CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - CRYSVITA 30 mg
Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej
z chromosomem X (ang. X-linked hypophosphataemia, XLH) u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do 1 roku z hipofosfatemią (patrz punkt 5.1), u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat z chorobą kości potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz u osób dorosłych.
Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z czynnikiem FGF23 w onkogenicznej osteomalacji związanej z fosfaturowymi guzami mezenchymalnymi, których nie można poddać leczniczej resekcji albo zlokalizować, u dzieci
i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat oraz u osób dorosłych.
Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów
z metabolicznymi chorobami kości.
Dawkowanie
Wszystkie grupy wiekowe i wskazania
Trzeba przerwać stosowanie doustnych fosforanów i aktywnych analogów witaminy D
(np. kalcytriolu) 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Ponieważ burosumab nasila syntezę aktywnej witaminy D (patrz punkt 5.1), konieczna jest ocena zapotrzebowania pacjentów na zastępowanie lub uzupełnianie nieaktywnej witaminy D. Można rozpocząć lub kontynuować zastępowanie lub uzupełnianie witaminy D (w postaci nieaktywnej) zgodnie z lokalnymi wytycznymi, jednocześnie monitorując stężenie wapnia i fosforanów w surowicy. W chwili rozpoczęcia leczenia stężenie fosforanów w surowicy na czczo powinien być poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.3).
Oprócz regularnego monitorowania w trakcie leczenia stężenie wapnia w surowicy należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz 1–2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia i modyfikacji dawki (patrz punkt 4.4).
Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH)
Dawkowanie u niemowląt z XLH w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy
Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić hipofosfatemię, stwierdzając stężenie fosforanów w surowicy na czczo poniżej dolnej granicy normy (DGN) skorygowanej względem wieku.
Zalecana dawka początkowa u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy to 0,4 mg/kg
masy ciała co 2 tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 1 mg.
Po rozpoczęciu leczenia i po dostosowaniu dawki należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co drugi tydzień przez 6 tygodni, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb (patrz również punkt 4.2, Wszystkie grupy wiekowe i wskazania). Próbki krwi do pomiaru stężenia fosforanów w surowicy na czczo należy zawsze pobierać około 2 tygodni po podaniu dawki.
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki.
Zwiększanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, można stopniowo zwiększać dawkę o 0,2–0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 0,8 mg/kg mc. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.
Zmniejszanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Aby ponownie rozpocząć stosowanie burosumabu w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, niezbędne jest, aby stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta miało wartość poniżej zakresu referencyjnego odpowiedniego dla wieku. Jeśli po podaniu pierwszej dawki po wznowieniu leczenia poziom nadal pozostaje poniżej zakresu referencyjnego, dawkę można zwiększyć zgodnie z opisem w punkcie
„Zwiększanie dawki” (powyżej).
Zmiana dawki w wieku 6 miesięcy
Od 6. miesiąca życia, jeśli pacjent wymaga zwiększenia dawki, należy stosować schemat dawkowania
zgodny z poniższym opisem.
Dawkowanie u niemowląt z XLH w wieku od 6 miesięcy do poniżej 1 roku
Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić hipofosfatemię, stwierdzając stężenie fosforanów w surowicy na czczo poniżej DGN skorygowanej względem wieku.
Zalecana dawka początkowa u niemowląt w wieku od 6 miesięcy do poniżej 1 roku to 0,8 mg/kg masy
ciała co 2 tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 1 mg.
Po rozpoczęciu leczenia i po dostosowaniu dawki należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co drugi tydzień przez 6 tygodni, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb (patrz również punkt 4.2, Wszystkie grupy wiekowe i wskazania). Próbki krwi do pomiaru stężenia fosforanów w surowicy na czczo należy zawsze pobierać około 2 tygodni po podaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki.
Zwiększanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla
wieku, można stopniowo zwiększać dawkę o 0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg mc. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.
Zmniejszanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Aby ponownie rozpocząć stosowanie burosumabu w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, niezbędne jest, aby stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta miało wartość poniżej zakresu referencyjnego odpowiedniego dla wieku. Jeśli po podaniu pierwszej dawki po wznowieniu leczenia poziom nadal pozostaje poniżej zakresu referencyjnego, dawkę można zwiększyć zgodnie z opisem w punkcie
„Zwiększanie dawki” (powyżej).
Zmiana dawki w wieku 1 roku
Od 1. roku życia, jeśli pacjent wymaga zwiększenia dawki, należy stosować schemat dawkowania
zgodny z poniższym opisem.
Dawkowanie u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat
Zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat to 0,8 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg.
Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów
w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Próbki krwi do pomiaru stężenia fosforanów w surowicy
należy zawsze pobierać około 2 tygodnie po podaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki.
Zwiększanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, można stopniowo zwiększać dawkę o 0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki
2,0 mg/kg mc. (dawka maksymalna: 90 mg). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 4 tygodnie po dostosowaniu dawki (patrz również punkt 4.2 Wszystkie grupy wiekowe i wskazania). Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.
Zmniejszanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Dla ponownego rozpoczęcia stosowania burosumabu w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, niezbędne jest, aby stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta miało wartość poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Jeżeli po podaniu pierwszej dawki po wznowieniu leczenia poziom nadal pozostaje poniżej zakresu referencyjnego, dawkę można zwiększyć zgodnie z opisem w punkcie „Zwiększanie dawki” (powyżej).
Zmiana dawki w wieku 18 lat
Dzieci i młodzież w wieku od 1 miesiąca do 17 lat należy leczyć z zastosowaniem powyższych wytycznych dawkowania. W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem.
Dawkowanie u osób dorosłych z XLH
Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 1,0 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie.
Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów
w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne
2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć
2 tygodnie po poprzedniej dawce burosumabu. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się
w granicach normy, należy kontynuować podawanie tej samej dawki.
Zmniejszanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy w ciągu 2 tygodni. Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy pierwotnie stosowanej dawki początkowej do maksymalnej dawki 40 mg, z dawkowaniem co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów
w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po dowolnej zmianie dawkowania.
Jeżeli po podaniu pierwszej dawki po wznowieniu leczenia poziom nadal pozostaje poniżej zakresu referencyjnego, dawkę można zwiększyć według uznania lekarza stopniowo do 1,0 mg/kg, zaokrąglając do najbliższych 10 mg (maksymalna (całkowita) dawka podana wynosi 90 mg), podając co 4 tygodnie. Poziom fosforanów w surowicy należy ponownie ocenić 2 tygodnie po modyfikacji dawki.
Osteomalacja onkogeniczna (ang. tumour-induced osteomalacia, TIO)
Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat określono na podstawie
farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2).
Dawkowanie u dzieci z TIO w wieku od 1 roku do 12 lat
Zalecana dawka początkowa u dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat to 0,4 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg.
Zwiększanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,6 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,5 mg/kg (do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg), zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 90 mg co
4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu
dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.
Dawkowanie u młodzieży z TIO w wieku od 13 do 17 lat
Zalecana dawka początkowa u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat to 0,3 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 180 mg.
Zwiększanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi fosforanów w surowicy pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2–0,5 mg/kg, zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg)
co 2 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 4 tygodnie po dostosowaniu
dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.
Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat
Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy monitorować w czasie leczenia burosumabem według potrzeb, w tym po każdej modyfikacji dawki, aby się upewnić, że mieści się ono w zakresie referencyjnym odpowiednim dla wieku. Próbki krwi do pomiaru stężenia fosforanów w surowicy należy zawsze pobierać około 2 tygodnie po podaniu dawki.
Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów
w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo nie mieści się w zakresie referencyjnym, może wystąpić konieczność modyfikacji dawki (zwiększenie/zmniejszenie dawki) (patrz poniżej). Stężenie
fosforanów w surowicy na czczo należy ponownie oznaczyć po 4 tygodniach od każdej zmiany dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie referencyjnym przy ponownym pomiarze, należy utrzymać nową dawkę, w przeciwnym razie należy rozważyć dalszą modyfikację dawki.
Zmniejszanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Leczenie burosumabem w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej
dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, można ponownie włączyć, gdy stężenie fosforanów
w surowicy na czczo u pacjenta będzie poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć po 4 tygodniach od dostosowania dawki. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu odpowiedniego dla wieku po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować.
Zmiana dawki w wieku 18 lat
W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem.
Dawkowanie u osób dorosłych z TIO
Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 0,3 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg, podawane co 4 tygodnie.
Po rozpoczęciu leczenia burosumabem należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo
co 4 tygodnie, 2 tygodnie po każdej dawce przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie według potrzeb. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy utrzymać tę samą dawkę.
Zwiększanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2–0,5 mg/kg do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki.
W przypadku pacjentów, u których stężenie fosforanów w surowicy nadal pozostaje poniżej dolnej granicy normy, pomimo podawania maksymalnej dawki co 4 tygodnie, poprzednią dawkę można podzielić i podawać co 2 tygodnie, zwiększając stopniowo według potrzeb, jak opisano powyżej, aż do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (maksymalna dawka 180 mg).
Zmniejszanie dawki
Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie
kolejnej dawki i ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy wcześniej stosowanej dawki podawanej:
-
co 4 tygodnie (u pacjentów otrzymujących dawkę co 4 tygodnie przed przerwaniem podawania);
-
co 2 tygodnie (u pacjentów otrzymujących dawkę co 2 tygodnie przed przerwaniem podawania).
Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po każdej zmianie
dawkowania.
Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować.
Przerwanie leczenia u dzieci, młodzieży i dorosłych z TIO
Jeśli pacjent jest poddawany leczeniu pierwotnego guza (tj. resekcji lub radioterapii), leczenie burosumabem należy przerwać.
Po zakończeniu leczenia guza pierwotnego należy przed ponownym rozpoczęciem leczenia burosumabem ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy pozostaje poniżej dolnej granicy normy, leczenie burosumabem należy wznowić
z zastosowaniem pierwotnej dawki początkowej pacjenta. Należy postępować zgodnie z zalecanym schematem dostosowania dawki opisanym powyżej, aby utrzymać stężenie fosforanów w surowicy w prawidłowym zakresie.
W przypadku wszystkich pacjentów z TIO leczenie należy przerwać, jeśli lekarz prowadzący uzna, że nie obserwuje się znaczącej poprawy biochemicznych lub klinicznych markerów odpowiedzi pomimo podania maksymalnej dawki.
Wszyscy pacjenci
Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do osiągnięcia stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego (patrz punkt 4.4).
Pominięcie dawki
Jeśli jest to konieczne ze względów praktycznych, produkt leczniczy może być podany do 3 dni przed datą lub po dacie zaplanowanego leczenia. Jeśli pacjent pominie dawkę, należy jak najszybciej wznowić podawanie burosumabu w przepisanej dawce.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenie czynności nerek
Nie ma dostępnych danych lub dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Burosumabu nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież
Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH)
Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu
u dzieci z XLH w wieku do 4 miesięcy.
Na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów w wieku < 12 miesięcy (patrz punkt 5.1) eliminacja wydaje się stosunkowo wolniejsza u dzieci w wieku < 12 miesięcy w porównaniu z dziećmi w wieku ≥ 12 miesięcy (patrz punkt 5.2). Szczegółowe informacje dotyczące dawki początkowej i modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej znajdują się powyżej.
Osteomalacja onkogeniczna (TIO)
Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu
u dzieci z TIO w wieku do jednego roku.
Osoby w podeszłym wieku
Dostępne dane na temat pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Sposób podawania
Do podania podskórnego.
Burosumab należy wstrzykiwać w górną część ramienia, brzuch, pośladek lub udo.
Maksymalna objętość produktu leczniczego w pojedynczym wstrzyknięciu wynosi 1,5 ml. Jeśli
w dniu podania dawki wymagane jest podanie objętości przekraczającej 1,5 ml, całkowita objętość produktu leczniczego musi zostać podzielona i podana co najmniej w dwóch różnych miejscach wstrzyknięcia. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwych reakcji (patrz punkt 4.4).
W przypadku dawek poniżej 10 mg należy stosować fiolkę o stężeniu 10 mg/ml, aby zapewnić dokładność podania dawki.
Instrukcja dotycząca przygotowania burosumabu do podania, patrz punkt 6.6.
W przypadku niektórych pacjentów może być odpowiednie podawanie samodzielne lub przez opiekuna, z użyciem fiolki i (lub) ampułko-strzykawki. Jeśli w najbliższej przyszłości nie są spodziewane zmiany dawki, produkt leczniczy może być podawany przez osobę, która została
odpowiednio przeszkolona z technik wstrzykiwania. Pierwsze samodzielne wstrzyknięcie pierwszej dawki po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki powinno zostać przeprowadzone pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Monitorowanie kliniczne pacjenta, w tym stężenia fosforanów, należy kontynuować zgodnie z zapotrzebowaniem, w sposób opisany poniżej. Szczegółowa „Instrukcja stosowania” przeznaczona dla pacjenta znajduje się na końcu ulotki dla pacjenta.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D (patrz punkt 4.5).
Stężenie fosforanów w surowicy na czczo powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku,
z powodu ryzyka hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu w dokumentacji pacjenta.
Mineralizacja ektopowa
Obserwowano przypadki mineralizacji ektopowej, objawiającej się wapnicą nerek, u pacjentów z XLH leczonych doustnie fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D. Należy odstawić te produkty lecznicze na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia burosumabem (patrz punkt 4.2).
Monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych wapnicy nerek, np. za pomocą ultrasonografii nerek, jest zalecane na początku leczenia i co 6 miesięcy przez pierwszych 12 miesięcy terapii, a następnie co roku. Zalecane jest monitorowanie aktywności fosfataz alkalicznych w osoczu, a także stężenia wapnia, parathormonu (PTH) i kreatyniny co 6 miesięcy (co 3 miesiące u dzieci
w wieku 1 miesiąca – 2 lat) lub zgodnie ze wskazaniami.
Proponuje się monitorowanie stężenia wapnia i fosforanów w moczu co 3 miesiące.
Hiperfosfatemia
Należy monitorować stężenie fosforanów w surowicy na czczo, ze względu na ryzyko hiperfosfatemii. Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Zalecane jest okresowe przeprowadzanie pomiarów poposiłkowego stężenia fosforanów w surowicy.
Aby zapobiec hiperfosfatemii, leczenie burosumabem należy przerwać u pacjentów z osteomalacją onkogeniczną leczonych z powodu nowotworu pierwotnego. Leczenie burosumabem należy wznowić tylko wtedy, gdy stężenie fosforanów w surowicy pacjenta pozostaje poniżej dolnej granicy normy (patrz punkt 4.2).
Hiperkalcemia i nadczynność przytarczyc
U pacjentów leczonych burosumabem zgłaszano przypadki wzrostu stężenia wapnia lub parathormonu w surowicy. Czynniki takie jak nadczynność przytarczyc, długotrwałe unieruchomienie, odwodnienie, hiperwitaminoza D lub niewydolność nerek mogą zwiększać ryzyko hiperkalcemii. Ciężką hiperkalcemię zgłaszano zwłaszcza u pacjentów z trzeciorzędową nadczynnością przytarczyc.
Stężenie wapnia i parathormonu w surowicy należy monitorować przed leczeniem burosumabem
i w jego trakcie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką hiperkalcemią (> 3 mmol/l)
nie należy podawać burosumabu do momentu odpowiedniego wyleczenia hiperkalcemii.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Podanie burosumabu może skutkować miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia. U każdego pacjenta doświadczającego ciężkich reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne.
Nadwrażliwość
Białka terapeutyczne, takie jak burosumab, mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości.
W badaniach klinicznych obserwowano łagodne lub umiarkowane reakcje nadwrażliwości (np. wysypkę, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia) (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości konieczne jest przerwanie stosowania burosumabu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia farmakologicznego.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach
Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 45,91 mg/ml. Pacjenci z
dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Ten lek zawiera 0,5 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce, co odpowiada 0,5 mg/ml. Polisorbaty mogą wywoływać reakcje alergiczne.
CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Ten lek zawiera 15,30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Ten produkt zawiera 0,165 mg polisorbatu 80 w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 0,5 mg/ml. Polisorbaty mogą wywoływać reakcje alergiczne.
CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Ten lek zawiera 30,61 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Ten produkt zawiera 0,335 mg polisorbatu 80 w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 0,5 mg/ml. Polisorbaty mogą wywoływać reakcje alergiczne.
CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Ten produkt zawiera 0,5 mg polisorbatu 80 w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 0,5 mg/ml.
Polisorbaty mogą wywoływać reakcje alergiczne.
Jednoczesne podawanie burosumabu z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D
jest przeciwwskazane, gdyż może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia hiperfosfatemii
i hiperkalcemii (patrz punkt 4.3).
Należy zachować ostrożność, stosując burosumab w skojarzeniu z produktami leczniczymi z grupy kalcymimetyków (tj. lekami, które naśladują działanie wapnia na tkanki, przez aktywację receptora wapniowego). Równoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie było przedmiotem badań klinicznych i dlatego zalecana jest ścisła obserwacja stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 14 tygodni po zakończeniu leczenia burosumabem.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania burosumabu u kobiet w okresie
ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Burosumab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym
niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy burosumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała IgG są przenikają do mleka matki w trakcie kilku pierwszych dni po porodzie, a następnie ich stężenia spadają do niskich. W związku z tym nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków w tym krótkim okresie. Później stosowanie burosumabu w okresie karmienia piersią można rozważać wyłącznie, jeśli jest to potrzebne ze względów klinicznych.
Płodność
Badania na zwierzętach wykazały wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu burosumabu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących płodności z zastosowaniem burosumabu.
Burosumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Po podaniu burosumabu mogą wystąpić zawroty głowy.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami leku u dzieci i młodzieży z XLH
w trakcie badań klinicznych według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 214 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa) były: gorączka (53%), kaszel (52%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (48%), ból głowy (43%), wymioty (43%), ból kończyny (38%), ropień zęba
(36%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), biegunka (25%), wysypka (19%), nudności (18%),
zaparcie (14%) i próchnica zębów (10%).
Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami produktu leczniczego w trakcie badań klinicznych u osób dorosłych z XLH i u osób dorosłych z TIO, według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący
300 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa), były: ból pleców (30%), reakcje w miejscu podania (29%), ból głowy (28%), zakażenie zęba (28%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), kurcze mięśni (18%), zespół niespokojnych nóg (16%), zawroty głowy (16%) i zaparcia (13%) (patrz punkt 4.4 oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych wymieniono w Tabeli 1 (XLH, dzieci i młodzież)
i Tabeli 2 (XLH i TIO, dorośli).
Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często
(≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 4 miesięcy do 17 lat, obserwowane w badaniach klinicznych (N=136) i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
| Klasyfikacja układów i narządówMedDRA | Kategoria częstości | Działanie niepożądane |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Bardzo często | Ropień zęba1 |
| Zaburzenia endokrynologiczne | Nieznana | Nadczynność przytarczyc2(patrz punkt 4.4) |
| Zaburzenia metabolizmu iodżywiania | Niezbyt często | Hiperkalcemia3,4 (patrz punkt 4.4) |
| Nieznana | Hiperkalciuria5 | |
| Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia | Bardzo często | Kaszel6 |
| Zaburzenia układu nerwowego | Bardzo często | Ból głowy |
| Często | Zawroty głowy7 | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | Wymioty Nudności Biegunka ZaparciePróchnica zębów |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo często | Wysypka8 |
| Często | Pokrzywka4 | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Bardzo często | Ból kończyny |
| Często | Ból mięśni | |
| Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania | Bardzo często | Reakcja w miejscu wstrzyknięcia9 Gorączka |
| Badania diagnostyczne | Bardzo często | Obniżenie stężenia witaminy D10 |
| Często | Podwyższona aktywność parathormonu we krwi (patrz punkt 4.4)4 | |
| Nieznana | Podwyższone stężenie fosforanówwe krwi11 |
1Ropień zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba.
2Nadczynność przytarczyc obejmuje: nadczynność przytarczyc, wtórną nadczynność przytarczyc i trzeciorzędną nadczynność
przytarczyc.
3Hiperkalcemia obejmuje: hiperkalcemię i zwiększenie stężenia wapnia we krwi.
4Obserwowane w badaniach klinicznych, potwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
5Hiperkalciuria obejmuje: hiperkalciurię i zwiększenie stężenia wapnia w moczu.
6Kaszel obejmuje: kaszel i kaszel z odkrztuszaniem.
7Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy i wysiłkowe zawroty głowy.
8Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniowatą, uogólnioną wysypkę, wysypkę ze świądem, wysypkę grudkowo-plamistą i wysypkę krostkową.
9Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd
w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, plamę w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia.
10Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje: niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D.
11Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię.
Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u dorosłych (N=203) z
XLH (N=176) i TIO (N=27) i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Kategoria częstości | Działanie niepożądane |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Bardzo często | Zakażenie zęba1 |
| Zaburzenia endokrynologiczne | Nieznana | Nadczynność przytarczyc2,4(patrz punkt 4.4) |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Często | Hiperkalcemia3,4 (patrz punkt 4.4) Hiperkalciuria5,6 |
| Zaburzenia układu nerwowego | Bardzo często | Ból głowy7 |
| Bardzo często | Zawroty głowy | |
| Bardzo często | Zespół niespokojnych nóg | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | Zaparcie |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często | Wysypka8 Pokrzywka5 |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej | Bardzo często | Ból pleców |
| Bardzo często | Kurcze mięśni | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania | Bardzo często | Reakcje w miejscu wstrzyknięcia9 |
| Badania diagnostyczne | Bardzo często | Obniżenie stężenia witaminy D10 |
| Często | Podwyższone stężenie fosforanówwe krwi11Podwyższone stężenie parathormonu we krwi (patrz punkt 4.4)12 |
1Zakażenie zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba.
2Nadczynność przytarczyc obejmuje: nadczynność przytarczyc, wtórną nadczynność przytarczyc i trzeciorzędną nadczynność
przytarczyc.
3Hiperkalcemia obejmuje: hiperkalcemię i zwiększenie stężenia wapnia we krwi.
4Obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących TIO, potwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. 5Obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących XLH, potwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. 6Hiperkalciuria obejmuje: hiperkalciuria oraz zwiększenie stężenia wapnia w moczu.
7Ból głowy obejmuje: ból głowy i dyskomfort w obrębie głowy.
8Wysypka obejmuje: wysypkę oraz wysypkę grudkową i wysypkę rumieniową.
9Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd
w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, krwiak
w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, skazę w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia.
10Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje: niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D.
11Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię. 12Obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących XLH i TIO, potwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Dzieci i młodzież z XLH:
Reakcje miejscowe (np. pokrzywka, rumień, wysypka, obrzęk, zasinienie, ból, świąd i krwiak
w miejscu wstrzyknięcia) występowały w miejscu wstrzyknięcia. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, u około 48% pacjentów wystąpiła reakcja w miejscu wstrzyknięcia, według danych z badań klinicznych. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie,
występowały w ciągu 1 doby od podania produktu leczniczego, na ogół trwały 1–3 dni, nie wymagały
leczenia i ustępowały niemal we wszystkich przypadkach.
Osoby dorosłe z XLH lub TIO:
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, nie wymagały leczenia i przemijały niemal we wszystkich przypadkach.
U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 12% w obu grupach terapeutycznych: otrzymujących burosumab i placebo (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rumień, wysypka, zasinienie, ból, świąd i krwiak).
U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych wynosiła 22% (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia).
Nadwrażliwość
Dzieci i młodzież z XLH:
Reakcje nadwrażliwości (np. reakcje w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, pokrzywka, obrzęk twarzy, zapalenie skóry itd.) zgłaszano u 39% dzieci i młodzieży, według danych z badań klinicznych.
Wszystkie zgłaszane reakcje miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.
Osoby dorosłe z XLH lub TIO:
Reakcje nadwrażliwości miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.
U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania potencjalnych reakcji nadwrażliwości była podobna (6%) u osób dorosłych leczonych burosumabem i u otrzymujących placebo.
U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji nadwrażliwości (wysypka, wysypka polekowa i nadwrażliwość), według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 30%.
Obniżenie stężenia witaminy D
Dzieci i młodzież z XLH:
Po rozpoczęciu leczenia burosumabem u około 8% dzieci i młodzieży obserwowano zmniejszenie stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy, prawdopodobnie z powodu nasilonej przemiany do aktywnej 1,25-dihydroksywitaminy D. Poprzez uzupełnianie nieaktywnej postaci witaminy D stężenia w osoczu były z powodzeniem przywracane do wartości prawidłowych.
Hiperfosfatemia
Osoby dorosłe z XLH lub TIO:
U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u 9 (13,2%) uczestników w grupie otrzymującej burosumab co najmniej raz zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy; u 5 z tych 9 osób konieczne było określone
w protokole zmniejszenie dawki. Po włączeniu burosumabu w otwartym okresie kontynuacji leczenia u 8 (12,1%) w grupie placebo → burosumab zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów
w surowicy. U 4 z tych 8 uczestników konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki.
U wszystkich pacjentów spełniających kryteria określone w protokole zmniejszono dawkę o 50%. U jednego pacjenta (1%) konieczne było drugie zmniejszenie dawki z powodu utrzymującej się hiperfosfatemii.
U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki hiperfosfatemii, które leczono przez zmniejszenie dawki.
Zespół niespokojnych nóg Osoby dorosłe z XLH lub TIO:
U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u około 12% pacjentów w grupie otrzymującej burosumab i 8% w grupie placebo zaobserwowano pogorszenie przebiegu obecnego na początku badania zespołu niespokojnych nóg lub nowe wystąpienie zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.
U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.
Immunogenność:
Dzieci i młodzież z XLH
Ogółem częstość występowania przeciwciał specyficznych względem leku (ADA) ukierunkowanych na burosumab u dzieci i młodzieży leczonych burosumabem, według danych z badań klinicznych, wynosiła 11%. Częstość występowania neutralizujących ADA u dzieci i młodzieży wynosiła 3%.
Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu.
Osoby dorosłe z XLH i TIO:
Częstość występowania pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność ADA w stosunku do burosumabu w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych uczestników z XLH lub TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 15%. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły neutralizujące ADA. Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu.
Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z TIO
Dane dotyczące dzieci i młodzieży z TIO nie są dostępne (patrz punkt 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania burosumabu. Burosumab podawano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z XLH i nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc., przy czym dawka maksymalna wynosiła 90 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z XLH nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do
1,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 128 mg co 4 tygodnie. W badaniach klinicznych
z udziałem osób dorosłych z TIO nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 184 mg co 4 tygodnie.
Leczenie
W przypadku przedawkowania zaleca się przerwanie stosowania burosumabu i monitorowanie odpowiedzi biochemicznej.
Właściwości farmakologiczne - CRYSVITA 30 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach kości, inne leki wpływające na strukturę
i mineralizację kości, kod ATC: M05BX05. Mechanizm działania
Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG1), które wiąże się
z czynnikiem wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), hamując jego aktywność. W wyniku hamowania FGF23 burosumab zwiększa kanalikowe wchłanianie zwrotne fosforanów w nerkach oraz stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D w surowicy.
Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży z XLH
Badanie BUR-CL207
Badanie BUR-CL207 z udziałem dzieci i młodzieży to 48-tygodniowe, otwarte badanie bez grupy kontrolnej mające na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji burosumabu u 16 pacjentów pediatrycznych z XLH w wieku < 1 roku, u których stwierdzono stężenie fosforanów w surowicy poniżej DGN skorygowanej względem wieku.
Pacjenci zostali włączeni do trzech kohort:
-
Kohorta 1: wiek od ≥ 6 miesięcy do < 12 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia burosumabem w dawce początkowej 0,4 mg/kg mc. (n=3)
-
Kohorta 2: wiek od ≥ 6 miesięcy do < 12 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia burosumabem w dawce początkowej 0,8 mg/kg mc. (n=9)
-
Kohorta 3: wiek < 6 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia burosumabem w dawce
początkowej 0,4 mg/kg mc. (n=4). Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku
< 4 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia.
Pacjenci otrzymywali burosumab podskórnie co 2 tygodnie. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo utrzymywało się poniżej DGN skorygowanej względem wieku, dawkę burosumabu można było stopniowo zwiększać o 0,4 mg/kg mc. aż do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie.
Badanie obejmowało okres leczenia trwający do 48 tygodni.
Wszystkich 16 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę burosumabu, a 15 (93,8%) pacjentów ukończyło badanie. Średni wiek (SD) na początku badania w kohortach 1, 2 i 3 wynosił odpowiednio 36,9 (6,30), 39,7 (6,74) i 21,3 (2,63) tygodnia. Do badania włączono dziewięciu pacjentów płci męskiej (56,3%) i siedmiu pacjentek płci żeńskiej (43,8%). Sześciu pacjentów (37,5%) doświadczało objawów związanych z XLH przed udziałem w badaniu. U prawie wszystkich pacjentów (15 [93,8%]) rozpoznano XLH na podstawie testu genetycznego PHEX, a u jednego pacjenta (6,3%) w tym badaniu chorobę rozpoznano prenatalnie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta z XLH w wieku poniżej 4 miesięcy i nie podano mu dawki burosumabu.
Stężenie fosforanów w surowicy
Burosumab zwiększył stężenie fosforanów w surowicy na czczo z wartości poniżej zakresu referencyjnego skorygowanego względem wieku, zgodnie z kryteriami włączenia do badania, do poziomów mieszczących się w zakresie referencyjnym skorygowanym względem wieku w punkcie EOT/ET. Średnie stężenie fosforanów w surowicy w każdej kohorcie rosło i utrzymywało się w czasie leczenia burosumabem.
Tabela 3: Stężenie fosforanów w surowicy na początku badania, po rozpoczęciu badania i w punkcie EOT/ET według kohort
| Jednostka | Zaplanowana wizyta | Statystyki (obserwowane) | Kohorta 1 Wiek ≥ 6 do< 12 miesięcy, dawka początkowa 0,4 mg/kg mc.(n=3) | Kohorta 2 Wiek ≥ 6 do< 12 miesięcy, dawka początkowa 0,8 mg/kg mc.(n=9) | Kohorta 3 Wiek< 6 miesięcy, dawka początkowa 0,4 mg/kg mc.(n=4) |
| Początekbadania | Średnia (SD) | 3,0 (0,4) | 3,0 (0,4) | 3,4 (0,3) | |
| Po | |||||
| rozpoczęciu | Średni zakres | od 3,3 do 3,6 | od 3,6 do 3,8 | od 3,6 do 3,8 | |
| badania | |||||
| Stężenie | EOT/ET | Średnia (SD) | 3,5 (1,0) | 3,7 (0,4)a | 3,8 (0,2) |
| fosforanów | |||||
| w surowicy (mg/dl) | |||||
| Średnia (SD)zmiana odpoczątku | 0,5 (0,6) | 0,6 (0,4)a | 0,4 (0,3) | ||
| badania | |||||
| Średnia (SD) | |||||
| zmiana | |||||
| procentowa od | 16,9 (16,1) | 21,9 (14,1)a | 13,7 (9,5) | ||
| początku | |||||
| badania | |||||
| Początekbadania | Średnia (SD) | 1,0 (0,1) | 1,0 (0,1) | 1,0 (0,1) | |
| Po | |||||
| rozpoczęciu | Średni zakres | od 1,1 do 1,2 | od 1,2 to 1,2 | od 1,2 do 1,2 | |
| badania | |||||
| Stężenie | Średnia (SD) | 1,1 (0,3) | 1,2 (0,1)a | 1,2 (0,1) | |
| fosforanów | |||||
| w surowicy (mmol/l) | EOT/ET | ||||
| Średnia (SD) zmiana od początkubadania | 0,2 (0,2) | 0,2 (0,1)a | 0,1 (0,1) | ||
| Średnia (SD) | |||||
| zmiana | |||||
| procentowa od | 16,9 (16,1) | 21,9 (14,1)a | 13,7 (9,5) | ||
| początku | |||||
| badania |
a n=8
Po rozpoczęciu badania = wizyty między 20. a 40. tygodniem
EOT/ET = koniec leczenia/wcześniejsze zakończenie, PD = farmakodynamiczne, SD = odchylenie standardowe
Badanie UX023-CL301
W badaniu UX023-CL301 z udziałem dzieci i młodzieży 61 pacjentów w wieku od 1 do 12 lat (56% płci żeńskiej; 44% płci męskiej, wiek w momencie podania pierwszej dawki: średnia (SD): 6,3 (3,31) roku) zrandomizowano do grupy otrzymującej burosumab (n=29) lub do grupy aktywnej
kontroli (n=32; fosforany i aktywna postać witaminy D doustnie). W momencie włączenia od badania wszyscy pacjenci musieli być uprzednio poddawani leczeniu fosforanami i aktywną postacią witaminy D podawanymi doustnie przez co najmniej 6 miesięcy. U wszystkich pacjentów potwierdzono w badaniach radiograficznych obecność choroby kości spowodowanej przez XLH (punktacja w skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy) ≥ 2). Podawanie
burosumabu rozpoczynano w dawce 0,8 mg/kg co 2 tygodnie i zwiększano ją do 1,2 mg/kg
w przypadku niewystarczającej odpowiedzi, określanej na podstawie pomiarów stężenia fosforanów w surowicy na czczo. Pacjenci zrandomizowani do grupy aktywnej kontroli otrzymywali w ciągu doby dawki wielokrotne doustnych fosforanów i aktywnej postaci witaminy D.
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana stopnia ciężkości krzywicy w tygodniu 40., oceniana według punktacji w skali Radiographic Global Impression of change (RGI-C, skala ogólnego wrażenia zmiany według badań radiograficznych), w grupie otrzymującej burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli.
Skala RGI-C jest względną skalą oceny porównującą krzywicę u pacjenta przed leczeniem
i po zastosowaniu leczenia, z oceną w 7-punktowej skali porządkowej tych samych nieprawidłowości, które oceniano za pomocą RSS (jak opisano poniżej). Wyniki mieszczą się w zakresie od -3 (oznacza ciężkie pogorszenie krzywicy) do +3 (oznacza całkowite wyleczenie z krzywicy).
Ciężkość krzywicy u dzieci i młodzieży mierzono z zastosowaniem skali RSS, radiograficznej metody oceny w oparciu o stopień postrzępienia przynasad, wklęsłość i odsetek płytki wzrostu dotkniętej chorobą. W badaniu UX023-CL201 wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych.
Wszyscy pacjenci (n=61) ukończyli 64-tygodniowy okres randomizowanego leczenia. U żadnego pacjenta nie zmniejszano dawki, a u 8 (28%) pacjentów leczonych burosumabem zwiększono dawkę do 1,2 mg/kg. Łącznie 51 pacjentów przeszło do okresu przedłużenia leczenia; 26 pacjentów w grupie aktywnej kontroli→grupa burosumabu i 25 pacjentów w grupie burosumabu→ grupa burosumabu.
Pacjenci ci byli leczeni burosumabem przez okres do 124 tygodni.
Wyniki oceny pierwszorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności
W tygodniu 40. obserwowano szybsze gojenie krzywicy w grupie pacjentów otrzymujących leczenie burosumabem w porównaniu z grupą aktywnej kontroli i ten efekt utrzymywał się do tygodnia 64., jak przedstawiono na rycinie 1. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21).
Rycina 1: Skala ogólnego wrażenia RGI-C Global Score (średnia ± SE) – pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w tygodniu 40. i 64. (populacja pełnej analizy)
Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności
Kluczowe wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności dla
tygodni 40 i 64 przedstawiono w tabeli 4. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21).
Tabela 4: Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności
| Punkt końcowy | Tydzień | Grupa aktywnej kontroliŚrednia najmniejszych kwadratów (błąd standardowy [ang.standard error, SE]) | Burosumab Średnia najmniejszych kwadratów (SE) | Różnica (grupa otrzymująca burosumab – grupa aktywnej kontroli) |
| Zniekształcenie | 40 | +0,22 (0,080) | +0,62 (0,153) | +0,40 [95% CI: 0,07; 0,72] |
| kończyny dolnej; | p = 0,0162 | |||
| ocena wedługskali RGI-C (model GEE) | 64 | +0,29 (0,119) | +1,25 (0,170) | +0,97 [95% CI:+0,57;+1,37] p < 0,0001 |
| Początek | -2,05 (0,87) | -2,32 (1,17) | ||
| badania | ||||
| Wzrost; | 40a | +0,03 (0,031) | +0,16 (0,052) | +0,12 [95% CI: 0,01; 0,24] |
| wskaźnik Z-score | p = 0,0408 | |||
| 64b | +0,02 (0,035) | +0,17 (0,066) | +0,14 [95% CI: 0,00; 0,29] | |
| p = 0,0490 |
| Punkt końcowy | Tydzień | Grupa aktywnej kontroliŚrednia najmniejszych kwadratów (błąd standardowy [ang.standard error, SE]) | Burosumab Średnia najmniejszych kwadratów (SE) | Różnica (grupa otrzymująca burosumab – grupa aktywnej kontroli) |
| Stopień ciężkości krzywicy, całkowita punktacja w skali RSS | Początekbadania | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | |
| 40a | -0,72 (0,162) | -2,08 (0,104) | -1,34 [95% CI: -1,74;-0,94] p < 0,0001 | |
| 64b | -1,01 (0,151) | -2,23 (0,117) | -1,21 [95% CI: -1,59;-0,83] p < 0,0001 | |
| Początek | 523 (154) | 511 (125) | ||
| badania | ||||
| ALP (U/l) | 40a | 489 (189) | 381 (99) | -97 [95% CI: -138, -56] |
| w surowicy | p < 0,0001 | |||
| 64b | 495 (182) | 337 (86) | -147 [95% CI: -192, | |
| -102] p < 0,0001 | ||||
| Początek | 450 (106) | 385 (86) | ||
| badania | ||||
| Sześciominutowy | 40a | +4 (14) | +47 (16) | +43 [95% CI: -0,3; 87]; |
| test marszu (m) | p = 0,0514 | |||
| 64b | +29 (17) | +75 (13) | +46 [95% CI: 2, 89]; | |
| p = 0,0399 |
a: zmiana od początku badania do tygodnia 40. w modelu ANCOVA.
b: zmiana od początku badania do tygodnia 64. w modelu GEE.
Stężenie fosforanów w surowicy
Na każdej wizycie związanej z badaniem, podczas której oceniano stężenie fosforanów w surowicy w obydwu grupach, zmiany stężenia fosforanów w surowicy od początku badania były większe
w grupie pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli (p < 0,0001; model GEE) (rycina 2).
Rycina 2: Stężenie fosforanów w surowicy i zmiana od początku badania (mg/dl) (średnia ± SE) według grup leczenia (analiza farmakodynamiki)
Uwaga: Linia przerywana na rycinie oznacza dolną granicę zakresu referencyjnego prawidłowego stężenia fosforanów
w surowicy; 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l).
W okresie przedłużenia leczenia (tydzień 66. do 140.) przedłużonego leczenia burosumabem w obu grupach (burosumab→burosumab (n=25) i grupa aktywnej kontroli→burosumab (n=26), wyniki utrzymywały się).
Badanie UX023-CL201
W badaniu UX023-CL201 z udziałem dzieci i młodzieży 52 pacjentów w wieku 5–12 lat (średnia: 8,5 roku; odchylenie standardowe (ang. standard deviation, SD): 1,87) z XLH poddawano leczeniu przez początkowy okres wynoszący 64 tygodnie. Pacjenci otrzymywali lek co dwa tygodnie lub co cztery tygodnie. Po tym okresie następowały dwa okresy przedłużenia leczenia, z dawkowaniem co dwa tygodnie u wszystkich pacjentów, z czego pierwszy okres trwał do 96 tygodni (łącznie
160 tygodni), a kolejny okres do 56 tygodni na potrzeby analizy bezpieczeństwa stosowania.
Niemal wszyscy pacjenci mieli na początku badania krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz otrzymywali doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 7 (2,4) lat. Taka konwencjonalna terapia była przerywana na 2–4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Dawkę burosumabu dostosowywano do uzyskania docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo w zakresie 3,50–5,02 mg/dl (1,13–1,62 mmol/l). W pierwszych
64 tygodniach 26 z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 4 tygodnie. Dwudziestu sześciu
z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 2 tygodnie w średniej dawce (min., maks.) wynoszącej odpowiednio 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) i 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg mc. w tygodniach 16., 40. i 64., do dawki maksymalnej 2,0 mg/kg mc.
Stosowanie burosumabu skutkowało wzrostem stężenia fosforanów w surowicy oraz maksymalnej resorpcji kanalikowej fosforanów TmP/GFR. W grupie otrzymującej burosumab co dwa tygodnie średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wzrosło z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na początku badania do 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) w tygodniu 40. i utrzymało się do
tygodnia 64 na poziomie 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Podwyższone stężenie fosforanów
w surowicy utrzymywało się do tygodnia 160. (n=52).
Aktywność fosfatazy alkalicznej
Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy na początku badania wynosiła 459 (105) j./l i spadła do 369 (76) j./l w tygodniu 64. (-19,6%, p < 0,0001); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność ALP w surowicy utrzymywała się do tygodnia 160.
Zawartość pochodzącej z kości fosfatazy alkalicznej (ang. bone-derived serum alkaline phosphatase,
BALP) w surowicy na początku badania wynosiła 165 (52) μg/l [średnia (SD)] i 115 (31) μg/l
w tygodniu 64. (średnia zmiana: -28,5%); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność BALP utrzymywała się do tygodnia 160.
W badaniu UX023-CL201 ciężkość krzywicy dziecięcej mierzono z zastosowaniem skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy), jak opisano powyżej. Wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Jako uzupełnienie oceny RSS zastosowano punktację w skali RGI-C. Podsumowanie wyników przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5: Odpowiedź krzywicy na leczenie u dzieci w wieku 5–12 lat otrzymujących burosumab w badaniu UX023-CL201
| Punkt końcowy | Czas stosowania burosumabu(tydzień) | Wielkość efektu | |
| Co 2 tygodnie (N = 26) | Co 4 tygodnie (N = 26) | ||
| Wynik całkowityw skali RSSPoczątkowa średnia (SD) Średnia najmniejszych kwadratów (błąd standardowy [ang. standard error, SE]) zmiany wyniku całkowitego od początku badaniaa (obniżony wynik w skali RSS oznacza poprawę w zakresieciężkości krzywicy) | 40 | 1,92 (1,2)-1,06 (0,100) (p < 0,0001) | 1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001) |
| 64 | -1,00 (0,1) (p < 0,0001) | -0,84 (0,1) (p < 0,0001) | |
| Ogólny wynik w skali RGI-C Średnia najmniejszych kwadratów (SE)a wyniku(wartość dodatnia oznacza poprawę stanu) | 40 | +1,66 (0,1) (p < 0,0001) | +1,47 (0,1) (p < 0,0001) |
| 64 | +1,56 (0,1) (p < 0,0001) | +1,58 (0,1) (p < 0,0001) | |
a: Oszacowane wartości średniej najmniejszych kwadratów i wartości p pochodzą z uogólnionego modelu równania estymacji uwzględniającego początkowy wynik w skali RSS, wizyty, schemat leczenia oraz ich interakcje.
Badanie UX023-CL205
W badaniu UX023-CL205 z udziałem dzieci i młodzieży burosumab oceniano u 13 chorych na XLH w wieku od 1 do 4 lat (średnia: 2,9 roku; SD: 1,1) w 64-tygodniowym okresie leczenia. Dwunastu pacjentów kontynuowało leczenie burosumabem przez dodatkowych 96 tygodni w okresie przedłużenia leczenia, czyli łącznie przez maksymalnie 160 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli na początku krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych, a 12 pacjentów otrzymywało doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 16,7 (14,4) miesiąca. Terapię konwencjonalną przerywano 2–6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co dwa tygodnie.
Średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy na czczo wzrosło z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na początku badania do 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) w tygodniu 40. Podwyższony poziom utrzymywał się do tygodnia 160.
Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy
Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy wynosiła 549 (193,8) j./l na początku badania i spadła do 335 (87,6) j./l w tygodniu 40. (średnia zmiana: -36,3%). Obniżona całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy utrzymywała się w okresie długoterminowego leczenia do tygodnia 160.
Rickets Severity Score (RSS)
Średni całkowity wynik w skali RSS uległ poprawie z 2,92 (1,367) na początku badania do
1,19 (0,522) w tygodniu 40, co odpowiada zmianie średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania wynoszącej -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Wynik w skali RSS utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160.
Radiographic Global Impression of Change (RGI-C)
Po 40 tygodniach leczenia z zastosowaniem burosumabu średnia najmniejszych kwadratów (SE) ogólnego wyniku w skali RGI-C wynosiła +2,21 (0,071) u wszystkich 13 pacjentów (p < 0,0001) wykazujących poprawę stanu krzywicy. Wszystkich 13 pacjentów uznano za osoby wykazujące odpowiedź według skali RGI-C, co definiowano jako ogólny wynik w skali RGI-C ≥ +2,0. Ogólny wynik w skali RGI-C utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160.
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań burosumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej
z chromosomem X (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Skuteczność kliniczna u osób dorosłych z XLH
Badanie UX023-CL303
Badanie UX023-CL303 to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 134 osób dorosłych z XLH. Badanie obejmowało trwającą 24 tygodnie fazę leczenia kontrolowanego placebo, po której następował 24-tygodniowy okres
leczenia metodą otwartej próby, w czasie którego wszyscy pacjenci otrzymywali burosumab. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Burosumab podawano w dawce 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była normalizacja stężenia fosforanów w surowicy w 24-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wynik dotyczący najgorszego bólu w skali Brief Pain Inventory (BPI, krótka skala oceny bólu) oraz sztywność
i sprawność fizyczną mierzone za pomocą wskaźnika Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC, wskaźnik choroby zwyrodnieniowej stawów Uniwersytetów Western Ontario i McMaster). Eksploracyjne punkty końcowe obejmowały wygojenie złamania
i pseudozłamania, entezopatie, sześciominutowy test marszu, wynik dotyczący wpływu bólu w skali
BPI, wynik dotyczący najgorszego zmęczenia w skali Brief Fatigue Inventory (BFI, krótka skala oceny zmęczenia) oraz wynik dotyczący ogólnego zmęczenia w skali BFI.
W momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 19–66 lat), a 35% stanowili mężczyźni. W drodze randomizacji 66 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej placebo, a 68 do grupy otrzymującej burosumab; na początku badania średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wynosiło odpowiednio 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl]
i 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] w grupie placebo i grupie otrzymującej burosumab.
W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego większy odsetek pacjentów leczonych burosumabem osiągnął do tygodnia 24. średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej DGN niż miało to miejsce w grupie placebo (tabela 6 i rycina 3).
Tabela 6: Odsetek osób dorosłych osiągających średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej DGN w połowie okresu dawkowania w badaniu UX023-CL303 (okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby)
| Placebo (N = 66) | Burosumab (N = 68) | |
| Uzyskanie średniego stężenia fosforanów w surowicy | 7,6% (5/66) | 94,1% (64/68) |
| powyżej DGN mierzonego w połowie okresów | ||
| dawkowania do tygodnia 24. — n (%) | ||
| 95% CI | (3,3; 16,5) | (85,8; 97,7) |
| Wartość pa | < 0,0001 |
Wartości 95% CI zostały obliczone metodą Wilsona.
a Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dotyczącego związku między osiągnięciem pierwszorzędowego punktu końcowego a grupą terapeutyczną, z korektą względem stratyfikacji zastosowanej w czasie randomizacji.
0 (0,00)
Rycina 3: Średnie (± SE) maksymalne stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl [mmol/l])
Ból, sprawność fizyczna i sztywność w ocenie pacjenta
W zakresie zmiany od początku badania do tygodnia 24. wykazano większą różnicę w przypadku burosumabu względem placebo w odniesieniu do bólu (BPI), sprawności fizycznej (wskaźnik WOMAC) i sztywności (wskaźnik WOMAC) w ocenie pacjenta. Średnia (SE) różnica między grupami terapeutycznymi (burosumab-placebo) osiąga istotność statystyczną w odniesieniu do sztywności wg wskaźnika WOMAC w tygodniu 24. Szczegółowe informacje przedstawiono
w tabeli 7.
Tabela 7: Zmiany wyników bólu, sprawności fizycznej i sztywności w ocenie pacjenta od
początku badania do tygodnia 24. oraz analiza różnicy w tygodniu 24.
| Placebo | Burosumab | |
| N = 66 | N = 68 | |
| Najgorszy ból wg skali BPIa | ||
| Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania | -0,32 (0,2) | -0,79 (0,2) |
| [95% CI] | [-0,76; 0,11] | [-1,20; -0,37] |
| Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE)(burosumab-placebo) | -0,5 (0,28) | |
| Wartość p | 0,0919c | |
| Sprawność fizyczna wg wskaźnika WOMACb | ||
| Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od | +1,79 (2,7) | -3,11 (2,6) |
| początku badania | ||
| [95% CI] | [-3,54; 7,13] | [-8,12; 1,89] |
| Różnica średniej najmniejszych kwadratów (SE) | -4,9 (2,5) | |
| Wartość p | 0,0478c | |
| Sztywność wg wskaźnika WOMACb | ||
| Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od | +0,25 (3,1) | -7,87 (3,0) |
| początku badania | ||
| [95% CI] | [5,89; 6,39] | [-13,82; -1,91] |
| Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE)(burosumab-placebo) | -8,12 (3,2) | |
| Wartość p | 0,0122 | |
| aPozycja skali BPI dotycząca najgorszego bólu może przyjmować wartość od 0 (brak bólu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia ból).bPozycje wskaźnika WOMAC dotyczące sprawności fizycznej i bólu mogą przyjmować wartości od 0 (najlepszy stanzdrowia) do 100 (najgorszy stan zdrowia).cNieistotna po zastosowaniu procedury Hochberga. | ||
Sześciominutowy test marszu
Ten test wysiłkowy prowadzono u wszystkich pacjentów na początku badania oraz w tygodniach 12., 24., 36. i 48. (różnica średniej najmniejszych kwadratów zmiany od początku badania, burosumab → placebo; tabela 8). Poprawa utrzymywała się do tygodnia 48., a pokonany dystans zwiększył się
z 357 m na początku badania do 393 m w tygodniu 48. U pacjentów, u których zmieniono placebo na burosumab, osiągnięto podobną poprawę po 24 tygodniach leczenia.
Tabela 8: Dystans (SD) w sześciominutowym teście marszu na początku badania
i w tygodniu 24.; średnia najmniejszych kwadratów (SE)
| Sześciominutowy test marszu, m (SD) | Placebo | Burosumab |
| Początek badania | 367 (103) | 357 (109) |
| Tydzień 24. | 369 (103) | 382 (108) |
| Różnica średniej najmniejszych kwadratówburosumab-placebo (SE) | 20 (7,7) | |
Ocena radiograficzna złamań i pseudozłamań
Na początku badania UX023-CL303 prowadzono ocenę kośćca w celu identyfikacji złamań
i pseudozłamań związanych z osteomalacją. U 52% (70/134) pacjentów na początku badania występowały aktywne złamania (12%, 16/134) lub aktywne pseudozłamania (47%, 63/134). Po leczeniu burosumabem u większej liczby pacjentów stwierdzono wygojenie złamań i pseudozłamań niż w grupie placebo (rycina 4). W okresie leczenia kontrolowanego placebo do tygodnia 24. pojawiło się 6 nowych złamań lub pseudozłamań u 68 pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu
z 8 nowymi nieprawidłowościami u 66 pacjentów otrzymujących placebo. Spośród nowych złamań,
do których doszło przed tygodniem 48., większość (10/18) była wygojona lub częściowo wygojona na
koniec badania.
Rycina 4: Odsetek wygojonych aktywnych złamań i pseudozłamań w badaniu UX023-CL303
Na początku badań średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej (suma dla górnej
i dolnej ostrogi kości piętowej) wynosiła 5,64 (3,12) cm w grupie otrzymującej burosumab
i 5,54 (3,1) cm w grupie placebo. W tygodniu 24. średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej wynosiła 5,90 (3,56) cm w grupie burosumab → burosumab i 4,07 (2,38) cm w grupie placebo → burosumab.
W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych obejmujących wyniki wpływu bólu wg skali BPI, najgorszego zmęczenia wg skali BFI i ogólnego zmęczenia wg skali BFI nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi.
Histomorfometria kości u osób dorosłych
Badanie UX023-CL304
Badanie UX023-CL304 to trwające 48 tygodni otwarte badanie bez grupy kontrolnej z udziałem osób dorosłych z XLH mające na celu ocenę skuteczności burosumabu w zakresie poprawy stanu osteomalacji ustalanej na podstawie oceny histologicznej i histomorfometrycznej bioptatów pobranych z grzebienia biodrowego. Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 1,0 mg/kg mc. co 4 tygodnie.
W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D.
Do badania włączono 14 pacjentów, a w momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 25–52 lat), a 43% stanowili mężczyźni. Po 48 tygodniach leczenia w badaniu UX023-CL304 dostępne były sparowane bioptaty od 11 pacjentów. Wyleczenie osteomalacji zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów kwalifikujących się do oceny, na co wskazywało zmniejszenie stosunku objętości osteoidu do objętości kości (ang. osteoid volume/bone volume, OV/BV) ze średniego (SD) wyniku 26,1% (12,4) na początku badania do 11,9% (6,6). Grubość osteoidu (ang. osteoid thickness, O.Th) zmniejszyła się u 11 pacjentów kwalifikujących się do oceny ze średniej (SD) wartości 17,2 (4,1) mikrometrów do 11,6 (3,1) mikrometrów.
Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów z osteomalacją onkogeniczną
Burosumab oceniano w dwóch jednoramiennych badaniach otwartych, do których włączono łącznie 27 dorosłych pacjentów z TIO. Doustne podawanie fosforanów i aktywnych analogów witaminy D odstawiono na 2–10 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab co 4 tygodnie w dawce początkowej wynoszącej 0,3 mg/kg w celu uzyskania stężenia fosforanów w surowicy na czczo od 2,5 do 4,0 mg/dl [0,81 do 1,29 mmol/l].
Do badania UX023T-CL201 włączono 14 dorosłych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem hipofosfatemii związanej z FGF23, wywołanej przez guz nowotworowy, którego nie można było usunąć chirurgicznie lub którego nie można było zlokalizować. Ośmiu pacjentów było płci męskiej,
a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 33 do 68 lat (mediana 59,5 roku). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,83 (0,41) mg/kg w 20. tygodniu, 0,87 (0,49) mg/kg w 48. tygodniu,
0,77 (0,52) mg/kg w 96. tygodniu i 0,67 (0,54) mg/kg w 144. tygodniu.
Do badania KRN23-002 włączono 13 dorosłych pacjentów z Japonii i Korei Południowej
z potwierdzonym rozpoznaniem TIO. Sześciu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 41 do 73 lat (mediana 58,0 lat). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,91 (0,59) mg/kg w 48. tygodniu i 0,96 (0,70) mg/kg w 88. tygodniu.
Fosforany w surowicy
W obu badaniach burosumab zwiększał średnie stężenia fosforanów w surowicy, które pozostawały stabilne przez cały okres badania, jak pokazano odpowiednio na rycinach 5 i 6.
Rycina 5: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu UX023T-CL201
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D
Początek badania/tydzień 0
Tydzień 144
Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl)
Liczba uczestników:
Fosforany w surowicy Średnia (±SD)Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
*Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania.
Rycina 6: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu KRN23-002
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D
Początek badania/tydzień 0
Tydzień 88
Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl)
Liczba uczestników:
Fosforany w surowicy Średnia (±SD)
Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
* Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania.
W badaniu UX023T-CL201 stosunek TmP/GFR wzrósł u tych pacjentów ze średniej (SD) wynoszącej 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] w 48. tygodniu i pozostawał stabilny do 144. tygodnia. W badaniu KRN23-002 stosunek TmP/GFR wzrósł ze średniej (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na początku badania do
2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] w 48. tygodniu.
Histomorfometria kości
W badaniu UX023T-CL201 u 11 pacjentów wykonano sparowane biopsje kości; zmiany oceniano po 48 tygodniach leczenia. Parametry histomorfologii przedstawiono poniżej w Tabeli 9 jako średnią pomiarów zbiorczych na początku badania i w 48. tygodniu, a następnie jako średnią względnych zmian pomiarów zindywidualizowanych.
Tabela 9: Zmiany parametrów histomorfologicznych w badaniu UX023T-CL201
| Parametr | Średnia pomiarów zbiorczych (SD) | Procentowa zmiana wartości średniej zbiorczej | |
| Początek badania | Tydzień 48 | ||
| OV/BV (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | -31,3 |
| OS/BS (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | -0,004 |
| O.Th (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | -31,5 |
OV/BV (%) – procent osteoidu w określonej objętości kości
OS/BS (%) – procent powierzchni kości utworzonej na określonym obszarze kości O.Th (μm) – szerokość osteoidu
Ocena radiograficzna
W celu oceny liczby złamań i rzekomych złamań na początku badania i po zakończeniu leczenia do
144. tygodnia przeprowadzono znakowane technetem99m badania obrazowe całego ciała oraz badania rentgenowskie kośćca. Zarówno na obrazach kości, jak i na zdjęciach rentgenowskich zaobserwowano zmniejszenie liczby złamań i pseudozłamań.
Dzieci i młodzież z TIO
Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem burosumabem u dzieci i młodzieży z TIO w żadnej grupie wiekowej. Dawkowanie burosumabu u dzieci z TIO ustalono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2).
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego burosumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteomalacji onkogenicznej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie
Wchłanianie burosumabu z miejsc wstrzyknięcia podskórnego do krwiobiegu jest niemal całkowite. Po podaniu podskórnym mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) burosumabu w surowicy wynosi około 7–13 dni. Maksymalne stężenie burosumabu w surowicy (Cmax) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia burosumabu w surowicy od czasu (ang. area under the curve, AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,1–2,0 mg/kg mc.
Dystrybucja
U chorych na XLH obserwowana objętość dystrybucji burosumabu jest bliska objętości osocza,
co wskazuje na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową.
Metabolizm
Jako natywna immunoglobulina burosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, więc jego wydalanie z udziałem mechanizmów metabolizmu wątrobowego jest mało prawdopodobne. Można się spodziewać, że metabolizm i eliminacja tego związku będą następowały w szlakach klirensu immunoglobulin, skutkując degradacją do niewielkich peptydów i pojedynczych aminokwasów.
Eliminacja
Ze względu na wielkość cząsteczki burosumabu, nie oczekuje się jego wydalania w postaci niezmienionej. Klirens burosumabu zależy od masy ciała i według szacunków wynosi 0,290 l/dobę i 0,136 l/dobę odpowiednio u typowej osoby dorosłej (70 kg) i dziecka (30 kg) z XLH, natomiast
okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) w surowicy mieści się w zakresie około 16–19 dni.
Biorąc pod uwagę szacunkowe wartości t1/2, szacowany czas do osiągnięcia plateau ekspozycji
w stanie stacjonarnym wynosi około 67 dni. Po podaniu dawek wielokrotnych u dzieci i młodzieży obserwowane minimalne stężenie w surowicy ustabilizowało się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.
Liniowość lub nieliniowość
Burosumab charakteryzuje się niezmienną w czasie farmakokinetyką, która wykazuje liniową zależność od dawki w zakresie dawek podskórnych 0,1–2,0 mg/kg mc.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
W przypadku podskórnej drogi podania u pacjentów z XLH i TIO obserwuje się bezpośrednią zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną między stężeniem burosumabu w surowicy
I wzrostem stężenia fosforanów w surowicy, a zależność tę dobrze opisuje model Emax/EC50. Stężenia burosumabu i fosforanów w surowicy oraz wartość TmP/GFR rosły i malały równolegle, osiągając wartości maksymalne w przybliżeniu w tym samym punkcie czasowym po podaniu każdej dawki,
co przemawia za bezpośrednią zależnością farmakokinetyczno-farmakodynamiczną. Wartość AUC
w odniesieniu do zmiany względem wartości początkowej stężenia fosforanów w surowicy, TmP/GFR i stężenia 1,25(OH)2D rosła w sposób liniowy wraz ze wzrostem AUC burosumabu.
Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży
Nie zaobserwowano istotnej różnicy we właściwościach farmakodynamicznych lub farmakodynamicznych u dzieci i młodzieży w porównaniu z tymi właściwościami w populacji osób dorosłych. Klirens i objętość dystrybucji burosumabu zależą od masy ciała.
Dzieci i młodzież z TIO
Dawka początkowa burosumabu u dzieci i młodzieży z TIO jest oparta na symulacjach i modelach populacyjnych PK/PD, które wskazują, że według przewidywań dawka początkowa 0,4 mg/kg co 2 tygodnie u dzieci w wieku 1–12 lat i 0,3 mg/kg co 2 tygodnie u młodzieży w wieku 13–17 lat spowoduje, że pewien odsetek dzieci i młodzieży z TIO osiągnie prawidłowe stężenie fosforanów w surowicy. Dawki można zwiększać do maksymalnie 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (najwyższa symulowana dawka).
Szczególne grupy pacjentów
Populacyjne analizy farmakokinetyczne z wykorzystaniem danych na temat dzieci (> 1. roku życia) i młodzieży oraz osób dorosłych z XLH i osób dorosłych z TIO wskazywały, że wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, początkowe stężenie albumin w surowicy, początkowa aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy, początkowa aktywność aminotransferazy alaninowej w surowicy ani początkowy klirens kreatyniny ≥ 49,9 ml/min nie były istotnymi czynnikami predykcyjnymi farmakokinetyki burosumabu. Według analizy farmakokinetyki populacyjnej parametry farmakokinetyczne burosumabu były podobne u pacjentów z XLH i TIO.
U dzieci z XLH w wieku < 1 roku eliminacja leku wydaje się wolniejsza niż u starszych pacjentów z XLH, przy zwiększonej początkowej ekspozycji. Aby uwzględnić te różnice, zalecana dawka początkowa jest niższa u dzieci z XLH w wieku ≥ 1 do < 6 miesięcy w porównaniu ze starszymi pacjentami z XLH. W badaniu BUR-CL207 nie zaobserwowano przypadków hiperfosfatemii po zastosowaniu zalecanych dawek u dzieci z XLH w wieku < 1 roku.
Poposiłkowy wpływ na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy
Wpływ burosumabu na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy oceniano w dwóch badaniach cząstkowych (badania UX023-CL301 i UX023-CL303) z udziałem 13 pacjentów z grupy dzieci
i młodzieży (w wieku > 3 lat) i 26 pacjentów dorosłych (w wieku 24–65 lat). Stężenie fosforanów
i wapnia w surowicy mierzono na koniec okresu leczenia u dzieci i młodzieży oraz w połowie okresu
leczenia u osób dorosłych. Próbki krwi pobierano po okresie niejedzenia i ponownie po upływie
1–2 godzin od spożycia standaryzowanego posiłku.
Leczenie burosumabem nie powodowało poposiłkowego przekroczenia właściwej dla wieku górnej granicy normy stężenia fosforanów w surowicy ani stężenia wapnia w surowicy u żadnego uczestnika badań cząstkowych wśród dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych.
Dane farmaceutyczne - CRYSVITA 30 mg
L-histydyna
D-sorbitol (E 420)
Polisorbat 80 (E 433) L-metionina
Kwas solny 10% (do ustalenia pH)
Woda do wstrzykiwań
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
3 lata
CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas przechowywania przez 48 godzin w temperaturze
25°C, pod warunkiem ochrony przed działaniem promieni słonecznych.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.
Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach
Fiolka z przezroczystego szkła z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem.
Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Strzykawka z przezroczystego szkła typu I wyposażona w igłę ze stali nierdzewnej. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły z polipropylenu i elastomeru oraz korkiem tłoka z gumy bromobutylowej laminowanej fluoropolimerem.
Różne dawki produktu leczniczego można odróżnić dzięki różnym kolorom tłoka:
10 mg (niebieski), 20 mg (czerwony) i 30 mg (zielony).
Wielkość opakowania: jedna ampułko-strzykawka.
CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach
Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednokrotnego użycia. Nie należy wstrząsać fiolką przed użyciem.
Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo. Płyn powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego. Jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki, nie należy go używać.
Po wyjęciu fiolki z lodówki należy przed wstrzyknięciem burosumabu odczekać 30 minut,
aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową.
Burosumab należy podawać z zastosowaniem techniki aseptycznej, za pomocą jałowych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych.
CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo. Płyn powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego. Jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki, nie należy go używać.
Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy przed wstrzyknięciem burosumabu odczekać
45 minut, aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową.
Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania burosumabu w ampułko-strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.