Ertapenem AptaPharma 1 g proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Właściwości ogólne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego, karbapenemy, kod ATC: J01DH03.

Mechanizm działania

Ertapenem hamuje syntezę bakteryjnej ściany komórkowej poprzez przyłączanie się do białek

wiążących penicylinę (PBP, ang. penicillin binding protein). W przypadku bakterii Escherichia coli

ertapenem ma największe powinowactwo do PBP 2 i PBP 3.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, w nieklinicznych badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych wykazano, że czas, w którym stężenie osoczowe

ertapenemu przekracza najmniejsze stężenie hamujące (MIC) wzrost organizmów chorobotwórczych, koreluje najlepiej ze skutecznością działania.

Mechanizm powstawania oporności

W badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych w Europie rzadko stwierdzano występowanie oporności wśród gatunków drobnoustrojów uważanych za wrażliwe na ertapenem. W przypadku niektórych

wyizolowanych opornych szczepów (lecz nie wszystkich) stwierdzano także oporność na inne leki

przeciwbakteryjne z grupy karbapenemów. Ertapenem jest wystarczająco odporny na hydrolizę powodowaną przez większość enzymów z grupy beta-laktamaz, w tym penicylinaz, cefalosporynaz oraz beta-laktamaz

o rozszerzonym spektrum substratowym (z wyjątkiem metalo-beta-laktamaz).

Gronkowce i enterokoki metycylinooporne są oporne na działanie ertapenemu z powodu niewrażliwości na białko wiążące penicylinę (PBP) stanowiące docelowe miejsce działania ertapenemu. P. aeruginosa i inne

bakterie niefermentujące są zwykle oporne, prawdopodobnie z powodu ograniczonej penetracji i aktywnego efluksu.

Zjawisko oporności nie jest często spotykane wśród Enterobacteriaceae, a ertapenem działa zwykle

aktywnie na szczepy wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL, ang. extended-spectrum beta-lactamase). Obserwuje się jednak rozwój oporności w przypadkach, gdy obecności ESBL lub innych silnych beta-laktamaz (np. typu AmpC) towarzyszy zmniejszenie przepuszczalności spowodowane brakiem jednego lub więcej białek porynowych w błonie zewnętrznej lub nasilonego usuwania ertapenemu z komórek. Oporność może także pojawić się w następstwie nabycia beta-laktamaz

cechujących się istotną aktywnością w procesie hydrolizy karbapenemów (np. metalo-beta-laktamaz typu IMP i VIM lub KPC), chociaż zdarza się to rzadko.

Mechanizm działania ertapenemu jest inny niż w przypadku antybiotyków z innych grup, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny. Nie stwierdzono występowania oporności krzyżowej typu „target-based” między ertapenemem i tymi substancjami. Drobnoustroje mogą jednak wykazywać oporność na leki przeciwbakteryjne z kilku różnych grup, jeśli mechanizm oporności polega na braku

przepuszczalności dla pewnych substancji i (lub) obecności pompy powodującej usuwanie substancji z komórki bakteryjnej.

Wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds.

Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) dla ertapenemu można znaleźć na stronie internetowej: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Wrażliwość drobnoustrojów

Częstość występowania nabytej oporności u poszczególnych gatunków może zmieniać się w czasie

i w różnych regionach geograficznych. Z tego względu przydatne jest uzyskanie lokalnych informacji

o oporności drobnoustrojów, zwłaszcza w przypadku leczenia zakażeń o ciężkim przebiegu. Na terenie Unii Europejskiej odnotowano istnienie skupisk, w których występowały zakażenia drobnoustrojami opornymi na karbapenemy. Poniższa tabela zawiera jedynie przybliżone informacje dotyczące prawdopodobieństwa

wrażliwości bądź oporności danego drobnoustroju na ertapenem.

* Aktywność dostatecznie wykazana w badaniach klinicznych.

† Nie określono skuteczności ertapenemu w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę.

+ Częstość nabytej oporności >50% w niektórych Państwach Członkowskich.

# Gronkowce metycylinooporne (w tym MRSA) są zawsze oporne na beta-laktamy.

Dane z badań klinicznych

Skuteczność w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży

W wieloośrodkowych, porównawczych badaniach z randomizacją jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano bezpieczeństwo stosowania ertapenemu u dzieci i młodzieży, jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano skuteczność u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat.

Stosunek pacjentów z pozytywną odpowiedzią kliniczną oszacowaną po leczeniu w populacji klinicznej, w której zastosowano zmodyfikowaną analizę zgodną z zaplanowanym leczeniem, przedstawiono poniżej:

† Uwzględnia 9 pacjentów w grupie leczonej ertapenemem (7 PZP i 2 ZWB), 2 pacjentów w grupie leczonej ceftriaksonem (2 PZP) oraz 1 pacjenta z ZWB w grupie z wtórną bakteriemią na wejściu do badania,

w której zastosowano leczenie tykarcylina/kwas klawulanowy.

Stężenie w osoczu

Średnie stężenie Cmax ertapenemu w osoczu po podaniu zdrowym, młodym osobom dorosłym (w wieku

25-45 lat) dawki 1 g w pojedynczej, 30-minutowej infuzji dożylnej, wynosiło 155 μg/mL i występowało po 0,5 godzinie od podania (zakończenia infuzji), 9 μg/mL po 12 godzinach i 1 μg/mL po 24 godzinach.

Pole pod krzywą przedstawiającą stężenie ertapenemu w osoczu (AUC) u dorosłych zwiększa się prawie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,5 g do 2 g na dobę.

Nie stwierdzono kumulacji ertapenemu u osób dorosłych po wielokrotnym podaniu dożylnymw dawkach od 0,5 g do 2 g na dobę.

Średnie stężenie Cmax ertapenemu w osoczu po podaniu pacjentom w wieku od 3 do 23 miesięcy, w dawce 15 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) w pojedynczej, 30-minutowej infuzji dożylnej, wynosiło 103,8 μg/mL (Cmax) po 0,5 godzinie od podania dawki (zakończenia infuzji), 13,5 μg/mL po 6 godzinach

i 2,5 μg/mL po 12 godzinach.

Średnie stężenie Cmax ertapenemu w osoczu po podaniu pacjentom w wieku od 2 do 12 lat, w dawce 15 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) w pojedynczej, 30-minutowej infuzji dożylnej, wynosiło

113,2 μg/mL (Cmax) po 0,5 godzinie od podania dawki (zakończenia infuzji), 12,8 μg/mL po 6 godzinach

i 3 μg/mL po 12 godzinach.

Średnie stężenie Cmax ertapenemu w osoczu po podaniu pacjentom w wieku od 13 do 17 lat, w dawce 20 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) w pojedynczej, 30-minutowej infuzji dożylnej, wynosiło 170,4 μg/mL (Cmax) po 0,5 godzinie od podania dawki (zakończenia infuzji), 7 μg/mL po 12 godzinach i 1,1 μg/mL po 24 godzinach.

Średnie stężenie Cmax ertapenemu w osoczu po podaniu trzem pacjentom w wieku od 13 do 17 lat, w dawce 1 g, w pojedynczej, 30-minutowej infuzji dożylnej, wynosiło 155,9 μg/mL (Cmax) po 0,5 godzinie od podania dawki (zakończenia infuzji) oraz 6,2 μg/mL po 12 godzinach.

Dystrybucja

Ertapenem w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi. U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 25 do 45 lat) stopień wiązania ertapenemu z białkami zmniejsza się wraz ze zwiększeniem

stężenia produktu leczniczego w osoczu, od około 95% przy stężeniu <50 μg/mL do około 92% przy

stężeniu wynoszącym 155 μg/mL (średnie stężenie uzyskiwane pod koniec infuzji dożylnej w dawce 1 g).

Objętość dystrybucji ertapenemu w stanie stacjonarnym (Vdss) u osób dorosłych wynosi około 8 litrów (0,11 L/kg mc.) i około 0,2 L/kg mc. u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat oraz około 0,16 L/kg mc. u dzieci w wieku od 13 do 17 lat.

Stężenia ertapenemu uzyskane u osób dorosłych w płynie z pęcherzy na skórze w każdym miejscu pobrania, oznaczane w trzeciej dobie dożylnego podawania ertapenemu w dawce 1 g raz na dobę, pozwalały obliczyć stosunek AUC w płynie z pęcherzyków na skórze do AUC w osoczu jako 0,61.

Badania in vitro wskazują, że wpływ ertapenemu na wiązanie z białkami osocza innych, w wysokim stopniu wiążących się z nimi leków (warfaryny, etynyloestradiolu, noretyndronu) jest mały. Zmiana stopnia

wiązania z białkami wynosiła <12% przy szczytowym stężeniu ertapenemu w osoczu po podaniu dawki 1 g.

W badaniach in vivo u pacjentów, którym podawano ertapenem w pojedynczej dawce 1 g, probenecyd (w dawce 500 mg co 6 godzin) zmniejszał pod koniec infuzji osoczową, związaną frakcję ertapenemu z około 91% do około 87%. Przypuszcza się, że działanie to ma charakter przemijający. Występowanie

klinicznie istotnej interakcji wskutek wypierania przez ertapenem innych produktów z wiązań z białkami osocza lub odwrotnie, wskutek wypierania przez inne produkty ertapenemu związanego z białkami osocza, jest mało prawdopodobne.

Badania in vitro wykazały, że ertapenem nie hamuje transportu digoksyny lub winblastyny zachodzącego z udziałem glikoproteiny P i nie jest substratem dla glikoproteiny P.

Metabolizm

U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 23 do 49 lat), po podaniu w infuzji dożylnej znakowanego izotopem radioaktywnym ertapenemu w dawce 1 g, aktywność promieniotwórcza przypadała głównie na ertapenem (94%). Głównym metabolitem ertapenemu jest pochodna powstająca w wyniku hydrolizy i otwarcia pierścienia beta-laktamowego w reakcji zachodzącej z udziałem dehydropeptydazy-I.

Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że ertapenem nie hamuje metabolizmu z udziałem sześciu głównych izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym 1 g ertapenemu znakowanego izotopem promieniotwórczym zdrowym, młodym osobom dorosłym (w wieku od 23 do 49 lat) około 80% aktywności promieniotwórczej wykrywano

w moczu, a 10% w kale. Spośród 80% ertapenemu wykrywanego w moczu, około 38% jest wydalane w postaci niezmienionego ertapenemu, a około 37% w postaci metabolitu o otwartym pierścieniu.

U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 49 lat) i pacjentów w wieku od 13 do 17 lat, którym podawano ertapenem dożylnie w dawce 1 g, średni okres półtrwania w osoczu wynosił około 4 godziny. Średni okres półtrwania w osoczu u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat wynosił około

2,5 godziny. Średnie stężenia ertapenemu w moczu przewyższały 984 μg/mL w czasie od 0 do 2 godzin i 52 μg/mL w czasie od 12 do 24 godzin po zakończeniu podawania ertapenemu.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć

Stężenia ertapenemu w osoczu u mężczyzn i u kobiet są porównywalne.

Pacjenci w wieku podeszłym

Po podaniu dożylnym ertapenemu w dawce 1 g lub 2 g stężenia produktu leczniczego w osoczu są nieco wyższe (odpowiednio o około 39% i 22%) u zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu do osób młodszych (<65 lat). Nie jest wymagane modyfikowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku,

u których nie występują ciężkie zaburzenia czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Stężenie ertapenemu w osoczu po podaniu dawki dożylnej 1 g na dobę jest porównywalne u dzieci i młodzieży w wieku od 13 do 17 lat i dorosłych.

Wartości parametrów kinetycznych po podaniu dawki 20 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) pacjentom w wieku od 13 do 17 lat były zazwyczaj porównywalne z tymi u zdrowych, młodych osób

dorosłych. Aby określić farmakokinetykę tej grupy wiekowej po podaniu wszystkim pacjentom dawki 1 g,

dane farmakokinetyczne obliczono dostosowując je do dawki 1 g z uwzględnieniem liniowości. Porównanie wyników wskazuje, że dawka 1 g raz na dobę podana pacjentom w wieku od 13 do 17 lat osiąga profil farmakokinetyczny porównywalny z tym u osób dorosłych. Wartości (od 13 do 17 lat/osoby dorosłe), AUC, stężenie w momencie zakończenia infuzji, stężenie w połowie przerwy przed kolejną infuzją wynosiły odpowiednio 0,99; 1,20 i 0,84.

Stężenie w osoczu w połowie przerwy przed kolejną infuzją, u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat, którym podano dożylnie pojedynczą dawkę ertapenemu wynoszącą 15 mg/kg mc., jest porównywalne do

stężenia w osoczu w połowie przerwy przed kolejną infuzją, u osób dorosłych, którym podano dożylnie

dawkę 1 g raz na dobę (patrz: stężenie w osoczu). Klirens osoczowy (mL/min/kg) ertapenemu u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat jest około 2-krotnie wyższy w porównaniu do tego u osób dorosłych.

Wartość AUC i stężenie w osoczu w połowie przerwy przed kolejną infuzją po podaniu dawki 15 mg/kg mc. pacjentom w wieku od 3 miesięcy do 12 lat były porównywalne do tych u zdrowych, młodych osób dorosłych otrzymujących dawkę 1 g ertapenemu dożylnie.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono farmakokinetyki ertapenemu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na niewielki udział wątroby w metabolizmie ertapenemu, nie należy spodziewać się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę ertapenemu. Z tego względu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Po dożylnym podaniu ertapenemu w pojedynczej dawce 1 g łączne wartości AUC ertapenemu (związanego i niezwiązanego) oraz wartości AUC ertapenemu niezwiązanego są u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (Clcr od 60 do 90 mL/min/1,73 m² pc.) zbliżone do wartości tych parametrów u osób zdrowych (w wieku od 25 do 82 lat). Łączne wartości AUC ertapenemu oraz AUC ertapenemu

niezwiązanego są zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (Clcr od 31 do 59 mL/min/1,73 m² pc.) odpowiednio około 1,5-krotnie i 1,8-krotnie w porównaniu z tymi wartościami

u osób zdrowych. Łączne wartości AUC ertapenemu oraz wartości AUC ertapenemu niezwiązanego są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(Clcr od 5 do 30 mL/min/1,73 m² pc.) odpowiednio około 2,6-krotnie i 3,4-krotnie w porównaniu z tymiwartościami u osób zdrowych. Łączne wartości AUC ertapenemu oraz wartości AUC ertapenemu niezwiązanego są zwiększone u pacjentów wymagających hemodializy odpowiednio około 2,9-krotniei 6-krotnie w okresach pomiędzy dializami w porównaniu z tymi wartościami u osób zdrowych. Po dożylnym podaniu produktu leczniczego

w jednorazowej dawce 1 g bezpośrednio przed hemodializą około 30% dawki występowało w dializacie.

Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z zaburzeniami czynności nerek.

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ertapenemu

niezbędnych do ustalenia dawkowania u pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy. Z tego względu nie należy stosować ertapenemu w tej grupie

pacjentów.

Sodu wodorowęglan (E500)

Sodu wodorotlenek (E524) (do ustalenia pH)

Nie należy stosować rozpuszczalników ani płynów do infuzji zawierających D-glukozę do rozpuszczania oraz podawania ertapenemu.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań zgodności.

2 lata

Po rekonstytucji: Roztwór po rekonstytucji należy zużyć natychmiast.

Po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów po rozcieńczeniu (około 20 mg ertapenemu/mL) przez 6 godzin w temperaturze 25⁰C lub przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8⁰C (przechowywanych w lodówce). Po wyjęciu z lodówki roztwór należy zużyć nie później niż przed upływem 4 godzin. Roztworów produktu leczniczego Ertapenem AptaPharma nie należy zamrażać.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast, o ile metoda rekonstytucji i rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed jego podaniem odpowiada użytkownik.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

Warunki przechowywania rekonstytucji/rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

Fiolka o pojemności 20 mL z bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy chlorobutylowej, aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off w tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera 1 lub 10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Instrukcja dotycząca stosowania:

Wyłącznie do jednorazowego użycia.

Roztwór po rekonstytucji należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) bezpośrednio po przygotowaniu.

Przygotowanie roztworu do podania dożylnego

Przed podaniem Ertapenem AptaPharma należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć.

Pacjenci dorośli i młodzież (w wieku 13 do 17 lat) Rekonstytucja

Zawartość fiolki zawierającej 1 g produktu leczniczego Ertapenem AptaPharma należy rozpuścić w 10 mL wody do wstrzykiwań lub roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), aby uzyskać koncentrat

o stężeniu około 100 mg/mL. Dobrze wstrząsnąć w celu całkowitego rozpuszczenia proszku

Rozcieńczenie

Worki zawierające 50 mL rozpuszczalnika: Aby otrzymać dawkę 1 g, należy natychmiast przenieść zawartość fiolki po rekonstytucji do worka zawierającego 50 mL roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%); lub Fiolki zawierające 50 mL rozpuszczalnika: Aby otrzymać dawkę 1 g, należy usunąć 10 mL z 50 mL fiolki

zawierającej roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%). Przenieść zawartość fiolki zawierającej 1 g produktu leczniczego Ertapenem AptaPharma po rekonstytucji do 50 mL fiolki zawierającej roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%).

Infuzja

Podawać w infuzji trwającej 30 minut. Dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 12 lat)

Rekonstytucja

Zawartość fiolki zawierającej 1 g produktu leczniczego Ertapenem AptaPharma należy rozpuścić w 10 mL wody do wstrzykiwań lub roztworze chlorku sodu w stężeniu 9 mg/mL (0,9%), aby uzyskać koncentrat

o stężeniu około 100 mg/mL.

Dobrze wstrząsnąć w celu całkowitego rozpuszczenia proszku.

Rozcieńczenie

Worek zawierający rozpuszczalnik: Aby otrzymać końcowe stężenie 20 mg/mL lub mniejsze, należy przenieść objętość równoważną dla 15 mg/kg mc. (nie przekraczać 1 g na dobę) do worka zawierającego roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%); lub

Fiolka zawierająca rozpuszczalnik: Aby otrzymać końcowe stężenie 20 mg/mL lub mniejsze, należy przenieść objętość równoważną dla 15 mg/kg mc. (nie przekraczać 1 g na dobę) do fiolki zawierającej roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%).

Infuzja

Podawać w infuzji trwającej 30 minut.

Wykazano zgodność produktu leczniczego Ertapenem AptaPharma z roztworami do infuzji dożylnej zawierającymi sól sodową heparyny i chlorek potasu.

Należy obejrzeć roztwory uzyskane po rekonstytucji, o ile pozwala na to opakowanie czy nie występują w nich cząstki stałe lub zmiany zabarwienia. Roztwór produktu leczniczego Ertapenem AptaPharma powinien być bezbarwny lub jasnożółty. Zmiana barwy w podanym zakresie nie ma wpływu na działanie produktu leczniczego.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.