Kengrexal 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Kengrexal 50 mg
Kengrexal, stosowany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, przechodzących przezskórną interwencję wieńcową (ang. PCI – percutaneous coronary intervention), którym przed zabiegiem PCI nie podano doustnego inhibitora P2Y12 i u których stosowanie doustnych inhibitorów P2Y12 nie jest możliwe lub nie jest zalecane.
Kengrexal powinien podawać lekarz doświadczony w leczeniu ostrych incydentów wieńcowych lub w angioplastyce wieńcowej. Produkt jest przeznaczony do stosowania pod specjalistycznym nadzorem w stanach ostrych i w warunkach szpitalnych.
Dawkowanie
Zalecana dawka leku Kengrexal dla pacjentów przechodzących przezskórną interwencję wieńcową (PCI) to dożylny bolus 30 µg/kg mc., po którym niezwłocznie następuje wlew dożylny 4 µg/kg mc./min. Bolus i wlew należy rozpocząć przed zabiegiem, i kontynuować przez przynajmniej dwie godziny lub przez cały czas trwania zabiegu, zależnie od tego który z tych okresów jest dłuższy. Jeśli lekarz uzna to za konieczne, wlew można kontynuować przez całkowity okres czterech godzin, patrz punkt 5.1.
W razie długotrwałego leczenia pacjent powinien przejść na leczenie inhibitorem P2Y12 do podania doustnego. Aby przejść na leczenie doustne, należy zastosować dawkę nasycającą doustnego inhibitora P2Y12 (klopidogrelu, prasugrelu lub tikagreloru) w sposób opisany poniżej, patrz również punkt 4.5:
-
klopidogrel: natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru.
-
prasugrel: natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru. Alternatywnie w okresie do 30 minut
przed zakończeniem wlewu można zastosować dawkę nasycającą prasugrelu.
-
tikagrelor: w dowolnym momencie podczas wlewu kangreloru lub natychmiast po zakończeniu.
Stosowanie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi
U pacjentów przechodzących zabieg PCI, należy zastosować standardowe zgodne z procedurą leczenie uzupełniające (patrz punkt 5.1).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością
nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kangreloru u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Kengrexal jest przeznaczony do podania dożylnego wyłącznie po rekonstytucji i rozcieńczeniu. Kengrexal należy podawać za pomocą linii dożylnej. Całą dawkę w bolusie należy podać szybko
(<1 min), z worka z rozcieńczonym roztworem, we wstrzyknięciu dożylnym podanym ręcznie lub za
pomocą pompy infuzyjnej. Całą dawkę w bolusie należy podać przed rozpoczęciem zabiegu PCI. Wlew należy rozpocząć natychmiast po podaniu dawki w bolusie.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz
punkt 6.6.
-
Czynne krwawienie lub zwiększone ryzyko krwawienia z powodu zaburzeń hemostazy i (lub) nieodwracalnych zaburzeń krzepnięcia lub z powodu niedawnego poważnego zabiegu chirurgicznego/urazu, lub niekontrolowanego ciężkiego nadciśnienia tętniczego.
-
Przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny mózgu (ang. TIA - transient ischaemic attack).
-
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Ryzyko krwawienia
Stosowanie produktu Kengrexal może zwiększać ryzyko krwawienia.
W kluczowych badaniach klinicznych u pacjentów przechodzących zabieg PCI, krwawienie umiarkowane i łagodne wg klasyfikacji GUSTO było częstsze u pacjentów leczonych kangrelorem niż u pacjentów leczonych klopidogrelem – patrz punkt 4.8.
Choć w większości przypadków krwawienie związane z użyciem kangreloru obejmuje miejsce wkłucia tętniczego, do krwotoku może dojść w każdym miejscu. Gdyby doszło do niewyjaśnionego spadku ciśnienia krwi lub hematokrytu, należy poważnie rozważyć możliwość krwawienia i wstrzymać podawanie kangreloru. Kangrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami
chorobowymi wiążącymi się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Kangrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia.
Okres półtrwania kangreloru wynosi od trzech do sześciu minut. Czynność płytek krwi powraca w ciągu 60 minut od zatrzymania wlewu.
Krwotok wewnątrzczaszkowy
Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko krwotoku śródczaszkowego. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków krwawienia śródczaszkowego w ciągu 30 dni w grupie przyjmującej kangrelor (0,07%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (0,02%), przy czym w grupie przyjmującej kangrelor 4 z krwawień miały skutek śmiertelny, a w grupie przyjmującej klopidogrel 1 z krwawień miało skutek śmiertelny.
Kangrelor jest przeciwwskazany u pacjentów po przebytym udarze mózgu lub przemijającym ataku
niedokrwiennym mózgu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Tamponada serca
Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko tamponady serca. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków tamponady serca w okresie 30 dni w grupie przyjmującej kangrelor (0,12%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (0,02%) (patrz punkt 4.8).
Wpływ na czynność nerek
W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI zgłoszono przypadki ostrej niewydolności nerek (0,1%), niewydolności nerek (0,1%) oraz podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy krwi (0,2%) po podaniu kangreloru w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) zgłoszono większą częstość pogorszenia czynności nerek w grupie przyjmującej kangrelor (3,2%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (1,4%). Ponadto zgłoszono większą częstość umiarkowanego krwawienia (wg klasyfikacji GUSTO) w grupie przyjmującej kangrelor (6,7%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (1,4%). U tych pacjentów kangrelor należy stosować ostrożnie.
Nadwrażliwość
Podczas leczenia produktem Kengrexal mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości. Stwierdzono większą częstość poważnych przypadków nadwrażliwości w grupie przyjmującej kangrelor (0,05%) niż w grupie kontrolnej (0,007%). Należały do nich przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu anafilaktycznego i obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).
Ryzyko duszności
Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko duszności. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków duszności (w tym duszności wysiłkowej) u pacjentów przyjmujących kangrelor (1,3%) niż klopidogrel (0,4%).
Większość epizodów duszności była łagodna lub umiarkowana, a mediana czasu trwania napadu
duszności u pacjentów przyjmujących kangrelor wynosiła dwie godziny (patrz punkt 4.8). Nietolerancja fruktozy
Produkt leczniczy zawiera 52,2 mg sorbitolu w każdej fiolce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy
uznaje się za „wolny od sodu”.
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Doustne inhibitory P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)
Jeśli klopidogrel zostanie podany podczas wlewu kangreloru, nie dochodzi oczekiwanego hamowania agregacji płytek przez klopidogrel. Podanie 600 mg klopidogrelu natychmiast to zakończeniu wlewu kangreloru prowadzi do pełnego oczekiwanego skutku farmakodynamicznego. W III fazie badań klinicznych, gdy 600 mg klopidogrelu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru, nie zaobserwowano istotnego klinicznie zakłócenia inhibicji P2Y12.
Przeprowadzono badanie interakcji farmakodynamicznych między kangrelorem a prasugrelem, które wykazało, że kangrelor i prasugrel można stosować jednocześnie. Pacjenci mogą przejść z leczenia kangrelorem na prasugrel, jeśli prasugrel zostanie podany natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru lub w okresie do jednej godziny przed jego zakończeniem, a optymalnie na 30 minut przed zakończeniem wlewu kangreloru, aby ograniczyć powrót reaktywności płytek.
Przeprowadzono również badanie interakcji farmakodynamicznych między kangrelorem a tikagrelorem. Nie zaobserwowano wpływu na kangrelor. Pacjenci mogą przejść z leczenia kangrelorem na tikagrelor bez zakłócenia działania przeciwpłytkowego, patrz punkt 4.2.
Działanie farmakodynamiczne
Kangrelor hamuje aktywację i agregację płytek krwi, co potwierdza agregometria (świetlna i impedancyjna), przyłóżkowe testy laboratoryjne takie jak VerifyNow P2Y12, VASP-P i cytometria przepływowa.
Po podaniu dawki 30 µg/kg w bolusie, a następnie dawki 4 µg/kg/min we wlewie dożylnym (dawka
stosowana w przypadku PCI), w ciągu dwóch minut obserwuje się hamowanie płytek. Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (ang. PK/PD – Pharmacokinetic/Pharmacodynamic) działanie kangreloru utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas trwania wlewu.
Niezależnie od dawki, po zakończeniu infuzji stężenie kangreloru we krwi gwałtownie się zmniejsza, a czynność płytek wraca do normy w czasie do jednej godziny.
Kwas acetylosalicylowy, heparyna, nitrogliceryna
W badaniu interakcji z aspiryną, heparyną lub nitrogliceryną nie zaobserwowano farmakokinetycznej
ani farmakodynamicznej interakcji z kangrelorem.
Biwalirudyna, heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks i inhibitory GP IIb/IIIa
W badaniach klinicznych kangrelor był podawany w skojarzeniu z biwalirudyną, heparyną drobnocząsteczkową, fondaparynuksem i inhibitorami GP IIb/IIIa (abciksimab, eptyfibatyd, tirofiban) bez widocznego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę kangreloru.
Cytochrom P450 (CYP)
Metabolizm kangreloru nie jest zależny od cytochromu P450, a izoenzymy cytochromu P450 nie ulegają inhibicji przez terapeutyczne stężenia kangreloru lub jego głównych metabolitów.
Białko oporności raka piersi (ang. BCRP – Breast cancer resistance protein)
In vitro zaobserwowano inhibicję BCRP przez metabolit ARC-69712XX w klinicznie istotnych stężeniach. Nie zbadano potencjalnych konsekwencji tego faktu in vivo, ale zaleca się ostrożność w razie stosowania kangreloru w skojarzeniu z substratem BCRP.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Kengrexal u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt Kengrexal nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy Kengrexal przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla
noworodków/niemowląt Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu produktu Kengrexal na płodność samic. Zaobserwowano odwracalny wpływ produktu Kengrexal na płodność samców szczurów (patrz punkt 5.3).
Kengrexal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęstszych działań niepożądanych kangreloru należą łagodne i umiarkowane krwawienie oraz duszność. Do ciężkich działań niepożądanych zawiązanych ze stosowaniem kangreloru u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca należały ciężkie/zagrażające życiu krwawienie i nadwrażliwość.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie danych łącznych z wszystkich badań CHAMPION przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstotliwością oraz klasyfikacją organów i narządów. Częstości występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
Tabela 1: Działania niepożądane kangreloru w ciągu 48 godzin na podstawie łącznych danych z badań CHAMPION
| Klasyfikacjaukładów i narządów | Często | Niezbyt często | Rzadko | Bardzo rzadko |
| Zakażenia i zarażeniapasożytnicze | Zakażeniekrwiaka | |||
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tymtorbiele i polipy) | Krwawienie z nowotworów skóry | |||
| Zaburzenia krwi iukładu chłonnego | Niedokrwistość, małopłytkowość | |||
| Zaburzenia układuimmunologicznego | Reakcja anafilaktyczna (wstrząs anafilaktyczny),nadwrażliwość | |||
| Zaburzenia układunerwowego | Krwotokśródczaszkowy d* | |||
| Zaburzenia oka | Krwotok z oka | |||
| Zaburzenia ucha ibłędnika | Krwotok z ucha | |||
| Zaburzenia serca | Tamponada serca(krwotok do worka osierdziowego) | |||
| Zaburzenia naczyniowe | Krwiak <5 cm, krwotok | Niestabilnośćhemodynamiczna, | Krwotok z rany,tętniak rzekomy | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia | Duszność (duszność wysiłkowa) | Krwawienie z nosa, krwioplucie, | Krwotok płucny, | |
| Zaburzenia żołądka ijelit | Krwotok w przestrzeni pozaotrzewnowej,* krwiak w jamie otrzewnej, krwawienie z przewodupokarmowego a | |||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Krwiak podskórny (wybroczyny, skazakrwotoczna) | Wysypka, świąd,pokrzywka f | Obrzęknaczynioruchowy | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Krwawienie z dróg moczowych,eostra niewydolność nerek (niewydolnośćnerek) | |||
| Zaburzenia układurozrodczego i piersi | Krwawienie wobrębie miednicy | Menorrhagia, krwawienie zprącia |
| Klasyfikacja układów i narządów | Często | Niezbyt często | Rzadko | Bardzo rzadko |
| Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania | Wysięk w miejscu wkłuciado naczynia | Krwiak w miejscuwkłucia donaczynia b | ||
| Badania diagnostyczne | Spadek stężenia hematokrytu, spadek stężenia hemoglobiny** | Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi | Obniżone stężenie płytek krwi, obniżone stężenie czerwonych krwinek, obniżonywskaźnik INR c | |
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Krwiak ≥5 cm | Stłuczenie | Krwiak okularowy,krwiak podskórny |
Liczne powiązane działania niepożądane zostały w tabeli pogrupowane. Należą do nich terminy medyczne opisane poniżej:
-
Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie z dziąseł, krwawienie z przełyku, krwotok z owrzodzenia dwunastnicy, krwawe wymioty, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwawienie z żylaków odbytu, krew w stolcu.
-
Krwawienie w miejscu zastosowania, krwotok lub krwiak w miejscu założenia cewnika,
krwotok lub krwiak w miejscu infuzji.
-
Nieprawidłowy czas krzepnięcia, wydłużony czas protrombinowy.
-
Krwotok śródmózgowy, incydent mózgowo-naczyniowy.
-
Krwiomocz, obecność krwi w moczu, krwawienie z cewki moczowej.
-
Rumień, wysypka rumieniowa, wysypka ze świądem.
* w tym zdarzenia ze skutkiem śmiertelnym.
** Przetaczanie krwi było niezbyt częste 101/12 565 (0,8%).
Opis wybranych reakcji niepożądanych
W badaniach klinicznych CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM i PCI) wykorzystano klasyfikację krwawień GUSTO. Analizę krwawień niezwiązanych z pomostowaniem aortalno-wieńcowym (ang. coronary artery bypass grafting, CABG) przedstawiono w Tabeli 2.
U pacjentów przechodzących zabieg PCI, stosowanie kangreloru wiązało się z większą częstością krwawienia umiarkowanego wg klasyfikacji GUSTO niż stosowanie klopidogrelu. Dokładniejsza analiza krwawień umiarkowanych wg klasyfikacji GUSTO wykazała, że w dużej części przypadków tym krwawieniem łagodnym był krwiak podskórny, sączenie lub krwiak <5 cm. Częstość transfuzji oraz krwawienia ciężkiego/zagrażającego życiu wg klasyfikacji GUSTO były podobne. W całkowitej populacji objętej oceną bezpieczeństwa stosowania leku w badaniu CHAMPION, częstotliwość krwawienia ze skutkiem śmiertelnym w ciągu 30 dni od podania leku była niska i porównywalna u pacjentów przyjmujących kangrelor i klopidogrel (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).
Ryzyko względne krwawienia podczas stosowania kangreloru nie było zależne od podstawowych
czynników demograficznych.
Tabela 2: Krwawienie niezwiązane z operacją CABG
| Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO, n (%) | ||
| CHAMPION łącznie | Kangrelor (N=12 565) | Klopidogrel (N=12 542) |
| Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO | 2 196 (17,5) | 1 696 (13,5) |
| Ciężkie/zagrażające życiu | 28 (0,2) | 23 (0,2) |
| Umiarkowane | 76 (0,6) | 56 (0,4) |
| Łagodne a | 2 109 (16,8) | 1 627 (13,0) |
| Łagodne bez krwiaka podskórnego, sączenia lubkrwiaka <5 cm | 707 (5,6) | 515 (4,1) |
| Pacjenci z transfuzją | 90 (0,7) | 70 (0,6) |
| CHAMPION PHOENIX | Kangrelor (N=5 529) | Klopidogrel (N=5 527) |
| Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO | 178 (3,2) | 107 (1,9) |
| Ciężkie/zagrażające życiu | 9 (0,2) | 6 (0,1) |
| Umiarkowane | 22 (0,4) | 13 (0,2) |
| Łagodne b | 150 (2,7) | 88 (1,6) |
| Łagodne bez krwiaka podskórnego, sączenia lubkrwiaka <5 cm | 98 (1,8) | 51 (0,9) |
| Pacjenci z transfuzją | 25 (0,5) | 16 (0,3) |
CABG (ang. Coronary Artery Bypass Graft Surgery): operacja pomostowania aortalno-wieńcowego; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries [Globalne stosowanie strategii udrażniania okluzji tętnic wieńcowych].
a W analizie łącznych danych z badania CHAMPION, krwawienie łagodne wg klasyfikacji GUSTO zdefiniowano jako każde inne krwawienie niewymagające przetoczenia krwi ani niepowodujące niestabilności krążeniowej.
b W badaniu CHAMPION PHOENIX, krwawienie łagodne wg klasyfikacji GUSTO zdefiniowano jako każde inne krwawienie wymagające interwencji, ale niewymagające przetoczenia krwi ani niepowodujące niestabilności krążeniowej.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach klinicznych zdrowi ochotnicy otrzymywali dawkę nawet dwukrotnie przekraczającą proponowaną dawkę dobową. W badaniach klinicznych maksymalna dawka leku podana w wyniku przypadkowego przedawkowania była 10-krotnie (bolus) lub 3,5-krotnie wyższa od dawki zwykle podawanej we wlewie. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym było krwawienie.
Krwawienie to najbardziej prawdopodobny farmakologiczny skutek przedawkowania. W przypadku krwawienia należy zastosować odpowiednie kroki wspomagające. Może do nich należeć przerwanie podawania produktu leczniczego, aby umożliwić powrót czynności płytek.
Nie ma antidotum na produkt Kengrexal, ale biologiczny okres półtrwania produktu wynosi od trzech
do sześciu minut. Czynność płytek krwi powraca w ciągu 60 minut od przerwania wlewu.
Właściwości farmakologiczne - Kengrexal 50 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC:
B01AC25.
Mechanizm działania
Kengrexal zawiera kangrelor, bezpośredniego antagonistę receptora płytkowego P2Y12, który blokuje wywoływaną przez adezynodifosforan (ADP) aktywację i agregację płytek in vitro i ex vivo.
Kangrelor wybiórczo i odwracalnie wiąże receptor P2Y12, co zapobiega dalszemu przekazywaniu sygnału i aktywacji płytek.
Działanie farmakodynamiczne
Kangrelor hamuje aktywację i agregację płytek krwi, co potwierdza agregometria (świetlna i impedancyjna), przyłóżkowe testy laboratoryjne takie jak VerifyNow P2Y12, VASP-P i cytometria przepływowa. Po podaniu kangreloru inhibicja P2Y12 następuje gwałtownie.
Po podaniu dawki 30 µg/kg w bolusie, a następnie dawki 4 µg/kg/min we wlewie dożylnym, hamowanie płytek obserwuje się w ciągu dwóch minut. Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD) działanie kangreloru utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas trwania wlewu.
Niezależnie od dawki, po zakończeniu wlewu stężenie we krwi gwałtownie spada, a czynność płytek
wraca do normy w czasie do jednej godziny.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Najważniejsze dowody skuteczności klinicznej kangreloru pochodzą z randomizowanego, przeprowadzonego z podwójnie ślepą próbą, badania CHAMPION PHOENIX, porównującego kangrelor (n=5 472) z klopidogrelem (n=5 470), które w obu grupach były stosowane w skojarzeniu z aspiryną i innymi standardowymi lekami, m.in. heparyną niefrakcjonowaną (78%), biwalirudyną (23%), HDCz (14%) lub fondaparynuksem (2,7%). Mediana czasu trwania wlewu kangreloru wynosiła 129 minut. Inhibitory GPIIb/IIIa były dozwolone jedynie w razie konieczności leczenia ratunkowego i zostały zastosowane u 2,9% pacjentów. Badaniem objęto chorych z miażdżycą tętnic wieńcowych, zakwalifikowanych do PCI z powodu stabilnej dławicy piersiowej (58%), ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) (26%) lub zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) (16%).
Dane oparte o całkowitą populację objętą badaniem CHAMPION (ponad 25 000 pacjentów
przechodzących PCI) stanowią dodatkowe potwierdzenie bezpieczeństwa klinicznego.
W badaniu CHAMPION PHOENIX kangrelor w porównaniu do klopidogrelu w ciągu 48 godzin znacznie obniżał (względne zmniejszenie ryzyka 22%; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%) pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, którym była śmiertelność ze wszystkich przyczyn, wystąpienie zawału serca, konieczności rewaskularyzacji z powodu niedokrwienia lub zakrzepicy w stencie (Tabela 3).
Tabela 3: Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 48 godzin w badaniu CHAMPION PHOENIX (populacja mITT)
| Kangrelor vs. Klopidogrel | ||||
| n (%) | Kangrelor N=5 470 | Klopidogrel N=5 469 | OR (95% CI) | P-wartość |
| Pierwszorzędowy punkt końcowyZgon/MI/IDR/ST a | 257 (4,7) | 322 (5,9) | 0,78 (0,66, 0,93) | 0,005 |
| Główny drugorzędowy punkt końcowy | ||||
| Zakrzepica w stencie | 46 (0,8) | 74 (1,4) | 0,62 (0,43, 0,90) | 0,010 |
| Zgon | 18 (0,3) | 18 (0,3) | 1,00 (0,52, 1,92) | >0,999 |
| MI | 207 (3,8) | 255 (4,7) | 0,80 (0,67, 0,97) | 0,022 |
| IDR | 28 (0,5) | 38 (0,7) | 0,74 (0,45, 1,20) | 0,217 |
a Pierwszorzędowy punkt końcowy w oparciu o test regresji logistycznej po wzięciu pod uwagę dawki nasycającej i stanu pacjenta. P-wartość dla drugorzędowych punktów końcowych w oparciu o test chi-kwadrat.
OR (ang. odds ratio) = iloraz szans; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; IDR (ang. ischaemia-driven revascularisation) = konieczność ponownej rewaskularyzacji z powodu objawów ponownego niedokrwienia; MI (ang. myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego; mITT (ang. modified intent-to-treat) = zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intent-to-treat); ST (ang. stent thrombosis) = zakrzepica w stencie.
Znaczne zmniejszenie wartości zgon/MI/IDR/ST oraz ST zaobserwowane w grupie przyjmującej kangrelor w ciągu 48 godzin utrzymało się w obserwacji 30-dniowej (Tabela 4).
Tabela 4: Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 30 dni w badaniu CHAMPION
PHOENIX (populacja mITT)
| Kangrelor vs Klopidogrel | ||||
| n (%) | Kangrelor N=5 462 | Klopidogrel N=5 457 | OR (95% CI) | P-wartość a |
| Pierwszorzędowy punkt końcowyZgon/MI/IDR/ST | 326 (6,0) | 380 (7,0) | 0,85 (0,73, 0,99) | 0,035 |
| Główny drugorzędowy punkt końcowy | ||||
| Zakrzepica w stencie | 71 (1,3) | 104 (1,9) | 0,68 (0,50, 0,92) | 0,012 |
| Zgon | 60 (1,1) | 55 (1,0) | 1,09 (0,76, 1,58) | 0,643 |
| MI | 225 (4,1) | 272 (5,0) | 0,82 (0,68, 0,98) | 0,030 |
| IDR | 56 (1,0) | 66 (1,2) | 0,85 (0,59, 1,21) | 0,360 |
a P-wartość w oparciu o test chi-kwadrat.
OR = iloraz szans; CI = przedział ufności; IDR = konieczność ponownej rewaskularyzacji z powodu objawów ponownego niedokrwienia; MI = zawał mięśnia sercowego; mITT = zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intent-to-treat); ST = zakrzepica w stencie.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kengrexal w jednej lub kilku podgrupach dzieci i młodzieży w zapobieganiu niespecyficznej zatorowości i zakrzepicy podczas leczenia zakrzepicy u dzieci i młodzieży przechodzących diagnostyczne i (lub) terapeutyczne zabiegi przezskórnej interwencji wieńcowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
W prospektywnym, otwartym, prowadzonym w jednej grupie, wieloośrodkowym badaniu I fazy oceniano kangrelor na 2 poziomach dawkowania wynoszących 0,5 i 0,25 mikrograma/kg/min
u 15 noworodków w wieku ≤28 dni z wrodzoną wadą serca wymagającą leczenia paliatywnego za pomocą zespolenia systemowo-płucnego, zespolenia między prawą komorą serca a tętnicą płucną lub stentu przewodu tętniczego (patrz punkt 4.2). Dokonano oceny hamowania agregacji płytek
z zastosowaniem agregometrii opartej na pomiarze transmisji światła widzialnego (ang. light transmission aggregometry, LTA) w odpowiedzi na stymulację przy użyciu 20 i 5 µM ADP.
W poniższej tabeli podsumowano odsetek hamowania maksymalnej agregacji 45 minut po rozpoczęciu infuzji kangreloru oraz liczbę pacjentów, u których osiągnięto >90% maksymalnego hamowania agregacji płytek.
| Kangrelor 0,5 µg/kg/min N=8 | Kangrelor 0,25 µg/kg/min N=7 | |||
| Metoda LTA | przy użyciu20 µM ADP | przy użyciu5 µM ADP | przy użyciu20 µM ADP | przy użyciu5 µM ADP |
| N | 6 | 5 | 7 | 5 |
| Odsetek hamowania maksymalnej agregacji 45 minut po rozpoczęciu infuzji,średnia (SD) mediana (min; max) | 89,0 (11,42)91,2 (69,0;100,0) | 93,7 (6,45)92,9 (84,8;100,0) | 76,3 (16,89)69,6 (53,2;98,3) | 88,2 (13,49)96,0 (68,1;100,0) |
| Pacjenci, u których osiągnięto >90% maksymalnego hamowania agregacji płytek,n (%) | 3 (50) | 4 (80) | 2 (28,6) | 3 (60) |
Wchłanianie
Biodostępność kangreloru jest całkowita i natychmiastowa. Dystrybucja kangreloru jest szybka, a stężenie osiąga Cmax w ciągu 2 minut od podania dawki w bolusie z następującym po niej wlewem. Średnie stężenie kangreloru w stanie stacjonarnym podczas ciągłego wlewu dożylnego 4 µg/kg/min wynosi 488 ng/ml.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji kangreloru wynosi 3,9 l. Kangrelor wiąże się z białkami osocza w 97-98%. Metabolizm
W osoczu kangrelor ulega gwałtownej deaktywacji w procesie defosforylacji, tworząc swój główny metabolit, nukleozyd. Metabolizm kangreloru jest niezależny od czynności narządów wewnętrznych i nie zaburza działania innych leków metabolizowanych przez enzymy wątrobowe.
Eliminacja
Okres półtrwania produktu Kengrexal wynosi od trzech do sześciu minut, niezależnie od dawki. Po dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom płci męskiej kangreloru znakowanego 3H we wlewie dożylnym 2 µg/kg/min, odzyskano 93% całkowitej radioaktywności. 58% odzyskanego materiału wychwycono w moczu, a pozostałe 35% w kale, najprawdopodobniej po wydzieleniu z żółcią.
Wstępne wydzielanie było gwałtowne, gdyż 50% dawki radioaktywności odzyskano w ciągu
pierwszych 24 godzin, a 75% w ciągu 48 godzin. Średni klirens wynosił około 43,2 l/kg.
Liniowość lub nieliniowość
Na podstawie badań farmakokinetycznych właściwości kangreloru stwierdzono, że farmakokinetyka
kangreloru u pacjentów i zdrowych ochotników jest liniowa.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Szczególne grupy pacjentów
Farmakokinetyka kangreloru nie ulega zmianie w zależności od płci, wieku lub czynności nerek lub wątroby pacjenta. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w tych grupach pacjentów.
Dzieci i młodzież
Przeprowadzono badania kangreloru w postaci infuzji u noworodków (w wieku od urodzenia do 28 dni) na poziomach dawkowania 0,5 i 0,25 mikrograma/kg/min. Maksymalne stężenia wynosiły odpowiednio 19 ng/ml i 60 ng/ml i były obserwowane około 45 minut po rozpoczęciu infuzji.
U noworodków kangrelor jest szybko metabolizowany do głównego metabolitu AR-C69712XX. Bardzo niskie lub niewykrywalne stężenia kangreloru i stosunkowo wysokie stężenia głównego metabolitu stwierdzono 5-10 minut po infuzji.
Dane farmaceutyczne - Kengrexal 50 mg
Mannitol Sorbitol
Sodu wodorotlenek (w celu zapewnienia odpowiedniego pH)
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
3 lata.
Proszek należy rekonstytuować bezpośrednio przed rozcieńczeniem i wykorzystaniem. Nie
przechowywać w lodówce.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać natychmiast, chyba że sposób rekonstytucji/rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed wykorzystaniem odpowiada użytkownik.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
Proszek w szklanych fiolkach (typ I) o objętości 10 ml, z butylowym gumowym korkiem pokrytym
warstwą Flurotec, zabezpieczonym karbowanym aluminiowym kapslem. Kengrexal jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 fiolek.
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Sposób przygotowania
Podczas przygotowywania leku Kengrexal należy postępować zgodnie z zasadami aseptyki.
Zawartość fiolki należy rekonstytuować, po czym natychmiast rozcieńczyć i wykorzystać. Rekonstytuować zawartość każdej fiolki (50 mg/fiolkę), dodając 5 ml sterylnej wody do wstrzykiwań. Delikatnie obracać fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia zawartości. Unikać gwałtownego mieszania. Poczekać aż piana osiądzie. Upewnić się, że zawartość fiolki jest całkowicie rozpuszczona, a rekonstytuowany płyn to przezroczysty roztwór koloru od bezbarwnego do jasnożółtego.
Nie stosować bez rozcieńczenia. Przed podaniem należy pobrać 5 ml rekonstytuowanego roztworu
z każdej fiolki i trzeba rozcieńczyć w 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań
lub roztworu glukozy (5%) do wstrzykiwań. Starannie wymieszać zawartość worka.
Produkt leczniczy po rekonstytucji należy obejrzeć, aby sprawdzić, czy nie zawiera stałych cząstek.
Kengrexal stosuje się w dawkach ustalonych w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka wstępna jest podawana w bolusie, po którym następuje wlew dożylny. Bolus i wlew dożylny należy podawać z roztworu do infuzji.
Po rozcieńczeniu w ten sposób uzyskuje się roztwór o stężeniu 200 µg/ml, który powinien wystarczyć na przynajmniej dwie godziny podawania zgodnego z zapotrzebowaniem. Jeśli pacjent waży 100 kg lub więcej, konieczne będzie użycie przynajmniej dwóch worków.
Usuwanie
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.