Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne i połączenia przeciwciał z lekami; kod ATC: L01FX05.

Mechanizm działania

Brentuksymab vedotin stanowi ADC, który transportuje lek przeciwnowotworowy powodujący wybiórczo apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność biologiczna brentuksymabu vedotin wynika z procesu wielostopniowego. Wiązanie ADC do CD30 na powierzchni komórek zapoczątkowuje internalizację kompleksu ADC-CD30, który następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W obrębie komórki poprzez rozkład proteolityczny uwalniana jest pojedyncza substancja czynna MMAE. Wiązanie MMAE z tubuliną rozrywa sieć mikrotubuli w obrębie komórki, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30.

W klasycznym HL, sALCL i podtypach CTCL (w tym MF i pcALCL) ekspresja CD30 stanowi antygen na powierzchni komórek nowotworowych. Ekspresja ta jest niezależna od stadium choroby, rodzaju terapii bądź ewentualnego przeszczepienia. Cechy te czynią CD30 celem interwencji

terapeutycznej. Ze względu na mechanizm działania skierowany przeciwko CD30 brentuksymab vedotin może przezwyciężyć chemiooporność, gdyż u pacjentów opornych na wielolekową chemioterapię, niezależnie od ewentualnego wcześniejszego przeszczepienia ekspresja CD30 jest stała. Skierowany przeciwko CD30 mechanizm działania brentuksymabu vedotin, stała ekspresja CD30 w przebiegu klasycznej postaci HL, sALCL i CTCL CD30+ oraz zakresy terapeutyczne i dane kliniczne w CD30+ nowotworach po kilku terapiach stanowią biologiczne uzasadnienie dla zastosowania produktu u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym HL, sALCL z lub bez wcześniejszego ASCT oraz CTCL CD30+, u których stosowano uprzednio co najmniej

1. leczenie systemowe.

   Nie wyklucza się, że do mechanizmu działania mogą przyczyniać się inne funkcje związane z przeciwciałem.

   Działanie farmakodynamiczne

   Elektrofizjologia serca

   Spośród 52 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie w ramach wieloośrodkowego, otwartego badania 1 fazy z jedną grupą badaną, oceniającego bezpieczeństwo kardiologiczne, czterdziestu sześciu (46) pacjentów z nowotworami hematologicznymi z ekspresją CD30 spełniało kryteria oceny. Głównym celem była ocena działania brentuksymabu vedotin na repolaryzację komór serca; wstępnie określona analiza pierwszorzędowa obejmowała zmianę w zakresie skorygowanego odstępu QT od pomiaru początkowego do kilku punktów czasowych w 1. cyklu.

   Górny przedział ufności 90% (ang. confidence interval, CI) wokół średniego działania na skorygowany odstęp QT wynosił < 10 ms w każdym punkcie czasowym po pomiarze początkowym

   1. i 3. cyklu. Te dane wskazują na brak klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w związku

   z podawaniem brentuksymabu vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie u pacjentów z nowotworami

   z ekspresją CD30.

   Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

   Chłoniak ziarniczy (chłoniak Hodgkina) Badanie C25003

   Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego ADCETRIS w skojarzeniu

   z chemioterapią (doksorubicyna [A], winblastyna [V] i dakarbazyna [D] [AVD]) oceniono

   w wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym w dwóch równoległych grupach z udziałem 1334 pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym chłoniakiem ziarniczym. Pacjenci z chłoniakiem ziarniczym guzkowym z przewagą limfocytów (chłoniak ziarniczy NLP) byli wyłączeni z badania. U wszystkich uczestników badania histologicznie potwierdzono rozpoznanie choroby wykazującej ekspresję CD30. U sześćdziesięciu dwóch procent pacjentów stwierdzono zajęcie tkanek pozawęzłowych. Spośród 1334 pacjentów, 664 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy ADCETRIS w skojarzeniu z AVD (A+AVD), zaś 670 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej w skojarzeniu z ABVD (doksorubicyna [A], bleomycyna [B], winblastyna [V] i dakarbazyna [D]), i przeprowadzono stratyfikację z uwzględnieniem regionu i liczby czynników ryzyka określonych w ramach tzw. międzynarodowych czynników prognostycznych (ang. International Prognostic Factors Project, IPFP). Pacjentom podawano produkt leczniczy ADCETRIS w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia w dawce 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut oraz doksorubicynę w dawce 25 mg/m², winblastynę w dawce 6 mg/m² i dakarbazynę w dawce 375 mg/m². Mediana liczby otrzymanych cykli leczenia wyniosła 6 cykli (zakres od 1 do 6 cykli). Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano w Tabeli 8. Między dwoma ramionami badania nie było istotnych różnic w charakterystyce pacjentów i choroby.

   Tabela 8: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 3 fazy wcześniej nieleczonego HL

   Charakterystyka pacjentów	ADCETRIS + AVD n = 664	ABVDn = 670
   Mediana wieku (zakres)	35 lat (18-82)	37 lat (18-83)
   Pacjenci w wieku ≥ 65 lat n (%)	60 (9)	62 (9)
   Płeć, n (%)	378M (57)286K (43)	398M (59)272K (41)
   Stan ogólny w skali ECOG, n (%)
   0	376 (57)	378 (57)
   1	260 (39)	263 (39)
   2	28 (4)	27 (4)
   Brak	0	2
   Charakterystyka choroby
   Mediana czasu od rozpoznania HL do podania pierwszej dawki (zakres)	0,92 miesiąca(0,1-21,4)	0,89 miesiąca(0,0-81,4)
   Stadium chorobya we wstępnym rozpoznaniu HL, n (%)
   III	237 (36)	246 (37)
   IV	425 (64)	421 (63)
   Nie dotyczy	1 (< 1)	1 (< 1)
   Brak	0	2 (< 1)
   Zajęcie tkanek pozawęzłowych w momencie rozpoznania, n (%)	411 (62)	416 (62)
   Czynniki ryzyka IPFPb, n (%)
   0-1	141 (21)	141 (21)
   2-3	354 (53)	351 (52)
   4-7	169 (25)	178 (27)
   Zajęcie szpiku kostnego w momencie rozpoznania lub włączenia do badania, n (%)	147(22)	151 (23)
   Objawy Ba n (%)	400 (60)	381 (57)

   a Zaawansowanie choroby oceniane według klasyfikacji Ann Arbor.

   b IPFP = projekt międzynarodowych czynników prognostycznych (ang. International Prognostic Factor Project).

   Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu C25003 był zmodyfikowany czas przeżycia wolny od progresji (mPFS) według niezależnego ośrodka kontrolnego (NKO), definiowany jako czas od randomizacji do progresji choroby, zgonu lub uzyskania niepełnej odpowiedzi na leczenie po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu według NKO, po którym wdrożono dalsze leczenie przeciwnowotworowe. Czasem wystąpienia zmodyfikowanego zdarzenia była data wykonania pierwszego badania PET po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu, które wykazało brak całkowitej odpowiedzi klinicznej, definiowany jako stopień 3 i wyższy według kryteriów z Deauville. Mediana modyfikowanego czasu wolnego od progresji według oceny NKO nie została osiągnięta w żadnej grupie pacjentów. Wyniki uzyskane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang.

   intent-to-treat, ITT) wykazały statystycznie istotną poprawę w zakresie zmodyfikowanego czasu wolnego od progresji w grupie pacjentów otrzymujących ADCETRIS + AVD, w której stratyfikowany współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,770 (95% CI, 0,603; 0,983, p = 0,035), co wskazuje na zmniejszenie o 23% ryzyka wystąpienia zdarzeń w zmodyfikowanym czasie wolnym od

   progresji w grupie pacjentów otrzymujących ADCETRIS + AVD w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ABVD.

   Tabela 9 przedstawia wyniki badania skuteczności dla zmodyfikowanego czasu wolnego od progresji i całkowitego czasu przeżycia w populacji ITT.

   Tabela 9: Wyniki badania skuteczności leczenia u pacjentów z wcześniej nieleczonym HL otrzymujących produkt leczniczy ADCETRIS w skojarzeniu z AVD w dawce 1,2 mg/kg w 1. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia (ITT)

   	Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent to Treat, ITT)
   	ADCETRIS + AVD n = 664	ABVDn = 670	Stratyfikowany współczynnik ryzyka i wartość p
   Liczba zdarzeń (%)	117 (18)	146 (22)	0,77(95% CI [0,60; 0,98])wartość p = 0,035
   Szacowana mediana czasu wolnego od progresji (mPFS)a wg NKO w 2 roku (%)	82,1(95% CI [78,8;85,0])	77,2(95% CI[73,7;80,4])
   Całkowity czas przeżyciab Liczba zgonów (%)	28 (4)	39 (6)	0,73(95% CI [0,45; 1,18])wartość p = 0,199

   a W momencie analizy mediana zmodyfikowanego czasu wolnego od progresji w obu grupach pacjentów wynosiła 24,6 miesięcy.

   b Dane ze wstępnej analizy całkowitego czasu przeżycia.

   Rycina 1: Zmodyfikowany czas przeżycia wolny od progresji według NKO w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ADCETRIS + AVD vs ABVD)

   Wszystkie pozostałe drugorzędne punkty końcowe w ocenie skuteczności, w tym odsetek całkowitej odpowiedzi i odsetek obiektywnych odpowiedzi na zakończenie leczenia przypisanego w randomizacji, odsetek całkowitej odpowiedzi na zakończenie leczenia pierwszego rzutu oraz odsetek negatywnych wyników badania PET na zakończenie 2. cyklu leczenia, czas trwania odpowiedzi, czas

   trwania całkowitej remisji, czas przeżycia wolny od choroby i czas przeżycia wolny od niekorzystnych zdarzeń, przemawiały na korzyść leczenia skojarzonego ADCETRIS + AVD w populacji ITT.

   Wcześniej zdefiniowane analizy w podgrupach zmodyfikowanego czasu wolnego od progresji według IRF nie wykazały klinicznie istotnych różnic pomiędzy obiema grupami leczenia w populacji pacjentów w podeszłym wieku (pacjenci w wieku ≥ 60 lat [n = 186] [współczynnik ryzyka = 1,00; 95% CI (0,58; 1,72)] i w wieku ≥ 65 lat [n = 122] [współczynnik ryzyka = 1,01; 95% CI (0,53; 1,94)]) oraz u pacjentów bez zajęcia tkanek pozawęzłowych (n = 445) [współczynnik ryzyka = 1,04; 95% CI (0,67; 1,62)].

   Analiza końcowa całkowitego czasu przeżycia została przeprowadzona przy użyciu danych z medianą obserwacji wynoszącą ponad 7 lat dla całkowitego czasu przeżycia. W populacji ITT odsetek zgonów pacjentów zrandomizowanych do grupy ADCETRIS + AVD (46 zgonów, 7%) był niższy

   w porównaniu do pacjentów zrandomizowanych do grupy ABVD (69 zgonów, 10%; HR = 0,62; 95% CI [0,423; 0,899]), patrz Rycina 2. Podobny był odsetek zgonów pacjentów z III stadium choroby zrandomizowanych do grupy ADCETRIS + AVD (20 zgonów, 8%) i ABVD (20 zgonów, 8%;

   HR = 1,01; 95% CI [0,542; 1,874]). Odsetek zgonów pacjentów z IV stadium choroby zrandomizowanych do grupy ADCETRIS+AVD (26 zgonów, 6%) był niższy w porównaniu do pacjentów zrandomizowanych do grupy ABVD (48 zgonów, 11%; HR = 0,49; 95% CI [0,303; 0,790]). Analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach nie wykazała istotnej klinicznie różnicy między dwoma grupami leczenia w przypadku pacjentów bez pozawęzłowych miejsc choroby

   (n = 445) (HR = 1,28; 95% CI [0,710; 2,303]).

   1,0

   0,8

   0,6

   0,4

   Współczynnik ryzyka (95% CI): 0,617 (0,423; 0,899)

   0,2 Liczba zdarzeń A+AVD: 46; ABVD: 69

   A+AVD Dane ucięte

   0,0 ABVD Dane ucięte

   0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

   Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów z ryzykiem Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia

   Rycina 2: Końcowa analiza całkowitego czasu przeżycia (ADCETRIS + AVD w porównaniu do ABVD) (ITT, ponad 7-letnia obserwacja)

   A+AVD – 664	638	626	612	598	584	572	557	538	517	494	472	443	416	378	310	200	117
   ABVD – 670	634	614	604	587	567	545	527	505	479	455	426	398	372	340	268	178	97

   W analizie początkowej, w populacji ITT 33% mniej pacjentów otrzymujących ADCETRIS + AVD otrzymało dalszą chemioterapię ratunkową (n = 66) oraz chemioterapię wysokodawkową i przeszczepienie (n = 36) w porównaniu z pacjentami leczonymi ABVD (odpowiednio n = 99 i n = 54). W grupie pacjentów w stadium IV choroby 35% mniej pacjentów otrzymujących ADCETRIS + AVD otrzymało dalszą chemioterapię ratunkową (n = 45) w porównaniu z pacjentami leczonymi ABVD

   (n = 69), a 22% mniej pacjentów otrzymujących ADCETRIS + AVD otrzymało chemioterapię wysokodawkową i przeszczepienie (n = 29) w porównaniu z pacjentami, którym podawano ABVD (n = 37).

   Badanie HD21

   Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego ADCETRIS (brentuksymab vedotin [Br]) oceniano w otwartym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem

   1 500 pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem ziarniczym w stadium zaawansowania choroby IIB z dużą masą śródpiersia i (lub) zmianami pozawęzłowymi, w stadium zaawansowania choroby III lub IV w skojarzeniu z chemioterapią (etopozyd [E], cyklofosfamid [C], doksorubicyna [A], dakarbazyna [D], deksametazon [D] [BrECADD]). Spośród 1 500 pacjentów 751 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej schemat leczenia BrECADD, a 749 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy eBEACOPP (zwiększona dawka bleomycyny [B], etopozyd [E], doksorubicyna [A], cyklofosfamid [C], winkrystyna [O], prokarbazyna [P] i prednizon [P]) oraz stratyfikowanych według regionu włączania ich do badania, wieku, płci i międzynarodowego wyniku prognostycznego (ang. International Prognostic Score, IPS). Pacjenci w grupie leczonej schematem BrECADD otrzymywali w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu dawkę 1,8 mg/kg mc. produktu ADCETRIS podawanego w infuzji dożylnej przez 30 minut. Pacjenci otrzymywali również chemioterapię, w tym cyklofosfamid 1 250 mg/m² pc., doksorubicynę 40 mg/m² pc., etopozyd lub fosforan etopozydu 150 mg /m² pc., dakarbazynę 250 mg/m² pc. i deksametazon 40 mg (patrz

   punkt 4.2).

   Wszyscy leczeni pacjenci otrzymywali profilaktykę pierwotną ze wspomaganiem G-CSF (patrz punkt 4.2). Po 2 cyklach leczenia ponowną ocenę stadium zaawansowania choroby przeprowadzono

   przy wykorzystaniu badania PET – pacjenci mający otrzymać łącznie 4 cykle i pacjenci PET + mający otrzymać łącznie 6 cykli terapii. Mediana liczby cykli otrzymanych przez pacjentów w każdej grupie leczenia wynosiła 4 (zakres od 1 do 6).

   Tabela 10 zawiera podsumowanie podstawowej charakterystyki pacjentów i choroby. Nie stwierdzono istotnych różnic w charakterystyce pacjentów i choroby między dwoma grupami badania.

   Tabela 10: Zestawienie charakterystyki początkowej pacjentów i choroby w badaniu III fazy wcześniej nieleczonego chłoniaka ziarniczego

   Charakterystyka pacjentów	BrECADDn = 751	eBEACOPPn = 749
   Mediana wieku (zakres)	31 lat (18-60)	31 lat (18-60)
   Pacjenci w wieku < 45 lat, n (%)	590 (79)	584 (78)
   Pacjenci w wieku od 45 do 60 lat, n (%)	161 (21)	165 (22)
   Płeć, n (%)	419 M (56)332 K (44)	419 M (56)330 K (44)
   Stan sprawności w skali ECOG, n (%)
   0	514 (68)	521 (70)
   1	223 (30)	205 (27)
   2	11 (1)	18 (2)
   Brak	3 (< 1)	5 (< 1)
   Charakterystyka choroby
   Mediana czasu od rozpoznania chłoniaka ziarniczego (HL) do randomizacji (zakres)	0,6 miesiąca (0;12)	0,6 miesiąca(0;10)
   Stadium zaawansowania chorobya w początkowym rozpoznaniu chłoniaka ziarniczego (HL), n (%)
   II	118 (16)	117 (16)
   III	298 (40)	293 (39)
   IV	332 (44)	334 (45)
   Brak	3 (< 1)	5 (< 1)
   Grupy IPSb, n (%)
   0-2	394 (52)	403 (54)
   3-7	357 (48)	346 (46)
   Objawy Ba n (%)	517 (69)	501 (67)

   a. Według klasyfikacji stadium Ann Arbor.

   b. IPS = międzynarodowy wynik prognostyczny

   Badanie HD21 zostało zaprojektowane z 2 współpierwszorzędowymi punktami końcowymi (zachorowalność związana z leczeniem [ang. Treatment Related Morbidity, TRMB] i ocena badacza z centralnym potwierdzeniem [ang. per investigator with central confirmation, PFS]). Pierwszym współpierwszorzędowym celem badania było wykazanie zmniejszonej toksyczności schematu leczenia BrECADD w porównaniu z eBEACOPP, mierzonej za pomocą TRMB. Jeśli wynik testu wyższości wykazał zmniejszenie toksyczności, drugim współpierwszorzędowym celem było dalsze wykazanie równoważnej skuteczności schematu leczenia BrECADD w porównaniu do eBEACOPP w zakresie PFS.

   TRMB zdefiniowano jako wszelkie objawy toksyczności narządowej 3. lub 4. stopnia według Standardowych Kryteriów Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) lub toksyczności hematologicznej 4. stopnia podczas początkowej chemioterapii, w tym w okresie do 30 dni po podaniu ostatniej dawki chemioterapii.

   W czasie analizy początkowej stwierdzono wyższość w zakresie TRMB przy zastosowaniu BrECADD przy bezwzględnej redukcji ryzyka o -16,7 punktu procentowego oraz przy statystycznie istotnej redukcji ryzyka względnego. Współpierwszorzędowy punkt końcowy PFS, niezależnie od pominiętych wizyt i bez względu na rozpoczęcie nowej terapii przeciwnowotworowej, spełniał wymaganie równoważności przy statystycznie istotnym zmniejszeniu ryzyka w grupie leczonej schematem BrECADD w porównaniu do eBEACOPP (niestratyfikowany HR = 0,62 [dostosowany do wielokrotności 95% CI, 0,369; 1,040]) (data graniczna zamknięcia bazy danych – 31 grudnia 2022 r.).

   Wykazano, że częstość występowania TRMB w grupie leczonej schematem BrECADD była mniejsza (42%) w porównaniu do schematu eBEACOPP (58,7%). Było to w dużej mierze spowodowane zmniejszeniem toksyczności hematologicznej 4. stopnia (31,2% w przypadku schematu BrECADD i 52,1% w przypadku schematu eBEACOPP).

   TRMB według grupy terapeutycznej przedstawiono w Tabeli 11. Wyniki skuteczności ze zaktualizowanej analizy PFS i całkowitego przeżycia (OS) przedstawiono w Tabeli 12 (data graniczna zamknięcia bazy danych – 31 października 2023 r.).

   Tabela 11: Zachorowalność związana z leczeniem (TRMB) według grupy terapeutycznej (populacja bezpieczeństwa)

   	BrECADDn = 747	eBEACOPPn = 741
   Liczba pacjentów z TRMB	314 (42)	435 (59)
   Ostra toksyczność hematologiczna 4. stopnia	233 (31)	386 (52)
   Niedokrwistość	3 (< 1)	3 (< 1)
   Małopłytkowość	227 (30)	383 (52)
   Zakażenie	13 (2)	10 (1)
   Ostra toksyczność narządowa;3. stopnia lub 4. stopnia	139 (19)	129 (17)
   Zaburzenia serca	18 (2)	10 (1)
   Zaburzenia układu pokarmowego (z wyłączeniem wymiotów, nudności, zapalenia błonśluzowych)	58 (8)	32 (4)
   Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych	37 (5)	22 (3)
   Zaburzenia układu nerwowego	20 (3)	40 (5)
   Obwodowa neuropatia czuciowa	9 (1)	17 (2)
   Obwodowa neuropatia ruchowa	2 (< 1)	1 (< 1)
   Zaburzenia układu nerwowego inne niżneuropatia	11 (2)	24 (3)
   Zaburzenia nerek i dróg moczowych	7 (< 1)	10 (1)
   Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	25 (3)	35 (5)
   % różnicy (BrECADD- eBEACOPP)	-16,7
   Dokładny 95% CI	-21,7; -11,5

   Tabela 12: Wyniki skuteczności klinicznej u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem ziarniczym leczonych schematem leczenia BrECADD w dawce 1,8 mg/kg mc. w cyklu

   21 - dniowym (zaktualizowana data graniczna zamknięcia bazy danych do analizy PFS^a – 31 października 2023 r.)

   	Populacja zgodna z intencją leczenia (ang. Intention-to-treat, ITT)
   	BrECADDn = 751	eBEACOPPn = 749
   Liczba zdarzeń PFS (%)	44 (5,9)	65 (8,7)
   Współczynnik ryzyka PFS (95% CI)	0,664 (0,453; 0,973)
   Szacunkowa wartość PFSb,c(95% CI)
   Po upływie3 lat	95,2(93,4; 96,6)	92,4(90,2; 94,1)
   Po upływie5 lat	92,8(90,0; 94,9)	90,2(87,5; 92,3)
   Całkowite przeżycied Liczba zgonów(%)	12 (1,6)	13 (1,7)
   Współczynnik ryzyka OS(95% CI)	0,919(0,419; 2,015)
   Szacowany odsetek OS(95% CI)
   Po upływie3 lat	98,9(97,8; 99,4)	98,9(97,8; 99,4)
   Po upływie5 lat	98,1(96,5; 98,9)	97,9(96,4; 98,8)

   a. Analiza PFS nie uwzględniała zdarzeń współistniejących, tj. pominiętych wizyt i rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej.

   b. Metoda Kaplana-Meiera służy do oszacowania częstości występowania PFS/badacza z centralnym potwierdzeniem.

   c. W czasie analizy mediana czasu obserwacji PFS dla ITT wynosiła 50,8 miesiąca.

   d. Dane z analizy opisowej.

   Czas trwania odpowiedzi klinicznej (ang. Clinical response, CR) wykazywał klinicznie znaczące korzyści w grupie leczenia BrECADD w porównaniu z grupą otrzymującą schemat leczenia eBEACOPP w populacji ITT, podczas gdy inne drugorzędowe punkty końcowe skuteczności klinicznej, w tym wskaźnik ORR i CR na koniec chemioterapii, wykazywały porównywalne korzyści w obu grupach.

   Badanie SGN35-005

   Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego ADCETRIS oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójną ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w dwóch grupach równoległych. Uczestniczyło w nim łącznie 329 pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT. Z badania wyłączono pacjentów z rozpoznaną chorobą mózgu i opon mózgowych, w tym pacjentów z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) w wywiadzie. Charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 13. Spośród 329 pacjentów do grupy otrzymującej leczenie randomizowano 165 pacjentów, zaś 164 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo. Podczas badania pacjenci otrzymywali pierwszą dawkę po zakończeniu rekonwalescencji po ASCT (między 30 a 45 dniem po przeszczepieniu). Pacjentom podawano produkt leczniczy ADCETRIS w dawce 1,8 mg/kg lub odpowiednio placebo we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie, przez maksymalnie 16 cykli leczenia.

   U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka:

   • HL oporny na pierwszą linię leczenia;

   • Nawrót lub progresja HL, która wystąpiła w okresie krótszym niż 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii leczenia

   • Zajęcie tkanek pozawęzłowych w nawrocie choroby przed ASCT, w tym rozprzestrzenienie się guzów poza węzły chłonne do sąsiednich kluczowych narządów.

   Tabela 13: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 3 fazy HL

   po ASCT

   Charakterystyka pacjentów	ADCETRIS n = 165	Placebo n = 164
   Mediana wieku, lata (zakres)	33 lata (18-71)	32 lata (18-76)
   Płeć	76 M (46%)/89 K (54%)	97 M (59%)/67 K (41%)
   Stan ogólny w skali ECOG
   0	87 (53%)	97 (59%)
   1	77 (47%)	67 (41%)
   2	1 (1%)	0
   Charakterystyka choroby
   Mediana liczby uprzednich schematów chemioterapii (zakres)	2 (2-8)	2 (2-7)
   Mediana czasu od rozpoznania HL do podania pierwszej dawki (zakres)	18,7 miesiąca(6,1-204,0)	18,8 miesiąca(7,4-180,8)
   Stadium choroby we wstępnym rozpoznaniu HL
   Stadium I	1 (1%)	5 (3%)
   Stadium II	73 (44%)	61 (37%)
   Stadium III	48 (29%)	45 (27%)
   Stadium IV	43 (26%)	51 (31%)
   Nieznane	0	2 (1%)
   Wynik badania PET przed ASCT
   FDG-DODATNI	64 (39%)	51 (31%)
   FDG-UJEMNY	56 (34%)	57 (35%)
   NIE WYKONANO	45 (27%)	56 (34%)
   Zajęcie tkanek pozawęzłowych w nawrocie choroby przed ASCT	54 (33%)	53 (32%)
   Objawy Ba	47 (28%)	40 (24%)
   Najlepsza odpowiedź na leczenie ratunkowe poprzedzające ASCTb
   Odpowiedź całkowita	61 (37%)	62 (38%)
   Odpowiedź częściowa	57 (35%)	56 (34%)
   Odpowiedź stabilna	47 (28%)	46 (28%)
   Status HL po zakończeniu standardowej pierwszej linii chemioterapii b
   Oporność na leczenie	99 (60%)	97 (59%)
   Oporność na leczenie w okresie < 12 miesięcy	53 (32%)	54 (33%)
   Nawrót w okresie ≥ 12 miesięcy	13 (8%)	13 (8%)

   1. W przypadku choroby opornej na leczenie albo progresji lub nawrotu choroby po zakończeniu pierwszej linii leczenia.

   2. Czynniki stratyfikacyjne w randomizacji.

   Wyniki w zakresie skuteczności według analizy głównej pierwszorzędowego punktu końcowego przedstawiono w Tabeli 14. Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim był czas przeżycia wolny od progresji (ang. PFS) według NKO, został osiągnięty; różnica w medianie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 18,8 miesiąca na korzyść grupy leczonej.

   Tabela 14: Wyniki w zakresie skuteczności u pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT, leczonych produktem ADCETRIS w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie (ITT, analiza główna).

   	ADCETRIS n = 165	Placebo n = 164	Stratyfikowany współczynnik ryzyka
   	Mediana wg NKO
   			0,57
   Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)a	42,9 miesiąca(95% CI [30,4; 42,9])	24,1 miesiąca(95% CI [11,5; -])	(95% CI [0,40; 0,81])Stratyfikowany test
   			log-rank p = 0,001
   	Mediana wg badacza
   	Nie osiągnięto	15,8 miesiąca	0,5
   	(95% CI [26,4; -])	(95% CI [8,5; -])	(95% CI [0,36; 0,70])b
   Całkowity czas przeżycia (OS)	Liczba zgonów (%)
   	28 (17)	25 (15)	1,15(95% CI [0,67; 1,97])

   1. W ramach podstawowej analizy mediana czasu obserwacji wynosiła 30 miesięcy [zakres od 0 do 50] w obu grupach kontrolnych.

   2. Nie przeprowadzono stratyfikowanego testu log-rank dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza.

      Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) we wcześniej zdefiniowanych podgrupach analizowano według NKO, z uwzględnieniem najlepszej odpowiedzi pacjentów na leczenie ratunkowe poprzedzające ASCT, statusu HL po pierwszej linii leczenia, wieku, płci, wyjściowej masy ciała, wyjściowego stanu ogólnego w skali ECOG, liczby schematów leczenia przed ASCT, regionu geograficznego, wyników badania PET przed ASCT, obecności objawów B po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia oraz zmian w tkankach pozawęzłowych przed ASCT. Analiza wykazała stałą tendencję korzyści dla pacjentów leczonych produktem ADCETRIS w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, za wyjątkiem pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n = 8).

      Nie odnotowano różnic w jakości życia pomiędzy grupą pacjentów leczonych a grupą pacjentów otrzymujących placebo. Analiza wykorzystania zasobów medycznych (ang. MRU) wykazała niższą liczbę hospitalizacji i wizyt ambulatoryjnych, a także niższą liczbę opuszczonych przez pacjentów

      i ich opiekunów dni roboczych i (lub) innych aktywności wśród pacjentów leczonych produktem ADCETRIS w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w populacji pacjentów z HL,

      u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu choroby.

      Zaktualizowana analiza przeprowadzona po 3 latach obserwacji wykazała trwałe wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO (HR = 0,58 [95% CI (0,41; 0,81)]).

      Po zamknięciu badania, około 10 lat od momentu włączenia pierwszego pacjenta, Nadal obserwowano korzyść w zakresie PFS zgodnie z oceną badacza (HR = 0,51 [95% CI (0,37; 0,71)]). Wyniki ogólnego przeżycia były zgodne z wynikami odnotowanymi w czasie analizy głównej (HR = 1,11 [95% CI (0,72; 1,70)]). Rycina 3 przedstawia PFS zgodnie z oceną badacza w populacji ITT po zamknięciu badania.

      Rycina 3: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji (PFS) zgodnie z oceną

      badacza (w populacji ITT, po zamknięciu badania)

      Analizy post-hoc czynników ryzyka

      Celem przeprowadzenia analiz post-hoc dla analizy głównej pierwszorzędowego punktu końcowego była ocena wpływu zwiększonego ryzyka (liczba czynników ryzyka) na korzyść kliniczną (Tabela 15). Uwzględniono w tych analizach następujące reprezentatywne czynniki ryzyka:

      • HL występujący w okresie krótszym niż 12 miesięcy lub HL oporny na pierwszą linię leczenia.

      • Najlepsza odpowiedź w postaci PR lub SD na ostatnie leczenie ratunkowe zgodnie z wynikami tomografii komputerowej lub badania PET.

      • Choroba pozawęzłowa w nawrocie przed ASCT.

      • Objawy B w nawrocie przed ASCT.

      • Co najmniej dwa uprzednie schematy leczenia ratunkowego.

      Wyniki przeprowadzonych analiz post-hoc sugerują zwiększone korzyści kliniczne w przypadku pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, ale nie wykazują różnicy pomiędzy jakimikolwiek indywidualnymi czynniki ryzyka. U pacjentów z jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia nawrotu lub progresji choroby nie stwierdzono korzyści w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) lub całkowitego czasu przeżycia (OS).

      Tabela 15: Zestawienie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) według liczby czynników ryzyka w badaniu 3 fazy HL po ASCT (analiza główna)

      Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) wg NKO
      	Liczba czynnikówryzyka = 1		Liczba czynnikówryzyka ≥ 2		Liczba czynnikówryzyka ≥ 3
      	ADCETRISn = 21	Placebon = 28	ADCETRISn = 144	Placebon = 136	ADCETRISn = 82	Placebon = 84
      Liczba pacjentów z progresją choroby lub liczba zgonówa(%)	9 (43)	7 (25)	51 (35)	68 (50)	32 (39)	49 (58)
      Stratyfiko- wany współczyn-nik ryzyka	1,65(95% CI [0,60; 4,55])b		0,49(95% CI [0,34; 0,71])		0,43(95% CI [0,27; 0,68])
      Całkowity czas przeżycia (OS)
      	Liczba czynnikówryzyka = 1		Liczba czynnikówryzyka ≥ 2		Liczba czynnikówryzyka ≥ 3
      	ADCETRISn = 21	Placebon = 28	ADCETRISn = 144	Placebon = 136	ADCETRISn = 82	Placebon = 84
      Liczbazgonówc (%)	5 (24)	1 (4)	23 (16)	24 (18)	15 (18)	16 (19)
      Stratyfiko- wany współczyn-nik ryzyka	7,94(95% CI [0,93; 68,06])b		0,94(95% CI [0,53; 1,67])		0,92(95% CI [0,45; 1,88])

      1. Zgon bez uprzedniej progresji choroby lub więcej niż jednej opuszczonej wizyty oceniającej.

      2. Dotyczy wyników analizy niestratyfikowanej.

      3. Zdarzenia oznaczają przypadki zgonów wynikające z różnych przyczyn.

   W ramach zaktualizowanej analizy (3 lata obserwacji) dotyczącej pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO wynosił 0,49 (95% CI [0,34; 0,71]), zaś współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza wynosił 0,41 (95% CI [0,29; 0,58]) (patrz Ryciny 4 i 5).

   Rycina 4: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO u pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka (obserwacja przez 3 lata)

   Rycina 5: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza u pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka (obserwacja przez 3 lata)

   Po zamknięciu badania, około 10 lat od momentu włączenia do badania pierwszego pacjenta, współczynnik ryzyka dla PFS zgodnie z oceną badacza w przypadku pacjentów z co najmniej

   2 czynnikami ryzyka wynosił 0,41 (95% CI [0,29; 0,58]). Współczynnik ryzyka dla PFS zgodnie

   z oceną badacza w przypadku pacjentów z co najmniej 3 czynnikami ryzyka wynosił 0,38 (95% CI

   [0,25; 0,59]). Wyniki ogólnego przeżycia pozostawały zgodne z wynikami obserwowanymi w analizie głównej.

   Badanie SG035-0003

   Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu ADCETRIS w monoterapii oceniano w głównym wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą badaną prowadzonym u 102 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano poniżej w Tabeli 16.

   Tabela 16: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 2 fazy nawrotowego lub opornego na leczenie HL

   Charakterystyka pacjentów	n = 102
   Mediana wieku, lata (zakres)	31 lat (15-77)
   Płeć	48 M (47%)/54 K (53%)
   Stan ogólny w skali ECOG
   0	42 (41%)
   1	60 (59%)
   Wcześniejszy ASCT	102 (100%)
   Wcześniejsze schematy chemioterapii	3,5 (1-13)
   Czas od ASCT do pierwszego nawrotu po przeszczepieniu	6,7 miesiąca (0-131)
   Histologiczne potwierdzenie choroby z ekspresją CD30	102 (100%)
   Charakterystyka choroby
   Główna oporna na leczenie terapią pierwszego rzutua	72 (71%)
   Oporna na ostatnią terapię	43 (42%)
   Objawy B w ocenie początkowej	35 (33%)
   III stadium we wstępnym rozpoznaniu	27 (26%)
   IV stadium we wstępnym rozpoznaniu	20 (20%)

   a. Pierwotny oporny na leczenie HL jest definiowany jako niepowodzenie osiągnięcia pełnej remisji lub progresja w ciągu 3 miesięcy od ukończenia terapii pierwszego rzutu.

   Osiemnastu (18) pacjentów (18%) otrzymało 16 cykli produktu ADCETRIS; mediana liczby podanych cykli wynosiła 9 (zakres od 1 do 16).

   Odpowiedź na leczenie produktem ADCETRIS oceniała Niezależna Komisja Opiniująca (NKO) wykorzystując Zmienione Kryteria Odpowiedzi w Chłoniakach Złośliwych (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson, 2007). Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą spiralnej TK klatki piersiowej, szyi, jamy brzusznej i miednicy, obrazów PET i danych klinicznych. Oceny odpowiedzi dokonywano po 2., 4., 7., 10., 13. i 16. cyklu, a za pomocą PET po 4. i 7. cyklu.

   Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) w ocenie Niezależnej Komisji Opiniującej wynosił 75% (76 ze 102 pacjentów w grupie zakwalifikowanej do badania [ang.

   intent-to-treat, ITT]) a zmniejszenie guza nowotworowego uzyskano u 94% pacjentów. Całkowita remisja (ang. complete remission, CR) wynosiła 33% (34 z 102 pacjentów w populacji ITT). Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) wynosiła 40,5 miesiąca (mediana czasu obserwacji [czas do zgonu lub ostatniego kontaktu] od podania pierwszej dawki wynosiła 35,1 miesiąca [zakres od 1,8 do 72,9+ miesiąca]). Szacowany współczynnik ogólnego przeżycia po 5 latach wynosił 41% (95% CI [31%, 51%]). Oceny badaczy generalnie były zgodne z niezależnym przeglądem badań obrazowych. Spośród leczonych pacjentów, 8 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do allogenicznego przeszczepienia allo-SCT. Dodatkowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 17.

   Tabela 17: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym leczonych dawką 1,8 mg/kg produktu ADCETRIS co 3 tygodnie

   Najlepszy wynik kliniczny (n = 102)	NKO n (%)	95% CI
   Odsetek obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)	76 (75)	64,9; 82,6
   Całkowita remisja (CR)	34 (33)	24,3; 43,4
   Częściowa remisja (PR)	42 (41)	Nie dotyczy
   Odsetek kontroli choroby (CR + PR + SD)	98 (96)	90,3; 98,9
   Czas trwania odpowiedzi	Mediana wg NKO	95% CI
   Odsetek obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)a	6,7 miesiąca	3,6; 14,8
   Całkowita remisja (CR)	27,9 miesiąca	10,8; BOb
   Ogólne przeżycie		95% CI
   Mediana	40,5 miesiąca	28,7; 61,9
   Szacowany współczynnik 5-letniego ogólnego przeżycia	41%	31%, 51%

   1. Zakres czasu trwania odpowiedzi wynosił 1,2+ miesiąca do 43+ miesiąca, a mediana czasu obserwacji od podania pierwszej dawki w przypadku pacjentów, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź według NKO wynosiła 9,0 miesięcy.

   2. Brak możliwości oceny.

   Wewnątrzosobnicza analiza eksploracyjna wykazała, że u około 64% pacjentów z HL leczonych produktem ADCETRIS w ramach badania klinicznego SG035-0003, nastąpiła poprawa kliniczna mierzona jako dłuższy okres przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS) choroby w porównaniu do ostatniej wcześniejszej terapii.

   Spośród 35 pacjentów (33%) z objawami B w chwili włączenia, u 27 pacjentów (77%) ustąpiły wszystkie objawy B w medianie czasu 0,7 miesiąca od rozpoczęcia leczenia produktem ADCETRIS.

   Dane zebrane od pacjentów z HL niekwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych

   Badanie C25007

   W grupie pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL (n = 60), u których zastosowano uprzednio co najmniej jeden schemat chemioterapii i którzy nie kwalifikowali się do przeszczepienia komórek macierzystych ani chemioterapii wielolekowej w momencie rozpoczęcia leczenia produktem ADCETRIS, przeprowadzono badanie fazy IV. Kwalifikujący się pacjenci nie otrzymali wcześniejszego przeszczepienia komórek macierzystych. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła 7 (zakres od 1 do 16 cykli). Pacjentom podawano produkt ADCETRIS w dawce 1,8 mg/kg co

   3 tygodnie.

   W czasie analizy głównej pierwszorzędowego punktu końcowego według NKO odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) w populacji ITT wyniósł 50% (95% CI, 37; 63%). Najlepszy wynik kliniczny w postaci remisji całkowitej uzyskano u 7 pacjentów (12%); remisję częściową zaobserwowano u

   23 pacjentów (38%). U tych 30 pacjentów mediana czasu do odpowiedzi, definiowanego jako czas od podania pierwszej dawki do remisji częściowej lub całkowitej w zależności od tego, która z nich wystąpi wcześniej, wyniosła 6 tygodni (zakres od 5 do 39 tygodni). Mediana czasu do uzyskania najlepszej odpowiedzi, definiowanej jako czas od podania pierwszej dawki do uzyskania najlepszego wyniku klinicznego w postaci remisji całkowitej lub częściowej, wyniosła 11 tygodni (zakres od 5 do 60 tygodni). U dwudziestu ośmiu pacjentów (47%) przeprowadzono następnie przeszczepienia komórek macierzystych po zastosowaniu cykli leczenia produktem ADCETRIS, których mediana wyniosła 7 (zakres od 4 do 16 cykli). Trzydziestu dwóch pacjentów (53%), u których nie przeprowadzono późniejszego przeszczepienia komórek macierzystych, również otrzymało cykle leczenia produktem ADCETRIS, których mediana wyniosła 7 (zakres od 1 do 16 cykli).

   Spośród 60 uczestników badania 49 pacjentów (82%) otrzymało uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej, a 11 pacjentów (18%) otrzymało uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej. Według NKO odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 51% (95% CI [36%, 66%]) w grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej i 45% (95% CI [17%, 77%]) w grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej. W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej najlepszą odpowiedź w postaci remisji całkowitej uzyskano u 6 (12%) pacjentów; remisję częściową uzyskało 19 (39%)

   pacjentów. W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej remisję całkowitą zaobserwowano u 1 pacjenta (9%), a remisję częściową u

   4 pacjentów (36%). W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia u 22 osób (45%) przeprowadzono następnie przeszczepienie komórek macierzystych. W grupie

   11 pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia u 6 pacjentów (55%) przeprowadzono następnie przeszczepienie komórek macierzystych.

   Dane zebrano także od pacjentów (n = 15) w badaniach 1 fazy dotyczących zwiększania dawki i farmakologii klinicznej oraz od pacjentów (n = 26) w NPP, z nawrotowym lub opornym na leczenie HL, u których nie przeprowadzono autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych, a byli leczeni 1,8 mg/kg produktu ADCETRIS co 3 tygodnie.

   Początkowa charakterystyka pacjentów wykazała niepowodzenie wielu wcześniejszych schematów chemioterapii (mediana 3, zakres od 1 do 7) przed pierwszym podaniem produktu ADCETRIS. U pięćdziesięciu dziewięciu procent (59%) pacjentów podczas wstępnej diagnozy stwierdzono chorobę w zaawansowanym stadium (III lub IV stadium).

   Wyniki z badań 1 fazy i NPP wskazują, że u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL bez wcześniejszego ASCT, można uzyskać klinicznie istotną odpowiedź, o czym świadczą obiektywna, oceniana przez badaczy odpowiedź na poziomie 54% i całkowita remisja na poziomie 22% po 5 cyklach (mediana) produktem ADCETRIS.

   Badanie SGN35-006 (badanie oceniające wznowienie leczenia)

   Skuteczność wznowienia leczenia u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź (remisja całkowita lub częściowa) na leczenie produktem ADCETRIS oceniono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2 fazy. Dwudziestu pacjentom z nawrotowym lub opornym na leczenie HL podawano ADCETRIS w dawce początkowej wynoszącej 1,8 mg/kg, a jednemu pacjentowi

   w dawce początkowej wynoszącej 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co

   3 tygodnie. Mediana liczby cykli wyniosła 7 (zakres od 2 do 37 cykli). Spośród kwalifikujących się do oceny 20 pacjentów z HL w trakcie wznowionego leczenia produktem ADCETRIS u 6 pacjentów (30%) uzyskano całkowitą remisję, a u 6 pacjentów (30%) uzyskano remisję częściową, przy czym odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 60%. Mediana czasu utrzymania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 9,2 i 9,4 miesięcy u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź (CR+PR)

   i całkowitą remisję.

   Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek Badanie SGN35-014

   Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego ADCETRIS oceniono w wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnej ślepej, podwójnie maskowanej próby, z randomizacją i aktywnym leczeniem w ramieniu kontrolnym z udziałem 452 pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z obwodowych limfocytów T CD30+ w skojarzeniu z cyklofosfamidem (C), doksorubicyną (H) i prednizonem (P) (CHP). Kryteria włączenia do badania wymagały ekspresji CD30 ≥ 10% w badaniu immunohistochemicznym. Do badania włączono wyłącznie pacjentów z podtypami PTCL z limfocytów CD30+, którzy kwalifikowali się do leczenia schematem CHOP (cyklofosfamid [C], doksorubicyna [H], winkrystyna [O] i prednizon [P]). Skojarzenie ADCETRIS +

   CHP nie było oceniane we wszystkich podtypach PTCL. Podtypy PTCL włączone do badania podane są w Tabeli 18. Spośród 452 pacjentów, 226 zrandomizowano do leczenia produktem ADCETRIS w skojarzeniu z CHP, zaś 226 pacjentów zrandomizowano do leczenia schematem CHOP. Randomizację przeprowadzono ze stratyfikacją dla ALK-dodatniego układowego chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek w porównaniu do wszystkich innych podtypów oraz według wartości Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (ang. International Prognostic Index, IPI). Pacjenci byli leczeni produktem ADCETRIS w dawce 1,8 mg/kg mc. we wlewie dożylnym trwającym 30 minut w

   1. dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia w ciągu 6 do 8 cykli + CHP (cyklofosfamid 750 mg/m² pc. co 3 tygodnie w infuzji dożylnej; doksorubicyna 50 mg/m² pc. co 3 tygodnie w infuzji dożylnej; prednizon 100 mg w dniach 1–5 każdego 3-tygodniowego cyklu, doustnie) przez 6–8 cykli. Mediana liczby otrzymanych cykli wyniosła 6 cykli (zakres: od 1 do 8 cykli); 70% pacjentów otrzymało 6 cykli leczenia, a 18% otrzymało 8 cykli leczenia. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano w Tabeli 18.

   Tabela 18: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu fazy 3

   wcześniej nieleczonego PTCL (ITT i sALCL)

   Populacja ITT			Populacja sALCLb
   Charakterystyka pacjentów	ADCETRIS+ CHP n = 226		ADCETRIS+ CHP n = 162
   		CHOPn = 226		CHOPn = 154
   Mediana wieku, lata (zakres)	58,0 (18-85)	58,0(18-83)	55,0 (18-85)	54,0(18-83)
   Pacjenci ≥ 65 lat (%)	69 (31)	70 (31)	38 (23)	36 (23)
   Płeć męska, n (%)	133 (59)	151 (67)	95 (59)	110 (71)
   Stan ogólny w skali ECOG, n (%)
   0	84 (37)	93 (41)	58 (36)	53 (34)
   1	90 (40)	86 (38)	62 (38)	61 (40)
   2	51 (23)	47 (21)	41 (25)	40 (26)
   Charakterystyka choroby
   Rozpoznanie, według oceny lokalnej, n (%)a
   sALCL	162 (72)	154 (68)	162 (100)	154 (100)
   ALK-dodatni	49 (22)	49 (22)	49 (30)	49 (32)
   ALK-ujemny	113 (50)	105 (46)	113 (70)	105 (68)
   Chłoniak z obwodowychlimfocytów T (PTCL), nieokreślony	29 (13)	43 (19)	ND	ND
   Chłoniak angioimmunoblastycznyT-komórkowy (AITL)	30 (13)	24 (11)	ND	ND
   Białaczka/chłoniak T-komórkowy dorosłych (ATLL)	4 (2)	3 (1)	ND	ND
   Chłoniak T-komórkowy związany z enteropatią (EATL)	1 (0)	2 (1)	ND	ND
   Mediana czasu od rozpoznania dopodania pierwszej dawki, miesiące (zakres)	0,8 (0, 19)	0,9 (0, 10)	0,8 (0, 19)	0,9 (0,10)
   Stadium choroby w momencie wstępnego rozpoznania PTCL, n (%)
   I stadium	12 (5)	9 (4)	12 (7)	7 (5)
   II stadium	30 (13)	37 (16)	22 (14)	27 (18)
   III stadium	57 (25)	67 (30)	29 (18)	46 (30)
   IV stadium	127 (56)	113 (50)	99 (61)	74 (48)
   wartość Międzynarodowego IndeksuPrognostycznego (IPI)
   0	8 (4)	16 (7)	7 (4)	14 (9)
   1	45 (20)	32 (14)	34 (21)	18 (12)
   2	74 (33)	78 (35)	58 (36)	60 (39)
   3	66 (29)	66 (29)	37 (23)	40 (26)
   4	29 (13)	25 (11)	22 (14)	16 (10)
   5	4 (2)	9 (4)	4 (2)	6 (4)
   Zajęcie tkanek pozawęzłowych wmomencie rozpoznania, n (%)
   ≤ 1 miejsc	142 (63)	146 (65)	94 (58)	95 (62)
   > 1 miejsc	84 (37)	80 (35)	68 (42)	59 (38)
   Zajęcie szpiku kostnego chłoniakiem wbiopsji wyjściowej, n (%)
   Tak	30 (13)	34 (15)	15 (9)	13 (8)
   Nie	196 (87)	192 (85)	147 (91)	141 (92)

   a Zgodnie z klasyfikacją WHO z 2008 r.

   b Dotyczy pacjentów z lokalnie rozpoznanym sALCL.

   Pierwszorzędowym punktem końcowym w SGN35-014 był czas przeżycia wolny od progresji (ang.

   progression-free survival, PFS) w ocenie Niezależnego Komitetu Oceniającego NKO (ang. Independent Review Facility, IRF) zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszej udokumentowanej progresji choroby, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub otrzymania kolejnego leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia choroby resztkowej lub progresji, w zależności od tego co nastąpi jako pierwsze. Otrzymanie po leczeniu radioterapii konsolidującej lub chemioterapii w celu mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej lub konsolidującego przeszczepienia autologicznych lub allogenicznych komórek macierzystych nie było uważane za progresję choroby ani za rozpoczęcie nowego leczenia przeciwnowotworowego.

   Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia wolny od progresji (ang. PFS) według NKO u pacjentów z centralnie potwierdzonym układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ang. sALCL), całkowitej remisji według NKO po zakończeniu badanego leczenia oraz ogólne przeżycie i odsetek obiektywnych odpowiedzi wg NKO, po zakończeniu badanego leczenia, który został przetestowany za pomocą procedury testowej o ustalonej sekwencji po uzyskaniu znamienności statystycznej dla PFS w ocenie NKO.

   Główny punkt końcowy i kontrolowane poziomem istotności kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, które były ocenione hierarchicznie, zostały spełnione. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji według NKO w populacji ITT wyniosła 48,2 miesiąca w grupie otrzymującej produkt ADCETRIS w skojarzeniu z CHP w porównaniu do 20,8 miesiąca w grupie otrzymującej CHOP. Stratyfikowany współczynnik ryzyka wynosił 0,71 (95% CI: 0,54; 0,93, p = 0,011), wskazując na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń PFS o 29% w grupie otrzymującej produkt ADCETRIS w skojarzeniu z CHP w porównaniu do grupy otrzymującej CHOP. Stratyfikowany współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia wynosił 0,66 (95% CI: 0,46; 0,95, p = 0,024), co odpowiada 34% zmniejszeniu ryzyka zdarzenia OS dla skojarzenia ADCETRIS + CHP w porównaniu z CHOP.

   PFS wg NKO dla pacjentów z centralnie potwierdzonym sALCL był z góry określonym kluczowym drugorzędowym punktem końcowym. Mediana PFS wg NKO wynosiła 55,7 miesiąca w ramieniu ADCETRIS + CHP wobec 54,2 miesiąca w ramieniu CHOP. Stratyfikowany współczynnik ryzyka wynosił 0,59 (95% CI: 0,42; 0,84), co było zgodne ze statystycznie znamiennym 41% zmniejszeniem ryzyka zdarzeń PFS w ramieniu ADCETRIS + CHP w porównaniu z ramieniem CHOP

   (wartość p = 0,003), patrz Rycina 6 i Tabela 19.

   Analizy podgrup przeprowadzono w przypadku pacjentów z lokalnie rozpoznanym sALCL. Stratyfikowany współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia wynosił 0,54 (95% CI: 0,34; 0,87), co odpowiada 46% zmniejszeniu ryzyka zdarzenia OS dla skojarzenia ADCETRIS + CHP w porównaniu z CHOP, patrz Rycina 7. Po zakończeniu leczenia odsetek CR wg NKO wynosił 71,0% dla pacjentów w ramieniu ADCETRIS + CHP w porównaniu do 53,2% dla pacjentów w ramieniu CHOP, z różnicą 17,7% (95% CI: 7,2%; 28,3%). Po zakończeniu leczenia odsetek ORR wg NKO wynosił 87,7% dla pacjentów w ramieniu ADCETRIS + CHP w porównaniu do 70,8% dla pacjentów w ramieniu CHOP, z różnicą 16,9% (95% CI: 8,1%; 25,7%). W podgrupie pacjentów z ALK-dodatnim sALCL i

   ALK-ujemnym sALCL, stratyfikowany współczynnik ryzyka dla PFS wg NKO wynosił, odpowiednio, 0,29 (95% CI: 0,11; 0,79) i 0,65 (95% CI: 0,44; 0,95).

   Tabela 19: Wyniki skuteczności u pacjentów z wcześniej nieleczonym sALCL leczonych produktem ADCETRIS w dawce 1,8 mg/kg w 1. dniu 3-tygodniowego cyklu (analiza pierwszorzędowa)

   	ADCETRIS + CHPn = 162a	CHOPn = 154a
   Czas przeżycia wolny od progresji według NKO
   Liczba pacjentów ze zdarzeniem PFS, n (%)	56 (34)	73 (48)
   Mediana PFS, miesiące (95% CI)	55,66 (48,20; NE)	54,18 (13,44; NE)
   Współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,59 (0,42; 0,84)
   wartość pc	0,0031
   Szacowany PFS (95% CI)d w ciągu:
   6 miesięcy	88,0%(81,8%; 92,2%)	68,4%(60,3%; 75,2%)
   12 miesięcy	78,7%(71,4%; 84,4%)	60,3%(51,9%; 67,6%)
   24 miesiące	68,4%(60,4%; 75,2%)	53,9%(45,5%; 61,5%)
   36 miesięcy	65,5%(57,1%; 72,7%)	50,2%(41,6%; 58,1%)
   Ogólne przeżycie (OS)e
   Liczba zgonów (%)	29 (18)	44 (29)
   Mediana OS, miesiące (95% CI)	NE (NE; NE)	NE (NE; NE)
   Współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,54 (0,34; 0,87)
   wartość pc,f	0,0096
   Odsetek całkowitych remisji (CR)g
   % (95% CI)	71% (63,3%; 77,8%)	53% (45,0%; 61,3%)
   wartość pf,h	0,0004
   Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)g
   % (95% CI)	88% (81,6%; 92,3%)	71% (62,9%; 77,8%)
   wartość pf,h	< 0,0001

   CR = całkowita remisja; NKO = Niezależny Komitet Oceniający (ang. Independent Review Facility, IRF); NE: Nie oszacowano; ORR = Odsetek obiektywnych odpowiedzi; PFS = czas przeżycia wolny od progresji.

   1. Wartość PFS wg NKO wyliczona została na podstawie pacjentów z centralnie potwierdzonym sALCL, gdzie

      n = 163 pacjentów było w ramieniu A+CHP, a n = 151 w ramieniu CHOP. OS, CR i ORR wyliczono na podstawie pacjentów z miejscowo rozpoznanym sALCL

   2. Współczynnik ryzyka (A + CHP / CHOP) i 95% przedziały ufności są oparte na stratyfikowanym modelu proporcjonalnej regresji hazardu Coxa z czynnikami stratyfikacji (ALK-dodatni sALCL w porównaniu do pozostałych postaci i wyjściowej oceny wg Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego [IPI]). Współczynnik ryzyka < 1 sprzyja grupie otrzymującej A+CHP.

   3. Wartość p oblicza się za pomocą stratyfikowanego testu logarytmicznego rang.

   4. Odsetek PFS jest szacowany za pomocą metody Kaplana-Meiera, zaś 95% CI oblicza się za pomocą logarytmu uzupełniającego metodę transformacji.

   5. Mediana czasu obserwacji ogólnego przeżycia w grupie otrzymującej produkt leczniczy ADCETRIS w skojarzeniu z CHP wyniosła 38,5 miesiąca; w grupie otrzymującej CHOP wynosiła 41,0 miesięcy.

   6. Wartość p nie jest skorygowana względem porównań wielokrotnych.

   7. Odpowiedź według Kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej 2007 r. po zakończeniu leczenia.

   8. Wartość p oblicza się za pomocą stratyfikowanego testu Cochrana-Mantela-Haenszela.

   Rycina 6: Czas przeżycia wolny od progresji według NKO w populacji sALCL (ADCETRIS + CHP vs CHOP) (analiza pierwszorzędowa)

   Rycina 7: Czas ogólnego przeżycia według NKO w populacji sALCL (ADCETRIS + CHP vs CHOP) (analiza pierwszorzędowa)

   * Wartość p dla całkowitego przeżycia nie jest skorygowana względem porównań wielokrotnych.

   Po zamknięciu badania, po ponad 7 latach od czasu włączenia do badania pierwszego pacjenta, PFS zgodnie z oceną badacza w populacji ITT wykazywało zmniejszenie o 30% ryzyka wystąpienia zdarzenia PFS w grupie ADCETRIS + CHP w porównaniu do pacjentów leczonych CHOP

   (HR = 0,70 [95% CI (0,53; 0,91)]). PFS zgodnie z oceną badacza w populacji sALCL wykazało zmniejszenie o 45% ryzyka wystąpienia zdarzenia PFS w grupie ADCETRIS + CHP w porównaniu do pacjentów leczonych CHOP (HR = 0,55 [95% CI (0,39; 0,79)]).

   Po zamknięciu badania ogólne wyniki przeżycia nadal wykazywały korzyści i były zgodne z wynikami zgłoszonymi podczas analizy pierwszorzędowej. Ogólne wyniki przeżycia w populacji ITT wskazują zmniejszenie o 28% ryzyka zgonu w grupie ADCETRIS + CHP w porównaniu do pacjentów leczonych CHOP (HR = 0,72 [95% CI (od 0,53 do 0,99)]). Ogólne wyniki przeżycia w populacji sALCL wskazują zmniejszenie o 34% ryzyka zgonu w grupie ADCETRIS + CHP w porównaniu do pacjentów leczonych CHOP (HR = 0,66 [95% CI (0,43; 1,01)]), patrz Rycina 8

   Rycina 8: Czas ogólnego przeżycia w populacji sALCL (ADCETRIS + CHP vs CHOP) (zamknięcie badania)

   Badanie SG035-0004

   Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu ADCETRIS w monoterapii oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą badaną prowadzonym u 58 pacjentów

   z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano poniżej w Tabeli 20.

   Tabela 20: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 2 fazy nawrotowego lub opornego na leczenie sALCL

   Charakterystyka pacjentów	n = 58
   Mediana wieku, lata (zakres)	52 lata (14-76)
   Płeć	33 M (57%)/25 K (43%)
   Stan ogólny w skali ECOGa
   0	19 (33%)
   1	38 (66%)
   Wcześniejszy ASCT	15 (26%)
   Wcześniejsze schematy chemioterapii (zakres)	2 (1-6)
   Histologiczne potwierdzenie choroby z ekspresją CD30	57 (98%)
   Anaplastyczny chłoniak bez ekspresji ALK	42 (72%)
   Charakterystyka choroby
   Główna oporna na leczenie terapią pierwszego rzutub	36 (62%)
   Oporna na ostatnią terapię	29 (50%)
   Nawrót po ostatniej terapii	29 (50%)
   Objawy B w ocenie początkowej	17 (29%)
   III stadium we wstępnym rozpoznaniu	8 (14%)
   IV stadium we wstępnym rozpoznaniu	21 (36%)

   1. U jednego pacjenta stwierdzono stan ogólny 2 w skali ECOG w ocenie początkowej przed badaniem, zabroniony w protokole i odnotowany jako niespełnianie kryteriów włączenia.

   2. Pierwotnie oporny na leczenie sALCL jest definiowany jako niepowodzenie osiągnięcia pełnej remisji lub progresja w ciągu 3 miesięcy od ukończenia terapii pierwszego rzutu.

   Mediana czasu od pierwotnego rozpoznania sALCL do podania pierwszej dawki produktu ADCETRIS wynosiła 16,8 miesiąca.

   Dziesięciu (10) pacjentów (17%) otrzymało 16 cykli produktu ADCETRIS; mediana liczby podanych cykli wynosiła 7 (zakres od 1 do 16).

   Odpowiedź na leczenie produktem ADCETRIS oceniała Niezależna Komisja Opiniująca wykorzystując Zmienione Kryteria Odpowiedzi w Chłoniakach Złośliwych (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson, 2007). Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą spiralnej TK klatki piersiowej, szyi, jamy brzusznej i miednicy, obrazów PET i danych klinicznych. Oceny odpowiedzi dokonywano po 2., 4., 7., 10., 13. i 16. cyklu, a za pomocą PET po 4. i 7. cyklu.

   ORR według NKO wynosił 86% (50 z 58 pacjentów w populacji ITT). CR wynosił 59% (34 z

   58 pacjentów populacji ITT), a zmniejszenie guza nowotworowego (dowolnego stopnia) uzyskano u 97% pacjentów. Szacowane ogólne przeżycie po 5 latach wynosiło 60% (95% CI [47%, 73%]).

   Mediana czasu obserwacji (czas do zgonu lub ostatniego kontaktu) od podania pierwszej dawki wynosiła 71,4 miesiąca. Oceny badaczy generalnie były zgodne z niezależnym przeglądem badań obrazowych. Spośród leczonych pacjentów 9 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do allogenicznego przeszczepienia SCT i 9 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do autologicznego przeszczepienia SCT. Dodatkowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 21 i na Rycinie 9.

   Tabela 21: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL leczonych dawką 1,8 mg/kg produktu ADCETRIS co 3 tygodnie

   Najlepszy wynik kliniczny (n = 58)	NKO n (%)	95% CI
   Odsetek obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)	50 (86)	74,6; 93,9
   Całkowita remisja (CR)	34 (59)	44,9; 71,4
   Częściowa remisja (PR)	16 (28)	Nie dotyczy
   Odsetek kontroli choroby (CR + PR + SD)	52 (90)	78,8; 96,1
   Czas trwania odpowiedzi	Mediana wg NKO	95% CI
   Obiektywna odpowiedź (CR + PR)a	13,2	5,7; 26,3
   Całkowita remisja (CR)	26,3	13,2; BOb
   Czas przeżycia bez progresji	Mediana wg NKO	95% CI
   Mediana	14,6	6,9; 20,6
   Ogólne przeżycie	Mediana	95% CI
   Mediana	Nieosiągnięta	21,3; BOb

   1. Zakres czasu trwania odpowiedzi wynosił od 0,1 miesiąca do 39,1+ miesiąca, a mediana czasu obserwacji od podania pierwszej dawki w przypadku pacjentów, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź według NKO, wynosiła

      15,5 miesiąca.

   2. Brak możliwości oceny.

   Rycina 9: Wykres Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia

   Pacjenci

   wyodrębnieni Liczba zgodnie z pacjentów

   Mediana 95% CI

   zaplanowanym z ryzykiem Zdarzenia (miesiące) (miesiące) ^leczeniem 58 25 -- (21,3; --)

   100

   90

   Odsetek pacjentów żyjących

   80

   70

   60

   50

   40

   30

   20

   10

   0

   0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

   Liczba pacjentów z ryzykiem (zdarzenia) Czas (miesiące)

   58 (0) 48 (10) 41 (17) 37 (20) 36 (21) 36 (21) 36 (21) 35 (21) 35 (21) 35 (21) 33 (23) 32 (24) 25 (25) 4 (25) 0 (25)

   Wewnątrzosobnicza analiza wyników wykazała, że u około 69% pacjentów z sALCL leczonych produktem ADCETRIS w ramach badania klinicznego SG035-0004, nastąpiła poprawa kliniczna mierzona jako dłuższy okres przeżycia bez progresji choroby w porównaniu do ostatniej wcześniejszej terapii.

   Spośród 17 pacjentów (29%) z objawami B w chwili włączenia, u 14 pacjentów (82%) ustąpiły wszystkie objawy B w medianie czasu 0,7 miesiąca od rozpoczęcia leczenia produktem ADCETRIS.

   Badanie C25006

   Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego ADCETRIS jako pojedynczego leku oceniano również w wieloośrodkowym, otwartym badaniu IV fazy, z jedną grupą leczenia, prowadzonym u 50 pacjentów z nawrotem lub opornym na leczenie sALCL. ORR według NKO wynosił 64% (32 z 50 pacjentów w populacji ITT). Mediana DOR według NKO nie została osiągnięta (95% CI 19,71 miesiąca, NE). Odsetek CR wynosił 30% (15 z 50 pacjentów w populacji ITT), a zmniejszenie guza nowotworowego (niezależnie od stopnia) uzyskano u 93% pacjentów kwalifikujących się do oceny. Mediana DOCR według NKO nie została osiągnięta (95% CI

   10,61 miesiąca, NE). Oceny odpowiedzi były zasadniczo spójne między NKO a badaczem. Spośród leczonych pacjentów 13 pacjentów zakwalifikowano do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

   Zbiorcze dane z badań C25006 i SG035-0004 (n = 108) wykazują ORR według NKO na poziomie 76% (82 z 108 pacjentów w populacji ITT). Mediana DOR według NKO wynosiła 17,0 miesięcy (95% CI 12,62, 32,46). Odsetek CR wynosił 45% (49 z 108 pacjentów w populacji ITT), a zmniejszenie guza nowotworowego (niezależnie od stopnia) uzyskano u 96% pacjentów kwalifikujących się do oceny. Mediana DOCR według NKO wynosiła 26,3 miesiąca (95% CI 16,16, NE). Oceny odpowiedzi według NKOF i badacza były zasadniczo spójne.

   Badanie SGN35-006 (badanie oceniające ponowne leczenie)

   Skuteczność ponownego leczenia u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź (remisja całkowita lub częściowa) na leczenie produktem ADCETRIS oceniono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2 fazy. Siedmiu pacjentom z nawrotowym sALCL podawano ADCETRIS w dawce początkowej wynoszącej 1,8 mg/kg, a jednemu pacjentowi w dawce początkowej wynoszącej 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie.

   Mediana liczby cykli wyniosła 8,5 (zakres od 2 do 30 cykli). Spośród 8 pacjentów z sALCL, u 3 dwukrotnie powtórzono leczenie, przy czym łączna liczba cykli powtórzonego leczenia wyniosła 11. Powtórzenie leczenia produktem ADCETRIS spowodowało całkowitą remisję

   u 6 pacjentów (55%) i częściową remisję u 4 pacjentów (36%), przy czym odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 91%. Mediana czasu utrzymania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 8,8

   i 12,3 miesięcy u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź (CR+PR) i całkowitą remisję.

   Skórny chłoniak T-komórkowy Badanie C25001

   Skuteczność i bezpieczeństwo produktu ADCETRIS w monoterapii oceniono w kluczowym, otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3 fazy przeprowadzonym z udziałem 128 pacjentów z histologicznie potwierdzonym CD30+ chłoniakiem skórnym T-komórkowym.

   Obecność ekspresji antygenu CD30 zdefiniowano jako stwierdzenie w co najmniej 10% ocenianych komórek limfoidalnych wzoru barwienia błony komórkowej, cytoplazmy i (lub) aparatu Golgiego w badaniu immunohistochemicznym (przeciwciała przeciwko CD30 Ventana [klon Ber-H2]).

   Pacjentów z rozpoznaniem ziarniniaka grzybiastego (MF) lub pierwotnie skórnego chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek T (pcALCL) uznano za kwalifikujących się do badania. Pacjentów pogrupowano zgodnie z podtypami choroby i randomizowano w stosunku 1:1 do grupy pacjentów leczonych produktem ADCETRIS albo grupy pacjentów leczonych metotreksatem lub beksarotenem wedle uznania lekarza. Pacjenci z pcALCL otrzymali uprzednio schemat radioterapii lub co najmniej 1 uprzednie leczenie systemowe, zaś pacjenci z MF otrzymali co najmniej 1 uprzednie leczenie systemowe. Pacjentów z równoczesnym rozpoznaniem układowego ALCL, zespołem Sezary’ego

   i chłoniaka innego niż chłoniak ziarniczy (chłoniak Hodgkina) (za wyjątkiem grudkowatości limfoidalnej [LyP]) wyłączono z badania. Pacjentów leczono produktem ADCETRIS w dawce

   1,8 mg/kg podawanym dożylnie przez 30 minut co 3 tygodnie przez maksymalnie 16 cykli leczenia lub maksymalnie 48 tygodni, wedle uznania lekarza. Mediana liczby cykli leczenia u pacjentów leczonych produktem ADCETRIS wyniosła około 12 cykli. Wśród pacjentów leczonych wedle uznania lekarza mediana czasu trwania leczenia (liczba cykli) u pacjentów otrzymujących beksaroten

   wyniosła około 16 tygodni (5,5 cykli), zaś u pacjentów otrzymujących metotreksat 11 tygodni

   (3 cykle). Tabela 22 przedstawia podsumowanie wyjściowej charakterystyki pacjentów i choroby.

   Tabela 22: Podsumowanie wyjściowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 3 fazy prowadzonym z udziałem pacjentów z CTCL (populacja ITT)

   Charakterystyka pacjentów	ADCETRIS n = 64	Wybór lekarza (metotreksat lub beksaroten)n = 64
   Mediana wieku (zakres)	62 lata (22-83)	58,5 roku (22-83)
   Pacjenci w wieku ≥ 65 lat (%) Płeć (%)	28 (44%)33M (52%)/31K (48%)	24 (38%)37M (58%)/27K (42%)
   Stan ogólny w skali ECOG (%)
   0	43 (67)	46 (72)
   12	18 (28)3 (5)	16 (25)2 (3)
   Charakterystyka choroby
   Mediana liczby wcześniejszych schematów leczenia (zakres)	4 (0-13)	3,5 (1-15)
   Mediana liczby schematów leczenia celowanego bezpośredniona skórę (zakres)	1 (0-6)	1 (0-9)
   Mediana liczby schematów leczenia systemowego (zakres)	2 (0-11)	2 (1-8)
   MF, n(%)	48 (75)	49 (77)
   Stadium wczesne (IA-IIA)	15 (31)	18 (37)
   Stadium zaawansowane (IIB-IVBa)	32 (67)	30 (61)
   pcALCL, n(%)	16 (25)	15 (23)
   Tylko skóra	9 (56)	11 (73)
   Choroba pozaskórna	7 (44)	4 (27)

   a Jeden pacjent w każdym ramieniu badania miał niepełne dane dotyczące zaawansowania choroby, które nie zostały ujęte w tabeli.

   W populacji ITT do najczęstszych wcześniejszych schematów leczenia celowanego bezpośrednio na skórę należały radioterapia (64%), fototerapia (48%) i miejscowe leki steroidowe (17%), zaś do najczęstszych wcześniejszych schematów leczenia systemowego należały chemioterapia (71%), immunoterapia (43%) i leczenie beksarotenem (38%).

   Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek obiektywnych odpowiedzi, które trwały co najmniej 4 miesiące (ORR4) (czas od pierwszej odpowiedzi do ostatniej odpowiedzi wynosił co najmniej 4 miesiące), zgodnie z niezależną oceną przeprowadzoną przez Global Response Score (GRS) obejmującą ocenę stanu skóry (modyfikowane narzędzie oceny ważonej ciężkością [mSWAT] zgodnie z oceną badacza), ocenę radiograficzną węzłów i narządów wewnętrznych, i wykrycie krążących komórek Sezary’ego (Olsen 2011). Tabela 23 przedstawia wyniki dla ORR4 i pozostałe kluczowe drugorzędowe punkty końcowe.

   Tabela 23: Wyniki badania skuteczności u pacjentów z CTCL leczonych produktem ADCETRIS w dawce 1,8 mg/kg podawanym co 3 tygodnie (populacja ITT)

   	ADCETRIS (n = 64)	Wybór lekarza (metatreksat lub beksaroten)n = 64
   Odsetek obiektywnych odpowiedzi trwających co najmniej 4 miesiące (ORR4) wg NKO
   n (%)Różnica procentowa (95% CI)	36 (56,3)	8 (12,5)
   	43,8 (29,1; 58,4)
   Wartość p	< 0,001
   Odpowiedź całkowita (CR) wg NKO
   n (%)Różnica procentowa (95% CI)	10 (15,6)	1 (1,6)
   	14,1 (-4,0; 31,5)
   Skorygowana wartość pa	0,0046
   Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) wg NKO
   Mediana (miesiące)	16,7	3,5
   Współczynnik ryzyka	0,270
   95% CI	(0,17; 0,43)
   Skorygowana wartość pa	< 0,001

   a Wyliczono z ważonej procedury Holma.

   Analizy ORR4 według NKO w uprzednio wyszczególnionych podgrupach pacjentów przeprowadzono według podtypu CTCL, leczenia wybranego przez lekarza, początkowego stanu w skali ECOG, wieku, płci i regionu geograficznego. Analizy wykazały zgodną tendencję dotyczącą korzyści u pacjentów otrzymujących produkt ADCETRIS względem pacjentów otrzymujących leczenie wybrane przez lekarza. W grupie pacjentów leczonych produktem ADCETRIS ORR4 wyniosła 50% i 75% porównaniu z 10,2% i 20% odpowiednio u pacjentów z MF i pcALCL leczonych zgodnie z decyzją lekarza.

   Nie obserwowano znaczących różnic w jakości życia (ocenianej za pomocą kwestionariusza EuroQol oceniającego pięć wymiarów jakości życia [EQ-5D] i ankiety funkcjonalnej oceny terapii nowotworów – ogólna [FACT-G]) między grupami leczenia.

   Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego ADCETRIS oceniono w dwóch dodatkowych otwartych badaniach przeprowadzonych w grupie 108 pacjentów z nawrotowym CTCL CD30+ (włączając MF i pcALCL, jak również SS, LyP i CTCL o mieszanej histologii), niezależnie od poziomu ekspresji CD30. Pacjentów leczono produktem leczniczym ADCETRIS w dawce 1,8 mg/kg podawanej dożylnie przez 30 minut co 3 tygodnie przez maksymalnie 16 cykli leczenia. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności pochodzące z tych badań były zgodne z wynikami badania C25001. Odsetek całkowitych odpowiedzi na MF wynosił 54-66%; pcALCL, 67%; SS, 50%; LyP, 92%; i CTCL o mieszanej histologii, 82-85%.

   Dzieci i młodzież

   Terapia skojarzona C25004

   Bezpieczeństwo stosowania i działanie przeciwnowotworowe produktu leczniczego ADCETRIS oceniono w otwartym badaniu wieloośrodkowym u 59 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z zaawansowaną, klasyczną postacią chłoniaka CD30+ HL, u których wcześniej nie stosowano leczenia w skojarzeniu z chemioterapią (doksorubicyna [A], winblastyna [V] i dakarbazyna [D] [AVD]).

   U wszystkich pacjentów potwierdzono histologicznie chorobę z ekspresją CD30. U pięćdziesięciu dziewięciu procent pacjentów (n = 35) obecne były pozawęzłowe ogniska choroby. Każde z 59 dzieci otrzymywało leczenie w dniach 1 i 15 każdego 28-dniowego cyklu obejmujące dawkę 48 mg/m² pc. produktu leczniczego ADCETRIS podawanego w postaci infuzji dożylnej trwającej 30 minut + doksorubicynę w dawce 25 mg/m² pc., winblastynę w dawce 6 mg/m² pc. i dakarbazynę w dawce

   375 mg/m² pc. Dawkę produktu leczniczego ADCETRIS dobierano na podstawie powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) w celu dopasowania do obserwowanych ekspozycji farmakokinetycznych u osób dorosłych w badaniu C25003. Nie osiągnięto maksymalnej dopuszczalnej dawki u dzieci i młodzieży (ang. maximum tolerated dose, MTD). U większości pacjentów (88%) uzyskano obiektywną odpowiedź na podstawie oceny IRF (ang. Independent Radiology Facility, niezależna komisja oceniająca wyniki badań radiologicznych) w czasie ZL, przy czym 76% pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź (ang. complete response, CR). Żaden pacjent nie zmarł. Po zakończeniu 6. cyklu leczenia łącznie 13 pacjentów (22%) z populacji objętej analizą bezpieczeństwa stosowania otrzymało napromienianie.

   Monoterapia

   C25002

   Bezpieczeństwo, właściwości farmakokinetyczne i działanie przeciwnowotworowe produktu ADCETRIS oceniono u 36 dzieci (w wieku 7-17 lat) z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i sALCL (dzieci w wieku od 7 do 11 lat, n = 12 i młodzież w wieku od 12 do 17 lat, n = 24) w otwartym, wieloośrodkowym badaniu I/II fazy z zastosowaniem leku w monoterapii z eskalacją dawki (C25002). W I fazie badania oceniono profil bezpieczeństwa (patrz punkt 5.2). W badaniu fazy I uczestniczyło trzech pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL leczonych brentuksymabem vedotin w dawce 1,4 mg/kg i dziewięciu pacjentów (w tym siedmiu z nawrotowym lub opornym na leczenie HL oraz dwóch z sALCL) leczonych produktem ADCETRIS w dawce

   1,8 mg/kg. Nie uzyskano maksymalnej tolerowanej dawki (MTD). Dawkę zalecaną w badaniu fazy II (RP2D) oznaczono jako 1,8 mg/kg. W całym badaniu leczono brentuksymabem vedotin w dawce

   1,8 mg/kg łącznie szesnastu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i siedemnastu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL, spośród których u dziesięciu wystąpił pierwszy nawrót choroby. Odsetek ogólnych odpowiedzi (ang. best overall response rate, ORR) według NKO (ang. Independent Review Facility, IRF) przeanalizowano w badaniach obu faz przy dawce zalecanej dla badania II fazy. Spośród 33 pacjentów, którzy otrzymali dawkę zalecaną w badaniu fazy II (RP2D), 32 pacjentów kwalifikowało się do oceny pod kątem odpowiedzi. U kwalifikujących się do oceny pod kątem odpowiedzi pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL odsetek ogólnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 47%, 53% u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL i 60% pacjentów z sALCL, u których wystąpił pierwszy nawrót. U ośmiu pacjentów z HL i dziewięciu pacjentów z sALCL po leczeniu produktem ADCETRIS wykonano SCT.

Monoterapia

Farmakokinetykę brentuksymabu vedotin oceniano w badaniach 1 fazy i w analizie danych farmakokinetycznych populacji 314 pacjentów. We wszystkich badaniach klinicznych brentuksymab vedotin podawano jako wlew dożylny.

Maksymalne stężenia brentuksymabu vedotin ADC zwykle obserwowano pod koniec wlewu lub podczas punktów czasowych pobierania próbek najbliższych zakończeniu wlewu. Zmniejszenie wielowykładnicze w zakresie stężenia ADC w surowicy obserwowano przy okresie półtrwania w fazie końcowej wynoszącym od 4 do 6 dni. Ekspozycja była w przybliżeniu proporcjonalna do dawek.

Minimalną lub brak kumulacji ADC obserwowano po wielokrotnym podaniu dawek po zakończeniu schematu podawania co 3 tygodnie, co było zgodne z szacunkowym okresem półtrwania w fazie końcowej. Typowo Cmax i AUC ADC po pojedynczym podaniu 1,8 mg/kg w badaniu 1 fazy wynosiły odpowiednio około 31,98 μg/ml i 79,41 μg/ml x dobę.

MMAE jest głównym metabolitem brentuksymabu vedotin. Mediany Cmax, AUC i Tmax MMAE po

pojedynczym podaniu ADC w dawce 1,8 mg/kg w badaniu 1 fazy wynosiły odpowiednio około

4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dobę i 2,09 dnia. Obserwowana ekspozycja na MMAE malała po podaniu wielokrotnym brentuksymabu vedotin do około 50%-80% wartości ekspozycji po pierwszej dawce. MMAE jest następnie metabolizowany głównie do równie silnego metabolitu; niemniej ekspozycja na ten metabolit jest o jeden rząd wielkości mniejsza niż ekspozycja na MMAE. Dlatego metabolit ten nie ma prawdopodobnie znaczącego wpływu na ogólnoustrojowe efekty działania MMAE.

W pierwszym cyklu większa ekspozycja na MMAE wiązała się z bezwzględnym zmniejszeniem liczby neutrofili.

Terapia skojarzona

Farmakokinetykę produktu leczniczego ADCETRIS w skojarzeniu z AVD oceniano w pojedynczym badaniu 3 fazy z udziałem 661 pacjentów. Analiza farmakokinetyki w populacji wykazała, że farmakokinetyka produktu leczniczego ADCETRIS w skojarzeniu z AVD była spójna

z farmakokinetyką w monoterapii.

Po wielokrotnym podaniu brentuksymabu vedotin we wlewie dożylnym w dawce 1,2 mg/kg co dwa tygodnie maksymalne stężenie ADC w surowicy krwi obserwowano bezpośrednio przed zakończeniem wlewu, zaś eliminacja wykazała wielowykładniczy spadek o czasie t1/2z wynoszącym około 4 do 5 dni. Maksymalne stężenia MMAE w osoczu obserwowano około 2 dni po zakończeniu wlewu i wykazywały one jednowykładniczy spadek czasu t1/2z wynoszący około 3 do 4 dni.

Po wielokrotnym podaniu brentuksymabu vedotin we wlewie dożylnym w dawce 1,2 mg/kg co dwa tygodnie średnie stężenia ADC i MMAE w stanie stacjonarnym osiągano w 3. cyklu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego właściwości farmakokinetyczne ADC nie zmieniały się w czasie.

Akumulacja ADC (według oceny AUC14D między 1. a 3. cyklem leczenia) była 1,27-krotna. Ekspozycja MMAE (według oceny AUC14D między 1. a 3. cyklem leczenia) zmniejszała się w czasie o około 50%.

Farmakokinetykę produktu leczniczego ADCETRIS w skojarzeniu z CHP oceniano w pojedynczym badaniu 3 fazy z udziałem 223 pacjentów (SGN35-014). Po podaniu we wlewie dożylnym wielokrotnej dawki produktu leczniczego ADCETRIS w dawce 1,8 mg/kg, co 3 tygodnie, właściwości farmakokinetyczne ADC i MMAE były podobne do tych w monoterapii.

Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego ADCETRIS w schemacie leczenia BrECADD. Dystrybucja

In vitro wiązanie MMAE z białkami ludzkiego osocza wynosi 68-82%. Nie jest prawdopodobne, aby MMAE wypierał lub był wypierany przez produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami. In vitro MMAE był substratem P-gp i nie był inhibitorem P-gp w stężeniach klinicznych.

U ludzi średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła około 6-10 l w przypadku ADC. Na podstawie szacunkowej oceny farmakokinetyki populacji typowa pozorna centralna objętość dystrybucji MMAE wynosiła odpowiednio 35,5 l.

Metabolizm

Oczekuje się katabolizmu ADC jako białka z odzyskiem lub eliminacją aminokwasów będących komponentami.

Dane z badań in vivo u zwierząt i ludzi sugerują, że jedynie mała część MMAE uwalniana

z brentuksymabu vedotin podlega metabolizmowi. Nie mierzono stężeń metabolitów MMAE w osoczu ludzkim. Wykazano, że co najmniej jeden metabolit MMAE jest czynny in vitro.

MMAE jest substratem cytochromu CYP3A4 i prawdopodobnie CYP2D6. Dane z badań in vitro

wskazują, że metabolizm MMAE zachodzi głównie za pośrednictwem oksydacji przez CYP3A4/5.

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że MMAE hamuje jedynie CYP3A4/5 w stężeniach dużo większych niż osiągane podczas klinicznego stosowania produktu leczniczego. MMAE nie hamuje innych izoform.

MMAE nie indukował ważnych enzymów CYP450 w podstawowych hodowlach ludzkich hepatocytów.

Eliminacja

ADC jest eliminowany poprzez katabolizm przy typowym szacunkowym CL i okresie półtrwania wynoszącym odpowiednio 1,5 l/dobę i 4-6 dni.

Eliminację MMAE ogranicza szybkość uwalniania z ADC, typowy pozorny CL i okres półtrwania MMAE wynosił odpowiednio 19,99 l/dobę i 3-4 dni.

Badanie wydalania wykonano u pacjentów otrzymujących dawkę 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin. W przybliżeniu 24% z łącznie podanego MMAE jako części ADC podczas wlewu brentuksymabu vedotin odzyskano zarówno w moczu jak i w kale w okresie 1 tygodnia. Z odzyskanego MMAE,

w przybliżeniu 72% odzyskano w kale. Mniejsza ilość MMAE (28%) była wydalana w moczu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że stężenie albuminy w surowicy w pomiarze wyjściowym było istotną zmienną klirensu MMAE. Analiza wykazała, że klirens MMAE był

2-krotnie mniejszy u pacjentów z niskim stężeniem albuminy w surowicy < 3,0 g/dl w porównaniu do pacjentów ze stężeniem albuminy w surowicy w granicach normy.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu oceniano farmakokinetykę brentuksymabu vedotin i MMAE po podaniu 1,2 mg/kg produktu ADCETRIS pacjentom z łagodnymi (klasa A wg Child-Pugh; n = 1), umiarkowanymi (klasa B wg Child-Pugh; n = 5) i ciężkimi (klasa C wg Child-Pugh; n = 1) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na MMAE zwiększała się około

2,3-krotnie (90% CI 1,27-4,12-krotnie) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu oceniano farmakokinetykę brentuksymabu vedotin i MMAE po podaniu 1,2 mg/kg produktu ADCETRIS pacjentom z łagodnymi (n = 4), umiarkowanymi (n = 3) i ciężkimi (n = 3) zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ekspozycja na MMAE zwiększała się około 1,9-krotnie

(90% CI 0,85-4,21-krotnie) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów

z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano żadnego wpływu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetykę populacyjną brentuksymabu vedotin oceniano w różnych badaniach, w tym w analizie danych 380 pacjentów w wieku do 87 lat (34 pacjentów w wieku ≥ 65 < 75 i 17 pacjentów w wieku ≥ 75). Ponadto oceniano farmakokinetykę w populacji pacjentów otrzymujących brentuksymabu vedotin w skojarzeniu z AVD, w tym dane pochodzące od 661 pacjentów w wieku poniżej 82 lat (42 pacjentów w wieku ≥ 65 < 75 lat i 17 pacjentów w wieku ≥ 75 lat). W każdym przypadku przeanalizowano wpływ wieku na farmakokinetykę i nie stanowił on znaczącej zmiennej.

Dzieci i młodzież

Monoterapia

C25002

Właściwości farmakokinetyczne brentuksymabu vedotin ADC i MMAE po 30-minutowym wlewie dożylnym brentuksymabu vedotin w dawce 1,4 mg/kg lub 1,8 mg/kg podawanym co 3 tygodnie oceniono w badaniu klinicznym fazy I/II przeprowadzonym na grupie 36 pacjentów w populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 7 do 17 lat) z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i sALCL (dzieci

w wieku od 7 do 11 lat, n = 12 i młodzież w wieku od 12 do 17 lat, n = 24) (patrz punkt 1). Cmax ADC

obserwowano zwykle pod koniec wlewu lub w próbce pobieranej najbliżej końca wlewu. Wielowykładniczy spadek stężenia ADC w surowicy zaobserwowano w końcowej fazie okresu półtrwania wynoszącej około 4 do 5 dni. Ekspozycje były w przybliżeniu proporcjonalne do dawki, przy czym, w populacji badania, zaobserwowano tendencję do mniejszych ekspozycji na ADC

u pacjentów młodszych o mniejszej masie ciała. Mediana ADC AUC u dzieci i młodzieży uczestniczących badaniu była odpowiednio mniejsza o około 14% i 3% w porównaniu do pacjentów dorosłych, podczas gdy ekspozycja na MMAE była odpowiednio niższa o 53% i wyższa o 13%

w porównaniu do pacjentów dorosłych. Mediany Cmax i AUC ADC po jednorazowym podaniu dawki 1,8 mg/kg wyniosły odpowiednio 29,8 µg/ml and 67,9 µg*dobę/ml u pacjentów w wieku poniżej

12 lat oraz 34,4 µg/ml i 77,8 µg*dobę/ml u pacjentów w wieku 12 lat i powyżej. Mediany Cmax AUC

i Tmax MMAE po jednorazowym podaniu dawki 1,8 mg/kg wyniosły odpowiednio 3,73 ng/ml,

17,3 ng*dobę/ml i 1,92 doby u pacjentów w wieku poniżej 12 lat oraz 6,33 ng/ml, 42,3 ng*dobę/ml

i 1,82 doby u pacjentów w wieku 12 lat i powyżej. Zaobserwowano tendencję do zwiększenia klirensu brentuksymabu vedotin u dzieci i młodzieży z potwierdzonym dodatnim wynikiem ADA. Utrzymujący się dodatni wynik ADA nie został stwierdzony u żadnego z pacjentów w wieku (0 z 11), a w grupie wiekowej 12 lat i powyżej wystąpił u dwóch pacjentów (2 z 23).

Terapia skojarzona C25004

Farmakokinetyka brentuksymabu vedotin ADC i MMAE po infuzji dożylnej BV podawanej w dawce 48 mg/m² pc. przez 30 minut co 2 tygodnie w połączeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD) była oceniona w badaniu klinicznym I/II fazy, z udziałem 59 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z nowo rozpoznaną zaawansowaną klasyczną postacią chłoniaka CD30+ Hl (dzieci w wieku ^{od 6 do 11 lat, n = 11 i młodzież w wieku od 12 do 17 lat, n = 48). Wartość C}max ^{ADC występowała}

w surowicy w przybliżeniu pod koniec infuzji i zmniejszała się w sposób wielowykładniczy z okresem półtrwania wynoszącym około 4 dni. Maksymalna wartość Cmax MMAE występowała w osoczu w ciągu około 2 dni od podania produktu leczniczego BV z okresem półtrwania wynoszącym około

1. dni. Średnia geometryczna wartości Cmax i AUC ADC po podaniu pojedynczej dawki 48 mg/m² pc. wynosiła odpowiednio 22,5 µg/ml i 46,7 µg*dobę/ml. Średnia geometryczna wartości Cmax i AUC MMAE po podaniu pojedynczej dawki 48 mg/m² pc. wynosiła odpowiednio 4,9 ng /ml i

27,2 ng*dobę/ml. Podobne ekspozycje na ADC uzyskano po podaniu dawki BV na podstawie powierzchni ciała w dawce 48 mg/m² pc. w skojarzeniu z AVD w grupach wiekowych dzieci (< 12 lat, od 12 do 16 lat i > 16 lat).