Voriconazole Sandoz 200 mg tabletki powlekane

Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli o szerokim spektrum działania, jest wskazany

w leczeniu wymienionych niżej zakażeń u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych.

• Inwazyjna aspergiloza.

• Kandydemia u pacjentów bez neutropenii.

• Ciężkie, oporne na flukonazol zakażenia inwazyjne wywołane przez Candida (w tym C. krusei).

• Ciężkie zakażenia grzybicze wywołane przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.

  Voriconazole Sandoz należy stosować przede wszystkim u pacjentów z zakażeniami postępującymi, mogącymi zagrażać życiu.

  Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT).

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie konieczności korygować je (patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy Voriconazole Sandoz jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 200 mg oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg.

Worykonazol dostępny jest również w postaci zawiesiny doustnej (40 mg/ml), ale pod inną nazwą handlową.

Leczenie

Dorośli

Leczenie należy rozpocząć podaniem dożylnie lub doustnie w określonym schemacie dawki nasycającej, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2) możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, jeśli jest to klinicznie wskazane.

Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli.

* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

Czas trwania leczenia

Leczenie powinno trwać możliwie najkrócej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. W celu prowadzenia długotrwałego, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) leczenia worykonazolem, należy dokonać dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dostosowanie dawkowania (dorośli)

Jeśli reakcja pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawkę doustną można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo

o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na

dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).

Profilaktyczne stosowanie produktu leczniczego, patrz niżej.

Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat i masie ciała

<50 kg)

Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo, jak u dzieci, gdyż ich metabolizm

jest bardziej zbliżony do metabolizmu dzieci niż dorosłych.

Niżej zamieszczono zalecany schemat dawkowania.

Uwaga: Ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej

u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży

w wieku od 12 do <17 lat.

Zaleca się rozpoczynanie leczenia dożylnym podawaniem leku, a podawanie doustne należy rozważyć dopiero wtedy, gdy nastąpi istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że ogólny wpływ worykonazolu na organizm po podaniu dożylnym w dawce 8 mg/kg mc. jest około dwukrotnie większy niż po podaniu doustnym w dawce 9 mg/kg mc.

Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których worykonazol podawano w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie badano u dzieci biorównoważności proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek. Jeśli weźmie się pod uwagę fakt, że czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci jest krótki, mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Z tego względu u dzieci w wieku od 2 do

<12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej.

Pozostała młodzież (w wieku od 12 do 14 lat i masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat, niezależnie od masy ciała)

Worykonazol powinien być dawkowany, jak u dorosłych.

Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od

12 do 14 lat i o masie ciała <50 kg)]

Jeśli reakcja pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg, jeśli jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg, jeśli jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg).

Nie badano stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci

Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może ono trwać do 100 dni po

przeszczepieniu.

Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy i uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (ang. Invasive fungal infection, IFI), określonego przez neutropenię lub zahamowanie czynności układu odpornościowego. W przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. Graft versus host disease, GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele wyżej.

Czas trwania profilaktyki

Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż 180 dni.

Stosowanie worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w leczeniu, jak i w profilaktyce.

Dostosowanie dawki

Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W razie wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych Fenytoinę można podawać jednocześnie z worykonazolem, jeśli doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg dwa razy na dobę (a u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg ze 100 mg do 200 mg dwa razy na dobę), patrz punkty 4.4 i 4.5.

Należy unikać jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu, jeśli to możliwe. Jeśli jednak jednoczesne ich stosowanie jest konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg dwa razy na dobę (a u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg ze 100 mg do 200 mg dwa razy na dobę), patrz punkty 4.4 i 4.5.

Efawirenz można podawać jednocześnie z worykonazolem, jeżeli dawkę podtrzymującą worykonazolu zwiększy się do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu zmniejszy o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy przywrócić pierwotną dawkę efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie jest więc konieczna modyfikacja doustnego dawkowania u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Worykonazol podlega hemodializie z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczna była modyfikacja dawki leku.

Zaburzenia czynności wątroby

U otrzymujących worykonazol pacjentów z lekką lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (klasa A i B wg Childa-Pugha) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej

i zmniejszenie o połowę dawki podtrzymującej (patrz punkt 5.2).

Nie badano stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa

C wg Childa-Pugha).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy).

Podawanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. Worykonazol wolno stosować

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby tylko wówczas, gdy korzyść przeważa nad ryzykiem. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie kontrolować, czy nie występują u nich objawy toksycznego działania leku (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej

2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednak na ich podstawie nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Voriconazole Sandoz należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Lista produktów leczniczych wchodzących w interakcje, wymienionych w niniejszym punkcie oraz w punkcie 4.5, ma charakter orientacyjny i nie stanowi wyczerpującej listy wszystkich leków, których stosowanie może być przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z produktami leczniczymi, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od CYP3A4 i w przypadku których podwyższone stężenie w osoczu wiąże się z poważnymi i (lub) zagrażającymi życiu reakcjami, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5):

• terfenadyna

• astemizol

• cyzapryd

• pimozyd

• lurazydon

• chinidyna

• iwabradyna

• alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina)

• syrolimus

• naloksegol

• tolwaptan

• finerenon

• eplerenon

• woklosporyna

• wenetoklaks: jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane na początku leczenia oraz w fazie

  dostosowania dawki.

  Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane w przypadku stosowania produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 i znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu:

  • Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami,

    np. fenobarbitalem i preparatami z ziela dziurawca (patrz punkt 4.5).

  • Efawirenz:

    Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania worykonazolu i mniejszych dawek efawirenzu patrz punkt 4.4.

  • Rytonawir:

Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania worykonazolu i mniejszych dawek rytonawiru patrz punkt 4.4.

Nadwrażliwość

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując worykonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).

Zaburzenia serca i naczyń

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych takimi czynnikami ryzyka, jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,

• kardiomiopatia, zwłaszcza jeśli jednocześnie występuje niewydolność serca,

• bradykardia zatokowa,

• objawowe arytmie,

• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia,

  i w razie konieczności korygować je (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4-krotnie większej niż zalecona dawka dobowa. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).

  Hepatotoksyczność

  Podczas badań klinicznych obserwowano niezbyt często przypadki ciężkich reakcji wątroby występujących w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby notowano głównie

  u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby zwykle ustępowały po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).

  Monitorowanie czynności wątroby

  Pacjenci otrzymujący Voriconazole Sandoz muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności aktywność AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem Voriconazole Sandoz oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jeśli jednak na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, gdy wyniki testów czynności wątroby nie zmieniają się.

  W razie znacznego zwiększenia wartości wyników badań czynności wątroby, produkt Voriconazole Sandoz należy odstawić, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.

  Kontrole czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne

  🢞 Fototoksyczność

  Stosowanie worykonazolu wiązało się z występowaniem fototoksyczności (w tym z takimi reakcjami, jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne) oraz pseudoporfirii. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, należy zalecić unikanie w trakcie leczenia worykonazolem ekspozycji na światło słoneczne i noszenie odzieży chroniącej przed światłem słonecznym oraz stosowanie preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF).

  🢞 Rak kolczystokomórkowy skóry (ang. squamous cel carcinoma, SCC)

  Przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego

  skóry in situ lub choroby Bowena) notowano u pacjentów, z których część zgłaszała wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W razie wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej, rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli jednak leczenie worykonazolem jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu (patrz niżej „Długotrwałe leczenie”).

  🢞 Ciężkie skórne reakcje niepożądane

  U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjenta, u którego wystąpiła wysypka, należy bardzo dokładnie kontrolować i, jeśli zmiany postępują, przerwać stosowanie worykonazolu.

  Działania niepożądane dotyczące nadnerczy

  U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej.

  Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.

  Leczenie długotrwałe

  Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) trwająca ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji pacjenta na działanie worykonazolu (patrz punkty 4.2 i 5.1).

  W trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem notowano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) (patrz punkt 4.8).

  Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej notowano u pacjentów po przeszczepieniu narządów. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz badania radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Voriconazole Sandoz (patrz punkt 4.8).

  Reakcje niepożądane dotyczące wzroku

  Notowano przedłużające się objawy niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).

  Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek

  U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Sandoz obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem są prawdopodobnie jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i występują u nich zbieżne zaburzenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

  Monitorowanie czynności nerek

  Należy kontrolować, czy u pacjentów leczonych worykonazolem nie rozwijają się zaburzenia czynności nerek. Powinno to obejmować ocenę laboratoryjną, zwłaszcza oznaczanie stężenia

  kreatyniny w surowicy.

  Monitorowanie czynności trzustki

  Podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Sandoz należy bardzo dokładnie kontrolować pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki [np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation)]. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć kontrolowanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.

  Dzieci i młodzież

  Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowanie worykonazolu jest wskazane u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży częściej obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy kontrolować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być ograniczona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zaleca się podawanie worykonazolu dożylnie.

  🢞 Ciężkie skórne działania niepożądane, w tym rak kolczystokomórkowy skóry

  Reakcje fototoksyczne występują częściej u dzieci i młodzieży. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, uzasadnione jest stosowanie w tej grupie pacjentów rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.

  Profilaktyka

  W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem działań niepożądanych (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia i zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

  Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450)

  W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).

  Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

  Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

  Glasdegib (substrat CYP3A4)

  Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.

  Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4)

  Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

  Ryfabutyna (silny induktor CYP450)

  Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi oraz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane

  korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).

  Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

  Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

  Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp)

  Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych umożliwiających zalecenie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).

  Metadon (substrat CYP3A4)

  Po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się stężenie metadonu. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują reakcje niepożądane i objawy toksyczności związane

  z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

  Krótko działające opioidy (substraty CYP3A4)

  Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem wydłuża się 4-krotnie oraz ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu

  i fentanylu powoduje zwiększenie średniej wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości kontrolowania pacjenta w związku z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddychania).

  Długo działające opioidy (substrat CYP3A4)

  Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania

  z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie pacjenta w związku z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5).

  Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

  U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogących wyeliminować takie działanie.

  Jeśli worykonazol jest stosowany po flukonazolu, zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują reakcje niepożądane związane z flukonazolem (patrz punkt 4.5).

  Produkt leczniczy Voriconazole Sandoz zawiera laktozę i sód

  Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego

  Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo

  „wolny od sodu”.

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności leków metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej).

Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane

u zdrowych dorosłych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.

Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. Jeśli występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3).

Tabela interakcji

Interakcje między worykonazolem a innymi produktami leczniczymi zamieszczono w poniższej tabeli (używane skróty: raz na dobę - „QD”, dwa razy na dobę - „BID”, trzy razy na dobę - „TID”, częstość nieokreślona - „ND”) i uszeregowane według grup terapeutycznych. Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (z 90% przedziałem ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓), a powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.

Lista produktów leczniczych wchodzących w interakcje, wymienionych w tabeli ma charakter orientacyjny i nie stanowi wyczerpującej listy wszystkich leków, których stosowanie jest przeciwwskazane lub które mogą wchodzić w interakcje z worykonazolem.

Ciąża

Nie są dostępne odpowiednie dane dotyczące stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane.

Worykonazolu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa nad ryzykiem dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia

worykonazolem.

Karmienie piersią

Nie badano przenikania worykonazolu do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać

w chwili rozpoczęcia leczenia worykonazolem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności, które mogą wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u dorosłych oparto na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii oraz zdrowych ochotników.

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zaburzenia oddechowe i ból brzucha.

Ciężkość tych objawów niepożądanych była przeważnie niewielka do umiarkowanej. Analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku, rasy czy płci.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje działań niepożądanych wraz z kategoriami ich częstości u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) i badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów.

Częstość przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszająca się ciężkością.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem

* Działania niepożądane opisywane w okresie po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu.

** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji.

1 W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.

2 W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.

3 W tym sztywność karku i tężyczka.

4 W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.

5 W tym akatyzja i parkinsonizm.

6 Patrz ustęp „Zaburzenia widzenia” w punkcie 4.8.

7 Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu.

Patrz punkt 4.4.

8 Patrz punkt 4.4.

9 W tym duszność i duszność wysiłkowa.

10 W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk wargi i obrzęk jamy ustnej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia

W trakcie badań klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie

z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występowały bardzo często. Te zaburzenia widzenia są przemijające

i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długotrwałych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejszało się z podawaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia były zwykle lekkie, rzadko powodowały przerwanie terapii

i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) dawkami.

Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej

w obrębie siatkówki. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował zmniejszenie amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i w pełni ustępowały po odstawieniu leku.

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu o przedłużonych działaniach niepożądanych dotyczących wzroku (patrz punkt 4.4).

Reakcje skórne

W badaniach klinicznych bardzo często występowały reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem, ale dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie wiele produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była lekka lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcjeniepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4).

Pacjenta, u którego wystąpi wysypka, należy dokładnie obserwować i w razie nasilania się zmian, przerwać leczenie worykonazolem. Notowano występowanie reakcji nadwrażliwości na światło (takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne), zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem notowano przypadki kolczystkomórkowego raka skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena), ale mechanizm jego rozwoju nie został ustalony (patrz punkt 4.4).

Badania czynności wątroby

W badaniach klinicznych z leczniczym i profilaktycznym zastosowaniem worykonazolu ogólna częstość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x GGN (górna granica normy), niekoniecznie określanego jako działanie niepożądane, wyniosła u dorosłych 18.0% (319 na 1768 pacjentów), a u dzieci i młodzieży 25,8% (73 na 283 pacjentów). Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas leczenia, albo bez konieczności modyfikacji dawki leku, albo po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie.

Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z ciężkim działaniem toksycznym na wątrobę. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.4).

Profilaktyka

W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu, porównującym działanie worykonazolu i itrakonazolu w profilaktyce pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego, na trwale odstawiło lek z powodu wystąpienia działań niepożądanych 39,3% pacjentów otrzymujących worykonazol i 39,6% pacjentów otrzymujących

itrakonazol. Na skutek wywołanych leczeniem działań niepożądanych dotyczących wątroby na trwale odstawiło lek 50 pacjentów (21,4%) otrzymujących worykonazol i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu oceniano u 288 pacjentów pediatrycznych: dzieci w wieku

od 2 do <12 lat (169) i młodzieży w wieku od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol

w ramach badań klinicznych dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano również u dodatkowych 158 pacjentów w wieku od 2 do <12 lat w ramach programów z humanitarnym stosowaniem leku (ang. „compassionate use”).

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży był zasadniczo podobny jak u dorosłych, jednak u dzieci i młodzieży zaobserwowano trend do częstszego niż u dorosłych zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, zgłaszanych podczas badań klinicznych jako działanie niepożądane (14,2% wobec 5,3%). Z danych uzyskanych po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że reakcja

skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu z humanitarnym stosowaniem leku, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego

(1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu.

Nie jest znana odtrutka na worykonazol.

Worykonazol usuwany jest metodą hemodializy z klirensem 121 ml/min. W razie przedawkowania

hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.