzecim trymestrze. Produkt Pentaglobin zawiera również IgA i IgM. Wykazano, że IgA matki przenika przez łożysko w mniejszym zakresie niż IgG. Zazwyczaj IgM nie przenika przez łożysko

w istotnych ilościach. Może to ulec zmianie w przypadku infekcji wstępujących kanału rodnego,

w przypadku których przenikanie wszystkich trzech klas immunoglobulin przez łożysko zwiększa się wraz z większym nasileniem infekcji. Obserwacje kliniczne związane z podawaniem immunoglobulin wskazują, że podawanie tej grupy leków w czasie ciąży nie wywołuje szkodliwego wpływu na

przebieg ciąży, na płód czy na noworodka.

Karmienie piersią

Bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży nie określono

w kontrolowanych badaniach klinicznych. W związku z tym należy go stosować u kobiet w okresie karmienia piersią z zachowaniem ostrożności. Immunoglobuliny są wydzielane do mleka ludzkiego. Nie przewiduje się negatywnego wpływu na karmione piersią noworodki/niemowlęta.

Płodność

Obserwacje kliniczne związane z podawaniem immunoglobulin wskazują, że nie należy spodziewać się szkodliwego wpływu na płodność.

Produkt Pentaglobin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których podczas leczenia wystąpiły działania niepożądane, powinni poczekać na ich ustąpienie przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

1. Do działań niepożądanych spowodowanych ludzkimi normalnymi immunoglobulinami

   (o malejącej częstości występowania) należą (patrz również punkt 4.4):dreszcze, ból głowy, zawroty głowy, gorączka, wymioty, reakcje alergiczne, nudności, ból stawów, obniżone

   ciśnienie tętnicze krwi i umiarkowany ból krzyża

2. odwracalne reakcje hemolityczne; zwłaszcza u pacjentów z grupą krwi A, B i AB oraz (rzadko) niedokrwistość hemolityczna wymagająca infuzji

3. (rzadko) nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi oraz w odosobnionych przypadkach

   wstrząs anafilaktyczny, nawet jeśli po poprzednim podaniu produktu pacjent nie wykazywał nadwrażliwości

4. (rzadko) przejściowe reakcje skórne (w tym tocznia rumieniowatego skórnego - częstość nieznana)

5. (bardzo rzadko) reakcje zakrzepowo-zatorowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, udar, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich

6. przypadki odwracalnego aseptycznego zapalenia opon

7. przypadki zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) występowanie ostrej niewydolności nerek

8. przypadki ostrego potransfuzyjnego uszkodzenia płuc (ang. Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI)

   Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.

   Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

   Dwie poniższe tabele zawierają listę działań niepożądanych, podzielonych według źródła danych, zidentyfikowanych po zastosowaniu produktu leczniczego Pentaglobin

   W Tabeli 1. wymieniono działania niepożądane zgłaszane w kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Pentaglobin, a w Tabeli 2. działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego Pentaglobin do obrotu.

   Częstość występowania oceniano zgodnie z poniższą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często

   (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

   Tabela 1.- Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

   Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
   Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje alergiczne	niezbyt często
   Zaburzenia naczyniowe	Obniżenie ciśnienie krwi/ niedociśnienie	często
   Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, wymioty	często
   Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Nadmierne pocenie się	często
   	Reakcja skórna/alergiczne zapalenie skóry	niezbyt często
   Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	niezbyt często

   Tabela 2. Działania niepożądane raportowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

   Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
   Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
   Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Anemia hemolityczna/hemoliza
   Zaburzenia układuimmunologicznego	Wstrząs anafilaktyczny, reakcje rzekomoanafilaktyczne,nadwrażliwość

   Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy, zawroty głowy
   Zaburzenia serca	Tachykardia
   Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienienie twarzy
   Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność
   Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Świąd
   Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Ostra niewydolność nerek i (lub) podwyższenie stężenia kreatyninyw surowicy
   Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Dreszcze, gorączka

   Dzieci i młodzież

   Chociaż charakter i częstość występowania działań niepożądanych w grupach wiekowych noworodków i niemowląt są zasadniczo porównywalne z działaniami niepożądanymi w innych

   grupach wiekowych (np. reakcje związane z infuzją, reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość), ich obraz kliniczny pod względem zgłaszanych objawów podmiotowych i przedmiotowych różni się i może

   dodatkowo obejmować np. zmiany częstości akcji serca (tachykardia lub bradykardia), przyspieszony oddech, zmniejszenie nasycenia tlenem, przebarwienia skóry, w tym bladość i (lub) sinicę, oraz

   hipotonię.

   Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

   Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

   niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

   wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

   Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

   Tel.: + 48 22 49 21 301

   Faks: + 48 22 49 21 309

   Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

   Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Przedawkowanie może prowadzić do nadmiernej ilości płynu w organizmie oraz zwiększonej lepkości krwi, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka, w tym niemowląt, pacjentów w podeszłym wieku lub z zaburzeniem czynności serca lub nerek (patrz punkt 4.4).